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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylalkylensemicarbaziden
Es ist bekannt, dass gewisse Benzolsulfonyl-harnstoff-Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. z. B. Arzneimittelforschung, Band 8 [1958], S. 444 - 454).
Es wurde nun gefunden, dass 4-Benzolsulfonyl-l, 1-aljkylensemicarbazide der allgemeinen Formel :
EMI1.1
worin X eine Trifluormethyl- oder eine Azidogruppe und-Z-Z'-eine 3-7 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls durch weitere niedrigmolekulare Alkylreste substituiert sein kann, bedeutet, und deren Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung derartiger 4-Benzolsulfo- nyl-l. l-alkylen-semicarbazide. Man erhält die Verfahrensprodukte gemäss der Erfindung, indem man I-Benzolsulfonyl-3-alkylenimino-parabansäuren zu den entsprechenden Sulfonylsemicarbaziden verseift..
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen 4-Benzolaulfonyl-1, 1-alkylen-semi- carbazide stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich bei geringer Toxizität insbesondere durch eine gute blutzuckersenkende Wirksamkeit, auszeichnen. So konnte nach peroraler Verabreichung von z. B.
EMI1.2
Wirkung der Verfahrenserzeugnisse ist überraschend, da die bisher bekannten oralen Antidiabetika i. a. nach Überschreitung ihres etwa 3 - 6 h nach der Applikation auftretenden Wirkungsmaximums rasch an Wirksamkeit nachlassen. Die Verabreichung der Verfahrensprodukte ist daher therapeutisch von besonderem Interesse, da sie eine erhebliche Senkung des Blutzuckerspiegels durch eine wesentlich geringere Zahl von Einzelgabe ermöglichen.
Die Verfahrenserzeugnisse sollen daher vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit hypoglykämischer Wirkung zur Behandlung des Diabetes melli- tus dienen, wobei die Sulfonylsemicarbazide sowohl als solche oder in Form ihrer Salze mit Basen oder Säuren, oder in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, verwendet werden können. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Alkalische Mittel, wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate, -bicarbonate sowie physiologisch verträgliche organische Basen ; ferner Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Amidosulfosäure.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs-und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth, Magnesiumstearat, enthalten.-
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Beispiel : 4- (3'-Trifluormethyl-benzolsulfonyl)-1, 1-pentamethylen-semicarbazid. a) 19,7 g (1/10 Mol) Pentamethyleniminoparabansäure (hergestellt durch Umsetzung von 1, 1-Penta- methylensemicarbazid und Oxalylchlorid, F : 136 - 1380C nach Kristallisation aus Benzol) werden in 250 ml Benzol suspendiert und mit 10 g (1/10 Mol) Triäthylamin versetzt. Es tritt Lösung ein. Man gibt nun 24,5 g (1/10 Mol) m-Trifluor-methyl-benzolsulfonsäurechlorid zu und erhitzt 2 h unter Rückfluss zum Sieden.
Die ausgeschiedenen Kristalle werden nach längerem Stehen abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die so erhaltene l- (m-Trifluormethylbenzolsulfonyl)-3-pentamethylenimino-paraban- säure schmilzt bei 172 - 174 C (Ausbeute 30go). b) 4, 05g (1/100 Mol) 1-TrifLuormethyl-benzoIsulfonyl 3-pentamethylen-imino-parabansäure werden mit 80 ml 1 n-Natronlauge versetzt und 5 min auf dem Dampfbad erhitzt. Nach zirka 2 min tritt Lösung, später Kristallabscheidung ein. Man saugt ab und wäscht mit Aceton gut aus. Die Ausbeute an 4- (3'-Trifluormethyl-benzolsulfonyl)-1,1-pentamethylen-semicarbazid-Natriumsalz beträgt 94%.
Durch Auflösen des Natriumsalzes in Wasser und Ansäuern mit Essigsäure wird in annähernd quantitativer Ausbeute das freie 4- (3'-Trifluormethyl-benzolsulfonyl)-1, 1-pentamethylensemicarbazid erhalten. F : 171-173 C.