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Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzocycloheptatrien-Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen DibenzocycloheptatrienVerbindungen der allgemeinen Formel
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in der R und R'Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkylmercapto, Acyl, Sulfamoyl, Alkylsulfamoyl oder Alkylsulfonyl bedeuten, Ri und R2 einzeln Wasserstoff, gegebenenfalls durch Aminogruppen oder heterocyclische Reste substituiertes niederes Alkyl oder niederes Aralkyl, oder zusammen mit dem Stickstoffatom gegebenenfalls unter Einbeziehung eines weiteren Heteroatoms einen gegebenenfalls alkylsubstituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest darstellen, X Sauerstoff, Schwefel oder die Imidogruppe und Z eine gegebenenfalls ketalisierte Oxogruppe oder einen niederen Alkylidenrest bezeichnen.
Die durch die Reste Ri und R2 substituierte Aminogruppe in Formel I kann z. B. folgende Bedeutung haben :
Niederes Alkylamino, insbesondere Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-oder Butylamino ; niederes Aralkylamino, insbesondere Benzylamino ; vorzugsweise durch Aminogruppen oder heterocyclische Reste substituiertes niederes Alkylamino, insbesondere Dimethylaminoäthylamino, Pyridylmethylamino ; niederes Dialkylamino, beispielsweise Dimethyl-, Diäthyl-oder Methyläthyl-amino ; Alkyl-aralkylamino, beispielsweise Me : hyl-benzylamino ; Diaralkylamino, beispielsweise Dibenzylamino. Auch bei diesen disubstituierten Aminogruppen können die vorhandenen Niederalkylreste substituiert sein, z.
B. durch basische Substituenten wie die Dimethylaminogruppe oder durch heterocyclische Reste. Als Beispiel, in denen die Reste Ri und R2 mit dem Stickstoffatom zu einem substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Rest verknüpft sind, können angeführt werden : Piperidino, Piperazino, Pyrrolidino und Morpholino sowie entsprechende alkylsubstituierte Gruppen wie Melhylpiperidin. Z kann z. B. eine gegebenenfalls ketalisierte Oxogruppe bedeuten. Als Ketalbildner kommen vornehmlich niedere Alkanole und niedere Glykole, insbesondere Methyl- oder Äthylalkohol oder Äthylenglykol in Frage. Z kann auch einen niederen Alkylidenrest darstellen, insbesondere den Methyliden- oder Äthylidenrest.
Die aromatischen Ringe der Verbindungen der Formel I können durch ein oder mehrere Halogenatome, insbesondere durch Chlor oder Brom ; durch Alkylgruppen, insbesondere durch Methyl oder Äthyl ; durch Alkoxygruppen, insbesondere durch Me'hcxy oder Äthoxy ; durch Alkylmercaptogruppen, insbesondere durch Methylmercapto ; durch Acylgruppen, insbesondere durch Methylsulfonyl ;
und ! oder durch Sulfamoyl oder Alkylsulfamoyl, insbesondere durch Methylsulfamoyl substituiert sein.
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Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der allgemeinen Formel
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in der R, R'und Z die oben gegebene Bedeutung haben, oder einen Ester, ein Halogenid, ein Anhydrid oder das Nitril dieser Säure mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel
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in der Ri und Ru die oben gegebene Bedeutung haben, umsetzt, erwünschtenfalls das erhaltene Säureamid in ein entsprechendes Thiosäureamid umwandelt, erwünschtenfalls ein erhaltenes Keton ketalisiert oder mit einem niederen Alkylmagnesiumhalogenid umsetzt und, nach Hydrolyse, das erhaltene Carbinol dehydratisiert und/oder ein erhaltenes Ketal erwünschtenfalls in ein Keton überführt.
Die als Ausgangsprodukt verwendbaren Säuren der Formel II, in denen Z eine gegebenenfalls ketalisierte Oxogruppe darstellt, können z. B. nach "Tetrahedron Letters", Nr. 40 (1964), Seiten 2981-2985, hergestellt werden. Sie können auch ausgehend von Halogenverbindungen der Formel
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wie folgt hergestellt werden :
Man kann eine Halogenverbindung der Formel III, nachdem man die Ketogruppe durch Ketalisieren, z. B. mit Äthylenglykol, geschützt hat, in einem indifferenten Lösungsmittel, z. B. in Tetrahydrofuran, mit Magnesium umsetzen und auf die erhaltene magnesiumorganische Verbindung Kohlensäure einwirken lassen.
Durch Hydrolyse und gegebenenfalls Verseifen der Ketalgruppe gelangt man zu einer Carbonsäure der Formel II, die erwünschtenfalls in an sich bekannter Weise in ihre funktionellen Derivate wie Ester, Halogenide oder Anhydride übergeführt werden kann.
Verbindungen der Formel II, in denen Z eine gegebenenfalls ketalisierte Oxogruppe darstellt, können ferner nach folgendem Verfahren hergestellt werden :
Durch Behandeln einer Halogenverbindung der Formel III mit einem Metallcyanid, insbesondere mit Kupfercyanid, wird der Halogensubstituent in 10-Stellung durch die Cyanogruppe ersetzt. Nach Verseifen der Cyanogruppe gelangt man zu der gewünschten Säure. Funktionelle Derivate dieser Säure können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Verbindungen der Formel II, in denen Z einen Äthylidenrest darstellt, können, ebenfalls ausgehend von Halogenverbindungen der Formel III, beispielsweise auf folgendem Wege hergestellt werden :
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entsprechende 5-Alkyliden-Verbindung übergeführt. Mit Hilfe einer Grignard-Reaktion kann diese Verbindung, wie oben beschrieben, in eine Carbonsäure der Formel II umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formel II können direkt in Form der freien Säure oder als funktionelle Derivate mit Ammoniak oder Aminen umgesetzt werden. Bei Verwendung der freien Säure führt man die Umsetzung zweckmässig in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. eines N. N'-disubstituierten Carbodiimides, durch. Als reaktionsfähige Säurederivate setzt man z. B. niedere Alkylester, Halogenide (insbesondere Chloride oder Bromide), Nitrile oder Anhydride dieser Säure ein. Bei Verwendung von Nitrilen gelangt man zu Amidindetivaten, z. B. durch Behandeln des Nitrils mit einem Amin-Magnesiumhalogenid in einem indifferenten Lösungsmittel, wie Äther oder Tetrahydrofuran.
Hiebei ist zu beachten, dass in Ketonen der Formel II die Oxogruppe vor der Umsetzung des Nitrils mit dem Aminmagnesiumhalogenid koalisiert werden muss. Als basische Komponente verwendet man mit Vorteil Ammoniak ; ein niederes Alkylamin, z. B. Methylamin ; insbesondere ein niederes Dialkylamin, z. B. Dimethylamin ; oder ein heterocyclisches Amin, wie Piperidin, Morpholin, ein substituiertes Piperaz ; n usw.
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Bei Verwendung der aus den freien Säuren, z. B. durch Behandeln mit Thionylchlorid unter Erwärmen zugänglichen Säurechloride, erfolgt die Amidierung zweckmässig bei niederen Temperaturen. In an sich bekannter Weise erhältliche Ester setzt man mit Vorteil bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck, mit dem gewünschten Amin um.
Durch Behandeln von Carbonsäureamiden der Formel I mit einer Phosphorschwefelverbindung, z. B. Phosphorpentasulfid, vorzugsweise in einem neutralen, trockenen Lösungs- bzw. Verdünnungs- mittel in der Wärme, gelangt man zu den entsprechenden Thiosäureamiden.
Erhaltene Ketone können in einer weiteren Verfahrensstufe in an sich bekannter Weise, z. B. unter
Verwendung von niederen Alkanolen und niederen Glykolen, insbesondere Methyl- oder Äthylalkohol ioder Äthylenglykol koalisiert werden.
Erhaltene Ketale können durch Erwärmen mit verdünnten Säuren, z. B. Mineralsäuren, in Ketone umgewandelt werden. Man kann die Oxogruppe in Ketonen der Formel I gegen einen niederen Alkyliden- rest austauschen, z. B. durch Umsetzen des Ketons mit einem Alkylmagnesiumhalogenid. Diese Um- setzung ist jedoch nur dann durchführbar, wenn die Aminogruppe Y und die gegebenenfalls vorhandene Imidgruppe X keine mit dem Grignard-Reagenz reagierenden Substituenten tragen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I kommen zum Teil in verschiedenen
Isomeren vor. Erhaltene Isomerengemische können nach an sich bekannten Methoden, z. B. auf Grund der verschiedenen Löslichkeit der einzelnen Isomeren oder von Derivaten derselben durch fraktionierte
Destillation in die cis-trans-Isomeren aufgetrennt werden. Die Auftrennung in die geometrischen Isomeren kann auch schon auf der Stufe der Ausgangsmaterialien erfolgen, wonach bei der erfindungsgemässen
Umsetzung direkt die reinen Isomeren erhalten werden.
Verbindungen der Formel I, in denen der Rest Y eine basisch substituierte Aminogruppe darstellt, bilden Säureadditionssalze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z. B. Chlorwasser- stoffsäure oder Bromwasserstcffsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Citronensäure usw.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I und deren Salze zeichnen sich durch vielseitige Wirkung auf das Nervensystem aus, wobei ein nur sehr geringer anticholinergischer Effekt auftritt. Besonders zu erwähnen ist die ausgezeichnete antidepressive Wirksamkeit. Sie können als
Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummiarabicum,
Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. ent- halten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien,
Kapseln oder in flüssiger Form, z.
B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenen- falls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder
Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 10 g Dimethylamin in 100 ml trockenem Benzol wird eine Lösung von 12, 6 g 10-Chlorcarbonyl-dibenzo[a, d]cyclohepta[I, 4, 6]trien-5-on in 50 ml trockenem Benzol unter
Rühren zugetropft. Die Reaktionstemperatur wird dabei durch Aussenkühlung auf 20-250 C gehalten.
Das Reaktionsgemisch wird anschliessend noch 30 Minuten bei 20 C gerührt und 30 Minuten unter
Rückflussbedingungen gekocht. Dann werden das Benzol und das überschüssige Amin unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und die Lösung wird mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 10-Dimehylcarbamoyl-dibenzo [a, d] cyclohepta [1, 4, 6] trien-5-on schmilzt nach Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther bei 146-147 C.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 10-Chlorcarbonyldibenzo [a, d] cyclohepta [l, 4, 6] trien-5-on kann wie folgt hergestellt werden :
In einem mit Rührer, Rückflusskühler und Gaseinleitungsrohr versehenen 500 ml Rundkolben werden
50 g 10-Brom-dibenzo[a, d]cyclohepta[I, 4]trien-5-on in 150 ml Äthylenglykol gelöst. Die Lösung wird unter starkem Rühren mit Salzsäuregas gesättigt-die Temperatur steigt dabei bis 85 C-, anschliessend eine Stunde bei 100 C (Badtemperatur) gerührt, dann gekühlt und in überschüssige eiskalte Natronlauge eingegossen.
Das nach Abnutschen und Umkristallisieren aus hcchsiedendem Petroläther erhaltene 10-Brom-5, 5-äthylendioxy-dibenzo [a, d] cyclohepta [1, 4, 6] trien schmilzt bei 171-172 C.
In einem mit Rührer, Tropftrichter und Rückflusskühler versehenen l 1-Dreihalskolben werden 9 g Magnesiumspäne mit einigen Tropfen Methyliodid versetzt und-sobald die Reaktion einge ; etzt hat- eine Lösung von 78, 6 g 10-Brom-5, 5-äthylendioxy-dibenzo[a, d]cyc1ohepta[IA, 6]trien in 450 ml trockenem, peroxydfreiem Tetrahydrofuran so zugetropft, dass die Innentemperatur zwischen 40 und 42 C gehalten wird. Anschliessend wird ncch drei Stunden unter Rückflussbedingungen gekocht, wobei das Magnesium fast völlig verschwindet. Dann wird durch die hellbraune Lösung bei-40 C ein Strom von getrocknetem
Kohlensäuregas geleitet. Nach zwei Stunden ist die Reaktion beendet. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe einer gesättigten Ammoniumchloridlösung zerlegt.
Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert und die Lösung mit verdünnter Natriumcarbonatlösung geschüttelt. Das nach Ansäuern der alkalischen Lösung mit Salzsäure
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gerührt, dann wird das Reaktionsgemisch auf-40 C gekühlt und nach Zugabe einer Lösung von 57 g 1O-Brom-dibenzo[a, d]cyc1ohepta[1, 4, 6]trien-5-on in 300 ml Äther 20 Stunden bei 20 C weitergerührt.
Am folgenden Tag wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser gekühlt und mit einer kaltgesättigten
Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt. Die wässerige Phase wird ; mit 200 ml Äther ausgeschüttelt und die vereinigten Ätherportionen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der dickölige Rückstand stellt das 5-Hydroxy-5-methyl-10-brom-dibenzo [a, d] cyclo- hepta[I, 4, 6]trien dar.
30 g 5-Hydroxy-5-methyl-IO-brom-dibenzo[a, d]cyc1ohepta[I, 4, 6]trien und 300 ml 3% ige alkoholische
Salzsäure werden drei Stunden auf dem Dampfbad unter Rückflussbedingungen erwärmt. Danach wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung darauf mit Wasser gewaschen, über Natrium- sulfat getrocknet und eingedampft. Das nach dem Destillieren des Rückstandes unter 0, 03 mm Hg bei
160 C und Umlösen aus tiefsiedendem Petroläther erhaltene kristalline farblose 5-Methylen-10-brom- dibenzo [a, d] cyclohepta [l, 4, 6] trien schmilzt bei 80-820 C.
In einem mit Rührer, Tropftrichter und Rückflusskühler ausgerüsteten 1 l-Rundkolben werden
4, 5 g Magnesiumspäne mit einigen Tropfen Methyliodid vorgelegt. Sobald die Reaktion eingesetzt hat, wird eine Lösung von 40 g 5-Methylen-lO-brom-dibenzo[a, d]cyc1ohepta[1, 4, 6]trien in 200 ml trockenem, peroxydfreiem Tetrahydrofuran in der Weise zugetropft, dass die Innentemperatur zwischen 50 und
55 C gehalten wird. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch drei Stunden unter Rückflussbedingungen gekocht. Durch die hellbraune auf-40 C gekühlte Lösung wird anschliessend trockene gasförmige
Kohlensäure geleitet. Nach zwei Stunden ist die Reaktion beendet.
Das Reaktionsgemisch wird mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung zerlegt, das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung mit verdünnter Natrium- carbonatlösung ausgeschüttelt. Das Reaktionsprodukt fällt beim Ansäuern der alkalischen Lösung mit
Salzsäure aus und wird in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 5-Methylen-1O-carboxy-dibenzo[a, d]cyc1ohepta[I, 4, 6]trien schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester/Petroläther bei 210-212 C.
Beispiel 10 : Eine Lösung von 10 g 10-Chlorcarbonyl-dibenzo[a, d]cyc1ohepta[I, 4, 6]trien-5-on in
30 ml trockenem Benzol wird in eine Lösung von 10 g Morpholin in 100 ml Benzol eingetropft und nach der im Beispiel 1 gegebenen Vorschrift aufgearbeitet. Das erhaltene 10-Morpholinyl-carbonyl- dibenzo[a, d]cyc1ohepta[I, 4, 6]trien-5-on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther bei 155-1560 C.
Beispiel 11 : 7 g 10-Carbomethoxy-dibenzo (ad] cyclohepta [1, 4, 6] trien-5-on und 30 ml einer 30% igen methanolischen Dimethylaminlösung werden drei Stunden im Einschlussrohr bei 100 C erhitzt. Das
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z. B. wie folgt hergestellt werden :
10 g 10-Chlorcarbonyl-dibenzo[a, d]cyc1ohepta[I, 4, 6]trien-5-on werden in 40 ml trockenem Aceton gelöst und unter Rühren in 200 ml Methanol eingetropft. Das Gemisch wird kurz zum Sieden erhitzt.
Der Alkohol wird anschliessend abgedampft, der Rückstand wird in Äther aufgenommen. Die ätherische
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[a, d] cyclohepta [l, 4, 6] trien-5-onBeispiel 12 : In einem mit Rührer, Tropftrichter und Rückflusskühler versehenen 500 ml-Rundkolben werden 1, 25 g Magnesiumspäne mit 10 ml trockenem Äther überdeckt und mit 1 ml einer Lösung von 7, 16 g Methyliodid in 25 ml Äther versetzt. Sobald die Reaktion eingesetzt hat, wird der Rest dieser Lösung in der Weise zugetropft, dass das Reaktionsgemisch stets siedet. Das Gemisch wird zuerst noch eine weitere Stunde bei 20 C und nach Zugabe einer Lösung von 13, 8 g 10-Dimethylcarbamoyl-dibenzo- [a, d] cyclohepta [l, 4, 6] trien-5-on in 75 ml trockenem Äther (vom Beispiel 1) noch drei Stunden bei 200 C weitergerührt.
Dann wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser gekühlt und mit einer kaltgesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Die von der organischen Schicht abgetrennte wässerige Phase wird mit 100 ml Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten Ätherportionen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das 10-Dimethylcarbamoyl-5-hydroxy-5-methyl-dibenzo [a, d] cyclohepta [l, 4, 6] trien schmilzt nach dem Umlösen aus Essigester/Petroläther bei 200-202 C.
5 g 1 0-Dimethylcarbamoyl-5-hydroxy-5-methyl-dibenzo[a, d]cyc1ohepta[1, 4, 6]trien und 50 ml 1% igue alkoholische Salzsäure werden eine Stunde auf dem Dampfbad unter Rückflussbedingungen erwärmt. Nach Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridlösung wird mit wässerigem Natriumcarbonat und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das 10-Dimethylcarbamoyl-5-methylen- dibenzo [a, d] cyclohepta [l, 4, 6] trien schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester/Petroläther bei 132-1340 C.
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Process for the preparation of new dibenzocycloheptatriene compounds
The present invention relates to a process for the preparation of new dibenzocycloheptatriene compounds of the general formula
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in which R and R 'are hydrogen, halogen, alkyl, trifluoromethyl, alkoxy, alkylmercapto, acyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl or alkylsulfonyl, Ri and R2 are individually hydrogen, lower alkyl or lower aralkyl optionally substituted by amino groups or heterocyclic radicals, or together with the A nitrogen atom, optionally including a further hetero atom, represents an optionally alkyl-substituted 5- or 6-membered heterocyclic radical, X denotes oxygen, sulfur or the imido group and Z denotes an optionally ketalized oxo group or a lower alkylidene radical.
The amino group substituted by the radicals Ri and R2 in formula I can, for. B. have the following meaning:
Lower alkylamino, especially methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butylamino; lower aralkylamino, especially benzylamino; lower alkylamino preferably substituted by amino groups or heterocyclic radicals, in particular dimethylaminoethylamino, pyridylmethylamino; lower dialkylamino, for example dimethyl-, diethyl- or methylethyl-amino; Alkyl-aralkylamino, for example methyl-benzylamino; Diaralkylamino, for example dibenzylamino. Even with these disubstituted amino groups, the lower alkyl radicals present can be substituted, e.g.
B. by basic substituents such as the dimethylamino group or by heterocyclic radicals. As an example, in which the radicals Ri and R2 are linked to the nitrogen atom to form a substituted or unsubstituted heterocyclic radical, the following can be cited: piperidino, piperazino, pyrrolidino and morpholino and corresponding alkyl-substituted groups such as methylpiperidine. Z can e.g. B. mean an optionally ketalized oxo group. Lower alkanols and lower glycols, in particular methyl or ethyl alcohol or ethylene glycol, are primarily suitable as ketal formers. Z can also represent a lower alkylidene radical, in particular the methylidene or ethylidene radical.
The aromatic rings of the compounds of the formula I can be replaced by one or more halogen atoms, in particular by chlorine or bromine; by alkyl groups, in particular by methyl or ethyl; by alkoxy groups, in particular by methoxy or ethoxy; by alkyl mercapto groups, in particular by methyl mercapto; by acyl groups, in particular by methylsulfonyl;
and ! or be substituted by sulfamoyl or alkylsulfamoyl, in particular by methylsulfamoyl.
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The inventive method is characterized in that an acid of the general formula
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in which R, R 'and Z have the meaning given above, or an ester, a halide, an anhydride or the nitrile of this acid with ammonia or an amine of the general formula
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in which Ri and Ru have the meaning given above, if desired converts the acid amide obtained into a corresponding thioic acid amide, if desired a ketone obtained is ketalized or reacted with a lower alkyl magnesium halide and, after hydrolysis, the carbinol obtained is dehydrated and / or a ketal obtained, if desired converted into a ketone.
The acids of the formula II, in which Z represents an optionally ketalized oxo group, can be used as starting material, for. B. according to "Tetrahedron Letters", No. 40 (1964), pages 2981-2985. You can also start from halogen compounds of the formula
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can be produced as follows:
A halogen compound of the formula III can be obtained after the keto group has been ketalized, e.g. B. with ethylene glycol, in an inert solvent, e.g. B. in tetrahydrofuran, react with magnesium and allow carbonic acid to act on the organomagnesium compound obtained.
Hydrolysis and optionally saponification of the ketal group leads to a carboxylic acid of the formula II which, if desired, can be converted into its functional derivatives such as esters, halides or anhydrides in a manner known per se.
Compounds of the formula II in which Z represents an optionally ketalized oxo group can also be prepared by the following process:
By treating a halogen compound of the formula III with a metal cyanide, in particular with copper cyanide, the halogen substituent in the 10-position is replaced by the cyano group. After saponifying the cyano group, the desired acid is obtained. Functional derivatives of this acid can be prepared in a manner known per se.
Compounds of the formula II in which Z represents an ethylidene radical can also be prepared starting from halogen compounds of the formula III, for example in the following way:
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corresponding 5-alkylidene compound converted. With the aid of a Grignard reaction, this compound can, as described above, be converted into a carboxylic acid of the formula II.
The compounds of the formula II can be reacted directly in the form of the free acid or as functional derivatives with ammonia or amines. When using the free acid, the reaction is conveniently carried out in the presence of a condensing agent, e.g. B. an N. N'-disubstituted carbodiimide by. As reactive acid derivatives you use z. B. lower alkyl esters, halides (especially chlorides or bromides), nitriles or anhydrides of this acid. When using nitriles one arrives at amidine derivatives, e.g. By treating the nitrile with an amine-magnesium halide in an inert solvent such as ether or tetrahydrofuran.
It should be noted here that in ketones of the formula II the oxo group must be coalized with the amine magnesium halide before the nitrile is reacted. Ammonia is advantageously used as the basic component; a lower alkylamine, e.g. B. methylamine; in particular a lower dialkylamine, e.g. B. dimethylamine; or a heterocyclic amine such as piperidine, morpholine, a substituted piperaz; n etc.
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When using the free acids such. B. by treatment with thionyl chloride with heating accessible acid chlorides, the amidation is conveniently carried out at low temperatures. Esters obtainable in a manner known per se are advantageously reacted with the desired amine at elevated temperature, if appropriate under elevated pressure.
By treating carboxamides of formula I with a phosphorus sulfur compound, e.g. B. phosphorus pentasulphide, preferably in a neutral, dry solvent or diluent in the heat, one arrives at the corresponding thioamides.
Ketones obtained can in a further process stage in a manner known per se, for. More colorful
Use of lower alkanols and lower glycols, in particular methyl or ethyl alcohol ioder ethylene glycol, are coalized.
Obtained ketals can be obtained by heating with dilute acids, e.g. B. mineral acids, are converted into ketones. The oxo group in ketones of the formula I can be exchanged for a lower alkylidene radical, e.g. B. by reacting the ketone with an alkyl magnesium halide. However, this reaction can only be carried out if the amino group Y and the imide group X which may be present do not have any substituents which react with the Grignard reagent.
Some of the compounds of the formula I obtainable according to the invention come in different forms
Isomers. Isomer mixtures obtained can by methods known per se, for. B. due to the different solubility of the individual isomers or derivatives thereof by fractionated
Distillation can be separated into the cis-trans isomers. The separation into the geometric isomers can also take place at the stage of the starting materials, after which the inventive
Implementation of the pure isomers can be obtained directly.
Compounds of the formula I in which the radical Y is a basic substituted amino group form acid addition salts with both inorganic and organic acids, e.g. B. hydrochloric acid or hydrobromic acid, sulfuric acid, oxalic acid, citric acid, etc.
The compounds of the formula I obtainable according to the invention and their salts are distinguished by their versatile action on the nervous system, with only a very slight anticholinergic effect. Particularly noteworthy is the excellent antidepressant effectiveness. You can as
Remedies, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations, find use, which they or their salts in a mixture with a suitable for enteral or parenteral administration pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material, such as. B. water, gelatin, gum arabic,
Contains lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. B. as tablets, dragees, suppositories,
Capsules or in liquid form, e.g.
B. as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or
Emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.
Example 1: A solution of 12.6 g of 10-chlorocarbonyl-dibenzo [a, d] cyclohepta [I, 4, 6] trien-5-one in 50 ml of dry benzene is added to a solution of 10 g of dimethylamine in 100 ml of dry benzene Benzene under
Stir added dropwise. The reaction temperature is kept at 20-250 ° C. by external cooling.
The reaction mixture is then stirred for a further 30 minutes at 20 C and 30 minutes under
Boiled reflux conditions. Then the benzene and the excess amine are reduced under
Distilled off pressure. The residue is taken up in benzene and the solution is washed with water, dilute hydrochloric acid, water, sodium bicarbonate solution and again with water, dried and evaporated. The remaining 10-Dimehylcarbamoyl-dibenzo [a, d] cyclohepta [1, 4, 6] trien-5-one melts after recrystallization from high-boiling petroleum ether at 146-147 C.
The 10-chlorocarbonyldibenzo [a, d] cyclohepta [l, 4, 6] trien-5-one used as the starting compound can be prepared as follows:
In a 500 ml round bottom flask equipped with a stirrer, reflux condenser and gas inlet tube
50 g of 10-bromo-dibenzo [a, d] cyclohepta [I, 4] trien-5-one dissolved in 150 ml of ethylene glycol. The solution is saturated with hydrochloric acid gas while stirring vigorously - the temperature rises to 85 ° C. during this process -, then stirred for one hour at 100 ° C. (bath temperature), then cooled and poured into excess ice-cold sodium hydroxide solution.
The 10-bromo-5, 5-ethylenedioxy-dibenzo [a, d] cyclohepta [1, 4, 6] triene obtained after suction filtration and recrystallization from high-boiling petroleum ether melts at 171-172 ° C.
In a 1 l three-necked flask equipped with a stirrer, dropping funnel and reflux condenser, 9 g of magnesium turnings are mixed with a few drops of methyl iodide and - as soon as the reaction has started; A solution of 78.6 g of 10-bromo-5, 5-ethylenedioxy-dibenzo [a, d] cyc1ohepta [IA, 6] triene in 450 ml of dry, peroxide-free tetrahydrofuran has now been added dropwise so that the internal temperature is between 40 and 42 C is held. The mixture is then refluxed for three hours, during which the magnesium almost completely disappears. Then a stream of dried at -40 C is through the light brown solution
Carbonic acid gas passed. The reaction has ended after two hours. The reaction mixture is decomposed by adding a saturated ammonium chloride solution.
The tetrahydrofuran is evaporated off under reduced pressure, the residue is extracted with methylene chloride and the solution is shaken with dilute sodium carbonate solution. That after acidifying the alkaline solution with hydrochloric acid
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stirred, then the reaction mixture is cooled to -40 ° C. and after addition of a solution of 57 g of 1O-bromo-dibenzo [a, d] cyc1ohepta [1, 4, 6] trien-5-one in 300 ml of ether for 20 hours at 20 C kept stirring.
The following day the reaction mixture is cooled with ice water and with a cold saturated one
Ammonium chloride solution added. The organic layer is separated. The aqueous phase is; shaken out with 200 ml of ether and the combined ether portions are dried over sodium sulphate and evaporated. The thick oily residue is 5-hydroxy-5-methyl-10-bromo-dibenzo [a, d] cyclohepta [I, 4, 6] triene.
30 g of 5-hydroxy-5-methyl-IO-bromo-dibenzo [a, d] cyclohepta [I, 4, 6] triene and 300 ml of 3% alcohol
Hydrochloric acid is heated under reflux conditions on the steam bath for three hours. The solution is then evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in ether, the ethereal solution is washed with aqueous sodium bicarbonate solution, then with water, dried over sodium sulfate and evaporated. After distilling the residue below 0.03 mm Hg
160 C and redissolving crystalline colorless 5-methylene-10-bromodibenzo [a, d] cyclohepta [1,4,6] triene obtained from low-boiling petroleum ether melts at 80-820 C.
In a 1 l round bottom flask equipped with a stirrer, dropping funnel and reflux condenser
4, 5 g magnesium shavings with a few drops of methyl iodide presented. As soon as the reaction has started, a solution of 40 g of 5-methylene-10-bromo-dibenzo [a, d] cyc1ohepta [1, 4, 6] triene in 200 ml of dry, peroxide-free tetrahydrofuran is added dropwise in such a way that the internal temperature between 50 and
55 C. The reaction mixture is then boiled under reflux conditions for three hours. The light brown solution, cooled to -40 C, then becomes dry gaseous
Carbonated. The reaction has ended after two hours.
The reaction mixture is separated with a saturated ammonium chloride solution, the tetrahydrofuran is evaporated off under reduced pressure, the residue is extracted with ether and the ethereal solution is extracted by shaking with dilute sodium carbonate solution. The reaction product falls when the alkaline solution is acidified
Hydrochloric acid and is absorbed into ether. The ethereal solution is washed, dried and evaporated. The remaining 5-methylene-1O-carboxy-dibenzo [a, d] cyc1ohepta [I, 4, 6] triene melts after recrystallization from ethyl acetate / petroleum ether at 210-212 C.
Example 10: A solution of 10 g of 10-chlorocarbonyl-dibenzo [a, d] cyc1ohepta [I, 4, 6] trien-5-one in
30 ml of dry benzene is added dropwise to a solution of 10 g of morpholine in 100 ml of benzene and worked up according to the instructions given in Example 1. The 10-morpholinyl-carbonyl-dibenzo [a, d] cyc1ohepta [I, 4, 6] trien-5-one obtained melts after recrystallization from benzene / petroleum ether at 155-1560 C.
Example 11: 7 g of 10-carbomethoxydibenzo (ad] cyclohepta [1, 4, 6] trien-5-one and 30 ml of a 30% methanolic dimethylamine solution are heated for three hours in a containment tube at 100 ° C. The
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z. B. be manufactured as follows:
10 g of 10-chlorocarbonyl-dibenzo [a, d] cyc1ohepta [I, 4, 6] trien-5-one are dissolved in 40 ml of dry acetone and added dropwise to 200 ml of methanol with stirring. The mixture is briefly heated to the boil.
The alcohol is then evaporated, the residue is taken up in ether. The essential
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[a, d] cyclohepta [l, 4, 6] trien-5-one Example 12: In a 500 ml round bottom flask equipped with a stirrer, dropping funnel and reflux condenser, 1.25 g of magnesium turnings are covered with 10 ml of dry ether and 1 ml of a Solution of 7.16 g of methyl iodide in 25 ml of ether were added. As soon as the reaction has started, the remainder of this solution is added dropwise in such a way that the reaction mixture always boils. The mixture is first for a further hour at 20 ° C. and after adding a solution of 13.8 g of 10-dimethylcarbamoyl-dibenzo- [a, d] cyclohepta [l, 4, 6] trien-5-one in 75 ml of dry ether (from Example 1) stirred for a further three hours at 200.degree.
Then the reaction mixture is cooled with ice water and mixed with a cold saturated ammonium chloride solution. The aqueous phase separated from the organic layer is extracted with 100 ml of ether. The combined ether portions are dried over sodium sulfate and evaporated. The 10-dimethylcarbamoyl-5-hydroxy-5-methyl-dibenzo [a, d] cyclohepta [l, 4, 6] triene melts after dissolving from ethyl acetate / petroleum ether at 200-202 C.
5 g of 10-dimethylcarbamoyl-5-hydroxy-5-methyl-dibenzo [a, d] cyclohepta [1, 4, 6] triene and 50 ml of 1% alcoholic hydrochloric acid are heated for one hour on the steam bath under reflux conditions. After the solution has been evaporated under reduced pressure, the residue is taken up in methylene chloride. The methylene chloride solution is washed with aqueous sodium carbonate and with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The 10-dimethylcarbamoyl-5-methylenedibenzo [a, d] cyclohepta [l, 4, 6] triene melts after recrystallization from ethyl acetate / petroleum ether at 132-1340 C.