AT250961B

AT250961B - Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydroisochinolinderivaten

Info

Publication number: AT250961B
Application number: AT589164A
Authority: AT
Original assignee: Koninklijke Pharma Fab Nv
Priority date: 1963-07-08
Filing date: 1964-07-08
Publication date: 1966-12-12
Also published as: NL6407478A; AT250963B; FR4637M; AT250962B; BE649952A; AT250964B; ES301736A1

Description


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  Verfahren zur Herstellung von neuen
Tetrahydroisochinolinderivaten 
Die erfindungsgemäss herstellbaren Tetrahydroisochinolinderivate entsprechen der allgemeinen Formel : 
 EMI1.1 
 in der A ein niederes Alkylen-, Hydroxy-niederes-Alkylen- oder Oxo-niederes-Alkylen-Radikal, Rl eine niedere Alkylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und Rs ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, bedeuten. Unter niederem Alkyl und niederem Alkylen sind gerade oder verzweigte Alkylgruppen bzw. Alkylengruppen zu verstehen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Amyl, Methylen, Trimethylen und ähnliche Gruppen. 



   Diese neuen Tetrahydroisochinolinderivate haben analgetische Wirksamkeit. Für therapeutische Zwecke können sie als solche verwendet werden oder in der Form von nichttoxischen, d. h. bei Verwendung in therapeutischen Dosen unschädlichen, Säureadditionssalzen, die von anorganischen Säuren, wie z. B. Halogenwasserstoffsäuren (wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure) oder von organischen Säuren abgeleitet sein können, z. B. Maleinsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Weinsäure oder Oxalsäure. Quaternäre Salze und insbesondere Halogenide sind für die Isolierung der Produkte im allgemeinen von Wert. 
 EMI1.2 
 isochinolin, sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen. 



   Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss erhalten, indem man eine Isochinolinverbindung der allgemeinen Formel : 
 EMI1.3 
 

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 in der   RundR die   oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel : 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 gemeinen Formel : 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> auf <SEP> C21 <SEP> H24 <SEP> OsNCI <SEP> C <SEP> : <SEP> 67, <SEP> 450/0, <SEP> H <SEP> : <SEP> 6, <SEP> 470/0, <SEP> N <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 750/0, <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> C <SEP> : <SEP> 67, <SEP> 520/0, <SEP> H <SEP> : <SEP> 6, <SEP> 34%, <SEP> N <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 610/0.
<tb> 
 
 EMI2.6 
 geben. Das Gemisch wird während 4 h unter Rückfluss erhitzt, gekühlt, und es wird dann der Lithiumkomplex durch Zusatz von Wasser zersetzt. Es wird eine Filterhilfe (Diatomeenerde) zugegeben und das Gemisch filtriert. Die Schicht auf dem Filter wird mit Äther gewaschen. Die vereinigten ätherischen Lö- 

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 EMI3.1 
 methoxy-1-methylisochinolins. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Methanol und Äther werden 6 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 1970 C erhalten. 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> auf <SEP> C <SEP> H20O3NCl <SEP> C: <SEP> 63, <SEP> 08%, <SEP> H <SEP> : <SEP> 6, <SEP> 35%, <SEP> N <SEP> : <SEP> 2, <SEP> 94%,
<tb> Gefunden <SEP> C <SEP> : <SEP> 63, <SEP> 27%, <SEP> H <SEP> : <SEP> 6, <SEP> 31%, <SEP> N <SEP> : <SEP> 2, <SEP> 99%.
<tb> 
 
 EMI3.3 
 
3 : Ein Gemisch aus 6 g 1, 2, 3,p-Chlorbenzylchlorid und 100 ml Benzol werden unter Rückfluss 8 h zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Äther zugegeben und gasförmiger Chlorwasserstoff eingeführt. Die Fällung wird abfiltriert 
 EMI3.4 
 196 bis 1970 C erhalten. 



   Die Lösung wird durch Abdampfen konzentriert. Sie wird mit Wasser und mit einer Kaliumcarbonatlösung zur Bildung der freien Base behandelt und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird abgetrennt und mit Natriumsulfat getrocknet. 



   Nach dem Filtrieren wird eine Lösung von Fumarsäure in Dioxan zugegeben und es wird dadurch das Fumarat des   2   (4'-Chlorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethyoxy-1-methylisochinolins ausgefällt. Das Salz wird abfiltriert und aus Äthylalkohol umkristallisiert. Schmelzpunkt 160 bis 1620 C. 
 EMI3.5 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> auf <SEP> C <SEP> H <SEP> NOgCl <SEP> : <SEP> C <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 67%, <SEP> H <SEP> : <SEP> 5, <SEP> 85%, <SEP> N <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 130/0, <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> C <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 39go, <SEP> H <SEP> : <SEP> 6, <SEP> 06%, <SEP> N <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 301o. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI3.6 
 wa   76 - 780 c.   
 EMI3.7 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse: <SEP> Berechnet <SEP> auf <SEP> C20H22O3NCl <SEP> C: <SEP> 66, <SEP> 76%, <SEP> H <SEP> : <SEP> 6, <SEP> 17%, <SEP> N <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 90plu, <SEP> 
<tb> Gefunden: <SEP> C: <SEP> 66,82% <SEP> H: <SEP> 6, <SEP> 27%, <SEP> N <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 675a. <SEP> 
<tb> 
 



   Beispiel 5 : Nach der Verfahrensweise des Beispiels 2 wird unter Verwendung einer äquivalenten Menge   2- (4'-Chlorphenylpropionyl)-l,   2,3,   4-tetrahydro-6,     7-dimethoxyisochinolin   an Stelle des 2- (4'- 
 EMI3.8 
 punkt des Fumarats ist nach Kristallisieren aus Aceton   206 - 2080   C. 
 EMI3.9 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> auf <SEP> C24H28O5NCl <SEP> C: <SEP> 62, <SEP> 40%, <SEP> H: <SEP> 6,11%, <SEP> N: <SEP> 3,04%,
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C: <SEP> 62,70%, <SEP> H: <SEP> 6,12%. <SEP> N: <SEP> 3,10%.
<tb> 
 



   Beispiel 6 : Ein Gemisch aus 4 g 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-ethylisochinolin und 2 g   ss-p-Dichlorpropiophenon   wird langsam auf   1500C   erhitzt und während etwa 15 min auf dieser Temperatur gehalten. Nach dem Kühlen werden 100 ml Äther zugegeben und danach trockenes Chlorwasserstoffgas eingeführt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Äther kristallisiert. Das erhaltene Hydrochlorid des 2- [3-(4'Chlorphenyl)-3-oxo-propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-   - 6, 7-dimethoxy-1-methylisochinolins   schmilzt bei 161-1630 C. 



   Beispiel 7 : Gemäss der Verfahrensweise des Beispiels 1 wird unter Verwendung einer äquivalen- 
 EMI3.10 
 
 EMI3.11 
 
<tb> 
<tb> (4-ChAnalyse: <SEP> Berechnet <SEP> auf <SEP> C19H20O3NCl <SEP> C: <SEP> 65,98%, <SEP> H: <SEP> 5,83% <SEP> N: <SEP> 4,05%,
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> : <SEP> 65, <SEP> 80%, <SEP> H: <SEP> 5,69%, <SEP> N: <SEP> 3, <SEP> 99%.
<tb> 
 



   Beispiel 8: Gemäss der Verfahrensweise des Beispiels 2 wird unter Verwendung einer äquivalenten Menge   2- (4'-Chlorbenzoyl) -l,   2,3, 4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-methylisochinolin an Stelle des 2- (4'- -Chlorphenylpropionyl)-1, 2,3, 4-tetrahydro-6,   7-dimethoxy-l-methylisochinolins   das   2- (4'- Chlorben-   zoyl)-1, 2,3, 4-tetrahydro-6,   7-dimethoxy-l-methylisochinolin   hergestellt. Der Schmelzpunkt des Fumarats ist nach Kristallisieren aus Methylalkohol   158 - 1590 c.   



   Beispiel 9 : Gemäss der Verfahrensweise des Beispiels 1 wird unter Verwendung einer äquivalenten Menge p-Chlorphenylacerylchlorid an Stelle des ss-(4-Chlorphenyl)-propionylchlorids das 2- (4'-Chlorphenylacctyl)-1, 2,3, 4-tetrahydro-6,   7-dimethoxy-l-methylisochinolin   hergestellt. Nach Kristallisieren aus Petroläther (Siedebereich 100 - 140  C) ist der Schmelzpunkt des Produktes   123 - 1240 c.   

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> auf <SEP> C20H22O3NCl <SEP> C: <SEP> 66,76%, <SEP> H: <SEP> 6,17%, <SEP> N: <SEP> 3,89%,
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> : <SEP> 67, <SEP> 20%, <SEP> H <SEP> : <SEP> 6, <SEP> 20%, <SEP> N <SEP> : <SEP> 4, <SEP> 08%.
<tb> 
 
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 
<tb> 
<tb> 10 <SEP> :Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> auf <SEP> C20H26O3NCl <SEP> C: <SEP> 68,12%, <SEP> H: <SEP> 6, <SEP> 75%, <SEP> N <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 62%,
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> : <SEP> 68, <SEP> 08%, <SEP> H <SEP> : <SEP> 6, <SEP> 59%, <SEP> N <SEP> :

   <SEP> 3, <SEP> 76%.
<tb> 
 
 EMI4.4 
 Stelle des   2- (4'-Chlorphenyl)-propionyl-l,   2,3, 4-tetrahydro-6,   7-dimethoxy-l-methylisochinolins   und Tetrahydrofuran an Stelle des Äthers das   2- (p-Chlorphenyl)-butyl-l,   2, 3, 4-tetrahydro-6,7-dimethoxy- - 1-methylisochinolin hergestellt. Die Base wird in das Oxalat umgewandelt durch Behandeln einer ätherischen Lösung mit einer Oxalsäurelösung in dem gleichen Lösungsmittel. Der Schmelzpunkt des Oxalats beträgt nach dem Trocknen über P 05   132 - 1340 c.   
 EMI4.5 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> auf <SEP> C24H28O6NCl <SEP> C: <SEP> 62,12%, <SEP> H: <SEP> 6, <SEP> 54%, <SEP> N: <SEP> 3, <SEP> 01%, <SEP> ; <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 65%. <SEP> H <SEP> : <SEP> 6, <SEP> 56%, <SEP> N <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 28%.
<tb> 
 



     Beispiel 12 : Gemäss   der Verfahrensweise des Beispiels 3 wird unter Verwendung einer äquivalenten Menge p-Chlorphenyläthylchlorid an Stelle des p-Chlorbenzylchlorids das 2-(4'-Chlorphenyläthyl)- - 1, 2,3, 4-tetrahydro-6, 7-dimethoxy-1-methylisochinolin in Form des Fumarsäuresalzes hergestellt. Der 
 EMI4.6 
 
 EMI4.7 
 
<tb> 
<tb> - <SEP> 1600 <SEP> c.Analyse: <SEP> Berechnet <SEP> auf <SEP> C24H28NO6Cl <SEP> C: <SEP> 62,40%, <SEP> H: <SEP> 6,11%, <SEP> N <SEP> : <SEP> 3,03%,
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 640/0, <SEP> H <SEP> : <SEP> 6, <SEP> 05%, <SEP> N: <SEP> 3,19%.
<tb>

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydroisochinolinderivaten der allgemeinen Formel : EMI4.8 in der A ein niederes Alkylen-, Hydroxy-niederes-Alkylen- oder Oxo-niederes-Alkylen-Radikal, R1 eine niedere Alkylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und Ra ein Halogenatom bedeuten, sowie von Additionssalzen mit Säuren und quaternären Ammoniumsalzen dieser Verbindungen, EMI4.9 EMI4.10 EMI4.11 EMI4.12 <Desc/Clms Page number 5> in der X und Rs Halogenatome sind, B eine-Co-oder-CH -Gruppe und Al eine Gruppe ist, bei der -CH2-A1-oder -CO-A1-die gleiche Bedeutung wie A hat, umsetzt, und gegebenenfalls, wenn B eine - CO - Gruppe ist, die Carbonylgruppe in dem entstehenden Carboxamid-Produkt der allgemeinen Formel :

EMI5.1 in der die Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu Methylen reduziert und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz oder ein quaternäres Ammoniumsalz über- führt.