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Verfahren zur Herstellung von Vitamin A
Im Laufe der Jahre sind verschiedene Synthesen zur Herstellung von Vitamin A bekanntgeworden.
Bei einem dieser Verfahren geht man von ss-Jonon aus, welche Verbindung man in einer DarzensReaktion mit dem Methyl- oder Äthylester von Monochloressigsäure kondensieren lässt. Der entstandene Ester wird einer Hydrolyse und einer Decarboxylation unterworfen und darauf mit methanolischer Lauge, unter Rühren, bei einer Temperatur von 5 C in den sogenannten C-Aldehyd umgewandelt. Diese Ver-
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OHmid kondensieren, worauf die dreifache, ungesättigte Bindung selektiv und partiell mit einem auf besondere Weise vergifteten Palladiumkatalysator hydrogeniert wird. Die primäre Alkoholgruppe des erhaltenen Diols wird darauf acetyliert und dann wird der entstandene Monoester desDiols einer Allyl-Umwandlung durch Behandlung mit Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure unterworfen.
Dabei entsteht ein AcetoxyHalogenid, aus dem durch Abtrennung von Halogenwasserstoffsäure mittels einer schwachen Base z. B.
Pyridin Vitamin A-Acetat erhalten wird.
Bei einem andern Verfahren lässt man ss-Jonon mit Monochloressigsäure-Ester unter der Wirkung von Zink durch das Reformatzky-Verfahren kondensieren, worauf aus dem entstandenen Hydroxyester Wasser abgespalten wird und der Ester z. B. mittels Lithium-Aluminiumhydrid reduziert wird, bis der entsprechende Alkohol erhalten wird, worauf das auf diese Weise erhaltene ss-Jonylidenäthanol mit Aceton in Anwesenheit von Aluminiumisopropylat kondensiert und das sogenannte C -Keton erhalten wird. Aus letzterer Verbindung kann das Vitamin A durch Kondensation des CIs-Ketons mit Monohalogen-Essigsäur reester durch das Reformatzky-Verfahren und darauf erfolgende Wasserabspaltung und Reduktion mittels Lithium-Aluminiumhydrid erhalten werden.
Bei einem dritten Verfahren erfolgt der Aufbau des Kohlenstoffskelettes auf ähnliche Weise, wie im vorangehenden Absatz beschrieben ist. Jedoch unterscheidet es sich nach den beiden Reformatzky-Reak- tionen vom vorhergehenden Verfahren dadurch, dass der Hydroxyester oder die daraus durch Wasserabspaltung erhaltene Verbindung nach Verseifung in der entsprechenden Säure in ein Säurehalogenid umgewandelt wird. Darauf wird das Halogenid, gegebenenfalls nach Hydrolyse zur freien Säure oder nach Veresterung durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid mit zwei Metallatomen, z. B. Lithium-Aluminiumhydrid, in den entsprechenden primären Alkohol umgewandelt. Wenn die Herstellung des Säurehalo-
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wobei ss-Jonon mit Monohalogen-EssigsäureesterAnwesenheit äquimolarer Mengen von Aceton durchgeführt werden.
Im Vergleich zu dem Verfahren des vorangehenden Absatzes hat dieses Verfahren den Vorteil, dass schliesslich keine oder nahezu keine Retro-Isomeren (auch als Iso-Isomere bezeichnet) im Endprodukt vorhanden sind. Die Bildung dieser Retro-Isomeren beim zweiten der genannten Verfahren ist darauf zurückzuführen, dass bei der Wasserabspaltung aus den Hydroxyestern, die bei der Reformatzky-Reaktion gebildet werden, ganz oder teilweise eine Allyl-Umlagerung stattfindet.
Indem die Hydroxyester, nach Ver-
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seifung, entweder unmittelbar oder nach Wasserabspaltung in die entsprechenden Säurehalogenide umgewandelt werden, wird beim dritten Verfahren die Bildung vonAllyl-Umlagerungsprodukten entweder praktisch verhütet oder, wenn sie bei einer etwaigen Wasserabspaltung gebildet werden, werden sie wieder in Verbindungen mit dem richtigen System konjugierter Doppelbindungen umgewandelt.
Bei den vorerwähnten Verfahren zur Synthese von Vitamin A erfolgt die Synthese über Säuren, Aldehyde, Ketone oder Alkohole. Es wurde auch versucht, die Synthese von Vitamin A über andere Zwischenprodukte verlaufen zu lassen. Es wurde unter anderem ein Verfahren beschrieben, bei dem man ss-Jonon bzw. das sogenannte C -Keton mit Cyanessigsäure, gegebenenfalls mit einem Ester derselben reagieren lässt. Aus dem entstandenen Kondensationsprodukt spaltet man gewünschtenfalls nach Verseifung des Esters Kohlensäure ab. Als Zwischenprodukte bei der Synthese von Vitamin A können dabei ss-Jbnylidenacetoni- tril bzw. Vitamin A-säurenitril abgetrennt werden.
Die Nitrile können durch Reduktion mittels Lithiumaluminiumhydrid und darauf erfolgende Hydrolyse des Aldiminkomplexes in die entsprechenden Aldehyde umgewandelt werden. Obgleich eine Synthese von Vitamin A über Nitrile als Zwischenprodukte Vorteile haben kann (bei der Herstellung von Nitrilen aus Ketonen oder Aldehyden und Cyanessigsäure, gegebenenfalls einem Ester derselben, entstehen keine Allyl-Umlagerungsprodukte, wie bei der Wasserabspaltung aus den Hydroxyverbindungen, die bei der Reformatzky-Reaktion gebildet werden, so dass die aus den Nitrilen erzeugten Aldehyde frei von Retro-Isomeren sind), hat die Anwendung dieser Nitrile für die Synthese von Vitamin A sich in der Praxis wenig bewährt, namentlich, da bei der weiteren Verarbeitung dieser Verbindungen, z.
B. bei der Umwandlung in die entsprechenden Säuren oder der Reduktion in Aldehyde Schwierigkeiten auftraten.
Erfindungsgemäss können die vorerwähnten Nachteile vermieden werden, wenn bei der Umwandlung dieser Nitrile ein Dialkylaluminiumhydrid als Reduktionsmittel verwendet wird. Bei der Reduktion entsteht ein Aldiminkomplex, der durch Hydrolyse in einem wässerig organischen Milieu in ein Aldehyd umgewandelt wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Vitamin A aus ss-Jonon besteht darin, dass man
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Freiheit gesetzten 0-Jonylidencyanessigsäure schen 1 - 6 C-Atome im Molekül enthalten, zweckmässig bei niedriger oder mässig erhöhter Temperatur und unter Abschluss von Luft und Feuchtigkeit, in das entsprechende Aldimin und danach durch Hydrolyse in wässerig organischem Milieu in ss-Jonylidenacetaldehyd überführt, sodann mit Aceton, vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen zum C -Keton kondensiert, welches man in gleicher Weise wie in den vorangegangenen Verfahrensstufen über das Vitamin A-säurenitril und das entsprechende Aldimin in Vita- min A-aldehyd umwandelt und den Aldehyd schliesslich mit Hilfe von Metallhydriden in obiger Weise zu Vitamin A reduziert.
Das ss-Jonylidenacetonitril und das Vitamin A-säurenitril können durch das Knoevenagel-Verfahren durch Kondensation von ss-Jonon bzw. des sogenannten C -Ketons mit Cyanessigsäure oder einem Ester oder einem Amid derselben in Anwesenheit von Acetamid, Ammoniumacetat oder Gemischen derselben und in einem Lösungsmittel hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, z. B. bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels. Als Lösungsmittel kommen unter anderem Essigsäure, Benzol, Toluol oder Gemische dieser Verbindungen in Betracht.
Um Oxydation der ungesättigten Verbindungen zu verhüten, ist es weiter empfehlenswert, in bekannter Weise dem Reaktionsgemisch eine kleine Menge eines Antioxydans, z. B. a-Tocopherol oder Hydrochinon, zuzusetzen. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Ausschluss von Sauerstoff, z. B. in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Um das bei der Reaktion entstandene Wasser dem Reaktionsgemisch leicht entziehen zu können, werden zweckmässig solche Lösungsmittel gewählt, die mit Wasser ein aceotropes Gemisch bilden, z. B. ein Gemisch von Essigsäure und Benzol oder Toluol.
Die Kondensation lässt sich sowohl mit Cyanessigsäure, einem Ester oder einem Amid derselben durchführen ; vorteilhaft wird die Kondensation mittels der freien Säure durchgeführt. Als Ester kommt z. B. der Methyl- oder Äthylester in Betracht.
Nach Isolierung des Kondensationsproduktes in üblicher Weise (z. B. durch Abdestillieren des Lösungsmittels oder Eingiessen des Reaktionsgemisches in Wasser und Extraktion mit Äther) wird es decarboxyliert bzw. sofern das Reaktionsprodukt als Ester oder Amid vorliegt, zuvor durch Verseifung in die freie Säure übergeführt.
Die Decarboxylierung kann auf einfache Weise durch Erhitzung durchgeführt werden und erfolgt zweckmässig in Anwesenheit eines Lösungsmittels im Siedebereich von ungefähr 80 bis 180 C, z. B. von
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Benzol, Toluol oder Mesitylen. Gewünschtenfalls kann die Decarboxylierung in Anwesenheit von Kupferpulver durchgeführt werden, jedoch ist dies nicht unbedingt erforderlich.
Die Reduktion des bei der Knoevenagel-Reaktion entstandenen 8-Jonylidenacetonitrils oder des Vitamin A-säurenitrils wird mittels eines Dialkylaluminiumhydrids durchgeführt, worauf der dabei gebildete Aldiminkomplex hydrolysiert und das entstandene Produkt in ss-Jonylidenacetaldehydbzw. Vitamin A-aldehyd umgewandelt wird. Diese Reduktion wird gleichfalls vorzugsweise in Abwesenheit von Sauerstoff durchgeführt, z. B. indem die Reaktion unter Stickstoff stattfindet.
Es ist weiter von wesentlicher Bedeutung, die Reaktion unter wasserfreien Bedingungen durchzuführen und die Temperatur während der Reaktion möglichst niedrig zu halten. Das bevorzugte Temperaturgebiet liegt zwischen-50 und +50 C.
Es ist weiter empfehlenswert, keinen grösseren Überschuss an Reduktionsmittel anzuwenden ; vorzugsweise wird die Reduktion mit äquimolaren Mengen des Reduktionsmittels durchgeführt, da unter diesen Bedingungen die besten Ausbeuten an Aldehyd nach Hydrolyse des Aldiminkomplexes erzielt werden. Eine grössere Menge an Reduktionsmittel bewirkt nämlich eine weitergehende Reduktion bis zum Amin und eine geringere Menge an Reduktionsmittel ergibt nur eine unvollständige Umwandlung des Nitrils in den Aldiminkomplex.
Zur Reduktion eignen sich besonders solcheDia1kylaluminiumhydride, deren Alkyl-Gruppen zwischen 1 und 6 C-Atome im Molekül enthalten, insbesondere Diäthyl-, Diisopropyl-, Dipropyl-, Dibutyl-, Diisobutyl- oder Diiso-Hexylaluminiumhydrid. Die Reduktion wird in einem Lösungsmittel durchgeführt.
Dazu kommt nahezu jedes Lösungsmittel in Betracht, das nicht mit den Reaktionskomponenten reagiert, insbesondere n-Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Petroläther bzw. Diäthyl-, Methyläthyl-, Diisopropyl-, Dipropyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Damit die Hydrolyse des bei der Reduktion entstandenen Aldiminkomplexes nicht zu heftig verläuft, setzt man zweckmässig dem Reaktionsgemisch zuerst langsam ein wasserhaltiges organisches Lösungsmittel, z. B. feuchten Diäthyläther, zu und danach zur Vervollständigung der Hydrolyse Wasser oder gegebenenfalls eine verdünnte Säure, z. B. verdünnte Salzsäure oder Schwefelsäure.
Aus dem so erhaltenen 8- Jonylidenaceraldehyd wird das sogenannte C18 -Keton durch Kondensation mit Aceton, vorzugsweise in einem alkalisch alkoholischen Milieu, z. B. in Anwesenheit einer Lösung von Kalium- oder Natriumhydroxyd in Methanol oder Äthanol, erhalten.
Bezüglich der Überführung des so erhaltenen Cu-Ketons zum Vitamin A-aldehyd und zum Vitamin A gelten sinngemäss die im vorstehenden bei den einzelnen Reaktionsstufen erläuterten Bedingungen. Zur Reduktion kann auch eine Trialkylaluminiumverbindung oder ein komplexes Metallhydrid mit zwei Metallatomen, z. B. Lithium-Aluminiumhydrid oder Natrium-Borhydrid verwendet werden.
Beispiel : In einem Dreihalskolben von 2 1 Inhalt, der mit Rückflusskühler, Wasserabscheider, Gaseinführungsrohr und Tropftrichter versehen ist, wird eine Lösung von 192 g (1 Mol) rebem 8-Jonon, 102 g (1, 2 Mole) Cyanessigsäure (Schmelzpunkt 660C), 5 g Acetamid und 5 g Ammoniumacetat in 200 cm gereinigter Essigsäure und 500 cm3 trockenem Benzol, die als Antioxydans noch 500 mg a-Tocopherol enthält, unter Ausschluss von Feuchtigkeit in einer Stickstoffatmosphäre im Ölbad bei einer Badtemperatur von 110 bis 130 C erhitzt.
Nach Beendigung der Wasserabscheidung wird noch eine Lösung von 20 g Cyanessigsäure in 50 cm* Essigsäure durch den Tropftrichter zugesetzt.
Nach 50-60 Stunden wird das Reaktionsgemisch nach Abkühlung in 2 1 Wasser und 0, 5 1 Äther eingegossen. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und die wässerige Schicht noch zweimal mit insgesamt 300 cm3 Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird einige Male nacheinander mit Wasser und In-Natronlauge gewaschen. Die alkalischen und wässerigen Waschflüssigkeiten werden gesammelt una schliesslich noch einige Male mit Äther ausgeschüttelt. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Eindampfen der Lösung werden 192 g an rohem ss-Jonylidenacetonitril erhalten. Nach dem UltraviolettabsorptionsspektrumbeträgtderGehalt an ss-Jonylidenacetonitril 92-95% (Ausbeute der Kondensationsreaktion, berechnet auf ss-Jonon, etwa 8po).
Die alkalischen Waschflüssigkeiten werden nach Ansäuern mit 2n-s04 mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Na SO getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers erhält man 23 g (Ausbeute 9% =berechnet auf ss-Jonon) B-Jonylidencyanessigsäure, die nach Umkristallisierung aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther durch Erhitzung in Toluol in Anwesenheit einer kleinen Menge von Kupferpulver 15, 5 g ss-Jonylidenacemnitril liefert. Die endgültige Ausbeute der Kondensationsreaktion beträgt etwa 906Cl berechnet auf ss-Jonon.
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Das auf diese Weise erhaltene Nitril wird bei 50C in 110 cm3 n-Hexan gelöst und mit einer entsprechend abgekühlten Lösung von 10, 4 g (0, 072 Mole) Diisobutylaluminiumhydrid in n-Hexan versetzt. Das Gemisch wird einige Zeit bei einer Temperatur von etwa 350C gerührt, darauf auf OOC abgekühlt und vorsichtig wird tropfenweise wenig feuchter Äther zugesetzt. Der gebildete Aldiminkomplex wird darauf mit Wasser zersetzt und das entstandene Gel in verdünnter Schwefelsäure gelöst. Die organische Phase des Reaktionsgemisches wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der rohe ss-Jonylidenacetaldehyd durch Destillation im Vakuum gereinigt.
Man erhält 10, 5 g ss-Jonylidenacetaldehyd, der mit 11 cm3 Aceton und 11 cm3 In-Natronlauge gemischt und darauf 70 Stunden bei Zimmertemperatur geschüttelt wird. Aus dem Reaktionsgemisch er-
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auf die im Anfang dieses Ausführungsbeispieles für die Herstellung von ss-Jonylidenacetonitril beschriebene Weise hergestellt. Die Reaktion wird wieder am Rückflusskühler, der mit einem Wasserabscheider versehen ist, durchgeführt. Während der Reaktion tritt bereits teilweise Decarboxylierung des entstandenen Kondensationsproduktes vonCyanessigsäure und C 18-Keton ein, die durch Erhitzung in Toluol in Anwesenheit einer kleinen Menge von Kupferpulver vervollständigt wird. Die Ausbeute an Vitamin A-säurenitril beträgt 11, 3 g.
Das Vitamin A-säurenitril wird bei 50C in Cyclohexan gelöst, mit der Lösung einer äquimolaren Menge an Diisobutylaluminiumhydrid in entsprechend abgekühltem Cyclohexan unter Ausschluss von Feuchtigkeit in einer Stickstoffatmosphäre ungefähr eine Stunde gerührt, wobei die Temperatur während der letzten halben Stunde auf 35 C erhöht wird. Darauf wird das Reaktionsgemisch auf 00C abgekühlt und sehr vorsichtig durch Zutropfen feuchten Diäthyläthers und darauf Wasser zersetzt. Das Gemisch wird darauf mit Schwefelsäure angesäuert, die organische Phase mit Äther extrahiert und die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet.
Der Äther wird darauf im Vakuum abdestilliert, wobei roher orangebrauner Vitamin A-aldehyd erhalten wird, der in Äthanol gelöst, im Ultraviolettabsorptionsspek- trurneinMaximumbei 382 mg, =32000 aufweist. Er wird zum Semicarbazon umgesetzt, das nach zweimaligem Umkristallisieren bei 1970C schmilzt und im Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Chloroform) ein Maximum bei 385 my aufweist, e = 60 600. Der Hauptteil des Vitamin A-aldehyds wird bei 5 C in Cyclohexan gelöst, mit einer gleichfalls abgekühlten Lösung von 1, 7 g (0, 05 Mole) Diisobutylaluminiumhydrid unter Rühren versetzt und nach erfolgtem Zusatz das Rühren noch eine halbe Stunde bei erhöhter Temperatur von ungefähr 350C fortgesetzt.
Darauf wird das Reaktionsgemisch auf 00C abgekühlt und sehr vorsichtig durch Zutropfen von feuchtem Äther und darauf von Wasser und einer geringen Menge verdünnter Schwefelsäure zerlegt. Die auf diese Weise erhaltene Lösung von Vitamin A-alkohol wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert.
Das Absorptionsspektrum in Äthanol weist ein Maximum bei 325 rng auf. Der-Wert beträgt 31000.
Der nach dem Verfahren von Carr und Price ermittelte Vitamin A-Gehalt beträgt 1980 000 I. E./g.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Vitamin A aus ss-Jonon, dadurch gekennzeichnet, dass man das in bekannter Weise durch Kondensation von ss-Jonon mit Cyanessigsäure oder deren Ester und Amide sowie Decarboxylierung der gegebenenfalls zuvor in Freiheit gesetzten ss-Jonylidencyanessigsäure erhaltene ss-Jonylidenacetonitril mit einem Dialkylaluminiumhydrid, dessen Alkylgruppen vorzugsweise zwischen 1 - 6 C-Atome im Molekül enthalten, zweckmässig bei niedriger oder mässig erhöhter Temperatur und unter Abschluss von Luft und Feuchtigkeit, in das entsprechende Aldimin und danach durch Hydrolyse in wässerig organischem Milieu in ss-Jonylidenacetaldehyd überführt, sodann mit Aceton, vorzugsweise un- ter alkalischen Bedingungen zum C -Keton kondensiert,
welches man in gleicher Weise wie in den vorangegangenen Verfahrensstufen über das Vitamin A-säurenitril und das entsprechende Aldimin in Vitamin A-aldehyd umwandelt und den Aldehyd schliesslich mit Hilfe von Metallhydriden in obiger Weise zu Vitamin A reduziert.
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Process for the production of vitamin A.
Various syntheses for the production of vitamin A have become known over the years.
One of these processes is based on ss-ionone, which compound is allowed to condense in a Darzens reaction with the methyl or ethyl ester of monochloroacetic acid. The resulting ester is subjected to hydrolysis and decarboxylation and then converted into the so-called C-aldehyde with methanolic lye, with stirring, at a temperature of 5 ° C. This ver
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Condense OHmid, whereupon the triple, unsaturated bond is selectively and partially hydrogenated with a palladium catalyst that has been poisoned in a special way. The primary alcohol group of the resulting diol is then acetylated and then the resulting monoester of the diol is subjected to allyl conversion by treatment with hydrochloric acid or hydrobromic acid.
This produces an acetoxy halide from which, by separating off hydrohalic acid using a weak base, e.g. B.
Pyridine Vitamin A Acetate is obtained.
In another process, ss-ionone is allowed to condense with monochloroacetic acid ester under the action of zinc by the Reformatzky process, whereupon water is split off from the hydroxy ester formed and the ester z. B. is reduced by means of lithium aluminum hydride until the corresponding alcohol is obtained, whereupon the ss-Jonylidenethanol obtained in this way is condensed with acetone in the presence of aluminum isopropoxide and the so-called C ketone is obtained. Vitamin A can be obtained from the latter compound by condensation of the CIs-ketone with monohalo-acetic acid ester by the Reformatzky process and the subsequent elimination of water and reduction by means of lithium aluminum hydride.
In a third method, the carbon skeleton is built up in a manner similar to that described in the preceding paragraph. However, according to the two Reformatzky reactions, it differs from the previous process in that the hydroxyester or the compound obtained therefrom by elimination of water is converted into an acid halide after saponification in the corresponding acid. The halide is then added, optionally after hydrolysis to the free acid or after esterification by reduction with a complex metal hydride having two metal atoms, e.g. B. lithium aluminum hydride, converted into the corresponding primary alcohol. If the production of the acid halo
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where ss-ionone can be carried out with monohalo-acetic acid ester in the presence of equimolar amounts of acetone.
Compared to the method of the preceding paragraph, this method has the advantage that ultimately no or almost no retro-isomers (also referred to as iso-isomers) are present in the end product. The formation of these retro-isomers in the second of the processes mentioned is due to the fact that when water is split off from the hydroxy esters that are formed in the Reformatzky reaction, an allyl rearrangement takes place in whole or in part.
By the hydroxy esters, according to
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Soap, either immediately or after dehydration, are converted into the corresponding acid halides, the third method either practically prevents the formation of allyl rearrangement products or, if they are formed in the event of dehydration, they are converted back into compounds with the correct system of conjugated double bonds.
In the above-mentioned processes for the synthesis of vitamin A, the synthesis takes place via acids, aldehydes, ketones or alcohols. Attempts have also been made to route the synthesis of vitamin A through other intermediates. Among other things, a process has been described in which ß-ionone or the so-called C ketone is allowed to react with cyanoacetic acid, optionally with an ester thereof. If desired, after saponification of the ester, carbonic acid is split off from the condensation product formed. As intermediate products in the synthesis of vitamin A, β-methylidene acetonitrile or vitamin A acid nitrile can be separated off.
The nitriles can be converted into the corresponding aldehydes by reduction using lithium aluminum hydride and subsequent hydrolysis of the aldimine complex. Although a synthesis of vitamin A via nitriles as intermediate products can have advantages (in the production of nitriles from ketones or aldehydes and cyanoacetic acid, possibly an ester thereof, no allyl rearrangement products are formed, as is the case with the elimination of water from the hydroxy compounds, which was carried out in the Reformatzky Reaction are formed, so that the aldehydes generated from the nitriles are free of retro-isomers), the use of these nitriles for the synthesis of vitamin A has proven to be of little value in practice, especially since in the further processing of these compounds, e.g.
B. difficulties arose in the conversion into the corresponding acids or the reduction into aldehydes.
According to the invention, the above-mentioned disadvantages can be avoided if a dialkylaluminum hydride is used as a reducing agent in the conversion of these nitriles. The reduction results in an aldimine complex that is converted into an aldehyde by hydrolysis in an aqueous organic medium.
The inventive method for the production of vitamin A from ss-ionone consists in that one
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The 0-ionylidenecyanoacetic acid set free contains 1 - 6 carbon atoms in the molecule, expediently at low or moderately elevated temperature and with the exclusion of air and moisture, into the corresponding aldimine and then converted into s-ionylidene acetaldehyde by hydrolysis in an aqueous organic medium, then condensed with acetone, preferably under alkaline conditions, to form C ketone, which is converted in the same way as in the previous process steps via the vitamin A-acid nitrile and the corresponding aldimine into vitamin A-aldehyde and the aldehyde is finally converted into with the aid of metal hydrides reduced to vitamin A above.
The ss-jonylideneacetonitrile and the vitamin A-acid nitrile can by the Knoevenagel process by condensation of ss-ionone or the so-called C ketone with cyanoacetic acid or an ester or an amide thereof in the presence of acetamide, ammonium acetate or mixtures thereof and in one Solvents are produced. The reaction is preferably carried out at an elevated temperature, e.g. B. at the boiling point of the solvent. Possible solvents include acetic acid, benzene, toluene or mixtures of these compounds.
In order to prevent oxidation of the unsaturated compounds, it is also advisable to add a small amount of an antioxidant, e.g. B. a-tocopherol or hydroquinone to be added. The reaction is preferably carried out in the absence of oxygen, e.g. B. carried out in a nitrogen atmosphere. In order to be able to easily remove the water formed during the reaction from the reaction mixture, it is expedient to choose solvents which form an aceotropic mixture with water, e.g. B. a mixture of acetic acid and benzene or toluene.
The condensation can be carried out with cyanoacetic acid, an ester or an amide thereof; the condensation is advantageously carried out by means of the free acid. As an ester z. B. the methyl or ethyl ester into consideration.
After isolating the condensation product in the usual way (e.g. by distilling off the solvent or pouring the reaction mixture into water and extracting with ether) it is decarboxylated or, if the reaction product is present as an ester or amide, converted into the free acid beforehand by saponification.
The decarboxylation can be carried out in a simple manner by heating and is expediently carried out in the presence of a solvent in the boiling range of approximately 80 to 180 ° C., e.g. B. from
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Benzene, toluene or mesitylene. If desired, the decarboxylation can be carried out in the presence of copper powder, but this is not absolutely necessary.
The reduction of the 8-ionylideneacetonitrile or vitamin A-aciditrile formed in the Knoevenagel reaction is carried out by means of a dialkylaluminum hydride, whereupon the aldimine complex formed is hydrolyzed and the resulting product is converted into ss-ionylidenacetaldehyde or. Vitamin A aldehyde is converted. This reduction is also preferably carried out in the absence of oxygen, e.g. B. by the reaction taking place under nitrogen.
It is also essential to carry out the reaction under anhydrous conditions and to keep the temperature as low as possible during the reaction. The preferred temperature range is between -50 and +50 C.
It is also advisable not to use a large excess of reducing agent; the reduction is preferably carried out with equimolar amounts of the reducing agent, since under these conditions the best yields of aldehyde are achieved after hydrolysis of the aldimine complex. A larger amount of reducing agent causes a more extensive reduction down to the amine and a smaller amount of reducing agent results in only an incomplete conversion of the nitrile into the aldimine complex.
Those dialkylaluminum hydrides whose alkyl groups contain between 1 and 6 carbon atoms in the molecule are particularly suitable for the reduction, in particular diethyl, diisopropyl, dipropyl, dibutyl, diisobutyl or diisohexylaluminum hydride. The reduction is carried out in a solvent.
Almost any solvent that does not react with the reaction components can be used, in particular n-hexane, cyclohexane, benzene, toluene or petroleum ether or diethyl, methylethyl, diisopropyl, dipropyl ether, dioxane or tetrahydrofuran.
So that the hydrolysis of the aldimine complex formed during the reduction does not proceed too violently, it is expedient to first slowly add a hydrous organic solvent to the reaction mixture, e.g. B. moist diethyl ether, and then to complete the hydrolysis water or optionally a dilute acid, z. B. dilute hydrochloric acid or sulfuric acid.
The so-called C18 ketone is converted from the 8-ionylidene aceraldehyde obtained in this way by condensation with acetone, preferably in an alkaline alcoholic medium, e.g. B. in the presence of a solution of potassium or sodium hydroxide in methanol or ethanol.
With regard to the conversion of the Cu-ketone obtained in this way to vitamin A-aldehyde and vitamin A, the conditions explained above for the individual reaction stages apply mutatis mutandis. A trialkylaluminum compound or a complex metal hydride having two metal atoms, e.g. B. lithium aluminum hydride or sodium borohydride can be used.
Example: A solution of 192 g (1 mol) of rebem 8-ionone, 102 g (1.2 mol) of cyanoacetic acid (melting point 660C) is placed in a three-necked flask with a volume of 2 liters, which is equipped with a reflux condenser, water separator, gas inlet tube and dropping funnel. , 5 g of acetamide and 5 g of ammonium acetate in 200 cm of purified acetic acid and 500 cm3 of dry benzene, which still contains 500 mg of α-tocopherol as an antioxidant, heated with exclusion of moisture in a nitrogen atmosphere in an oil bath at a bath temperature of 110 to 130 C.
After the water separation has ended, a solution of 20 g cyanoacetic acid in 50 cm * acetic acid is added through the dropping funnel.
After 50-60 hours, the reaction mixture, after cooling, is poured into 2 l of water and 0.5 l of ether. The ethereal layer is separated and the aqueous layer is extracted twice with a total of 300 cm3 of ether. The essential extract is washed several times in succession with water and sodium hydroxide solution. The alkaline and aqueous washing liquids are collected and finally shaken out a few more times with ether. The essential extracts are combined and dried over sodium sulfate.
After evaporation of the solution, 192 g of crude β-ionylidene acetonitrile are obtained. According to the ultraviolet absorption spectrum, the content of ss-ionylidene acetonitrile is 92-95% (yield of the condensation reaction calculated on ss-ionone, about 8po).
After acidification with 2N SO4, the alkaline washing liquids are extracted with ether, washed with water and dried over Na SO. After distilling off the ether, 23 g (yield 9% = calculated on ss-ionone) B-ionylidenecyanoacetic acid are obtained, which after recrystallization from a mixture of benzene and petroleum ether by heating in toluene in the presence of a small amount of copper powder 15.5 g ss- Jonylidenacemnitril supplies. The final yield of the condensation reaction is about 906 Cl calculated on ss-ionone.
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The nitrile obtained in this way is dissolved in 110 cm3 of n-hexane at 50 ° C. and a correspondingly cooled solution of 10.4 g (0.072 moles) of diisobutylaluminum hydride in n-hexane is added. The mixture is stirred for some time at a temperature of about 350 ° C., then cooled to OOC and a little moist ether is carefully added dropwise. The aldimine complex formed is then decomposed with water and the resulting gel is dissolved in dilute sulfuric acid. The organic phase of the reaction mixture is separated off, washed with water and dried over sodium sulfate. After the solvent has been distilled off, the crude ß-Jonylidenacetaldehyd is purified by distillation in vacuo.
10.5 g of β-ionylidene acetaldehyde are obtained, which is mixed with 11 cm3 of acetone and 11 cm3 of sodium hydroxide solution and then shaken for 70 hours at room temperature. From the reaction mixture
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prepared in the manner described at the beginning of this embodiment for the preparation of ss-Jonylidenacetonitril. The reaction is carried out again on the reflux condenser, which is provided with a water separator. During the reaction, partial decarboxylation of the resulting condensation product of cyanoacetic acid and C 18 ketone occurs, which is completed by heating in toluene in the presence of a small amount of copper powder. The yield of vitamin A-acid nitrile is 11.3 g.
The vitamin A-acid nitrile is dissolved in cyclohexane at 50C, stirred with the solution of an equimolar amount of diisobutylaluminum hydride in appropriately cooled cyclohexane with exclusion of moisture in a nitrogen atmosphere for about one hour, the temperature being increased to 35C during the last half hour. The reaction mixture is then cooled to 0 ° C. and very carefully decomposed by the dropwise addition of moist diethyl ether and then water. The mixture is then acidified with sulfuric acid, the organic phase is extracted with ether and the solution is dried over sodium sulfate.
The ether is then distilled off in vacuo, crude orange-brown vitamin A aldehyde being obtained, which, dissolved in ethanol, has a maximum of 382 mg = 32,000 in the ultraviolet absorption spectrum. It is converted to semicarbazone which, after recrystallizing twice, melts at 1970C and has a maximum in the ultraviolet absorption spectrum (in chloroform) at 385 my, e = 60,600. The main part of the vitamin A aldehyde is dissolved in cyclohexane at 5 C, with one also A cooled solution of 1.7 g (0.05 moles) of diisobutylaluminum hydride was added with stirring and, after the addition, stirring was continued for half an hour at an elevated temperature of about 350C.
The reaction mixture is then cooled to 0 ° C. and very carefully decomposed by the dropwise addition of moist ether and then water and a small amount of dilute sulfuric acid. The vitamin A alcohol solution obtained in this way is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is distilled in vacuo.
The absorption spectrum in ethanol shows a maximum at 325 nm. The value is 31000.
The vitamin A content determined by the method of Carr and Price is 1980,000 I.U./g.
PATENT CLAIMS:
1. A process for the preparation of vitamin A from ß-ionone, characterized in that the ß-ionylideneacetonitrile obtained in a known manner by condensation of ß-ionone with cyanoacetic acid or esters and amides thereof and decarboxylation of the ß-jonylidenecyanoacetic acid which may have previously been released with a dialkylaluminum hydride, the alkyl groups of which preferably contain between 1 - 6 carbon atoms in the molecule, expediently at low or moderately elevated temperature and in the absence of air and moisture, into the corresponding aldimine and then converted into ss-ionylidene acetaldehyde by hydrolysis in an aqueous organic medium , then condensed with acetone, preferably under alkaline conditions, to give the C ketone,
which is converted into vitamin A-aldehyde in the same way as in the previous process steps via the vitamin A-acid nitrile and the corresponding aldimine and the aldehyde is finally reduced to vitamin A in the above manner with the aid of metal hydrides.