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Verfahren zur Herstellung neuer Nitrososemicarbazide
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Nitrososemicarbazide.
Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung neuer und zuverlässiger, hypotensiv wirksamer Verbindungen.
Es wurde gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin
R ein substituierter alicyclischer (besonders terpenoider), ein Aralkyl-, ein substituierter Aralkyl-, ein heterocyclischer oder ein substituierter heterocyclischer Rest ist und
RI und R", die gleich oder verschieden sein können, das gleiche wie R, Wasserstoff oder eine unsubstituierte oder substituierte Alkylgruppe darstellen, hochwirksame hypotensive Mittel darstellen und bis weit über die therapeutisch wirksame Dosis untoxisch sind.
Unter diesen Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel bevorzugt, in denen R der Rest eines Terpens ist. Wegen ihrer ausgezeichneten Wirksamkeit und geringen Toxizität sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R ein Bornyl- oder Fenchylrest ist und R'und R", die gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, insbesondere die Methyl- oder Äthylgruppe, darstellen, ganz besonders bevorzugt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, dass man ein Semicarbazid der allgemeinen Formel
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wurde gefunden, dass diese Verbindung die im wesentlichen gleiche hypotensive Wirksamkeit und nied- rige Toxizität wie Bornylnitrososemicarbazid hat.
Im folgenden werden Beispiele für einige Versuche mit erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen gegeben.
Perorale Verabreichung
Bornylnitrososemicarbazid wurde einem betäubten Hund intragastrical in einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht, wodurch eine 32%ige Abnahme des durchschnittlichen Blutdruckes bewirkt wurde ; die ma- ximale Wirksamkeit wurde 1 h nach Verabreichung erreicht. Die Wirksamkeit dauerte über mindestens
7 h. Am Ende dieser 7 h war der mittlere Blutdruck noch nahe dem maximalen Effekt, wonach der Versuch abgebrochen wurde.
Intravenöse Verabreichungsversuche a) Bornylnitrososemicarbazid wurde einem Hund intravenös in einer Dosis von 1 mg/kg verabreicht, wodurch eine 63% ige Abnahme des mittleren Blutdruckes hervorgerufen wurde ; diese Abnahme hatte ihr
Maximum innerhalb von 30 sec nach Verabreichung und hielt über 70 min an, wonach während weiterer 70 min der Blutdruck allmählich auf den Anfangsstand zurückkam. b) Bornylnitrososemicarbazid wurde einem Hund intravenös in einer Dosis von 10 mg/kg verab- reicht, wodurch praktisch sofort nach Verabreichung eine tige Abnahme des Blutdruckes bewirkt wurde ; der Blutdruck kam innerhalb von 6 h in den normalen Bereich zurück. c) Bornylnitrososemicarbazid wurde einem Hund intravenös in einer Dosis von 20 mg/kg verab- reicht, wodurch eine 80% igue Abnahme des Blutdruckes erzeugt wurde ;
der Blutdruck kam nach 6 1/2 h allmählich wieder auf den normalen Stand zurück.
Perorale akute Toxizität
500 mg/kg Bornylnitrososemicarbazid und desgleichen die gleiche Menge Fenchylnitrososemicar- bazid wurden getrennt per os verschiedenen Mäusen verabreicht. Es trat kein Todesfall ein. Ausserdem wurde Bornylnitrososemicarbazid und Fenchylnitrososemicarbazid in ähnlicher Weise peroral narkoti- sierten Hunden in einer Dosis von 100 mg/kg verabreicht. Der Blutdruck sank um etwa 50% für mehr als 6 h. Die Dosis war bei keinem der Hunde tödlich.
Die folgende Tabelle gibt die Ergebnisse verschiedener Blutdruckversuche an Tieren mit Bornyl- nitrososemicarbazid wieder. Die Buchstaben"p. o."beziehen sich auf die Verabreichung per os und "i. v. "auf intravenöse Verabreicnung. Die Prozentzahlen sind die prozentuale Abnahme des Blutdruckes von dem normalen oder Kontrollstand.
Tabelle :
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<tb>
<tb> Abnahme <SEP> des
<tb> Dosis <SEP> in <SEP> Messzeit <SEP> nach <SEP> Blutdruckes
<tb> Versuchstier <SEP> : <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP> Verabreichung <SEP> : <SEP> in <SEP> % <SEP> : <SEP>
<tb> a) <SEP> b) <SEP> c) <SEP> d)
<tb> Hund <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> o. <SEP> 1/2 <SEP> h <SEP> 46
<tb> Hund <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 2 <SEP> 1/2 <SEP> h <SEP> 60
<tb> Hund <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> 0.) <SEP> 1h <SEP> 30
<tb> Hund <SEP> 5 <SEP> (i. <SEP> v.) <SEP> 1h <SEP> 27
<tb> Ratte <SEP> 50 <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 46
<tb> Opossum <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 15 <SEP> min <SEP> 24
<tb> Opossum <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 30 <SEP> min <SEP> 33
<tb> Opossum <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> 0.) <SEP> 1h <SEP> 38
<tb> Opossum <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 2h <SEP> 47
<tb> Opossum <SEP> 25 <SEP> (p.
<SEP> o.) <SEP> 3h <SEP> 42
<tb> Opossum <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 4h <SEP> 47
<tb>
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Tabelle (Fortsetzung)
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<tb>
<tb> Abnahme <SEP> des
<tb> Dosis <SEP> in <SEP> Messzeit <SEP> nach <SEP> Blutdruckes
<tb> Versuchstier <SEP> : <SEP> mg/kg: <SEP> Verabreichtung:
<SEP> in <SEP> %:
<tb> a) <SEP> b) <SEP> c) <SEP> d)
<tb> Katze <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> (i. <SEP> v.) <SEP> 1h <SEP> 36
<tb> Katze <SEP> 5 <SEP> (i. <SEP> v.) <SEP> 5min <SEP> 60
<tb> Katze <SEP> 5 <SEP> (i.v.) <SEP> 1H <SEP> 36
<tb> Katze <SEP> 5 <SEP> (i. <SEP> v.) <SEP> 3h <SEP> 10
<tb> Katze <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> o. <SEP> 5 <SEP> min <SEP> 60
<tb> Katze <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 30 <SEP> min <SEP> 66
<tb> Katze <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 2h <SEP> 66
<tb> Katze <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> 0.) <SEP> 3h <SEP> 60
<tb> Katze <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> 0.) <SEP> 4h <SEP> 55
<tb> Katze <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> 0.) <SEP> 5h <SEP> 44
<tb> Katze <SEP> 5 <SEP> (i. <SEP> v.) <SEP> 5 <SEP> min-21/4 <SEP> h <SEP> 45 <SEP> - <SEP> 14 <SEP>
<tb> Katze <SEP> 5 <SEP> (i.v.) <SEP> 5 <SEP> min <SEP> - <SEP> 3 <SEP> 1/2 <SEP> h <SEP> 70-16
<tb> Katze <SEP> 25 <SEP> (p.
<SEP> o.) <SEP> 1/2 <SEP> - <SEP> 3 <SEP> 1/2 <SEP> h <SEP> 16-36
<tb> Katze <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 1/4-5h <SEP> 45-31
<tb> Kaninchen <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 15 <SEP> min <SEP> h <SEP> 35-15
<tb> Kaninchen <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 15 <SEP> min <SEP> - <SEP> 5 <SEP> h <SEP> 9-14
<tb> Kaninchen <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 15 <SEP> min-5h <SEP> 8-50
<tb> Ratte <SEP> 5 <SEP> (i. <SEP> v.) <SEP> 47
<tb>
Ähnliche Resultate wurden mit Fenchylnitrososemicarbazid erhalten.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der neuen Verbindungen.
Beispiel1 :d,l-1-Bornyl-1-nitrososemicarbazid, a) d. l-l-Bornylsemicarbazon.
158, 4 g (l, 0 Mol) Kampfer wurden in 365 cm3 Eisessig gelöst. Hiezu wurde eine Lösung von 124 g (1, 12 Mol) Semicarbazid-hydro-chlorid und 104 g (1,26 Mol) Natriumacetat in 210 cm3 Wasser gegeben. Das Gemisch wurde auf 600C erhitzt, bei welcher Temperatur nur eine geringe Menge Salz noch nicht in Lösung gegangen war. Man liess die Lösung über Nacht zwecks Auskristallisation stehen. Sie
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mit 300 cm Wasser gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum über Phosphorpentoxyd erhielt man 218 g eines Produktes, das bei 233 - 2360C schmolz. b) d, l-l-Bornylsemicarbazid.
Das gemäss a) erhaltene d, 1-1-Bornylsemicarbazon wurde zu 400 cm Methanol und 40 cm konz.
Salzsäure gegeben. 3, 0 g Platinoxyd wurden der Aufschlämmung zugegeben und das Gemisch wurde mit Wasserstoff 60 h lang bei einem Wasserstoffdruck von 4,20 kg/cm2 in einer Parr-Hydriervorrichtung reduziert. Die Wasserstoffaufnahme betrug 4,69 kg/cm2. Alle organischen Produkte waren in Lösung. Der
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triert. Das Filtrat wurde alkalisch gemacht, die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum über Phosphorpentoxyd wog der Rückstand 140 g, was 67% der theoretischen Menge entsprach. Das Produkt schmolz bei 200-201 C.
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Process for the preparation of new nitrosose microbazides
The invention relates to a process for the preparation of new nitrosose semicarbazides.
The object of the invention is to create new and reliable, hypotensive compounds.
It was found that compounds of the general formula
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wherein
R is a substituted alicyclic (especially terpenoid), an aralkyl, a substituted aralkyl, a heterocyclic or a substituted heterocyclic radical and
RI and R ″, which can be the same or different, represent the same as R, hydrogen or an unsubstituted or substituted alkyl group, represent highly effective hypotensive agents and are non-toxic up to well above the therapeutically effective dose.
Preferred among these compounds are those of the general formula in which R is the radical of a terpene. Because of their excellent effectiveness and low toxicity, the compounds of general formula I in which R is a bornyl or fenchyl radical and R ′ and R ″, which can be the same or different, are hydrogen or a lower alkyl group, in particular the methyl or ethyl group , represent, very particularly preferred.
The process according to the invention for the preparation of the compounds of the general formula I consists in that a semicarbazide of the general formula
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this compound was found to have essentially the same hypotensive potency and low toxicity as bornyl nitrosose micarbazide.
Examples of some experiments with compounds obtainable according to the invention are given below.
Oral administration
Bornyl nitrosose semicarbazide was administered intragastrically to an anesthetized dog at a dose of 10 mg / kg, causing a 32% decrease in mean blood pressure; the maximum effectiveness was reached 1 h after administration. The effectiveness lasted about at least
7 h. At the end of these 7 hours, the mean blood pressure was still close to the maximum effect, after which the experiment was terminated.
Intravenous administration experiments a) Bornyl nitrosose semicarbazide was administered intravenously to a dog at a dose of 1 mg / kg, causing a 63% decrease in mean blood pressure; this acceptance was hers
Maximum within 30 seconds after administration and lasted for 70 minutes, after which the blood pressure gradually returned to the initial level over a further 70 minutes. b) Bornylnitrosose semicarbazide was administered intravenously to a dog at a dose of 10 mg / kg, which resulted in a decrease in blood pressure practically immediately after administration; the blood pressure returned to normal within 6 hours. c) Bornylnitrosose semicarbazide was administered intravenously to a dog at a dose of 20 mg / kg, producing an 80% decrease in blood pressure;
the blood pressure gradually returned to normal after 6 1/2 hours.
Oral acute toxicity
500 mg / kg of bornyl nitrosose microbazide and the same amount of fenchyl nitrosose microbazide were administered separately orally to different mice. There was no death. In addition, bornylnitrosose micarbazide and fenchylnitrosose semicarbazide were administered in a similar manner to orally anesthetized dogs at a dose of 100 mg / kg. The blood pressure decreased by about 50% for more than 6 hours. The dose was not fatal in any of the dogs.
The following table shows the results of various blood pressure tests on animals with bornyl nitrosose semicarbazide. The letters "p. O." Refer to oral administration and "i.v." To intravenous administration. The percentages are the percentage decrease in blood pressure from the normal or control level.
Table :
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<tb>
<tb> Acceptance <SEP> of the
<tb> dose <SEP> in <SEP> measuring time <SEP> after <SEP> blood pressure
<tb> Test animal <SEP>: <SEP> mg / kg <SEP>: <SEP> Administration <SEP>: <SEP> in <SEP>% <SEP>: <SEP>
<tb> a) <SEP> b) <SEP> c) <SEP> d)
<tb> dog <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> o. <SEP> 1/2 <SEP> h <SEP> 46
<tb> Dog <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 2 <SEP> 1/2 <SEP> h <SEP> 60
<tb> dog <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> 0.) <SEP> 1h <SEP> 30
<tb> dog <SEP> 5 <SEP> (i. <SEP> v.) <SEP> 1h <SEP> 27
<tb> rat <SEP> 50 <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 46
<tb> Opossum <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 15 <SEP> min <SEP> 24
<tb> Opossum <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 30 <SEP> min <SEP> 33
<tb> Opossum <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> 0.) <SEP> 1h <SEP> 38
<tb> Opossum <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 2h <SEP> 47
<tb> Opossum <SEP> 25 <SEP> (p.
<SEP> o.) <SEP> 3h <SEP> 42
<tb> Opossum <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 4h <SEP> 47
<tb>
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Table (continued)
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<tb>
<tb> Acceptance <SEP> of the
<tb> dose <SEP> in <SEP> measuring time <SEP> after <SEP> blood pressure
<tb> Test animal <SEP>: <SEP> mg / kg: <SEP> Administration:
<SEP> in <SEP>%:
<tb> a) <SEP> b) <SEP> c) <SEP> d)
<tb> cat <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> (i. <SEP> v.) <SEP> 1h <SEP> 36
<tb> cat <SEP> 5 <SEP> (i. <SEP> v.) <SEP> 5min <SEP> 60
<tb> cat <SEP> 5 <SEP> (i.v.) <SEP> 1H <SEP> 36
<tb> cat <SEP> 5 <SEP> (i. <SEP> v.) <SEP> 3h <SEP> 10
<tb> cat <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> o. <SEP> 5 <SEP> min <SEP> 60
<tb> cat <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 30 <SEP> min <SEP> 66
<tb> cat <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 2h <SEP> 66
<tb> cat <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> 0.) <SEP> 3h <SEP> 60
<tb> cat <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> 0.) <SEP> 4h <SEP> 55
<tb> cat <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> 0.) <SEP> 5h <SEP> 44
<tb> cat <SEP> 5 <SEP> (i. <SEP> v.) <SEP> 5 <SEP> min-21/4 <SEP> h <SEP> 45 <SEP> - <SEP> 14 <SEP >
<tb> cat <SEP> 5 <SEP> (i.v.) <SEP> 5 <SEP> min <SEP> - <SEP> 3 <SEP> 1/2 <SEP> h <SEP> 70-16
<tb> cat <SEP> 25 <SEP> (p.
<SEP> o.) <SEP> 1/2 <SEP> - <SEP> 3 <SEP> 1/2 <SEP> h <SEP> 16-36
<tb> cat <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 1 / 4-5h <SEP> 45-31
<tb> Rabbit <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 15 <SEP> min <SEP> h <SEP> 35-15
<tb> Rabbit <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 15 <SEP> min <SEP> - <SEP> 5 <SEP> h <SEP> 9-14
<tb> Rabbit <SEP> 25 <SEP> (p. <SEP> o.) <SEP> 15 <SEP> min-5h <SEP> 8-50
<tb> rat <SEP> 5 <SEP> (i. <SEP> v.) <SEP> 47
<tb>
Similar results were obtained with fenchyl nitrosose micarbazide.
The following examples illustrate the preparation of the new compounds.
Example 1: d, l-1-bornyl-1-nitrosose semicarbazide, a) d. l-l-bornyl semicarbazone.
158.4 g (1.0 mol) of camphor were dissolved in 365 cm3 of glacial acetic acid. A solution of 124 g (1.12 mol) of semicarbazide hydrochloride and 104 g (1.26 mol) of sodium acetate in 210 cm3 of water was added. The mixture was heated to 60 ° C., at which temperature only a small amount of salt had not yet gone into solution. The solution was left to stand overnight for the purpose of crystallization. you
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washed with 300 cm of water. After drying in vacuo over phosphorus pentoxide, 218 g of a product were obtained which melted at 233-2360.degree. b) d, l-l-bornyl semicarbazide.
The d, 1-1-bornylsemicarbazone obtained according to a) was concentrated to 400 cm of methanol and 40 cm.
Given hydrochloric acid. 3.0 grams of platinum oxide was added to the slurry and the mixture was reduced with hydrogen for 60 hours at a hydrogen pressure of 4.20 kg / cm 2 in a Parr hydrogenator. The hydrogen uptake was 4.69 kg / cm2. All of the organic products were in solution. Of the
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triert. The filtrate was made alkaline, the precipitated crystals were filtered off and washed neutral with water. After drying in vacuo over phosphorus pentoxide, the residue weighed 140 g, which corresponded to 67% of the theoretical amount. The product melted at 200-201 C.
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