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Verfahren zur Herstellung von neuen Q'-Hydrazino-indolyl- (3)-carbonsäurederivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer K-Hydrazino-indolyl- (3)-carbonsäurederi- vate der allgemeinen Formel :
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in der R., R. und R Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen, R4 und R6 Wasserstoffatome oder niedere aliphatische Acylreste und R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Aralkylgruppe oder einen niederen aliphatischen Acylrest bedeuten können, sowie der nichttoxischen Salze dieser Verbindungen.
a-Methyl- ss-3, 4-diliydroxyphenylalanin inhibiert Säugetier-Decarboxylase, hemmt die Ansammlung von Norepinephrin im Herzen und Gehirn und hat sich als starkes Antihypertonicum erwiesen.
Es wurde nun gefunden, dass a-Hydrazino-ss- (5-hydroxy-3-indolyl) -alkansäuren sowie deren Ester und Acylderivate eine neue Klasse von Verbindungen darstellen, die ebenfalls starke Inhibitoren für Säugetier-Decarboxylase sind. Diese neuen Verbindungen sind ausserdem als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer Verbindungen und als Reagenzien für die Trennung von Ketonverbindungen von NichtKetonverbindungen verwertbar.
Als Zwischenprodukte können die neuen Verbindungen verwendet werden, um eine Klasse von Verbindungen herzustellen, die in ihrer Struktur dem Serotonin ähneln, sich von diesem jedoch dadurch unterscheiden, dass sie nicht Amine, sondern Hydrazine sind. Dies erfolgt durch enzymatische Decarboxylierung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen, z. B. unter Verwendung von Säugetier-Decarboxylase, die durch Eindampfen eines wässerigen Extraktes von gemahlenen Rinder- oder Schweinenieren oder gemahlener Rinder- oder Schweineleber erhältlich ist. Die Hydrazinosäure wird in einem auf einen pH-Wert von 6, 8 gepufferten wässerigen Medium mit dem Enzym und dem Coenzym Pyridoxalphosphat auf 370C erwärmt, worauf man das entsprechende Hydrazin erhält.
Weiterhin können sowohl die auf diese Weise decarboxylierten Hydrazine als auch die Hydrazinosäuren selbst als Zwischenprodukte verwendet werden, indem man sie in dem gewöhnlich mit Phenylhydrazin durchgeführten Verfahren mit Acylessigsäureestern kondensiert und das Pyrazolonprodukt alkyliert.
Hiedurch erhält man Verbindungen, die in ihrer Struktur den analgetischen und antineuralgischen Mitteln von der Art des 1-Phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolons-(5) ähneln. Die erfindungsgemäss hergestellten Hydrazinosäuren können also verwendet werden, um pyrazolonartige Verbindungen herzustellen, die als zusätzlichen Substituenten eine Carboxylfunktion aufweisen.
Die neuen Verbindungen eignen sich ferner zur Trennung von Ketonprodukten von nicht ketonartigen Produkten in ähnlicher Weise, wie diese Trennung mit dem Girardschen Reagenz durchgeführt wird. Da
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die Verbindungen Hydrazine sind, können sie mit Carbonylverbindungen zu Hydrazonen umgesetzt werden. Da sie ausserdem Carbonsäuren sind, können die so erhaltenen Hydrazone in wässerigem Alkali gelöst und die Carbonylverbindungen mit Säure regeneriert werden. Die Verbindungen unterscheiden sich also von den Girardschen Reagenzien P und T, welche durch quaternäre Ammoniumgruppen substituierte Hydrazine sind.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss nach dem in der nachfolgenden Reaktionsfolge II
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den N-Alkylderivaten desselben hergestellt werden. Bei dieser Herstellung der Keton- und Aldehydausgangsverbindungen wendet man das Verfahren von Noland und Lange (Journal of the American Chemical Society, 81 [1959], S. 1203) an, um eine ss-Nitroalkylgruppe in die 3-Stellung des Benzyloxyindols einzuführen. Dann wird das Nefsche Abbauverfahren (Nef, Annalen, 280 [1894], S. 263 ; Hass und Riley, Chemical Review, 32 [1943], S : 398) angewendet, um die Nitrogruppe durch eine Carbonylgruppe zu ersetzen.
Die erfindungsgemässe Synthese der Hydrazinosäure aus den Keton- oder Aldehydausgangsverbindungen erfolgt durch Umsetzung von Hydrazin und einem wasserlöslichen Salz der Blausäure (z. B. KCN, NaCN) mit dem Keton oder Aldehyd zu einem Hydrazinonitril, welches dann mit Mineralsäure zu der
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(3) -carbonsäu-Bedeutungen : R = H oder niedere Alkylgruppe R2 = H oder niedere Alkylgruppe
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Raumtemperatur und Abdampfen des Lösungsmittels. Ebenso können andere inerte Lösungsmittel, wie Toluol, Xylol usw., angewendet werden.
2 Zutropfen einer Lösung des 3- (2-Nitroalkyl)-indols (B) in wässeriger Natronlauge unter Rühren zu kalter verdünnter Schwefelsäure, Neutralisieren des Gemisches, Extraktion mit Chloroform oder Äther und Eindampfen des getrockneten Extraktes.
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:Bedeutungen :
R = H oder niedere Alkylgruppe Fi = H oder niedere Alkylgruppe R = niedere Alkylgruppe (kann in den Ansprüchen auch H, wie bei (F), bedeuten) R4 = niederer aliphatischer Acylrest (kann in den Ansprüchen auch H, wie bei (F), bedeuten) 1\ = H, Alkyl-, Aralkyl- oder niederer aliphatischer Acylrest (wenn der Rest in der Verbindung F ein
Wasserstoffatom bedeutet, bedeutet er bei den Verbindungen G und H einen niederen aliphati- schen Acylrest, sonst eine niedere Alkylgruppe).
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Reagenzien : 1 Hydrazin und ein wasserlösliches Salz der Blausäure (z. B. KCN) in wässeriger Lösung bei Raum- temperatur.
2 Starke Salzsäure bei 0 C.
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Bei der Herstellung der Ausgangsstoffe gemäss der Reaktionsfolge I wird 5-Benzyloxyindol oder das 1-Methyl-,-Äthyl-,-Propyl-,-Isopropyl-,-Butylderivat usw. desselben mit einem Nitroalken der Formel :
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umgesetzt, in der R und R Wasserstoffatome oder Alkylgruppen bedeuten können. Diese Umsetzung führt zu einem 3-Nitroalkyl-5-benzyloxyindol, bei dem die Nitrogruppe an das zweite Kohlenstoffatom vom Indolring aus gebunden ist. Wenn diese Verbindung der Nefschen Abbaureaktion unterworfen wird, bei der durch Umsetzung mit Alkali die Aci-nitroverbindung gebildet wird, und diese dann mit starker Mineralsäure behandelt wird, werden die Nitrogruppe und ein an dem gleichen Kohlenstoffatom in der Nitroalkyl-Seitenkette sitzendes Wasserstoffatom zusammen abgespalten und durch ein Carbonyl-Sauerstoffatom ersetzt.
Wenn P, ein Wasserstoffatom ist, bildet sich ein Aldehyd. Wenn H eine Alkylgruppe ist, ist die so erhaltene Ausgangsverbindung ein Keton. Zu den für diese Herstellung verwendeten Nitroalkenen gehören Nitroäthylen, 1-Nitro-l-propylen, 1-Nitro-l-butylen, 1-Nitro-l-penten, 1-Nitro-l-hexen, 2-Nitro-l-propylen, 2-Nitro-l-butylen, 2-Nitro-l-penten, 2-Nitro-l-hexen, 2-Nitro-2-butylen, 2-Nitro-2-penten, 2-Nitro-2-hexen, 3-Nitro-2-penten, 3-Nitro-3-hexen, 3-Nitro-2-hexen u. dgl.
Die Aldehyd- oder Ketonausgangsverbindung wird dann mit Hydrazin und einem wasserlöslichen Salz der Blausäure zu einem < x-Hydrazinonitril umgesetzt, welches mit einer Mineralsäure auf dem Wege über
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sowie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- und ähnliche Carboalkoxyester der obigen Verbindungen und verwandter Verbindungen (die ebenfalls in den Rahmen der Erfindung fallen), bei denen die Indolyl-Ry- droxylgruppe und die Hydrazino- und Indolyl-Stickstoffatome durch Formyl-, Acetyl-, Propionylgruppen usw.
acyliert sind, oder verwandter Verbindungen, bei denen das Indoly1-Stickstoffatom mit einer niede-
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ren Alkyl- oder Aralkylgruppe (wie der Benzyl- oder einer substituierten Benzylgruppe) verbunden ist (wie es durch mindestens vier Verbindungen in der obigen Liste erläutert ist).
Die Carboalkoxyester der obigen Verbindungen können leicht durch Veresterung der Hydrazinosäure mit einem niederen Alkanol in Gegenwart einer starken Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure od. dgl., hergestellt werden.
Die 0, N, N-Acylester (d. h. die 5-Acyloxy-l-acyl-3-indolyl-verbindungen) werden leicht durch Erhitzen der Aminosäure mit dem entsprechenden aliphatischen Carbonsäureanhydrid in Gegenwart eines Protonenakzeptors, wie Pyridin, Picolin oder Dimethylanilin, gewonnen. Für diesen Zweck verwendbare niedere aliphatische Carbonsäureanhydride sind z. B. Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid u. dgl. Die Formylierung erfolgt mit Ameisensäure-Essigsäureanhydrid.
Die Ester beider Arten sind besonders wertvoll, weil sie im Körper viel besser absorbiert werden und man mit kleineren und weniger häufigen Dosen eine viel längere Wirkung erzielt. Besonders die Carbalkoxyester können in Form ihrer nichttoxischen Salze, wie der Hydrobromide, Hydrochloride, Sulfate u. dgl., verwendet werden. Diese Salze sind wasserlöslich und bilden sich bei der Herstellung der Ester.
Wenn der freie Hydrazinoester hergestellt werden soll, wird das Salz alkalisch gemacht. Auch der Ester selbst kann therapeutisch verwendet werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können mit einem Träger kombiniert werden, der entweder ein fester Stoff oder eine sterile, parenteral applizierbare Flüssigkeit sein kann. Die Mittel können die Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln oder andern Dosierungsformen besitzen, die sich besonders für die orale Darreichung eignen. Flüssige Verdünnungsmittel werden in sterilem Zustande für die parenterale Verabfolgung angewendet. Im allgemeinen werden die freien Säuren in Dosen von 10 bis 350 mg/ kg täglich dargereicht. Vorzugsweise werden sie oral inDosen im Bereich von 50 bis 150 mg/kg täglich dargereicht, vorzugsweise in häufigen kleinen Gaben, obwohl die Verabfe'. gung auch nur zweimal am Tag zu erfolgen braucht.
Beispiel l :
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Ein Gemisch aus 923 g 1- (5-Benzyloxy-3-indolyl)-aceton, 1, 85 l Benzol und 1 kg Natriumbisulfit in 200 1 Wasser wird mehrere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Bisulfit-Anlagerungs- produkt des Ketons wird abfiltriert und mit Isopropanol und dann mit Äther gewaschen. 665 g des Additionsproduktes werden mit 119, 5 g Kaliumcyanid, 292 ml 85loigem Hydrazinhydrat und 910 ml Wasser gemischt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Produkt abfiltriert wird. Das Produkt wird dreimal mit je 250 ml Wasser und dreimal mit je 230ml Äther gewaschen, dann an der Luft und schliesslich im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.
Man erhält 5-Benzyloxy-3- (2-hydrazi- no -2 -cyanpropyl) -indol.
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50 ml konzentrierte Salzsäure werden bei -100C mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Dann wird die Lösung langsam* unter starkem Rühren mit 3, 6 g des Produktes gemäss Beispiel la versetzt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, wobei es allmählich Raumtemperatur annimmt. Dann wird es im Vakuum zu einem Sirup eingeengt. Der Sirup wird mit 100 ml piger Bromwasserstoffsäure versetzt. Das Reaktionsgefäss wird mit Stickstoff gespült und das Reaktionsgemisch dann 3 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf man es im Vakuum zu einem Gemisch aus einem Sirup und einem festen Stoff eindampft. Der Rückstand wird in so viel Wasser aufgenommen, dass sich eine klare Lösung bildet. Man setzt Aktiv-
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kohle zu, erhitzt das Gemisch zum Sieden und filtriert.
Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 25 ml Äthanol aufgenommen. Das Ammoniumbromid wird abfiltriert und das Filtrat mit genügend Diäthylamin versetzt, um den pH-Wert auf 6, 4 zu bringen. Das Gemisch wird auf 600C erwärmt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Dann lässt man es über Nacht stehen, wobei
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- ss- (5-hydroxy-3-indolyl) -propionsäure, wird einmal aus Wasser umkristallisiert.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1- (5-Benzyloxy-3-indolyl) -aceton wird wie folgt erhalten :
Eine Lösung von 44, 1 g (0, 5 Mol) 2-Nitro-l-propylen in 150 ml Benzol wird langsam bei Raumtemperatur unter starkem Rühren zu einer Lösung von 111, 5 g (0, 5 Mol) 5-Benzyloxyindol in 150 ml Benzol zugesetzt. Das Gemisch wird mehrere Stunden gerührt, bis der Geruch nach Nitroäthylen nicht mehr feststellbar ist. Dann wird das Gemisch mit Adsorptionskohle gekocht, um es zu entfärben, und heiss filtriert. Nach dem Eindampfen des Filtrates hinterbleibt als Rückstand 5-Benzyloxy-3- (2-nitropropyl)-indol, wel- ches aus Lösungsmitteln, wie Alkoholen, umkristallisiert werden kann.
Ein Gemisch aus 53, 6 g 5-Benzyloxy-3- (2-nitropropyl)-indol und 300 ml wässeriger Natronlauge, die 16 g NaOH enthalten, wird unter starkem Rühren zu einem eiskalten Gemisch aus 50 ml konzentrierter Schwefelsäure und 320 ml Wasser zugetropft. Dann wird das Gemisch mit weiterer Natronlauge alkalisch gemacht und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Rückstand aus 1- (5-Benzyloxy-3-indolyl)-aceton eingedampft. Das Rohprodukt wird von restlichen Mengen der-Nitroverbindung befreit.
Beispiel 2 :
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wasserfreiem Äthanol wird bei 10 - 200C mit Chlorwasserstoff gesättigt. Dann wird das Gemisch 3 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und 18 h stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrieben und der Rückstand unter Stickstoff wieder in 50 ml Äthanol gelöst. Dann wird das Äthanol abgedampft. Der Zusatz von Äthanol wird noch zweimal wiederholt. Das so erhaltene Hydrochlorid des Äthylesters wird in Wasser aufgenommen. Die Lösung wird filtriert und der PH-Wert des Filtrates mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd auf 8, 5 eingestellt, wobei das Gemisch unter Stickstoff auf 5-10 C gehalten wird.
Dann wird das Gemisch 6 h bei 50C unter Stickstoff stehen gelassen, anschliessend filtriert und das isolierte Produkt dreimal mit je 15 ml Wasser bei OOC gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Verwendet man bei der obigen Verfahrensweise Methanol, Isopropanol oder Butanol an Stelle des
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Beispiel 3 :
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Ein Gemisch aus 27, 5 g α-Hydrazino-ss-(5-hydroxy-3-indolyl)-propionsäure, 100 ml Essigsäureanhydrid und 75 ml Pyridin wird gründlich mit Stickstoff gespült und 2 h auf 900C erhitzt, dann über Nacht stehen gelassen und im Vakuum auf dem Dampfbad zu einem dicken Sirup eingeengt. Der Rückstand wird mit Eiswasser gerührt und mit 2, 5n-Salzsäure angesäuert. Die ausgefallene Acetylverbindung wird abfiltriert, gründlich mit Eiswasser gewaschen und getrocknet.
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Verwendet man an Stelle des Essigsäureanhydrids eine äquivalente Menge Ameisensäure-Essigsäureanhydrid, so erhält man die entsprechende Formylverbindung. Ebenso liefert die Verwendung von Propionsäureanhydrid oderButtersäureanhydrid anStelle des Essigsäureanhydrids die entsprechende Propionylbzw. Butyrylverbindung.
Wenn irgendeine andere der gemäss Beispiel lb hergestellten α-Hydrazino-ss-(5-hydroxy-3-indolyl)- - carbonsäuren an Stelle des oben angegebenen Ausgangsstoffes verwendet wird, bilden sich die entsprechenden Acylverbindungen. Wenn das Ausgangsmaterial eine 1-Alkylindolylcarbonsäure ist, werden nur die Hydroxy- und die Hydrazinogruppe acyliert.