<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen, am Stickstoffatom und am ss-Kohlenstoffatom sub- stituierten Buttersäureamiden
In Helv. Chim. Acta 8 (1925), Seite 393, ist das unsubstituierte ss-Hydroxybuttersäureamid beschrieben. Weiterhin sind aus J. Am.
Chem. Soc. 70 (1948), Seite 677, und 75 (1953), Seite 2416, N-disubstituierte Amide von verzweigten ss-Hydroxy-carbonsäuren als "insect repellents"bekannt.
Es wurde nun gefunden, dass man neue, am Stickstoffatom und am -Kohlenstoffatom substituierte Buttersäurearalkylamide der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R. Wasserstoff oder einen aliphatischen Acylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, R2 einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und Rg Wasserstoff, Alkyl-oder Alkoxyreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, erhält, wenn man in Amine der allgemeinen Formel
EMI1.2
EMI1.3
bare Gruppe in diese umwandelt bzw. eine freie ss-Hydroxygruppe acyliert.
Die Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel stellen wertvolle Heilmittel mit insbesondere sedativen, hypnotischen oder narkotischen Eigenschaften dar.
Die Umsetzung von ss-Hydroxy-bzw. ss-Acyl- oxy-buttersäuren bzw. ihren funktionellen Deri-
EMI1.4
seien beispielsweise genannt : ss-Acetoxy-buttersäure, ss-Propiony10xybuttersäure und ss-Butyryl- oxy-buttersäure. Nach dem Verfahren gemäss der Erfindung verwendet man mit besonderem Vorteil die niederen Alkyl-oder Phenylester dieser Verbindungen, die mit den entsprechenden Aminen der Formel (II) zur Reaktion gebracht werden. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise durch längeres Erhitzen beider Komponenten, gegebenenfalls im Druckgefäss.
Als Amine kom-
EMI1.5
:n-butyl- (1)-amin. An Stelle der im Phenylkern unsubstituierten Amine können auch die durch niedrigmolekulare Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-und Butylreste, oder durch niedrigmolekulare Alkoxyreste, wie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- und Butoxyreste, substituierten Amine eingesetzt werden.
Eine vorteilhafte Ausführungsform, ausgehend von funktionellen Derivaten der -Hydroxybuttersäuren, besteht z. B. darin, dass man ss-Hydroxy-buttersäure-halogenide, vorzugsweise entsprechende-chloride oder-bromide, deren Hydroxygruppe zweckmässig durch einen aliphatischen Acylrest substituiert ist, mit den genannten Aminen der Formel (II) zur Umsetzung bringt. Zur Herstellung von ss-Hydroxy-butter- säureamiden mit freier Hydroxygruppe kann diese durch einen leicht abspaltbaren Rest ge-
<Desc/Clms Page number 2>
schützt sein, der nach beendeter Reaktion in üblicher Weise, beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Alkalien oder Säuren, abgespalten wird.
Die Umsetzung wird zweckmässig im indifferenten Lösungsmittel, beispielsweise Äther, Benzol, Toluol, Methylenchlorid oder Chloroform, in Gegenwart eines halogenwasserstoffabspaltenden Mittels durchgeführt und gelingt im allgemeinen bereits in der Kälte. Insbesondere ist es von Vorteil, als halogenwasserstoffabspaltendes Mittel ein zweites Mol des zur Umsetzung benötigten Amins zu verwenden, wobei von dem abgeschiedenen halogenwasserstoffsauren Salz des Amins direkt abgesaugt werden oder dieses durch Ausschütteln mit Wasser entfernt werden kann.
EMI2.1
katalytische Hydrierung von Diketen, hergestellt werden kann. Durch Umsetzung mit den Aminen der Formel (II) bilden sich direkt die gewünschten ss-Hydroxy-buttersäurearalkylamide. Zur Umsetzung lässt man beide Komponenten in Abwesenheit oder in Gegenwart von Lösungsmitteln, z. B.
Wasser, oder organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen, Benzol, Toluol oder Äthern aufeinander einwirken. Die Reaktion erfolgt meist spontan und die Verfahrensprodukte können durch fraktionierte Destillation oder durch Kristallisation aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
Zur Herstellung von ss-Acy10xy-buttersäure- aralkylamiden, soweit diese nicht direkt durch Synthese erhalten werden, kann man die Buttersäurearalkylamide mit freier ss-Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise acylieren, wobei man beispielsweise mit Hilfe von Halogeniden oder Anhydriden von niedrigmolekularen Carbonsäuren unter den üblichen Acylierungsbedingungen arbeitet.
Die Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Heilmittel dar und weisen bei sehr geringer Toxizität günstige therapeutische Eigenschaften auf. Sie sind je nach der verabreichten Dosis als sehr gute Sedativa, Hypnotika und Narkotika geeignet.
Zur Prüfung auf narkotische Wirksamkeit wurden die Verfahrenserzeugnisse in Propylenglykol gelöst und in Form von i. v. Injektionen an Mäuse, Ratten oder Hunde als Versuchstiere appliziert.
Beim Versuch an der Maus ergab sich, dass das ss-Hydroxy-buttersäure-N- [2-äthyl-2-phenyl- n-buty1- (I) ]-amid bereits in einer Dosis von 50 mg/kg eine etwa 5 Minuten dauernde Narkose hervorruft. Die Tiere blieben während der Narkose ruhig in Rückenlage liegen. Bei Applikation von 100 mg/kg dauerte die Narkose etwa 30 Minuten. In gleicher Weise bewirkten
EMI2.2
völliger Analgesie. Auch bei oraler Applikation sind die Verfahrenserzeugnisse gut wirksam.
Hinsichtlich der Verträglichkeit wurden folgende Werte ermittelt : Die Verabreichnug von 125 mg/kg des ss-Hydroxy-buttersäure-N- [2-äthyl- 2-phenyl-n-butyl- amides war für eine von fünf Mäusen tödlich, während bei Applikation von 150 mg/kg-einer gegenüber der narkotisch wirksamen Dosis dreifachen Menge-von fünf behandelten Mäusen vier eingingen. Die LD 50 desss-Hydroxy-buttersäure-N-[2-äthyl-2-(m-meth- oxy-pheny1) -n-buty1- (1) ]-amids betrug im Versuch an der Maus 75 mg/kg i. v., d. h., von zwanzig Mäusen starben bei dieser Dosierung zehn.
Die Dos. let. min. von ss-Acetoxy-buttersäure- N-[2-phenyl-2-äthy1-n-butyl- (1) ]-amid betrug an der Maus 1000 mg/kg i. v., während der entsprechende Wert im Versuch an der Ratte 200 mg/kg i. v. betrug.
Im Versuch an der Ratte führten i. v. Injektionen von 50 mg/kg des ss-Hydroxy-buttersäure- N- [2-äthyl-2-phenyl-n-butyl- (l)]-amids ebenfalls zu einer etwa 5 Minuten anhaltenden Narkose, in der sich die Tiere in Rückenlage drehen liessen und in ihr verblieben. Bei Verdoppelung der Dosis dauerte die Narkose 30-45 Minuten.
EMI2.3
gleichen Bedingungen, wie oben beschrieben, bereits bei 40 mg/kg i. v. bei der Ratte zu einer Narkose, die wenigstens 20 Minuten anhielt. Die Verbindung zeigte auch im Versuch an anderen Tieren (Mäuse und Hunde) die gleichen günstigen narkotischen Eigenschaften.
Die Toxizität der Verfahrenserzeugnisse stimmte im Versuch an der Ratte mit den entsprechenden Daten im Mäusetest überein.
Auch beim Hund führte die i. v. Injektion von 50 mg/kg einer 20% igen Lösung von ssHydroxy-buttersäure-N-[2-äthyl-2-phenyl-n-butyl- (l)]-amid in 100%igem Propylenglykol zu einer 1 Minute nach der Injektion einsetzenden tiefen Narkose, die etwa 15 Minuten andauerte und ausreichte, um alle operativen Eingriffe zu ermöglichen. Während der Narkose waren die Stellreflexe erloschen, dagegen blieb der Cornealreflex auslösbar. Die Narkose konnte durch Nachinjektion beliebig verlängert werden. Das Einschlafen und Erwachen erfolgte ohne Excitation.
Bei oraler Applikation von 150-200 mg/kg
EMI2.4
eine starke, etwa 6-8 Stunden anhaltende Schlafwirkung ein.
Die Verfahrenserzeugnisse können sowohl per os als auch parenteral verabreicht und zu medizinischen Präparaten verarbeitet werden. Beispielsweise lassen sie sich zu Tabletten oder zu : Injektionslösungen verarbeiten. Bei der Tablettenherstellung werden die üblichen Trägerstoffe wie Milchzucker, Sträke, Tragant, Magnesiumstearat zugesetzt.
Beispiell :ss-Hydroxy-buttersäure-N-[2-äthyl-: 2-pheny1-n-buty1- (1) ]-amid :
In eine Lösung von 17 g ss-Acetoxy-butter- säurechlorid in 50 cm3 Äther lässt man eine Lö-
<Desc/Clms Page number 3>
sung von 36 g 2-Phenyl-2-äthyl-butyl-(1)-amin in 30 cm 3 Äther unter Rühren eintropfen. Nach beginnender Ausscheidung des entsprechenden Amin-hydrochlorids erstarrt das Reaktionsgemisch und wird mit insgesamt 250 cm3 Äther verdünnt. Der dicke weisse Brei wird mit 100 cm3 Wasser versetzt, die entstandenen klaren Schichten werden getrennt und die Ätherlösung wird einmal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Abdestillieren des Äthers wird der sirupöse
EMI3.1
[2-äthyl-158-160 C).
5 g des erhaltenen zähen Öles werden mit 25 cm3 2n-Natronlauge und 25 cm3 Alkohol eine Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit Wasser wird ausgeäthert. Der Rückstand kristallisiert und man
EMI3.2
(nach dem Umkristallisieren aus Diiospropyl- äther).
EMI3.3
setzten Reagentien abdestilliert. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destil-
EMI3.4
Essigsäureanhydrid eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Äther aufgenommen und mit verdünnter Natriumcarbonatlösung bis zur neutralen Reaktion gewaschen.
Nach dem Trocknen und Abdestillieren des Äthers
EMI3.5
[2-phenyl-2-äthyl-PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen, am Stickstoffatom und am -Kohlenstoffatom sub- stituierten Buttersäureamiden der allgemeinen Formel
EMI3.6
worin R Wasserstoff oder einen aliphatischen Acylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, R2 einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und Rg Wasserstoff, Alkyl-oder Alkoxyreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in
EMI3.7
EMI3.8
EMI3.9
gegebenenfalls stufenweise, einführt und in den dabei erhaltenen Verbindungen erforderlichenfalls eine in die -Hydroxygruppe überführbare Gruppe in diese umwandelt bzw. eine freie ss-Hydroxygruppe acyliert.