AT231083B - Verfahren zur Herstellung eines neuen 16 α-Methyl-17α-hydroxy-20-ketons der Allopregnanreihe - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung eines neuen   16o'-Methyl-17Q ;-hydroxy-20-ketons   der Allopregnanreihe 
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 tallalkoholat, wie Natriummethylat, Kaliumäthylat usw. Bei einer Katalysator-Konzentration von   0, 5 Mol/l   verläuft die Reaktion bei Raumtemperatur innerhalb 24 - 48 h bis zur vollständigen Umsetzung, ohne dass grössere Mengen störender Nebenprodukte auftreten und ohne dass die Katalysator-Konzentration wesentlich abnimmt. Bei kleinerer Alkoholat-Konzentration muss die Reaktionszeit entsprechend verlängert und bzw. oder die Reaktionstemperatur erhöht werden. Umgekehrt kann bei höherer Katalysatorkonzentration die Reaktionszeit abgekürzt werden. 



   Nach beendeter Umesterung wird das Reaktionsprodukt in bekannter Weise isoliert. Da das   16a-Me-     thyl-allopregnan-3 ss, l1a, 17 a-triol-20-on   in den gebräuchlichen Lösungsmitteln   schwer löslich ist,   ist die Reinigung durch Umkristallisieren in technischem Massstab schwierig und kostspielig. Es wurde nun aber gefunden, dass das aus der Umesterung gewonnene Rohprodukt in äusserst einfacher Weise gereinigt werden kann, wenn man das rohe   16a-Methyl-allopregnan-3ss,     llct, 17ct-triol-20-on   mit einem niedrigen aliphatischen Keton, z. B. mit Aceton, Methyläthylketon, Diäthylketon usw., behandelt. Diese Behandlung erfolgt z.

   B. durch Austeigen oder Aufschlämmen des Rohprodukts in diesem Lösungsmittel, wobei alle Nebenprodukte und Verunreinigungen (ebenso wie nicht völlig verseifte Anteile) gelöst werden. Durch einfaches Absaugen erhält man so das   16&alpha;-Methyl-allopregnan-3ss, 11&alpha;, 17&alpha;-triol-20-on   in völlig reiner Form. 



   Das Verfahrensprodukt ist ein äusserst wichtiges und wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung 
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 -Methyl-9a-fluor-predni-- triacetoxy-allopregnen ist aus Hecogenin aus Sisal-Agaven leicht herstellbar. Das vorliegende Verfahren stellt deshalb eine wichtige Stufe   Jer   Synthese der oben genannten wertvollen 16a-Methyl-hormone aus leicht zugänglichen und in grossen Mengen anfallenden Rohstoffen dar. 



   Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsius- 
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 tigter Natriumhydrogencarbonatlösung, dreimal mit 20 cm3 n-Natronlauge, zweimal mit 20 cm3 Wasser, einmal mit 20   cm3   0,   ln-Natriumthiosulfat-Lösung   und zweimal mit 20 cm3 Wasser ausgeschüttelt. Die wässerigen Lösungen extrahiert man noch zweimal mit 120 cm3 Äther, worauf die ätherischen Lösungen vereint, getrocknet und eingedampft werden. 
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 Stickstoff 40 h bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann gibt man   1, 5 cm3 Eisessig   zu, dampft im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand mit 25 cm3 Wasser gut durch, saugt ab und wäscht den Filterrückstand mit kaltem Aceton und mit Aceton-Äther-Gemisch.

   Man erhält 2, 782g reines   16&alpha;-Methyl-allopregnan-3ss, 11&alpha;, 17&alpha;-triol-20-on   vom Smp.   244 - 2480   (Sintern ab 2350). 



   Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und nochmals eingedampft. Durch Acetylierung mit   2, 5 cm3   Acetanhydrid und   2, 5 cm3 Pyridin   erhält man nach üblicher Aufarbeitung durch Kristallisation aus ÄtherHexan noch 780 mg   16&alpha;-Methyl-3ss, 11&alpha;-diacetoxy-allopregnan-17&alpha;-ol-20-on vom Smp. 168-174 ,     welches wiederum wie oben angegeben mit Natriummethylat verseift werden kann. 



  Das als Ausgangsmaterial verwendete A'-Enolacetat wird wie folgt hergestellt :   
Zu einer aus 1 g Magnesium hergestellten Lösung von Methylmagnesiumjodid in 80 cm3 Äther gibt man 190 cm3 absolutes Tetrahydrofuran und destilliert anschliessend innerhalb 1/2 h 150 cm3 Lösungs- 
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 setzt. Die Temperatur steigt dabei auf 29  und das Reaktionsgemisch färbt sich gelb. Nach 30minutigem Rühren lässt man wieder unter Kühlung mit einem Bad von 200 innerhalb 1 3/4 min eine Mischung von 3   cm3   Acetylchlorid und 25 cm3 Tetrahydrofuran zutropfen, wobei die Temperatur auf 280 steigt und die Farbe von Gelb nach Grau umschlägt.

   Dann lässt man 40 min bei Zimmertemperatur rühren, kühlt auf 50 

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 ab und lässt nacheinander 30   cm3   gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung, 50 cm3 Äther und 30 cm3 Wasser zufliessen. Der aus zwei klaren Schichten bestehende Kolbeninhalt wird mit 100 cm3 Äther in einen
Scheidetrichter gespült, worauf man gut durchschüttelt, die wässerige Phase abtrennt und diese erneut mit 75   cm3   Äther extrahiert.

   Die organischen Phasen werden nacheinander zweimal mit 50   cm3   Imol.   i Natriumthiosulfat-Lösung,   einer Mischung von 50 cm3 gesättigter Kochsalzlösung und 15   cm3   gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit 50 cm3 gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt, mit
Magnesiumsulfat getrocknet und zunächst bei Normaldruck und dann bei Wasserstrahlvakuum einge- dampft. Den Rückstand löst man in Xylol, dampft im Vakuum ein und wiederholt diese Operation noch einmal. Die Lösung des so erhaltenen Öles in 50   cm3   Hexan wird durch 8 g Aluminiumoxyd (Aktivität III) filtriert. Man wäscht mit 250 cm3 Hexan nach, dampft das Eluat bei Wasserstrahlvakuum ein und trock- net den Rückstand während l 1/2 h bei 800 und 0, 05 mm Druck im Rotationsverdampfer.

   Dabei destillie- ren erhebliche Mengen eines wohlriechenden Öles ab. Der verbliebene, praktisch farblose Lack, dessen
Gewicht 8, 6 g beträgt, wird in 10 cm3 Pentan gelöst und mehrere Tage   bei -150   stehen gelassen. Dann   wird von den ausgeschiedenen Kristallen abfiltriert, mit kaltem Pentan gewaschen und bei 800 und 0, 05 mm Druck während 4 h getrocknet. Man erhält 4, 7 g #17(2)-16&alpha;-Methyl-3ss, 11&alpha;,20-triacetoxy-   - allopregnen als Stereoisomerengemisch   vom Smp. 123, 5-1290.   In Folge der leichten Löslichkeit be- finden sich in der Mutterlauge noch erhebliche Mengen des genannten Enolacetates.

   Das in Methylen- chlorid aufgenommene IR.-Spektrum des kristallisierten Enolacetats zeigt unter anderem folgende cha- rakteristische   Banden : bei 5, 78/l   mit Inflexion bei   5, 73 but   und schwacher Schulter bei   5, 86 bol   (Acetate 
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 Extrakte werden mit Essigester nachextrahiert und die vereinigten organischen Lösungen getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man löst den Rückstand, welcher das rohe   16ct-Methyl-30, ll < a, 20-     - triacetoxy-17, 20a-oxido-allopregnan   darstellt, in 315   cm3   abs. Methanol und gibt unter Stickstoff 325 cm3   l. On-Natriummethylat   in abs. Methanol zu und lässt 46 h bei Raumtemperatur stehen.

   Anschlie- ssend gibt man 18 cm3 Eisessig zu und engt das Reaktionsgemisch auf ein Volumen von 240 cm3 ein, kühlt ab und fällt das Reaktionsprodukt durch Zugabe von 140 cm3 Wasser aus. Der Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Wasser und schliesslich mit 150 cm3 Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 28 g reines   16&alpha;-Methyl-allopregnan-3ss, 11&alpha;, 17&alpha;-triol-20-on   vom Smp.   242 - 2440.   



   Aus dem Filtrat lässt sich wie in Beispiel 1 beschrieben nach Acetylierung noch eine weitere Menge des obigen Triols in Form des Diacetats isolieren. 



   Das in diesem Beispiel verwendete rohe Enolacetat wird wie folgt hergestellt :
Zu einer Mischung von 16, 3 cm3 Methyljodid in 120   cm3   Äther gibt man unter Rühren und unter Stickstoff in kleinen Portionen   5,     6 g   Magnesiumspäne und kocht nach beendeter Reaktion noch 1 h unter Rückfluss. Dann kühlt man   auf-100   ab und gibt 150   cm3   Tetrahydrofuran und 1, 85 g Cuprochlorid und schliesslich innerhalb 1 h eine Lösung von 50 g   #16-3ss,11&alpha;-Diacetoxy-allopregnen-20-on in   150   cm3   Tetrahydrofuran zu. Nach beendeter Zugabe lässt man noch 1 h bei-5 bis 00 rühren und lässt dann unter Kühlen innerhalb 1 h 17   cm3   Acetylchlorid zutropfen.

   Nach einer weiteren halben Stunde zersetzt man mit einer Lösung von 90 g Ammoniumchlorid, 5 g Natriumacetat und 5 g Natriumthiosulfat und extrahiert mehrmals mit Petroläther. Die Petroläther-Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und am Wasserstrahlvakuum eingedampft. Zur weiteren Reinigung wird das rohe Enolacetat in 600 cm3 Petrol- äther gelöst und mit 60 g Aluminiumoxyd (Akt. II) während 1 h gerührt. Dann wird abgesaugt und das 
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Claims (1)

1. - 800PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung eines neuen 16o : -Methyl-17a-hydroxy-20-ketons der Allopregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, dass man das #17(20)-16&alpha;-Methyl-3ss,11&alpha;,20-triacetoxy-allopregnen mit einer organischen Persäure zum 16&alpha;-Methyl-3ss,11&alpha;,20-triacetoxy-17,20-oxido-allopregnen oxydiert, hierauf die Estergruppen durch Alkoholyse mit einem wasserfreien niedrigen Alkanol in Gegenwart eines wasserfreien Alkalimetallalkoholats, insbesondere mit Methanol in Gegenwart von Natriummethylat spaltet und <Desc/Clms Page number 4> das erhaltene rohe 16 -Methyl-allopregnan-3B, 11, 17 -triol-20-on mit einem niedrig molekularen aliphatischen Keton, z. B. Aceton, reinigt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Persäureoxydation mit einer aromatischen Persäure bei Raumtemperatur während mehr als 10 h vornimmt.