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Verfahren zur Herstellung von tertiären Aminen und deren salzartigen Abkömmlingen
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Chlor oder Brom (m bedeutet in diesem Falle die Zahl 1, 2 oder 3) steht, R und R5 niederes Alkyl, R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R die Methoxygruppe, n die Zahl 1, 2 oder 3 und X ein divalentes Koh- lenwasserstoffradikal mit zwei oder mehr Kohlenstoffatomen, dessen Valenzen durch zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, bedeuten, und deren salzartigen Abkömmlingen. Das erfindungsgemä- sse Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Tetrahydroisochinolinverbindung der allgemeinen Formel
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worin Ri Wasserstoff, Fluor.
Chlor oder Brom und m'die Zahl l, 2 oder 3 bedeutet und R2, Ra'run und X die obige Bedeutung haben, mit einem Alkylierungsmittel umsetzt, das gewonnene quaternäre Salz mittels eines Hofmann'schen Abbaues in eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R;, m', Rz -1\, n und X die obige Bedeutung haben, überführt, in dieser die Kohlenstoff-Doppelbindung in der Seitenkette hydriert und gegebenenfalls das Hydrierungsprodukt, falls Ru Wasserstoff bedeutet, nitriert, worauf man die erhaltenen Basen gewiinschtenfalls in Säureadditions- oder quaternäre Salze überführt.
Die niederen Alkylreste R-R und 1\ in obigen Formeln stellen z. B. solche mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen dar, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe. Äthylen und Isopropylen sind Beispiele eines divalenten Kohlenwasserstoffradikals X. Besonders interessante Verbindungen werden erhalten, wenn in den substituierten Tetrahydroisochinolinen der Formel II 1\ Methyl, R Wasserstoff, ruz je eine Methoxygruppe in den Stellungen 6 und 7 und X Äthylen bedeutet.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind zum Teil bekannt und können z. B. dadurch hergestellt werden, dass man ein im aromatischen Ring entsprechend substituiertes ss-Phenyläthyl- amin, welches in ex-Stellung eine Alkylgruppe tragen kann, mit einer entsprechenden, gegebenenfalls in α- und bzw. oder ss-Stellung alkylierten Phenylpropionsäure kondensiert, das gebildete Säureamid zum entsprechenden l-Phenylalkyl-3, 4-dihydroisochinolin-Derivat cyclisiert, letzteres reduziert und das entstandene substituierte Tetrahydroisochinolin am Stickstoffatom alkyliert.
1-Phenyläthyl-2 -methyl-6, 7 -dimethoxy-1, 2,3, 4-tetrahydroisochinoline, deren Phenylgruppe durch 1 oder 2 Halogenatome substituiert ist, wie 1- (4'-Chlor-phenäthyl)-oder l- (3', 4'-Dichlor-phenäthyl)- -2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin, stellen bevorzugte Ausgangsmaterialien dar.
In der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Ausgangsprodukte der Formel II mit einem Alkylierungsmittel umgesetzt, wobei sich die entsprechenden quaternären Isochinoliniumsalze bil-
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einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder Essigester, durchgeführt. Eine geeignete Ausführungsform besteht z. B. darin, dass man die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II mit einer äquivalenten Menge des Alkylierungsmittels mehrere Stunden bei Raumtemperatur stehen lässt. Die quaternären Salze fallen dabei in der Regel aus und stellen meist kristalline Verbindungen dar. In einer nächsten Stufe werden die gewonnenen quaternären Salze mittels eines Hofmann'schen Abbaues in die Verbindungen der allgemeinen Formel III übergeführt.
Zu diesem Zwecke werden die quaternären Salze zunächst in die quaternären Ammoniumhydroxyde übergeführt, was zweckmässigerweise durch Behandlung mit Silberoxyd, vorzugsweise in alkoholisch-wässeriger Lösung, geschieht. Das nach Abfiltrieren der unlöslichen Silbersalze und Einengen des Lösungsmittelgemisches erhaltene, meist ölige quaternäre Hydroxyd wird anschliessend der Pyrolyse unterworfen, wodurch unter Ringöffnung die Verbindungen der allgemeinen Formel III gebildet werden. Als Pyrolysetemperatur wird zweckmässigerweise eine Temperatur innegehalten, welche zwischen 100 und 2000C liegt. Bei einer Temperatur von 150 bis 1700C hat sich die Pyrolyse als besonders gut durchführbar erwiesen.
Die Überführung der quaternären Salze in deren Abbauprodukte der Formel III kann aber auch durch Erhitzen der ersteren in alkalisch-wässerigem Milieu, z. B. durch mehrstündiges Kochen in 10%figer wässeriger Natronlauge unter Rückfluss, durchgeführt werden.
In einer folgenden Reaktion wird die Kohlenstoff-Doppelbindung in der Seitenkette der Abbauprodukte der Formel III hydriert. Dazu kann man verschiedene Reduktionsmethoden anwenden, von denen
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jedoch die katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie z. B. Raney-Nickel, Platinoxyd, Palladiumkohle usw., besonders geeignet ist. Sowohl die freie Base als auch geeignete Säureadditionssalze, z. B. deren Hydrohalogenide, können hydriert werden, wobei man zweckmässig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B. Methanol oder Äthanol, oder wässerigem Alkohol, Essigester oder Wasser arbeitet. Die Hydrierung findet schon bei Raumtemperatur und Normaldruck statt.
In die nach der Hydrierung erhaltenen Produkte, worin R Wasserstoff bedeutet, wird anschliessend eine Nitrogruppe eingeführt, was z. B. mittels lOOiger Salpetersäure in Eisessig unter Kühlung geschehen kann.
Die erfindungsgemäss erhältlichen tertiären Amine der allgemeinen Formel I stellen in den meisten Fällen farblose bis leicht gelb gefärbte Öle dar, die im Hochvakuum unzersetzt destilliert werden können. Sie können durch Zugabe einer anorganischen Säure, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, bzw. einer organischen Säure, wie z. B. Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Methansulfonsäure, in deren Salze übergeführt werden.
Die Verfahrensprodukte besitzen zumindest ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Dieses entspricht
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substanz eine racemische Verbindung, dann erhält man ein racemisches Endprodukt. Oft ist es wünschenwert, die Endprodukte in Form ihrer optischen Antipoden herzustellen. Dies kann z. B. dadurch geschehen, dass man optisch aktive Ausgangsmaterialien verwendet oder dass man unter Verwendung von racemischem Ausgangsmaterial eine Auftrennung in die optischen Antipoden zu beliebigem Zeitpunkt nach erfolgtem Hofmann'schem Abbau vornimmt. Eine solche Auftrennung kann nach an sich bekannten Methoden erfol-
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B.Dibenzoyl-D-weinsäure oder D-Camphersulfonsäure.
Die Verfahrensprodukte sowie deren Salze besitzen analgetische, spasmolytische, hustenlindernde bzw. blutdrucksenkende Wirkungen. Sie können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Ölen, Gummi, Polyalkylenglykolen oder Vaseline, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel l : 10g l- (4'-Chlor-phenäihyl)-2-methyl-6, 7-dimeihoxy-l, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin werden in 150 ml Aceton unter Erwärmen gelöst und mit 4, 1 g Methyljodid versetzt. Nach dem Stehen über Nacht wird vom gebildeten Niederschlag abfiltriert und derselbe aus Methanol-Äther umgelöst. Man erhält 12, 4 g des Methojodides vom Fp. 196-198 . U. V.-Absorptionsmaxima (in Äthanol) bei 280 und 284 man ; E = 3680 und 3710.
12,4 g 1- (4'-Chlor-phenäthyl)-2, 2-dimethyl-6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinoliniumjodid werden in 150 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung gibt man 15 ml Wasser und 13 g Silberoxyd und schüttelt die Mischung während 4 h bei Raumtemperatur. Man filtriert, engt das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein und erhitzt den öligen Rückstand während 30 min auf 150 - 1700C Badtemperatur. Nach dem Erkalten nimmt man in Äther auf und extrahiert die basischen Anteile mit 2n-Schwefelsäure. Durch Zusatz von verdünnter Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion des Schwefelsäureexirakteswerdendiebasi- schen Anteile ausgefällt und in Äther aufgenommen.
Der nach dem Trocknen und Einengen der ätherischen Lösung erhaltene Rückstand liefert nach der Destillation im Hochvakuum 8, 8 g l- (2'-Vinyl- - 4', 5' -dimethoxy-phenyl)-l-dimethylamino-3- (4" -chlor-phenyl)-propan in Form eines hellgelben Öles vom Kp. 163-165 /0, 015 mm. U. V. -Absorptionsmaxima bei 260 und 292 mil ; E = 13760 und 3870 (in
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D-Camphersulfonat der racemischen tertiären Base schmilzt bei 202-203 C.
Zwecks Reduktion der Vinylgruppe werden 2,0 g der obigen tertiären Base in 50 ml Methanol gelöst und über 40 mg Platinoxyd hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 1, 8 g 1- (2' -Äthyl-4', 5'-dimethoxy-phenyl) - - l-dimethylamino-3- (4"-chlor-phenyl)-propan vom Kp. 155-157 C/0, 015 mm. U. V.-Absorptions- maximum bei 284 m u ; e i= 3810 (in Äthanol). Das in Acetonlösung bereitete D-Camphersulfonat der racemischen Base schmilzt bei 208-209 C.
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in Methanol).
(-)-1-(2'-Äthyl-4',5'-dimethoxy-phenyl)-1-dimethylamino-3-(4"-chlor-phenyl)-propan. welches
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tionsfolge unterworfen, so erhält man folgende Produkte : 1- (2'-Vinyl-4',5'-dimethoxy-phenyl)-1-dimethylamino-3-(3",4"-dichlor-phenyl)-propan vom Kp.
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; [cd (c = 1 in Methanol).
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Process for the preparation of tertiary amines and their salt-like derivatives
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Chlorine or bromine (m in this case is the number 1, 2 or 3), R and R5 are lower alkyl, R is hydrogen or lower alkyl, R is the methoxy group, n is the number 1, 2 or 3 and X is a divalent hydrocarbon radical with two or more carbon atoms, the valences of which are separated from one another by two carbon atoms, and their salt-like derivatives. The inventive method is characterized in that a tetrahydroisoquinoline compound of the general formula
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where Ri is hydrogen, fluorine.
Chlorine or bromine and m 'denotes the number 1, 2 or 3 and R2, Ra'run and X have the above meaning, reacts with an alkylating agent, converting the quaternary salt obtained into a compound of the general formula by means of Hofmann's degradation
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in which R ;, m ', Rz -1 \, n and X have the above meanings, are converted, the carbon double bond in the side chain is hydrogenated and the hydrogenation product, if Ru is hydrogen, is nitrated, whereupon the bases obtained are, if desired, nitrated converted into acid addition or quaternary salts.
The lower alkyl radicals R-R and 1 \ in the above formulas represent z. B. are those with 1 - 4 carbon atoms, such as the methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl group. Ethylene and isopropylene are examples of a divalent hydrocarbon radical X. Compounds of particular interest are obtained when 1 \ methyl, R is hydrogen, in each case a methoxy group in positions 6 and 7 and X is ethylene in the substituted tetrahydroisoquinolines of the formula II.
Some of the starting compounds of the general formula II are known and can, for. B. be prepared by condensing an ß-phenylethylamine which is appropriately substituted in the aromatic ring and which can carry an alkyl group in the ex position with a corresponding phenylpropionic acid optionally alkylated in the α and / or ß position, the acid amide formed is cyclized to the corresponding l-phenylalkyl-3,4-dihydroisoquinoline derivative, the latter is reduced and the substituted tetrahydroisoquinoline formed is alkylated on the nitrogen atom.
1-Phenylethyl-2-methyl-6, 7 -dimethoxy-1, 2,3, 4-tetrahydroisoquinolines, the phenyl group of which is substituted by 1 or 2 halogen atoms, such as 1- (4'-chlorophenethyl) -or 1- ( 3 ', 4'-dichloro-phenethyl) -2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline are preferred starting materials.
In the first stage of the process according to the invention, the starting materials of the formula II are reacted with an alkylating agent, the corresponding quaternary isoquinolinium salts being formed.
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a suitable organic solvent such as acetone or ethyl acetate carried out. A suitable embodiment is e.g. B. in that one lets the starting compounds of general formula II with an equivalent amount of the alkylating agent for several hours at room temperature. The quaternary salts usually precipitate and are mostly crystalline compounds. In a next stage, the quaternary salts obtained are converted into the compounds of the general formula III by means of Hofmann's degradation.
For this purpose, the quaternary salts are first converted into the quaternary ammonium hydroxides, which is conveniently done by treatment with silver oxide, preferably in an alcoholic aqueous solution. The mostly oily quaternary hydroxide obtained after the insoluble silver salts have been filtered off and the solvent mixture has been concentrated, is then subjected to pyrolysis, whereby the compounds of the general formula III are formed with ring opening. A temperature between 100 and 2000C is expediently maintained as the pyrolysis temperature. Pyrolysis has proven to be particularly easy to carry out at a temperature of 150 to 1700C.
The conversion of the quaternary salts into their degradation products of the formula III can also be done by heating the former in an alkaline-aqueous medium, e.g. B. by refluxing for several hours in 10% aqueous sodium hydroxide solution.
In a subsequent reaction, the carbon double bond in the side chain of the degradation products of the formula III is hydrogenated. For this one can use different reduction methods, of which
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however, the catalytic hydrogenation in the presence of a metal catalyst, such as. B. Raney nickel, platinum oxide, palladium carbon, etc., is particularly suitable. Both the free base and suitable acid addition salts, e.g. B. their hydrohalides can be hydrogenated, advantageously in a suitable solvent such as an alcohol, for. B. methanol or ethanol, or aqueous alcohol, ethyl acetate or water works. The hydrogenation takes place at room temperature and normal pressure.
In the products obtained after the hydrogenation, in which R is hydrogen, a nitro group is then introduced, which z. B. can be done using lOOiger nitric acid in glacial acetic acid with cooling.
The tertiary amines of the general formula I obtainable according to the invention are in most cases colorless to pale yellow oils which can be distilled without decomposition in a high vacuum. You can by adding an inorganic acid, such as. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or an organic acid, such as. B. fumaric acid, tartaric acid, citric acid or methanesulfonic acid, are converted into their salts.
The products of the process have at least one asymmetric carbon atom. This corresponds to
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substance is a racemic compound, then a racemic end product is obtained. It is often desirable to manufacture the end products in the form of their optical antipodes. This can e.g. This can be done, for example, by using optically active starting materials or by using racemic starting material to separate them into the optical antipodes at any time after Hofmann's degradation has taken place. Such a separation can be carried out according to methods known per se.
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B. Dibenzoyl-D-tartaric acid or D-camphorsulfonic acid.
The products of the process and their salts have analgesic, spasmolytic, antitussive or antihypertensive effects. They can be used as a remedy, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations, find use, which they or their salts in a mixture with a suitable for enteral or parenteral administration pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material, such as. B. water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, rubber, polyalkylene glycols or petroleum jelly contain. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. B. as tablets, dragees, suppositories, capsules, or in liquid form, e.g. B. as solutions, suspensions or emulsions.
If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.
Example 1: 10 g of 1- (4'-chlorophenäihyl) -2-methyl-6, 7-dimeihoxy-l, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline are dissolved in 150 ml of acetone while warming and mixed with 4.1 g of methyl iodide . After standing overnight, the precipitate formed is filtered off and redissolved from methanol-ether. One receives 12.4 g of Methojodide with melting point 196-198. U.V. absorption maxima (in ethanol) at 280 and 284 man; E = 3680 and 3710.
12.4 g of 1- (4'-chloro-phenethyl) -2, 2-dimethyl-6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolinium iodide are dissolved in 150 ml of methanol. 15 ml of water and 13 g of silver oxide are added to the solution and the mixture is shaken at room temperature for 4 hours. It is filtered, the filtrate is concentrated in a water jet vacuum and the oily residue is heated to a bath temperature of 150 ° -1700 ° C. for 30 minutes. After cooling, it is taken up in ether and the basic components extracted with 2N sulfuric acid. By adding dilute caustic soda until the sulfuric acid reacts alkaline, the basic components are precipitated and taken up in ether.
The residue obtained after drying and concentrating the ethereal solution gives, after distillation in a high vacuum, 8.8 g of l- (2'-vinyl- - 4 ', 5'-dimethoxyphenyl) -l-dimethylamino-3- (4 " -chlorophenyl) -propane in the form of a light yellow oil with a b.p. 163-165 / 0, 015 mm. UV absorption maxima at 260 and 292 mil; E = 13760 and 3870 (in
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D-camphorsulfonate of the racemic tertiary base melts at 202-203 C.
To reduce the vinyl group, 2.0 g of the above tertiary base are dissolved in 50 ml of methanol and hydrogenated over 40 mg of platinum oxide. After the catalyst has been filtered off, the filtrate is concentrated and the residue is distilled in a high vacuum. 1.8 g of 1- (2'-ethyl-4 ', 5'-dimethoxyphenyl) - - l-dimethylamino-3- (4 "-chlorophenyl) propane of boiling point 155-157 C / 0.015 mm. UV absorption maximum at 284 mu; ei = 3810 (in ethanol). The D-camphorsulfonate of the racemic base, prepared in acetone solution, melts at 208-209 C.
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in methanol).
(-) - 1- (2'-Ethyl-4 ', 5'-dimethoxyphenyl) -1-dimethylamino-3- (4 "-chlorophenyl) propane. Which
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Subjected to the sequence, the following products are obtained: 1- (2'-Vinyl-4 ', 5'-dimethoxyphenyl) -1-dimethylamino-3- (3 ", 4" -dichlorophenyl) propane of bp.
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; [cd (c = 1 in methanol).
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