AT217465B - Verfahren zur Herstellung neuer Ester der Indol-Reihe - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer Ester der Indol-Reihe Es wurde gefunden, dass man zu neuen Estern der Indol-Reihe der allgemeinen Formel   I :   
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 in welcher   R   und   R,   niedere, gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit insbesondere   1 - 6   Kohlenstoffatomen und Rs den Rest einer organischen Carbonsäure bedeuten, und deren Salzen mit anorganischen 
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   mel   II : 
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 in welcher    R     und l)   obige Bedeutung besitzen, durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Derivat einer organischen Carbonsäure verestert, worauf die Endprodukte mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden können. 



   Das Verfahren wird beispielsweise folgendermassen ausgeführt :
Ein Hydroxy-indol-Derivat obiger Formel Il wird zunächst entweder in Gegenwart von 1 Mol Base in Wasser oder in Form seines Salzes mit einer anorganischen Base in einem inerten Lösungsmittel gelöst und die Lösung mit einem geeigneten Säurederivat versetzt. Als Säurederivate eignen sich vorzugsweise Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride wie   z.B. Acetylchlorid, Benzoylchlorid, p-Toluol-sulfon-   säurechlorid, Chlor-sulfonsäure u. a. ; für die Acetylierung ist auch Essigsäureanhydrid brauchbar. Man setzt   z. B. 4-Hydroxy-N-dimethyl-tryptamin   in Form des Alkalisalzes in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol,   l,   2-Dimethoxyäthan, tert.

   Amylalkohol   usw.,   mit Benzoylchlorid um, schüttelt während einiger Stunden bei Raumtemperatur und verteilt dann das Reaktionsgemisch im Scheidetrichter zwischen Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel. Die organische Phase wird abgetrennt und getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Das verbleibende Rohprodukt kann direkt aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie z. B. Chloroform oder Essigester/Petrol- äther   usw.,   kristallisiert werden. Wo dies nicht gelingt, empfiehlt sich eine Filtration durch eine Säule aus Aluminiumoxyd. 

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   Die als Ausgangsprodukte verwendeten Hydroxy-indol-Derivate obiger Formel II werden nach der belgischen Patentschrift Nr. 582352 hergestellt. 



   Die neuen Verbindungen sind bei Raumtemperatur feste, grösstenteils   schön. kristallisierte Verbindun-   ten. Mit organischen und anorganischen Säuren bilden sie beständige, zum Teil wasserlösliche Salze. Sie sind in fast allen organischen Lösungsmitteln mässig bis gut, in Wasser dagegen im allgemeinen schwer löslich. Sie geben mit dem Keller-Reagens   (Eisen-III-chlorid   enthaltender Eisessig und konz. Schwefelsäure) eine positive Farbreaktion, deren Nuance von der Art der Estergruppe abhängt. 



   Die neuen Ester der Indol-Reihe zeichnen sich durch interessante, therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften aus. Viele davon bewirken insbesondere eine Stimulation des zentralen sympathischen Nervensystems, die sich in Mydriase, Blutdrucksteigerung, Temperatursteigerung und Blutzuckeranstieg sowie in einer Hemmung der Darmaktivität äussert. Ferner weisen sie deutliche Serotoain-antagonistische Eigenschaften auf und fördern die spinalen Reflexe. Gleichzeitig wirken die Substanzen geringgradig beruhigen und antriebshemmend. Sie vermögen überdies die sedative und krampffördernde Wirkung des Reserpins zu unterdrücken.

   Infolge ihrer zentral vegetativen und ihrer antriebshemmenden sowie ihrer Reserpin-antagonistischen Eigenschaften können sie zur Behandlung verschiedenartigster psychischer Erkrankungen, wie vor allem von Zwangsneurosen sowie von Depressionen, Verstimmungen und Angstzuständen neurotischer und psychotischer Genese verwendet werden. Die 4-Hydroxy-indol- - ester obiger Formel I zeigen eine sehr geringe Toxizität. Sie werden vom Organismus praktisch quantitativ resorbiert und kommen daher vorzugsweise peroral zur Anwendung, können aber ebenso gut subcutan, intramuskulär oder intravenös verabreicht werden. Sie sollen in der Therapie verwendet werden, stellen aber auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten dar. 



   In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. 



  Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. 



    Beispiel l : 4-Hydroxy-N-dimethyltryptamin-benzoesäureester [3- (2'-Dimethylaminoäthyl)- - 4-benzoxy-indol]. Man verdampft 408 mg 4-Hydroxy-N-dimethyltryptamin mit 2 cm ln-Natronlauge   zur Trockne, löst den Trockenrückstand in 15 cm   ! 1, 2-Dimethoxy-äthan   und versetzt mit einer Lösung von 267 mg Benzoylchlorid in 5   cms   1, 2-Dimethoxy-äthan. Das Gemisch wird auf der   Schüttelmaschine   während zwei Stunden geschüttelt und dann im Scheidetrichter zwischen Wasser und Chloroform ausgeschüttelt.

   Die abgetrennte Chloroform-Phase wird über Pottasche getrocknet, zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Essigester/Petroläther kristallisiert, wobei   4-Hydroxy-N-dimethyltryptamin-benzoe-   säureester in sechseckigen Platten vom Smp   109 - 1110   erhalten wird. 



   Keller'sche Farbreaktion : braunstichig violett. 



    Beispiel 2 : 4-Hydroxy-N-dimethyltryptamin-essigsäureester [3- (2'-Dimethylaminoäthyl)-4-acet-    oxy-indol]. 408 mg   4-Hydroxy-N-dimethyltryptamin   werden wie im Beispiel 1 in Form des Natriumsalzes in 1,   2-Dimethoxy-äthan-Lösung   mit Acetylchlorid umgesetzt und das Reaktionsgemisch wird nach zweistündigem Stehen, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Nach Kristallisation aus Äther/Petroläther schmilzt 4-Hydroxy-N-dimethyl-tryptamin-essigsäureester bei   92 - 950.   



   Keller'sche Farbreaktion : grün, wird violett. 



    Beispiel 3 : 4-Hydroxy-N-dimethyltryptamin-trimethylessigsäureester [3- (2'-Dimeihylamino-    äthyl)-4-trimethylacetoxy-indol]. Man löst 345 mg Natrium in 30 cm3 abs. Äthanol, gibt unter Stickstoffatmosphäre 2,81 g   4-Hydroxy-N-dimethyltryptamin   hinzu und verdampft dann zur Trockne. Man fügt zum Trockenrückstand 40   cms   1, 2-Dimethoxy-äthan, versetzt mit einer Lösung von   l,   69 g Trime-   thyl-acetyl-chlorid     (Pivalinsäurechlorid)   in 20 ems 1, 2-Dimethoxy-äthan und rührt drei Stunden bei Raumtemperatur.

   Das Reaktionsgemisch wird durch Talk filtriert, das Filtrat zur Trockne verdampft und der Rtickstand an einer Säule von Aluminiumoxyd mit Chloroform chromatographiert. 4-Hydroxy-N-dimethyltryptamin-trimethylessigsäureester kristallisiert aus Benzol/Petroläther in Schiffchen und Drusen vom Smp.   123 - 1240.   



   Keller'sche Farbreaktion : grün. 



   Van   Urk'sche Farbreaktion :   hellblau. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Ester der Indol-Reihe der allgemeinen Formel I : <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 in welcher R. und R niedere, gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit insbesondere 1 - 6 Kohlenstoffatomen und R. den Rest einer organischen Carbonsäure bedeuten, und deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hydroxy-indol-Derivat der allgemeinen Formel II : EMI3.2 in welcher R'undR obige Bedeutung besitzen, durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Derivat einer organischen Carbonsäure verestert, worauf die Endprodukte mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden können.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-N-dimethyltryptamin der Formel III : EMI3.3 in Form eines Alkalisalzes, in einem inerten organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Stickstoff- EMI3.4 tryptamin-trimethylessigsäureestersderFormelIV : EMI3.5 umsetzt.