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Röntgenkontrastmittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Röntgenkontrastmittel, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie trijodierte Benzoesäurederivate der allgemeinen Formel
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in der Ac einen Acylrest einer einbasischen, aliphatischen Säure von maximal 5 C-Atomen, R einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest aliphatischer, araliphatischer oder aromatischer Natur mit maximal 7 C-Atomen, der noch eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Acyloxygruppe enthalten kann, X einen Methylenrest oder einen gegebenenfalls verzweigten Alkylenrest mit maximal 4 C-Atomen und Y ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Äthylrest oder den Rest einer nichttoxischen anorganischen oder organischen Base bedeuten, enthalten.
Besonders bevorzugt sind dabei Verbindungen, in denen X eine Methylen- oder Äthylengruppe undR einen Alkylrest mit maximal 4 C-Atomen oder einen Phenylrest darstellt.
Es wurde gefunden, dass sich die neuen Verbindungen gemäss Formell infolge ihrer sehr niedrigen Toxizität und guten Verträglichkeit ausgezeichnet für die Verwendung in der Röntgendiagnostik eignen, wobei sie in Form ihrer nichttoxischen Salze ebensogut aber auch als freie Säuren oder als Ester der Säuren mit einfachen aliphatischen Alkoholen verwendet werden können. Die neuen Verbindungen weisen eine breite Einsatzfähigkeit auf und können in Form von Lösungen, Emulsionen oder feinsten Suspensionen, beispielsweise in Wasser oder auch in Ölen, zur Anwendung gelangen. Als bevorzugte Anwendungsgebiete für wässerige Lösungen sei beispielsweise die intravenöse Cholangiographie und Cholecystographie genannt.
Mit den neuen Verbindungen gelingt die Darstellung von Körperhöhlen und Fisteln durch Befüllung von aussen. Auch der Magen-Darmtrakt kann durch Verabreichung der neuen Verbindungen, die in Form der Salze praktisch nicht aus dem Darm resorbiert werden, dargestellt werden. Hochkonzentrierte wässerige Lösungen werden vorteilhaft zur Angiographie verwendet. In Form von Lösungen und feinsten Suspensionen eignen sich die neuen Verbindungen für die Bronehographie und zum Teil auch für die Myelographie.
Die Wirkstoffe der erfindungsgemässen Röntgenkontrastmittel können auf einfache Weise durch Acylierung der in der österr. Patentschrift Nr. 210063 beschriebenen entsprechenden 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoe- säureamide an der Aminogruppe in 3-Stellung erhalten werden. Als Acylierungsmittel können dabei die Säurechloride wie Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyrylchlorid oder die Saureanhydride wie beispiels- weise Acetanhydrid oder Buttersäureanhydrid, dienen. An Stelle der freien Säuren der 3-Amino-2, 4, 6-tri- jodbenzoesäureamide können auch die Alkylester acyliert werden, worauf diese dann durch Verseifen in die Verbindungen der Formel I übergeführt werden.
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Besonders vorteilhaft gestaltet sich die Herstellung der Verbindungen der Formel I, wenn man 3-Acylamino-2,4, 6-trijodbenzoylchloride mit Aminosäuren oder Aminosäureestern der Formel
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in der Rund X wie oben definiert sind und Y'ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, umsetzt und anschliessend gegebenenfalls vorhandene Estergruppen gewünschtenfalls mit alkalischen Mitteln verseift. Esist dabei ausgesprochen überraschend, dass diese Verseifung gelingt, ohne dabei die Acyl aminogruppe oder die Benzoesäureamidgruppierung zu spalten. Die so erhaltenen freien Säuren gemäss Formel I können anschliessend auf übliche Weise in Salze übergeführt werden.
Die Alkalisalze können aber auch direkt aus der alkalischen Verseifungslösnng durch Fällen mit organischen Lösungsmitteln, wie z. B.
Äther, gewonnen werden.
An Hand folgender Beispiele wird das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Röntgenkontrastmittel im einzelnen beschrieben.
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1 : 28, 7g 3-Acetamino-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid wirdinSOmlAcetongelöst und lang-erfolgt die Bildung des Acetamino2,4,6-trijodbenzoyl-N-allyl-ss-aminopropionsäuremethylesters, der aus dem Acetoneindampfrest durch Aufnehmen in Chloroform, Behandeln der Chloroformlösung mit verdünnter Säure, Wasser, KHCOg-Losungund Wasser, Trocknung und Eindampfen roh gewonnen werden kann (32, 3 g Rohester). Durch Umkristallisieren aus 30 ml Methanol werden 24, 6 g reiner Methylester vom Schmelzpunkt 160 - 164 C erhalten. Ausbeute 70, 70/0 der Theorie.
23,6 g dieses Esters werden zur Verseifung in 30 ml Methanol aufgeschlämmt, mit IS ml 3,3n-methanolischer NaOH versetzt und 1/2 Stunde am Wasserbad erhitzt. Durch Eingiessen der methanolischen Lösung in etwa 21 Wasser und Zugabe von HCI bei Zimmertemperatur wird die freie Säure gefällt, die beim Anwärmen der Lösung unter Zusammenballung leicht filtrierbar anfällt. Nach dem Trocknen über P2O5 werden 18, 5 g N- (3-Acetamino-2, 4, 6, -trijodbenzoyl)-N-allyl-ss-aminopropionsäure vom Schmelzpunkt 106 bis 135 C erhalten. Ausbeute der Verseifung 80, 0% der Theorie. Gesamtausbeute 5610 der Theorie.
Das Na-Salz kann aus der Säure durch Lösen derselben in Methanol und Zugabe von berechneten Mengen Na-Methylat sowie Zugabe von Äther dargestellt werden.
In analoger Weise werden dargestellt :
N- (3-Acetamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-phenyl-ss-aminopropionsäure,
Schmelzpunkt 283 C
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Durch Verwendung von 3-Propionylamino-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid an Stelle der Acetylverbindung und sonst analogen Verhältnissen können die entsprechenden Propionylamino-2, 4, 6-trijodbenzoylamide hergestellt werden.
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Beispiel 2 : 29, 4g 3-Propionylamino-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid (dargestellt durch Umsatz von 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid mit Propionylchlorid in Chloroform) werden mit 14,5 g 8- Isopro - pylaminopropionsäuremethylester analog Beispiel 1 in acetonischer Lösung zur Reaktion gebracht. DerEin- dampf est wird in Chloroform gelöst mit verdünnter HCl, KHCO.-Lösung und Wasser gewaschen, die I Chloroformlösung eingedampft und der Rückstand nach Zusatz von wenig Dioxan mit methanolischer NaOH (5% Überschuss) unter Erwärmen auf etwa 500C verseift. Die entstandene Lösung wird in viel Wasser einge- gossen und die Säure durch Zugabe überschüssiger verdünnter HCl ausgefällt.
Die rohe N- (3-Propionyl-
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mit Chloroform aufgenommen und mit verdünnter HCl, KHCO,-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform verdampft. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und nach Zugabe von überschüssiger methanolischer NaOH am Wasserbad verseift. Anschliessend wird die Reaktionslösung in 500 ml Wasser eingegossen, filtriert und mit überschüssiger verdünnter HCl die Saure gefällt. Nach Trocknung über P. O, werden 20,0 g N-(3n-Butyrylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-n-butylaminoessigsäure vom Schmelzpunkt 115-130 C erhalten ; das entspricht einer Ausbeute von 75, 05% der Theorie.
In analoger Weise werden dargestellt : N- (3-Propionylamino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N-phenyl-ss-aminopropionsäure
N- (3-Propionylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-allyl-ss-aminopropionsäure
N- (3-Propionylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-hydroxyäthyl-ss-aminopropionsäure
N- (3-Butyryl (n)-amino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N-phenyl-8-aminopropionsäure
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(3-Isobutyrylamino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N-phenyl-8-aminopropionsäureN- (3-Propionylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-isopropyl-ss-aminopropionsäure
N- (3-Isobutyrylamino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N-allyl-8-aminopropionsäure.
Beispiel 4 : 6, 5 g Isobutyrylchlorid werden in 50 ml Chloroform gelöst und zum Sieden erhitzt.
Zu dieser Lösung werden in kleinen Portionen 19 gN- (3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N-phenyl-ss-amino- propionsäure zugegeben. Nach 5stündigem Kochen unter Rückfluss und Stehen über Nacht wird die Reaktionslösung filtriert und eingeengt. Mit Äther versetzt kristallisiert die N- (3-Isobutyrylamino-2, 4,6-tri- jodbenzoyl)-N-phenyl-ss-aminopropionsäure aus, die nach Auskochen mit Aceton einen Schmelzpunkt von 268 - 2750C zeigt. Ausbeute 18,0 g, d. s. 85, 6go der Theorie.
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Essigsäureanhydrid aufgeschlämmt und nach Zugabe von einem Tropfen Schwefelsäure 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die nunmehr klare Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Wasser ausgekocht.
Nach dem Trocknen des Rückstandes wird dieser aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält 8,9 g N-(3-Acetylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-phenyl-ss-aminopropionsäure vom Schmelzpunkt 283 C, das entspricht einer Ausbeute von 83, 81a der Theorie.
Beispiel 6 : 10 g N- (3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N-isopropyl-0-aminopropionsäuremethylester werden mit Essigsäureanhydrid im Überschuss nach Zugabe von einem Tropfen Schwefelsäure zum Sieden erhitzt. Nach vollständigem Umsatz wird zur Trockene verdampft, der Rückstand mit viel heissem Wasser gewaschen in Methanol nach Zusatz von wenig Dioxan und überschüssiger methanolischer NaOH (2,5 n) gelöst und am Wasserbad bei etwa 500C verseift. Die Reaktionslösung wird in viel Wasser eingegossen, filtriert und mit HCl angesäuert. Hiebei erhält man 8,2 g N- (3-Acetylamino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N-iso- propyl-8-aminopropionsäure, die nach dem Umkristallisieren einen Schmelzpunkt von 271 bis 2760C aufweist.
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Im nachfolgenden werden Beispiele für die Herstellung der erfindungsgemässen Röntgenkontrastmittel gegeben : Beispiel 7 : 66, 804gN- (3-Acetylamino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N-allyl-ss-aminopropionsaure werden in 200 ml einer 0,5 normalen NaOH gelöst und auf ein Gesamtvolumen von 345 ml verdünnt. Man erhält so eine Lösung von 20 g Natriumsalz in 100 ml Lösung.
In analoger Weise kann die N- (3-Acetylamino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N-allyl-8-aminopropionsäure durch Auflösen in der berechneten Menge wässeriger Lösungen von Diäthanolamin oder Methylglucamin in eine Lösung des Diäthanolaminsalzes bzw. des Mei : hylglucaminsalzes übergeführt werden.
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triumsalz werden in etwa 300 ml destilliertem Wasser unter gelindem Erwärmen gelöst. Die Lösung wird dann auf 200 C abgekühlt und auf 500 ml verdünnt. Man erhält so eine tige Lösung des Natriumsalzes.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Röntgenkontrastmittel auf der Basis kernjodierter Benzoesäurederivate, dadurch gekennzeichnet, dass es trijodierte Benzoesäurederivate der allgemeinen Formel
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in der Ac einen Acylrest einer einbasischen, aliphatischen Säure von maximal 5 C-Atomen, Reinen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest aliphatischer, araliphatischer oder aromatischer Natur mit maximal 7 C-Atomen, der noch eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Acyloxygruppe enthalten kann, X einen Methylenrest oder einen gegebenenfalls verzweigten Alkylenrest mit maximal 4 C-Atomen und Y ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Äthylrest oder den Rest einer nichttoxischen anorganischen oder organischen Base bedeuten, enthält.
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X-ray contrast media
The present invention relates to X-ray contrast media which are characterized in that they are triiodinated benzoic acid derivatives of the general formula
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in which Ac is an acyl radical of a monobasic, aliphatic acid with a maximum of 5 carbon atoms, R is a saturated or unsaturated hydrocarbon radical of aliphatic, araliphatic or aromatic nature with a maximum of 7 carbon atoms, which can also contain a hydroxyl group, an alkoxy group or an acyloxy group, X a methylene radical or an optionally branched alkylene radical with a maximum of 4 carbon atoms and Y is a hydrogen atom, a methyl or ethyl radical or the radical of a non-toxic inorganic or organic base.
Particularly preferred are compounds in which X is a methylene or ethylene group and R is an alkyl radical with a maximum of 4 carbon atoms or a phenyl radical.
It has been found that the new compounds according to Formula, due to their very low toxicity and good tolerability, are excellently suited for use in X-ray diagnostics, and in the form of their non-toxic salts they are just as good as free acids or as esters of acids with simple aliphatic alcohols can be used. The new compounds have a wide range of uses and can be used in the form of solutions, emulsions or very fine suspensions, for example in water or else in oils. Intravenous cholangiography and cholecystography, for example, may be mentioned as preferred areas of application for aqueous solutions.
With the new connections it is possible to display body cavities and fistulas by filling them from the outside. The gastrointestinal tract can also be represented by administering the new compounds, which are practically not absorbed from the intestine in the form of salts. Highly concentrated aqueous solutions are advantageously used for angiography. In the form of solutions and the finest suspensions, the new compounds are suitable for bronehography and to some extent also for myelography.
The active ingredients of the X-ray contrast media according to the invention can be obtained in a simple manner by acylation of the corresponding 3-amino-2, 4, 6-triiodobenzoic acid amides described in Austrian patent specification No. 210063 on the amino group in the 3-position. The acid chlorides such as acetyl chloride, propionyl chloride, butyryl chloride or the acid anhydrides such as, for example, acetic anhydride or butyric anhydride can serve as acylating agents. Instead of the free acids of the 3-amino-2, 4, 6-triiodobenzoic acid amides, the alkyl esters can also be acylated, whereupon these are then converted into the compounds of the formula I by saponification.
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The preparation of the compounds of the formula I is particularly advantageous if 3-acylamino-2,4,6-triiodobenzoyl chlorides with amino acids or amino acid esters of the formula
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in which X is as defined above and Y 'denotes a hydrogen atom or a lower alkyl group, and then any ester groups present, if desired, are saponified with alkaline agents. It is extremely surprising that this saponification succeeds without cleaving the acyl amino group or the benzoic acid amide group. The free acids according to formula I obtained in this way can then be converted into salts in the customary manner.
The alkali salts can also be extracted directly from the alkaline saponification solution by precipitation with organic solvents, such as. B.
Ether, to be won.
The process for producing the X-ray contrast media according to the invention is described in detail using the following examples.
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1: 28.7g of 3-acetamino-2, 4, 6-triiodobenzoyl chloride is dissolved in 50 ml of acetone and the formation of acetamino2,4,6-triiodobenzoyl-N-allyl-ß-aminopropionic acid methyl ester, which is obtained from the acetone vapor residue by taking up in chloroform, takes place the chloroform solution can be obtained crude with dilute acid, water, KHCOg solution and water, drying and evaporation (32.3 g crude ester). Recrystallization from 30 ml of methanol gives 24.6 g of pure methyl ester with a melting point of 160-164 ° C. Yield 70.70/0 of theory.
23.6 g of this ester are slurried in 30 ml of methanol for saponification, 1 IS ml of 3.3N methanolic NaOH are added and the mixture is heated on a water bath for 1/2 hour. The free acid is precipitated by pouring the methanolic solution into about 21% water and adding HCI at room temperature, which is easily filterable when the solution is warmed up and agglomerates. After drying over P2O5, 18.5 g of N- (3-acetamino-2, 4, 6, -triiodobenzoyl) -N-allyl-β-aminopropionic acid with a melting point of 106 to 135 ° C. are obtained. Saponification yield 80.0% of theory. Total yield 5610 of theory.
The sodium salt can be prepared from the acid by dissolving it in methanol and adding calculated amounts of sodium methylate and adding ether.
The following are represented in an analogous way:
N- (3-acetamino-2,4,6-triiodobenzoyl) -N-phenyl-ss-aminopropionic acid,
Melting point 283 C
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By using 3-propionylamino-2, 4, 6-triiodobenzoyl chloride instead of the acetyl compound and otherwise analogous proportions, the corresponding propionylamino-2, 4, 6-triiodobenzoylamides can be prepared.
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Example 2: 29.4 g of 3-propionylamino-2, 4, 6-triiodobenzoyl chloride (represented by the conversion of 3-amino-2, 4, 6-triiodobenzoyl chloride with propionyl chloride in chloroform) are analogous with 14.5 g of methyl 8-isopropylaminopropionate Example 1 reacted in acetone solution. The evaporation is dissolved in chloroform, washed with dilute HCl, KHCO. Solution and water, the chloroform solution is evaporated and, after adding a little dioxane, the residue is saponified with methanolic NaOH (5% excess) while warming to about 500C. The resulting solution is poured into plenty of water and the acid is precipitated by adding excess dilute HCl.
The crude N- (3-propionyl-
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taken up in chloroform and washed with dilute HCl, KHCO, solution and water, dried and the chloroform evaporated. The residue is dissolved in ethanol and, after the addition of excess methanolic NaOH, saponified on a water bath. The reaction solution is then poured into 500 ml of water, filtered and the acid is precipitated with excess dilute HCl. After drying over P. O, 20.0 g of N- (3n-butyrylamino-2,4,6-triiodobenzoyl) -N-n-butylaminoacetic acid with a melting point of 115-130 C are obtained; this corresponds to a yield of 75.05% of theory.
The following are represented in an analogous manner: N- (3-propionylamino-2, 4, 6-triiodobenzoyl) -N-phenyl-ß-aminopropionic acid
N- (3-propionylamino-2,4,6-triiodobenzoyl) -N-allyl-ß-aminopropionic acid
N- (3-propionylamino-2,4,6-triiodobenzoyl) -N-hydroxyethyl-ß-aminopropionic acid
N- (3-Butyryl (n) -amino-2, 4, 6-triiodobenzoyl) -N-phenyl-8-aminopropionic acid
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(3-Isobutyrylamino-2, 4, 6-triiodobenzoyl) -N-phenyl-8-aminopropionic acid, N- (3-propionylamino-2,4,6-triiodobenzoyl) -N-isopropyl-ß-aminopropionic acid
N- (3-isobutyrylamino-2, 4, 6-triiodobenzoyl) -N-allyl-8-aminopropionic acid.
Example 4: 6.5 g of isobutyryl chloride are dissolved in 50 ml of chloroform and heated to the boil.
19 g of N- (3-amino-2, 4, 6-triiodobenzoyl) -N-phenyl-ß-aminopropionic acid are added to this solution in small portions. After refluxing for 5 hours and standing overnight, the reaction solution is filtered and concentrated. When ether is added, the N- (3-isobutyrylamino-2, 4,6-triiodobenzoyl) -N-phenyl-β-aminopropionic acid crystallizes out, which has a melting point of 268-2750C after boiling with acetone. Yield 18.0g, i.e. s. 85, 6go the theory.
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Acetic anhydride slurried and, after adding a drop of sulfuric acid, boiled under reflux for 2 hours. The now clear solution is evaporated in vacuo and the residue is boiled with water.
After the residue has been dried, it is recrystallized from alcohol. 8.9 g of N- (3-acetylamino-2,4,6-triiodobenzoyl) -N-phenyl-β-aminopropionic acid with a melting point of 283 ° C. are obtained, which corresponds to a theoretical yield of 83.81a.
Example 6: 10 g of methyl N- (3-amino-2, 4, 6-triiodobenzoyl) -N-isopropyl-0-aminopropionate are heated to the boil with excess acetic anhydride after adding a drop of sulfuric acid. When the conversion is complete, it is evaporated to dryness, the residue is washed with plenty of hot water, dissolved in methanol after adding a little dioxane and excess methanolic NaOH (2.5N) and saponified on a water bath at about 500C. The reaction solution is poured into plenty of water, filtered and acidified with HCl. This gives 8.2 g of N- (3-acetylamino-2,4,6-triiodobenzoyl) -N-isopropyl-8-aminopropionic acid which, after recrystallization, has a melting point of 271 to 2760C.
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Examples for the preparation of the X-ray contrast media according to the invention are given below: Example 7: 66, 804 gN- (3-acetylamino-2, 4, 6-triiodobenzoyl) -N-allyl-β-aminopropionic acid are dissolved in 200 ml of 0.5 normal NaOH dissolved and diluted to a total volume of 345 ml. A solution of 20 g of sodium salt in 100 ml of solution is obtained in this way.
In an analogous manner, the N- (3-acetylamino-2, 4, 6-triiodobenzoyl) -N-allyl-8-aminopropionic acid can be dissolved in the calculated amount of aqueous solutions of diethanolamine or methylglucamine in a solution of the diethanolamine salt or the Mei: hylglucaminsalzes are transferred.
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trium salt are dissolved in about 300 ml of distilled water with gentle heating. The solution is then cooled to 200 ° C. and diluted to 500 ml. A solution of the sodium salt is obtained in this way.
PATENT CLAIMS:
1. X-ray contrast medium based on nuclear iodized benzoic acid derivatives, characterized in that it is triiodinated benzoic acid derivatives of the general formula
EMI4.2
in which Ac is an acyl radical of a monobasic, aliphatic acid with a maximum of 5 carbon atoms, a pure saturated or unsaturated hydrocarbon radical of aliphatic, araliphatic or aromatic nature with a maximum of 7 carbon atoms, which can also contain a hydroxyl group, an alkoxy group or an acyloxy group, X a Methylene radical or an optionally branched alkylene radical with a maximum of 4 carbon atoms and Y is a hydrogen atom, a methyl or ethyl radical or the radical of a non-toxic inorganic or organic base.