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Verfahren zur Herstellung von neuen Barbitursäure-Verbindungen
Die Erfindung bezieht sich auf Verbesserungen in der Herstellung neuer Verbindungen von therapeutischer Wirkung.
Wie bekannt, haben viele Abkömmlinge der Barbitursäure, die als Barbiturate bekannt sind, eine beruhigende und einschläfernde Wirkung. Die Toxizität dieser Verbindungen ist aber in vielen Fällen ziemlich hoch, was bedeutet, dass grosse Dosen nicht mit Sicherheit verabreicht werden können und dass bei der Anwendung unerwünschte Nebenwirkungen auftreten können. Im Idealfall sollte ein beruhigendes und einschläfernd wirkendes Mittel eine möglichst hohe therapeutische Breite haben (d. h. ein Verhältnis von therapeutischer Wirksamkeit zu Toxizität), so dass im Bedarfsfalle unbedenklich hohe Dosen angewendet werden können und wobei auch die Anwendung mittlerer Dosen nicht zu merkbaren Nebenwirkungen führt.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der tieferstehend wiedergegebenen allgemeinen Formel eine beträchtlich höhere therapeutische Breite besitzen als die bekannten Barbiturate, z. B. Phenobarbiton, da sie eine hohe therapeutische Wirksamkeit, z. B. als antikonvulsive Mittel, aber nur eine sehr geringe Toxizität besitzen. Die neuen Verbindungen können in der Medizin für jene Zwecke verwendet werden, für welche bisher Barbiturate verwendet wurden ; sie sind also ausgezeichnete sedative und beruhigende Drogen und haben im allgemeinen auch krampflösende Wirkung, die sie für die Benützung in der Be- handlung der Epilepsie geeignet macht.
Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R. und R2, die gleich oder verschieden sein können, Halogenatome oder eine Gruppe OZ bedeuten (worin Z Wasserstoff oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffseitenkette, die substituiert sein kann, oder eine substituierte oder unsubstituierte Aryl- oder Aralkylgruppe, oder eine Gruppe CONY1Y2 ist [wobei Y1 und Y2 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome oder substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppen sind]), oder worin R. eine der angegebenen Bedeutungen hat und R eine Gruppe der Formel
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ist,
worin R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und eine unsubstituierte oder substituierte aliphatische Kohlenwasserstoff-Seitenkette oder eine unsubstituierte oder substituierte Aryl-, Aralkyloder heterocyclische Gruppe darstellen, und worin R3 Halogen ist, sofern Ru eine Gruppe ist, wie sie durch die obige allgemeine Formel II dargestellt wird, worin R4 und R5 die angegebene Bedeutung haben, oder aber dann, wenn R2 ein Halogenatom oder eine Gruppe OZ bedeutet, eine Gruppe der vorstehend durch die allgemeine Formel II wiedergegebenen Art ist, mit der Massgabe, dass die Gruppen R4 und R5 andere als eine Phenylgruppe bzw. Äthylgruppe sind, wenn R und Ru beide für Hydroxylgruppen stehen.
Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I werden wegen ihrer günstigen Aktivität sowie wegen ihrer therapeutischen Breite dann besonders bevorzugt, wenn die Gruppe R3 eine Barbituratgruppe der allgemeinen Formel II, wie oben angegeben, ist, und wenn Ru eine OH-Gruppe oder noch besser eine Car-
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bamyloxygruppe der allgemeinen Formel O.CO.NY1Y3 ist, worin Y1 und Y2 die oben angegebene Bedeutung haben. Die Substituenten Y1 und Y2 sind vorzugsweise H-Atome.
Vorzugsweise ist in diesen Verbindungen die Gruppe R eine Alkoxygruppe, insbesondere eine Alkoxygruppe mit 1-10 C-Atomen, wie Methoxy, Äthoxy, n-oder iso-Propyloxy, Butyloxy, Amyloxy oder Hexyloxy ; vorteilhafterweise kann Ri auch eine Alkenyloxygruppe, z. B. Allyloxy oder eine Alkinyloxygruppe, wie z. B. Propargyloxy sein. Die Gruppe Ri kann auch mit Vorteil ein Halogenatom, z. B. Cl oder Br sein ; sie kann desgleichen vorteilhafterweise eine Gruppe OCONY1Y2, wie oben definiert, sein, wobei sowohl Y1 wie Y2 H-Atome sind (also eine Carbamyloxygruppe) oder eine Gruppe dieser Art, in welcher entweder eine oder beide der Gruppen Y1 und Y2 2 niedrige Alkylgruppen sind, z. B. Methyl, Äthyl, n-und iso-Propyl.
Die Gruppe R kann eine Benzyloxygruppe oder eine Gruppe-O(CH2)nOX sein, worin n eine ganze Zahl von 1-6 und X eine niedrige Alkylgruppe ist. Wenn die Gruppe R2 die allgemeine Formel II besitzt, dann sind entweder eine oder beide Gruppen R4 und Rs vorzugsweise niedrige Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl oder iso-Propyl, oder Alkenylgruppen, z. B. Allyl oder Arylgruppen, z. B. Phenyl. Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, in denen sowohl Ra, und Rs Äthylgruppen oder Allylgruppen sind, oder worin R4 Phenyl und Rs Äthyl ist. Vorzugsweise ist aber R2 eine Carbamyloxygruppe der Formel 0. CON2.
Die Gruppe Rg kann vorteilhaft Cl oder Br sein (wenn wenigstens eine der Gruppen Ri und R2 eine Gruppe der obigen allgemeinen Formel II darstellt) oder vorzugsweise eine Gruppe der obigen allgemeinen Formel II, in welcher die Gruppen R4 und Rs die im vorigen Absatz als bevorzugt angegebene Bedeutung haben. Erfindungsgemässe werden bevorzugt die tieferstehend unter Bezugnahme auf die folgende Formel wiedergegebenen Verbindungen hergestellt :
EMI2.1
EMI2.2
<tb>
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3
<tb> -OH <SEP> -OH <SEP> oder <SEP> -OCONH2 <SEP> #
<tb> -OCH3 <SEP> " <SEP> " <SEP> C2H5
<tb> -OC2H5 <SEP> " <SEP> "
<tb> - <SEP> OCgH <SEP> (normal) <SEP>
<tb> -OC3H7 <SEP> (iso) <SEP> " <SEP> " <SEP> "
<tb> - <SEP> OC4Hg <SEP> (normal) <SEP> "
<tb> - <SEP> (Hsso) <SEP> " <SEP>
<tb> - <SEP> OCSHll <SEP> (iso) <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP>
<tb> - <SEP> OCSHll <SEP> (normal) <SEP>
<tb> -OC6H13 <SEP> " <SEP> " <SEP> "
<tb> -OCH2CH-CH3 <SEP> " <SEP> " <SEP> "
<tb> Cl <SEP> " <SEP> " <SEP> "
<tb> -OC#CH <SEP> " <SEP> " <SEP> "
<tb> - <SEP> 0 <SEP> (CH,) <SEP> sOC, <SEP> Hg <SEP>
<tb> -OCH2C6H5 <SEP> " <SEP> " <SEP> "
<tb> -OC6H5 <SEP> " <SEP> " <SEP> "
<tb> -OCONH2 <SEP> " <SEP> " <SEP> "
<tb> O. <SEP> CO.NH2 <SEP> # <SEP> Br
<tb> OCH3 <SEP> OCONH, <SEP> C, <SEP> Hg..
<SEP> CO-N <SEP>
<tb> #
<tb>
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EMI3.1
<tb>
<tb> Ri <SEP> R2 <SEP> R3
<tb> OCH <SEP> CH, <SEP> =CH-CH <SEP> . <SEP> CO-N < <SEP>
<tb> C <SEP> CO <SEP>
<tb> CH2-CH-CH2# <SEP> #CO-NH#
<tb> OCH3 <SEP> OCON <SEP> (C2H5)2 <SEP> #
<tb> OCH, <SEP> (iso) <SEP> OCON <SEP> (C3H7(iso))2 <SEP>
<tb> OC3H7 <SEP> (iso) <SEP> OCON <SEP> (C, <SEP> Hs) <SEP> s <SEP>
<tb>
EMI3.2
propyl)-barbitursäure hergestellt.
Erfindungsgemäss werden auch dimere Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI3.3
und
EMI3.4
hergestellt, in welchen R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben. Derartige Verbindungen haben eine ähnliche therapeutische Aktivität wie die oben beschriebenen monomeren Verbindungen.
Die neuen dimeren Verbindungen können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der all-
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angegebene Bedeutung haben, längere Zeit auf hohe Temperatur erhitzt, z. B. mehrere Stunden auf 140 0 C. Es ist so wie bei den monomeren Verbindungen möglich, ein verhältnismässig einfach gebautes Dimeres herzustellen, das z. B. Halogen oder OH-Gruppen enthält, und weitere Gruppen, wie z. B. Carbamyloxyund Barbituratgruppen nach der Dimerisierung einzuführen.
Ein besonders brauchbarer Vertreter aus der Gruppe der erfindungsgemässen Dimeren ist die Verbindung der Formel
EMI3.6
welche eine ganz ähnliche Aktivität besitzt wie das entsprechende Monomere, die 5-Phenyl-5-äthyl-3- (ss-carbamyloxy-#-butoxypropyl)-barbitursäure.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen können in beliebiger Weise für die Verabreichung zubereitet werden und werden im allgemeinen mit einem nichttoxischen pharmazeutischen Trägermaterial verabfolgt. So können, wenn die Verbindungen oral angewendet werden sollen,
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sie zusammen mit einem oral einnehmbaren Trägermaterial, das flüssig oder fest ist, verabreicht werden. Im Falle flüssiger Zubereitungen kann das Trägermaterial Wasser sein und die Zusammensetzung kann andere Hilfsstoffe, wie Dispersions- oder Geschmackstoffe, wie auch andere Komponenten, wie Süssstoffe, z. B. Sukrose, Glukose od. dgl. enthalten. Die flüssigen Zubereitungen können auch in Form von Kapseln oder andern gleichmässigen Doseneinheiten verabfolgt werden.
Wenn das Trägermaterial fest ist, hat die Zusammensetzung vorzugsweise die Form einer Tablette oder andern Dosiereinheit, wobei der Träger in diesem Falle aus den üblichen Tablettengrundmaterialien besteht, und das Zerfallen fördernde, dispergierende, geschmacksgebende und andere Hilfsstoffe enthält, wie z. B. Laktose, Dextrin, Stärke, Kaolin, Talk, Mg-Stearat, Siliziumdioxyd usw. Für die parenterale Verabreichung können die Verbindungen mit einer parenteral verträglichen Flüssigkeit als Trägermaterial zubereitet werden, z. B. mit keimfreiem Wasser, das gewünschtenfalls Dispergier-und Netzmittel enthalten kann.
Zweckmässig werden die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in Form von Dosiereinheiten verabfolgt, wobei jede dieser Einheiten eine Tagesdosis oder einen Bruchteil davon enthält. So wurde gefunden, dass eine zweckmässige Tagesdosis der erfindungsgemässen Verbindungen von 50 bis 500 mg, vorzugsweise 100-200 mg beträgt. Daher werden vorzugsweise Dosiereinheiten hergestellt, die von 25 bis 200 mg, vorzugsweise 50-100 mg der aktiven Verbindungen enthalten.
Eine bevorzugte Dosiereinheit ist eine Tablette, obwohl Kapseln, Briefe od. dgl. Dosierformen zweckmässig sein können.
Erfindungsgemäss erfolgt die Herstellung der neuen Verbindungen der eingangs angegebenen allgemeinen Formel derart, dass eine Barbituratverbindung der allgemeinen Formel
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worin M ein Metallatom darstellt und R4 und Rg die angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenhydrinderivat der allgemeinen Formel
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umgesetzt wird, worin R ein Halogenatom oder eine Gruppe OZ ist, worin Z die angegebene Bedeutung hat, und R7 ein Halogenatom ist, worauf gewünschtenfalls das Umsetzungsprodukt mit einem geeigneten Säurehalogenid oder Carbamylester zur Reaktion gebracht wird, um etwa vorhandene freie Hydroxylgruppen durch die Gruppen O-CO-N-Y1Y2 zu ersetzen, worin Y1 und Y2 die angegebene Bedeutung haben.
Vorzugsweise ist R6 eine Hydroxylgruppe oder eine Carbamyloxygruppe der allgemeinen Formel O. CO. NY1Y2, wobei Y1 und Y2 die oben angegebene Bedeutung haben.
Vorzugsweise wird ferner so vorgegangen, dass das Halogenhydrinderivat mit der Barbituratverbindung in Abwesenheit eines Lösungsmittels erhitzt wird und die Schmelze nach der Umsetzung mit Wasser behandelt wird, um das anorganische Salz zu entfernen, sowie mit einem organischen Lösungsmittel, um das Reaktionsprodukt aufzulösen, und das nichtumgesetzte Halogenhydrinderivat aus dem Umsetzungsprodukt durch Destillation entfernt wird.
Wenn man z. B. Epichlorhydrin mit einem Alkohol behandelt, etwa nach der Methode von Fourneau und Ribas, wobei die Umsetzung im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels stattfindet, wie konzentrierte Schwefelsäure, dann erhält man erfindungsgemäss eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Z die oben angegebene Bedeutung hat (ausser Wasserstoff). Diese Verbindung kann dann in verschiedener Weise weiterbehandelt werden. So kann man durch Umsetzung der Verbindung mit einer weiteren Alkoholmenge zum Ersatz der OH-Gruppe durch eine weitere OZ-Gruppe, wobei Z die obige Bedeutung hat, erfindungsgemäss weitere Verbindungen erhalten. Man kann weiter in dieser Verbindung
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eine oder beide OH-Gruppen durch eine Gruppe OCONY1Y2 gemäss der obigen Definition ersetzen.
Dies kann, wenn nur eine OH-Gruppe vorhanden ist, z. B. durch Umsetzung der Verbindung mit einem Carbonylhalogenid geschehen, um das entsprechende Säurehalogenid zu erhalten, welches dann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HNY1Y2 umgesetzt wird (worin Y1 und Y2 die obige Bedeutung haben). Das Halogenid ist vorzugsweise ein Chlorid und HNY 1 Y 2 kann z. B. NHg, ein Mono- oder Dialkylamin sein. Wahlweise kann man, wenn entweder eine oder beide OH-Gruppen vorhanden sind, die Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Verbindung der Formel XOCONY1Y2 (worin X eine niedrige Alkylgruppe ist) umsetzen, um den Ersatz der OH- oder OZ-Gruppe durch die Gruppe OCONY1Y2 zu bewirken.
Diese Reaktion kann zweckmässig in Gegenwart eines Al-Alkoholats, z. B. von Al-iso-propoxyd durchgeführt werden.
Es ist weiterhin möglich, ein Halogenformamid, vorzugsweise ein Chlorformamid der allgemeinen Formel Halogen-CO. NY1Y2 (worin Y1 und Y2 die obige Bedeutung haben) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umzusetzen, vorzugsweise in Gegenwart eines Halogenwasserstoff-Akzeptors.
Das auf diese Weise nach dem obigen Verfahren erhaltene Halogenhydrinderivat kann dann erfindunggemäss mit dem Barbituratsalz umgesetzt werden. Es ist darauf zu achten, dass, wenn sowohl R2 und Rg Halogenatome sind, ein Gemisch von Barbituratderivaten gebildet wird, welches dann z. B. auf Grund von Löslichkeits- oder Adsorptionsunterschieden getrennt werden kann.
Diese Reaktion wird vorzugsweise so durchgeführt, dass das Barbituratsalz und das Halogenhydrinderivat einfach zusammen erhitzt werden, gewünschtenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels.
Die Reinigung des Reaktionsproduktes ist im allgemeinen nicht einfach, aber es wurde gefunden, dass sie weniger schwierig wird, wenn man die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels und derart durchführt, dass das Produkt zunächst mit Wasser behandelt wird, wodurch das Metallhalogenidsalz entfernt wird, und dann mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Äther, in welchem das Produkt löslich ist. Die Lösung in dem organischen Lösungsmittel wird dann getrocknet und der Überschuss an der Verbindung der allgemeinen Formel I wird abdestilliert. Wenn das verbleibende Produkt bei sehr geringem Druck und bei einer Temperatur unterhalb der Zersetzungstemperatur des Produktes fraktioniert destilliert wird, dann kann, wie gefunden wurde, eine Trennung des erwünschten Produktes von nichtumgesetztem Barbiturat der Formel IV leicht erzielt werden.
Man erkennt, dass das erfindungsgemässe Verfahren eine oder mehrere, ihn ihrer Aufeinanderfolge gegebenenfalls unterschiedliche Stufen umfassen kann. So kann man z. B., ausgehend vom Epichlorhydrin, die einfacheren der Verbindungen durch Umsetzung mit z. B. Alkoholen oder Phenolen herstellen.
Man kann dann die erhaltenen Verbindungen mit einem Metallsalz eines Barbiturates, z. B. einem Alkalimetallderivat umsetzen, um ein Barbituratderivat zu erzeugen, welches dann gewünschtenfalls zum Ersatz entweder einer oder beider verbleibenden Gruppen durch die Gruppe OCONY1Y2, wie oben definiert, behandelt werden kann, um das Carbamat oder substituierte Carbamatderivate, zu bilden, z. B. durch Umsetzung mit einem Carbonylhalogenid mit darauffolgender Behandlung mit einer Verbindung der Formel HNY1Y2 oder mit einer Verbindung der Formel XOCONY1Y2 (worin X eine niedrige Alkylgruppe oder ein Halogenatom ist), wie dies oben angegeben wurde.
Zum besseren Verständnis der Erfindung werden die nachfolgenden Beispiele gegeben, die lediglich illustrativen Charakter haben :
Beispiel 1 : a) Herstellung von 5-Phenyl-5-äthyl-3- (ss : y-dihydroxypropyl) -barbitursäure.
25, 4 g Phenobarbiton-Na werden mit 11 g Glyzerinchlorhydrin in 100 ml Äthylalkohol erhitzt. Es fällt etwas NaCl aus, welches am Ende der 4-6 Stunden dauernden Reaktion quantitativ wiedergewonnen wird. Nach Abfiltrieren des NaCl wird durch Verdampfen des Alkohols konzentriert. Es wird eine braune Masse erhalten, die sehr klebrig und gummiartig ist und die leicht am Wasserbad schmilzt.
Die Kristallisation der so erhaltenen Masse ist schwierig. Man geht dabei wie folgt vor :
Nachdem das Umsetzungsprodukt 1 Stunde lang im Vakuum auf 150 C erhitzt worden ist, um restliche Spuren des Chlorhydrins zu entfernen, wird der gummiartige Rückstand in 25 ml kochendem Benzol gelöst. Nach etwa 24stündigem Stehenlassen im Eisschrank wird eine Masse erhalten, welche dreimal mit kaltem Benzol verrieben wird. Das zerriebene Produkt wird im Vakuum getrocknet und das harzartige Material in 20 ml Äthylalkohol aufgenommen und mit trockenem Äther gefällt. Die Fällung wird erneut mit 3, 5 ml-Portionen trockenen Äthers verrieben, in Äther aufgenommen und mit Wasser gefällt.
In diesem Stadium wird ein dickes, farbloses Öl abgeschieden, dessen Analyse die Summenformel C"Hl,- Oj, N ; i, das Molgewicht 305 und einen N-Gehalt von 10, 01% (berechnet 9, 50%) ergab.
Destillation unter gewöhnlichem verminderten Druck ist nicht möglich, da sich die Verbindung bei
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mit einem Schmelzpunkt von 98 C liefert. Die Ausbeute beträgt etwa 95%. Die Analyse ergibt die Formel GieHOeNa, Molgewicht 305. N (berechnet) 9, 50%, (gefunden) 9, 46%.
Die gleiche Vorgangsweise wurde bei allen Verbindungen angewendet, deren Herstellung in den tieferstehenden folgenden Beispielen beschrieben ist, wobei im allgemeinen gute Ergebnisse erhalten wurden. Die Ausbeuten waren ausgezeichnet. Die Destillation musste aber in manchen Fällen 4-5mal unter hohem Vakuum wiederholt werden, um ein Produkt mit konstanter Zusammensetzung zu erhalten.
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b) 5-Phenyl-5-äthyl-3-(ss:#-dihydroxypropyl)-barbitursäuredicarbamat.
Durch aufeinanderfolgende Einwirkung von gasförmigem Phosgen und gasförmigem NH3 auf eine Ätherlösung der unter a) hergestellten Verbindung wird ein gut kristallisiertes weisses Pulver erhalten, das aus Azeton umkristallisiert werden kann und einen Schmelzpunkt von 80 C hat. Analyse : C HON, Molgewicht : 393. N (berechnet) 14, 3%, (gefunden) 14, 37%.
Beispiel 2 : 5-Phenyl-5-äthyl-3-(ss-hydroxy-#-methoxypropyl)-barbitursäure.
Diese Verbindung kann wie in Beispiel 1 a) hergestellt werden. Sie hat die gleichen Hafteigenschaften wie die gemäss Beispiel la) hergestellte Verbindung. Bei Destillation im Hochvakuum wird ein Harz mit einem Schmelzpunkt von 37 C und einem Siedepunkt von 205 bis 210 C (0,04 mm) erhalten. Die
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Diese Verbindung kann wie in Beispiel 1 a) hergestellt werden. Bei der Hochvakuumdestillation wird ein zusammenbackendes Produkt erhalten, Kp."04 196-202'C, Aubseute 72%. Analyse : C HOgN, Molgewicht : 334. N (berechnet 8, 4%, (gefunden) 8, 48%.
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bis 200 C (0,03 mm) destilliert; Ausbeute 60%. Analyse : C18H24O5N2, Molgewicht: 348. N (berechnet) 8, 05%, (gefunden) 8, 07%.
Beispiel 5 : 5-Phenyl-5-äthyl-3-(ss-hydroxy-#-isopropyloxypropyl)-barbitursäure.
Diese Verbindung hat das gleiche Aussehen wie die Verbindung gemäss Beispiel 4. Sie destilliert bei 190 C (0, 03 mm), Ausbeute 60%. Analyse : C18H24O5N2, Molgewicht: 348. N (berechnet) 8, 05%, (gefunden) 8, 06%.
Beispiel 6 : 5-Phenyl-5-äthyl-3-(ss-hydroxy-#-n-butyloxypropyl)-barbitursäure.
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Diese Substanz, welche bei 0, 05 mm bei 208 C destilliert, wurde in einer Ausbeute von 65% erhalten.
Sie hat die gleichen gummiartigen Eigenschaften wie die vorigen Verbindungen. Analyse : C18H20O5N2, Molgewicht : 344. N (berechnet) 8, 15%, (gefunden) 7, 98%.
Beispiel 8 : 5-Phenyl-5-äthyl-3-(ss-hydroxy-#-äthoxyäthyloxypropyl)-barbitursäure.
Die Verbindung hat das gleiche Aussehen wie die vorigen Verbindungen. Sie destilliert bei 2100 C (0, 01 mm). Ausbeute 70%. Analyse: C19H26O6N2, Molgewicht: 378. N (berechnet) 7,4%, (gefunden) 7, 01%.
Beispiel 9: 5-Phenyl-5-äthyl-3-(ss-hydroxy-#-benzoyloxy)-barbitursäure.
Diese Substanz ist sehr empfindlich gegen Erhitzen auf höhere Temperaturen. Bei der Vakuumdestillation geht ein Teil des Produktes zwischen 220 und 225 C bei 0, 05 mm über. Bei 225 C zersetzt sich die Substanz. Es wird ein brauner, fester, zerbrechlicher Rückstand erhalten, der stark piezoelektrisch ist.
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beim Abkühlen erhaltene Produkt ist eine weisse Masse, welche nach dem Zerbrechen leicht aus verdünntem Alkohol umkristallisiert werden kann. Das erhaltene Pulver ist piezoelektrisch und bildet, wenn man es in einem Kolben stehen lässt, rasch eine zusammenhängende Masse wie ein durchsichtiges Glas.
Ausbeute 75%, Kp. 63 C. Analyse: C21H22O5N2, Molgewicht: 382. N (berechnet) 7,53%, (gefunden) 7, 53%.
Beispiel 11 : Herstellung von 5-Phenyl-5-äthyl-3-(ss-carbamyloxy-#-butoxypropyl)-barbitursäure.
A. Herstellung des Säurechlorides :
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150 g ss-Hydroxy-α-butoxy-#-chlorpropan werden bei Raumtemperatur unter starkem Rühren mit 170 g Antipyrinbase und 400 ml Chloroform gemischt. Zu der erhaltenen Lösung werden unter fortgesetztem Rühren 560 ml einer etwa 20%igen Lösung von Phosgen in Toluol zugesetzt. Die Zugabezeit soll 8 Stunden betragen und die innere Temperatur sollte zwischen 45 und 50 C bleiben. Nach dieser Zeit wird das Chloroform entfernt und das gebildete Antipyrinhydrochlorid durch Filtrierung abgetrennt. Durch Entfernen des Toluols wird das rohe Säurechlorid erhalten (etwa 200 g), welches für die nächste Stufe der Herstellung verwendet wird.
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B. Carbamat des ss-Hydroxy-ox-butoxy-y-chlorpropans.
In einen 1-1-Kolben, der mit Rührer, Rückflusskühler und Gaseinlassrohr versehen ist, werden etwa 200 g rohes Säurechlorid und 800 ml Benzol gegeben. Die Mischung wird dann 12 Stunden am Rückfluss erhitzt, wobei ein starker Strom von NH3-Gas durch die Mischung geleitet wird.
NH4Cl fällt aus nach der Gleichung :
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Die zitronengelbe Farbe, welche das Ende der Umsetzung anzeigt, wird dann sichtbar. NH4Cl wird abfiltriert und das Benzol abdestilliert. Das erwünschte Carbamat wird erhalten und durch Destillation unter vermindertem Druck von 6 mm bei 160 C abgetrennt. Es ist eine dicke Flüssigkeit, welche die Gestalt eines farb- und geruchlosen Öles annimmt, welches nach der Kristallisation einen Kp. von 36, 50 C besitzt.
C. Herstellung des Barbitursäurederivates :
100 ml abs. Alkohol werden in einen 500-ml-Kolben gegossen und 16 g Phenobarbiton-Na unter Rühren zugesetzt. Die homogene Suspension wird am Rückfluss erhitzt und 12 g des unter B hergestellten Carbamates werden zusammen mit 100 ml abs. Alkohol tropfenweise zugegeben. Sobald die Zugabe beendet ist, wird NaCl abgeschieden. Die Fällung wird mit Alkohol gewaschen, die alkoholischen Fraktionen werden verdampft und das Erhitzen des Öles wird fortgesetzt, um die Umsetzung zu Ende zu führen. 300 ml destilliertes Wasser werden dann zugesetzt, um das überschüssige Phenobarbiton-Na auszuwaschen und das Produkt wird dann durch stufenweise Ausfällung aus dem System H2O-Dioxan gereinigt. Analyse : CHMOeNg, Molgewicht : 405.
N (berechnet) 10, 33%, (gefunden) 10, 33%.
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H = 6, 44.
Diese Verbindung scheint somit die Formel zu besitzen :
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Beispiel 12 : Herstellung von 5-Phenyl-5-äthyl-3-(ss-N-diäthylcarbamyl-#-methoxy-propyl)-barbitur- säure.
A. N-Diäthylchlorformamid.
Diese Verbindung wird hergestellt, indem man bei niedriger Temperatur eine Lösung von 50 g Diäthylamin in 200 ml Toluol in 250 ml einer 20%igen Lösung von Phosgen in Toluol einträgt. Nach Entfernen des gebildeten Amin-Chlorhydrats wird das Toluol abdestilliert und ein zwischen 186 und 190 C (20 Torr) siedendes Produkt erhalten.
B. Das N-Diäthylcarbamat von oc-Chlor-y-methoxypropanol-2.
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zwischen 99 und 104 C siedet (1 Torr).
C. Herstellung des Endproduktes :
Die wie oben hergestellte Substanz wird wie in den vorangehenden Beispielen mit Phenobarbiton-Na kondensiert, indem man in einem äthylalkoholischen Medium 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach der Reinigung wird eine feste, weisse, kristalline Substanz erhalten, welche leicht ölig ist. Fp. 168 C.
Analyse : G HCgNs, Molgewicht : 419. N (berechnet) 10, 01%, (gefunden) 10, 10%.
Beispiel 13 : 5-Phenyl-5-äthyl-3-(ss-carbamyloxy-#-chlorpropyl)-barbitursäure.
Das Carbamat des ss-Hydroxy-oc : y-dichlorpropans wird nach einer Methode hergestellt, die jener für die Herstellung der Verbindung gemäss Beispiel 11 analog ist. Dieses Carbamat hat die Gestalt eines
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weissen Pulvers, welches sich leicht am Wasserbad schmelzen lässt. Zu dieser Schmelze wird die erforderliche Menge Phenobarbiton-Na zugegeben und die Mischung wird am Ölbad etwa 8 Stunden lang auf 150 C erhitzt, bis die Reaktion zu Ende geführt ist.
In diesem Augenblick wird unter Rühren die dreifache Menge an destilliertem Wasser zugesetzt, die für die völlige Extraktion des Überschusses an Phenobarbiton-Na erforderlich ist. Das Wasser wird sodann entfernt und das Gemisch unter sehr vermindertem Druck destilliert, um die Verbindung zu erhalten, welche bei einem Druck von 0, 03 Torr bei 225 C siedet. Die erhaltene Substanz kristallisiert zu einer brüchigen Masse, Fp. 80 C. Analyse: C16H18O5N3Cl, Molgewicht: 367l5. N (berechnet 11, 42%, (gefunden) 11, 05%.
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einem Verfahren hergestellt, das dem für die vorangehende Verbindung angewendeten analog ist und wird dann wie in den vorangehenden Beispielen mit Phenobarbiton-Na kondensiert, um die gewünschte Substanz zu liefern, welche ein dickes, farb- und geruchloses Öl ohne Hafteigenschaften ist.
Analyse : C HggOoNg, Molgewicht : 489. N (berechnet) 8, 59%, (gefunden) 8, 50%.
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