AT236951B - Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolidinen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolidinen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, therapeutisch wertvollen Triazolidinen der Formel I : 
 EMI1.1 
 worin Reinen a-Naphthyl-, ss-Naphthylrest oder den Rest : 
 EMI1.2 
 bedeutet, worin   R, R   und   Rg   jeweils ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe, Aralkylgruppe, deren Alkylenteil niedrigmolekular ist, Aryloxygruppe, Aralkoxygruppe, deren Alkylenteil niedrigmolekular ist, niedrigmolekulare Alkylmercaptogruppe, Arylmercaptogruppe, niedrigmolekulare-Alkoxy-aryloxygruppe oder Acylgruppe,   R   und Rs Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei im Falle,

   dass   R1-Rs   Alkyl- oder Alkoxygruppen von 5 bis 
 EMI1.3 
 dylhydrazin-carbonsäuren der Formeln II und Ha : 
 EMI1.4 
 mit reaktionsfähigen N-Carbonsäure-Derivaten von Aminen der Formel   R-NH   umsetzt, wobei In den Formeln R die angegebene Bedeutung besitzt, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen in Salze überführt. 



   Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäss der Erfindung kommen reaktionsfähige   N-Carbonsäu-   re-Derivate z. B. folgender Amine in Betracht : 

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   Anilin-N-carbonsäure,   2,   3- oder 4-Chlor-anilin- N-carbonsäure,   
 EMI2.1 
   oder 4-Fluor-anilin-N-carbonsäure, -4-n-Octyl-anilin-N-carBonsäure,   4-n-Butyl-anilin-N-carbonsäure, 
 EMI2.2 
   4- Isopropyl- anilin- N- carbonsäure,2-Naphthyl-amin-N-carbonsäure.   



    Als Pyridyl-hydrazin-carbonsäuren,   die den Formeln II und Ha entsprechen, seien z. B. die reaktions- fähigen Derivate der   1- oder 2- (2, 3-   oder   4-Pyridyl)-hydrazin-2-carbonsäure genannt.   



   Als reaktionsfähige Derivate von Pyridyl-hydrazin-carbonsäuren der Formeln II und IIa eignen sich insbesondere deren Ester mit niedrigmolekularen Alkoholen oder Phenolen sowie deren Amide. Unter re- aktionsfähigen N-Carbonsäure-Derivaten von Aminen werden z. B. deren Ester mit niedrigmolekularen
Alkoholen oder Phenolen, Amide, Halogenide, oder die den Aminen zugrunde liegenden Isocyanate verstanden. 



   Die Ringschlussreaktionen von reaktionsfähigen Pyridyl-hydrazin-carbonsäurederivaten der Formeln II und IIa mit reaktionsfähigen N-Carbonsäure-Derivaten von Aminen kann mit oder ohne alkalische Mittel ! und   Lösungs- oder   Verdünnungsmittel durchgeführt werden. Im allgemeinen benötigt die Umsetzung erhöhte Reaktionstemperaturen, um eine ausreichende Reaktionsgeschwindigkeit zu erzielen. Als alkalische Mittel eignen sichz. B.   Alkali- oderErdalkalialkoholate, -amide, -hydride, -hydroxyde oder -carbonate,   die in katalytischen, stöchiometrischen Mengen oder im Überschuss angewendet werden können. Geeignete   Lösungs- bzw. Verdllnnungsmittel   sind z. B. Benzol, Toluol, Xylol und Äthanol. 



    Zur Isolierung der gewünschten Verbindungen löst man vorteilhaft das Reaktionsprodukt in Wasser oder wässerigen Alkalien, trennt Nebenprodukte durch Filtrieren oder Extrahieren mit organischen Lösungsmit-   teln ab und fällt das Verfahrenserzeugnis durch Neutralisieren aus. Es kann erforderlichenfalls, z. B. durch Umkristallisieren, weiter gereinigt werden. 



   Als reaktionsfähige Derivate von Pyridyl-hydrazin-carbonsäuren eignen sich insbesondere z. B. Py-   ridyl-hydrazin-carbonsäureester   oder-amide. Die ersterwähnten Pyridyl-hydrazin-carbonsäureester kann man z. B. darstellen, indem man in eine benzolische Lösung von äquimolaren Mengen Hydrazino-pyridin und Triäthylamin   äquimolare   Mengen Chlorameisensäureester einträgt. Als Ester der Chlorameisensäure eignen-sich die niedrigmolekularen Alkyl-oder Phenylester. Nach Beendigung der exothermen Reaktion filtriert man heiss vom Triäthylamin-hydrochlorid ab. Das Reaktionsprodukt kristallisiert entweder beim Abkühlen aus oder wird durch Einengen der Lösung gewonnen. Die erwähnten Pyridyl-hydrazin-carbonsäureamide lassen sich z. B. nach der Methode von Fargher und Furness [vgl.

   Journal of the Chemical Society (London) 107, S.   691]   herstellen. 



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen 1-Pyridyl-3,   5-dioxo-1,   2,4-triazolidine besitzen saure und basische Eigenschaften. Sie lassen sich deshalb mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren in Salze überführen. Im Hinblick auf ihre Verwendung als Heilmittel haben vor allem die Alkali- und Erdalkalisalze Bedeutung, da sie in den meisten Fällen wasserlöslich sind, in Lösung einen physiologischen.   PH- Wert aufweisen und als solche kristalline, gut zu handhabende Verbindungen darstellen.   

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   Die Alkalisalze erhält man z. B. beim Eindampfen wässeriger oder alkoholischer Lösungen von äqui- molaren Mengen des Triazolidins und Alkalien oder durch Ausfällen der Salze aus alkoholischer Lösung mitÄther oder andern Stoffen. Als Alkalien kommen z. B. in Betracht : Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyd, Alkalicarbonate oder-bicarbonate, Ammoniak sowie organische Basen, wie Äthanolamin,   Di- oder Triäthanolamin.   Die Säureadditionssalze erhält man nach grundsätzlich gleichen Methoden. 



   Als Säuren sind z. B. starke, physiologisch verträgliche anorganische oder organische Säuren geeignet. 



   Die Verfahrenserzeugnisse sind wertvolle Heilmittel. Sie zeigen insbesondere antiphlogistische Eigenschaften, sind jedoch auch analgetisch und blutdrucksenkend wirksam. 



   In der folgenden Tabelle werden die im Aerosiltest an der Rattenpfote erhaltenen Prüfungsergebnisse bei Verwendung von erfindungsgemäss dargestelltem   1- (2-Pyridyl) -4- (4-chlor-2, S-dimethoxy-phenyl) -     - 3, 5-dioxo-l,   2,4-triazolidin-Na (IV) und 1-   (2-Pyridyl)-4- (2-methoxy-4-phenyl-mercapto-phenyl)-     -3, 5-dioxo-1, 2, 4-triazolidin-Na   (V) den bekannten antiphlogistisch wirksamen Verbindungen Natriumsalicylat (I), Dimethylaminophenyl-dimethyl-pyrazolon (II) und 1, 2-Diphenyl-4-n-butyl-3, 5-dioxo- -pyrazolidin-Na (III) gegenübergestellt. 



   Da die antiphlogistische Wirksamkeit bekanntlich in einer geringeren Schwellungszunahme der mit Aerosil   (in   behandelten Rattenpfote zum Ausdruck kommt, geht aus den Prüfwerten eindeutig die Überlegenheit der erfindungsgemäss dargestellten Verbindungen IV und V über die bekannten Antiphlogistica I und Il hervor. 



   Die Tabelle zeigt weiterhin, dass die bekannte Verbindung III, die das bisher wirksamste Antiphlogisticum darstellt, und die neuen Verbindungen IV und V hinsichtlich ihrer Wirkungsstärke etwa vergleichbar sind, obwohl auch hier aus den nach 3 bzw. 6 h gemessenen Schwellungswerten noch eine etwas bessere Wirksamkeit der Verbindungen IV und V gegenüber der bekannten Verbindung III abzulesen ist. Entscheidend für die Überlegenheit der erfindungsgemäss dargestellten Verbindungen IV und V über die bekannte Verbindung III ist jedoch ihre wesentlich bessere Verträglichkeit. Die an der Maus ermittelte   LD.,   der bekannten Verbindung liegt bei 130 mg/kg, im Vergleich zu 400 mg/kg bzw. 290 mg/kg für die neuen Verbindungen IV bzw. V.

   Aus der Tabelle geht hervor, dass zur Erzielung eines etwa gleich starken antiphlogistischen Effektes bei Verwendung der Verbindungen III, IV und V von den Verfahrenserzeugnissen IV bzw. V nur etwa 1/2 bzw. 2/3 der LDso angewendet werden muss, während die erforderliche Dosis bei dem bekannten 1, 2-Diphenyl-4-n-butyl-3,   5-dioxo-pyrazolidin- Na (1II) Uber der LDso   liegt. Der sich hieraus ergebende grössere therapeutische   Indexder   Verfahrensprodukte stellt einen wesentlichen Fortschritt in der Therapie mit Antiphlogistica dar. 



   Tabelle 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Präparat <SEP> : <SEP> Toxizität <SEP> Dosierung <SEP> Schwellungszunahme <SEP> der <SEP> Rattenpfote <SEP> in <SEP> 0/0 <SEP> 
<tb> (LD <SEP> ; <SEP> i. <SEP> v. <SEP> ; <SEP> mg/kg) <SEP> sc <SEP> ; <SEP> mg/kg <SEP> nach
<tb> 3 <SEP> Stunden <SEP> 6 <SEP> Stunden <SEP> 24 <SEP> Stunden
<tb> I <SEP> Natriumsalicylat <SEP> 500 <SEP> 300 <SEP> 19 <SEP> 45 <SEP> 67
<tb> II <SEP> Dimethylamino- <SEP> phenyl- <SEP> 
<tb> dimethyl-pyrazolon <SEP> 160 <SEP> 100 <SEP> 9 <SEP> 27 <SEP> 72
<tb> III <SEP> 1, <SEP> 2-Diphenyl-4-n-butyl- <SEP> 
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 5-dioxo-pyrazolidin-Na <SEP> 130 <SEP> 150 <SEP> 10 <SEP> 28 <SEP> 32
<tb> IV <SEP> 1- <SEP> (2-Pyridyl) <SEP> -4- <SEP> (4-chlor- <SEP> 
<tb> - <SEP> 2, <SEP> 5-dimethoxy-phenyl)- <SEP> 
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 5-dioxo-1, <SEP> 2,

   <SEP> 4-triazo- <SEP> 
<tb> lidin-Na <SEP> 400 <SEP> 200 <SEP> 13 <SEP> 24 <SEP> 36
<tb> V <SEP> 1- <SEP> (2- <SEP> Pyridyl) <SEP> -4- <SEP> (2-methoxy- <SEP> 
<tb> - <SEP> 4-phenylmercapto-phenyl)- <SEP> 
<tb> -3, <SEP> 5-dioxo-1, <SEP> 2, <SEP> 4-triazo- <SEP> 
<tb> lidin-Na <SEP> 290 <SEP> 200 <SEP> 8 <SEP> 19 <SEP> 34 <SEP> 
<tb> 
 
Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form entsprechender Salze, gegebenenfalls unter Beimischung pharmazeutisch üblicher Hilfs-und Trägerstoffe, oral oder parenteral appliziert werden. Im 

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 EMI4.1 
 inFrage, zu denen die Verfahrenserzeugnisse als Wirkstoffe mit den üblichen Trägerstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Traganth und Magnesiumstearat, verarbeitet werden. Der Wirkstoffgehalt pro Verabreichungseinheit beträgt 20-500 mg. 



   Beispiel 1 : 1-(2-Pyridyl)-4-phenyl-3,5-dioxo-triazolidin. 
 EMI4.2 
 Heizbad auf 180-190 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt in 20 n-Natronlauge aufgenommen, unter Zusatz von Kohle filtriert und die Lösung mit Salzsäure auf PH 6 eingestellt, wobei das Triazolidin ausfällt. Schmelzpunkt 200-201 C (aus verdünntem Alkohol). 



   Dieselbe Verbindung erhält man unter sonst gleichen Bedingungen, wenn man an Stelle von Phenylisocyanat 16, 5 g   N-Phenyl-carbaminsäure-äthylester   verwendet. 



   Beispiel 2 : 1-(2-Pyridyl)-4-phenyl-3,5-dioxo-triazolidin. 



   In eine Lösung von 18, 1 g 1-(2-Pyridyl)-hydrazin-2-carbonsäure-äthylester und 16, 5 g N-Phenyl-   - carbaminsäure-äthylester   in 200   Xylol   trägt man unter Rühren 4, 8 g Natriumhydrid ein. Dann erhitzt man 3-4 h zum Sieden, kühlt ab und saugt das ausgefallene Natriumsalz des Triazolidins ab. Es wird vorsichtig in Wasser eingetragen, die Lösung unter Zusatz von Kohle filtriert und das Reaktionsprodukt durch Neutralisieren ausgefällt. Schmelzpunkt 2000C (aus verdünntem Alkohol).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : EMI4.3 EMI4.4 EMI4.5 EMI4.6 EMI4.7 mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe, Aralkylgruppe, deren Alkylenteil niedrigmolekular ist, Aryloxygruppe, Aralkoxygruppe, deren Alkylenteil niedrigmolekular ist, niedrigmolekulare Alkylmercaptogruppe, Arylmercaptogruppe, niedrigmolekulare Alkoxy-aryloxygruppe oder Acylgruppe, R4 und Rs Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 4'Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei im Falle, dass RRg Alkyl- oder Alkoxygruppen von 5 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, R4 und li für Wasserstoff steht, und ihren Salzen durch Ringschlussreak- tion aus Hydrazinopyridinen oder entsprechenden Derivaten, dadurch gekennzeichnet,

   dass man reaktionsfähige Derivate von Pyridyl-hydrazin-carbonsäuren der Formeln II und IIa : EMI4.8 mit reaktionsfähigen N-Carbonsäure-Derivaten von Aminen der Formel R-NH, worin R die oben genannte Bedeutung besitzt, umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen in die entsprechenden Salze überführt.