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Verfahren zur Herstellung des neuen ss-Hydroxybuttersäure-cyclohexylamids
Es wurde gefunden, dass man ss-Hydroxybutter- säure-cyclohexylamid erhält, wenn man in Cyclohexylamin einen Buttersäurerest der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff oder einen Acylrest bedeutet, gegenenenfalls stufenweise, einführt und in den dabei erhaltenen Verbindungen eine in die -Hydroxygruppe überführbare Gruppe in diese umwandelt.
Das neue Verfahrenserzeugnis stellt ein wertvolles Heilmittel mit insbesondere guten analgetischen Eigenschaften dar.
Die Umsetzung von Cyclohexylamin mit ss-Hy- droxy-bzw. ss-Acyloxybuttersäuren bzw. ihrer funktionellen Derivaten wird nach an sich bekannten Methoden vorgenommen. Als Acylreste kommen vorzugsweise niedrigmolekulare aliphatische Acylreste, insbesondere der Acetylrest, in Betracht. Als funktionelle Derivate sind insbesondere die niedrigmolekularen Alkyloder die Phenolester der ss-Hydroxybuttersäure geeignet, die mit Cyclohexylamin zur Reaktion gebracht werden. Diese Reaktion erfolgt in üblicher Weise durch längeres Erhitzen beider Komponenten. Ein ebenfalls vorteilhaftes Verfahren, ausgehend von funktionellen Derivaten
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weise entsprechende Chloride oder Bromide, deren Hydroxygruppe zweckmässig durch einen Acylrest substituiert ist, mit Cyclohexylamin zur Umsetzung bringt.
Zur Herstellung von ss-Hydroxybuttersäure-cyclohexylamid wird dieser Acylrest nach beendeter Reaktion in üblicher Weise, beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Alkalien oder Säuren, abgespalten. Die Umsetzung wird zweckmässig in indifferenten Lösungsmitteln, beispielsweise Äther, Benzol, Toluol, Methylenchlorid oder Chloroform, in Gegenwart eines halogenwasserstoffabspaltenden Mittels durchgeführt und gelingt im allgemeinen bereits in der Kälte. Insbesondere ist es von Vorteil, als halogenwasserstoffabspaltendes Mittel ein zweites Mol Cyclohexylamin zu verwenden, wobei von dem abgeschiedenen halogenwasserstoffsauren Salz des Amins direkt abgesaugt oder dieses durch Ausschütteln mit Wasser entfernt werden kann.
Als reaktionsfähiges Derivat der ss-Hydroxy- buttersäure eignet sich auch das ss-Butyrolacton, das nach bekannten Verfahren, z. B. durch katalytische Hydrierung von Diketen, hergestellt werden kann. Durch Umsetzung mit Cyclohexylamin bildet sich die gewünschte Verbindung. Zur Umsetzung lässt man beide Komponenten in Abwesenheit oder in Gegenwart von Lösungsmitteln, z. B. Wasser, oder organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen, Benzol, Toluol, Äther oder Acetonitril aufeinander einwirken. Die Reaktion wird zweckmässig unter Aussenkühlung durchgeführt und ist nach längerem Stehen bei Zimmertemperatur bzw. anschliessendem Erwärmen beendet. Das Verfahrensprodukt kann durch Kristallisation aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
Das neue Verfahrenserzeugnis stellt ein wertvolles Heilmittel dar und weist bei geringer Toxizität günstige analgetische Eigenschaften auf. Von besonderer Bedeutung, insbesondere für die parenterale Applikation, ist die Löslichkeit des Produktes in Wasser, die in der Kälte (mit etwa 10%) sogar grösser ist als in der Wärme.
Die analgetische Wirksamkeit wurde nach der Brennstrahlmethode von Wolff-Hardy und Goodell geprüft, indem Mäuse dem Hitzereiz ausgesetzt wurden, bis sie eine Abwehrreaktion zeigten. Zunächst wurde die normale Reaktionszeit ermittelt, wobei eine Gruppe von 60 Mäusen im Kontrollversuch nach durchschnittlich 7, 2 Sekunden auf den Schmerzreiz reagierte. Die für das ss-Hydroxybuttersäure-cyclohexylamid zur Analgesie erforderliche Dosierung beträgt 750 mg/kg s. c., wobei als Durchschnittswert bei den behandelten Mäusen eine Reaktionszeitverlängerung auf 28 Sekunden ermittelt wurde.
Die Toxizität der Verbindung ist relativ gering ; sie beträgt 600 mg/kg bei intravenöser Injektion.
Die Anwendung kann in Form von Tabletten oder Dragees, gegebenenfalls in Kombination mit anderen in analgetischen Kombinations-
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präparaten üblicherweise verwendeten Wirkstoffen und mit den üblichen Tablettierungshilfsstoffen, beispielsweise Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat oder Talkum, erfolgen. Das Verfahrensprodukt kann auch in Suspension oder Lösung, z. B. in Ölen oder Polyglykol, in Form von Kapseln verabreicht werden, sowie aus Ampullen, vorwiegend in wässeriger Lösung, injiziert werden.
Es war überraschend, dass das ss-Hydroxy- buttersäure-cyclohexylamid derart günstige analgetische Eigenschaften aufweist, da aus eigenen Versuchen bekannt ist, dass zahlreiche hinsichtlich ihrer chemischen Konfiguration mit dem Produkt vergleichbare, in der nachstehenden Tabelle aufgeführte primäre ss-Hydroxycarbon- säureamide als Analgetika nicht brauchbar sind.
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<tb>
<tb> Nr. <SEP> I <SEP> Verbindung <SEP> I <SEP> Kp. <SEP> (mm) <SEP> I <SEP> AnaIge. <SEP> tische <SEP> Wirkung <SEP> I <SEP> Dos. <SEP> 1et. <SEP>
<tb>
Verbindung <SEP> Fp. <SEP> bei <SEP> subcutaner <SEP> per <SEP> os <SEP>
<tb> Applikation <SEP> von <SEP> 1 <SEP> g/kg <SEP>
<tb> l <SEP> ss-Hydroxybuttersäure-methylamid <SEP> 90 <SEP> (0, <SEP> 1) <SEP> praktisch- <SEP>
<tb> unwirksam
<tb> 2 <SEP> ss-Hydroxybuttersäure-äthylamid <SEP> 92 <SEP> (0, <SEP> 1) <SEP> unwirksam- <SEP>
<tb> 3 <SEP> ss- <SEP> Hydroxybuttersäure-propylamid <SEP> 1600 <SEP> (4) <SEP> unwirksam
<tb> 4 <SEP> ss-Hydroxybuttersäure-n-butylamid <SEP> 106 <SEP> (0,25) <SEP> praktisch <SEP> unwirksam
<tb> 5 <SEP> ss-Hydroxybuttersäure-isobutylamid <SEP> 107 <SEP> (0,25) <SEP> praktisch <SEP> unwirksam
<tb> 6 <SEP> ss-Hydroxybuttersure-sek.-butylamid <SEP> 104 <SEP> (0,15) <SEP> unwirksam <SEP> -
<tb> 7 <SEP> ss-Hydroxybuttersure-n-hexylamid <SEP> 129 <SEP> (0,15) <SEP> sehr <SEP> mässig <SEP> 1 <SEP> g/kg
<tb> (1,
<SEP> 5 <SEP> g/kg <SEP> per <SEP> os)
<tb> 8 <SEP> ss-Hydroxybuttersure-allylamid <SEP> 98 <SEP> (0,1) <SEP> unwirksam <SEP> -
<tb> 9 <SEP> ss-Hydroxybuttersure-2-methyl-cyclohexyl- <SEP> 81 <SEP> unwirksam <SEP> amid <SEP> (1, <SEP> 5 <SEP> g/kg <SEP> per <SEP> os)
<tb> 10 <SEP> ss-Hydroxybuttersure-4-methyl-cyclohexyl- <SEP> 105 <SEP> unwirksam <SEP> amid <SEP> (1, <SEP> 5 <SEP> g/kg <SEP> per <SEP> os)
<tb>
Die vorstehend als praktisch unwirksam" bezeichneten Verbindungen besitzen lediglich eine angedeutete analgetische Wirksamkeit, die jedoch eine praktische Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel nicht zulässt. Die nach den Ziffern 9 und 10 angeführten Verbindungen sind so schwer löslich, dass sie nicht injiziert, sondern nur per os verabreicht werden konnten.
Für die Verbindung Nr. 7 gilt das gleiche ; die Verbindung hat nur eine sehr mässige analgetische Wirksamkeit, die auch nur sehr kurz andauert ; abgesehen von ihrer sehr schlechten Löslichkeit, ist die Verbindung auch im Hinblick auf das Verhältnis wirksame Dosis zur letalen Dosis als Analgetikum nicht zu verwenden. Die Löslichkeit des ss-Hydroxybuttersäure- - cyclohexylamids in Wasser von Zimmertempe-
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hexylamids nur 2% und des ss-Hydroxybutter- säure-2-methyl-cyclohexylamids sowie des ss-Hydroxybuttersäure-4-methylcyclohexylamids weniger als 2%.
Im Vergleich mit dem bekannten Hydracrylsäure-cyclohexylamid ist das neue ss-Hydroxy- buttersäure-cyclohexylamid sowohl analgetisch erheblich besser wirksam als auch bei subcutaner Applikation weniger toxisch. Bei subcutaner Verabreichung von 5% igen Lösungen in 50%igem Propylenglykol an Mäuse zeigen 500 mg/kg
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Stehen ist die hellgelbe Lösung völlig klar geblieben, woran zu erkennen ist, dass sich praktisch keine ss-Cyclohexylamino-buttersäure als Nebenprodukt gebildet hat. Der Äther wird verdampft, wobei der Rückstand erstarrt. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester werden etwa 25 g ss-Hydroxybuttersäure-cyclohexylamid vom Fp.
85-86 C erhalten.
Beispiel 3 : 22 g ss-Acetoxy-buttersäure- chlorid in 100 cm3 Äther werden unter Kühlung und Rühren mit 27 g Cyclohexylamin in 100 cm3 Äther versetzt. Nach Absaugen des Cyclohexylamin-hydrochlorids wird das Filtrat einmal mit Wasser durchgeschüttelt. Nach dem Kochen und Abdestillieren des Äthers erstarrt der Rückstand. Das so erhaltene ss-Acetoxy-buttersäure- cyclohexylamid wird mit 100 cm3 2n-Natronlauge und 75 cm3 Alkohol 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Nach Neutralisieren mit 2n-Salzsäure wird eingeengt und mit Essigester extrahiert. Es werden etwa 20 g ss-Hydroxybutter- säure-cyclohexylamid erhalten, dessen Fp. nach dem Umkristallisieren aus Essigester 850 C beträgt.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung des neuen ssHydroxybuttersäure-cyclohexylamids, dadurch ge- kennzeichnet, dass man in Cyclohexylamin einen Buttersäurerest der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff oder einen Acylrest bedeutet, gegebenenfalls stufenweise, einführt und nötigenfalls in den dabei enthaltenen Verbindungen eine in die -Hydroxygruppe überführbare Gruppe in diese umwandelt.
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Process for the preparation of the new β-hydroxybutyric acid cyclohexylamide
It has been found that β-hydroxybutyric acid cyclohexylamide is obtained if a butyric acid residue of the general formula is obtained in cyclohexylamine
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where R is hydrogen or an acyl radical, if necessary in stages, and in the compounds obtained converts a group which can be converted into the -hydroxy group into this group.
The new product is a valuable remedy with particularly good analgesic properties.
The implementation of cyclohexylamine with β-hydroxy or. β-Acyloxybutyric acids or their functional derivatives are carried out according to methods known per se. Low molecular weight aliphatic acyl radicals, in particular the acetyl radical, are preferred as acyl radicals. Particularly suitable functional derivatives are the low molecular weight alkyl or phenol esters of β-hydroxybutyric acid, which are reacted with cyclohexylamine. This reaction takes place in the usual way by prolonged heating of both components. Another advantageous process based on functional derivatives
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wise brings corresponding chlorides or bromides, the hydroxyl group of which is expediently substituted by an acyl radical, with cyclohexylamine to the reaction.
To prepare ß-hydroxybutyric acid-cyclohexylamide, this acyl radical is cleaved off in the customary manner after the reaction has ended, for example by saponification with dilute alkalis or acids. The reaction is expediently carried out in inert solvents, for example ether, benzene, toluene, methylene chloride or chloroform, in the presence of an agent which splits off hydrogen halide and is generally successful even in the cold. In particular, it is advantageous to use a second mole of cyclohexylamine as the hydrogen halide-releasing agent, it being possible for the deposited hydrogen halide salt of the amine to be sucked off directly or this can be removed by shaking it out with water.
As a reactive derivative of ss-hydroxybutyric acid, ss-butyrolactone is also suitable. B. by catalytic hydrogenation of diketene can be prepared. The desired compound is formed by reaction with cyclohexylamine. To react, both components are left in the absence or in the presence of solvents, e.g. B. water, or organic solvents such as alcohols, benzene, toluene, ether or acetonitrile interact. The reaction is expediently carried out with external cooling and is complete after prolonged standing at room temperature or subsequent heating. The process product can be isolated from the reaction mixture by crystallization.
The new process product is a valuable remedy and has favorable analgesic properties with low toxicity. Of particular importance, especially for parenteral administration, is the solubility of the product in water, which is even greater in the cold (around 10%) than in the warm.
The analgesic efficacy was tested by Wolff-Hardy and Goodell's burn beam method by exposing mice to the heat stimulus until they showed a defensive reaction. First, the normal reaction time was determined, with a group of 60 mice in the control experiment responding to the pain stimulus after an average of 7.2 seconds. The dosage required for analgesia for ß-hydroxybutyric acid cyclohexylamide is 750 mg / kg s. c., the mean value found for the treated mice was an increase in the reaction time to 28 seconds.
The toxicity of the compound is relatively low; it is 600 mg / kg for intravenous injection.
The application can be in the form of tablets or dragees, if necessary in combination with others in analgesic combination
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preparations usually used active ingredients and with the usual tableting auxiliaries, for example lactose, starch, magnesium stearate or talc. The process product can also be in suspension or solution, e.g. B. in oils or polyglycol, in the form of capsules, as well as from ampoules, mainly in aqueous solution, are injected.
It was surprising that the ß-hydroxybutyric acid cyclohexylamide has such favorable analgesic properties, since it is known from our own experiments that numerous primary ß-hydroxycarboxylic acid amides listed in the table below, which are comparable with the product in terms of their chemical configuration, are used as analgesics are not useful.
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<tb>
<tb> No. <SEP> I <SEP> Connection <SEP> I <SEP> Kp. <SEP> (mm) <SEP> I <SEP> AnaIge. <SEP> table <SEP> effect <SEP> I <SEP> Dos. <SEP> 1et. <SEP>
<tb>
Connection <SEP> Fp. <SEP> with <SEP> subcutaneous <SEP> via <SEP> os <SEP>
<tb> Application <SEP> of <SEP> 1 <SEP> g / kg <SEP>
<tb> l <SEP> ss-hydroxybutyric acid methylamide <SEP> 90 <SEP> (0, <SEP> 1) <SEP> practically- <SEP>
<tb> ineffective
<tb> 2 <SEP> ss-hydroxybutyric acid-ethylamide <SEP> 92 <SEP> (0, <SEP> 1) <SEP> ineffective- <SEP>
<tb> 3 <SEP> ss- <SEP> Hydroxybutyric acid propylamide <SEP> 1600 <SEP> (4) <SEP> ineffective
<tb> 4 <SEP> ss-hydroxybutyric acid-n-butylamide <SEP> 106 <SEP> (0.25) <SEP> practically <SEP> ineffective
<tb> 5 <SEP> ss-hydroxybutyric acid isobutylamide <SEP> 107 <SEP> (0.25) <SEP> practically <SEP> ineffective
<tb> 6 <SEP> ss-hydroxybutyrate sec-butylamide <SEP> 104 <SEP> (0.15) <SEP> ineffective <SEP> -
<tb> 7 <SEP> ss-hydroxybutyrate-n-hexylamide <SEP> 129 <SEP> (0.15) <SEP> very <SEP> moderate <SEP> 1 <SEP> g / kg
<tb> (1,
<SEP> 5 <SEP> g / kg <SEP> per <SEP> os)
<tb> 8 <SEP> ss-hydroxybutyrate allylamide <SEP> 98 <SEP> (0,1) <SEP> ineffective <SEP> -
<tb> 9 <SEP> ss-hydroxybutyrate-2-methyl-cyclohexyl- <SEP> 81 <SEP> ineffective <SEP> amide <SEP> (1, <SEP> 5 <SEP> g / kg <SEP> per < SEP> os)
<tb> 10 <SEP> ss-hydroxybutyrate-4-methyl-cyclohexyl- <SEP> 105 <SEP> ineffective <SEP> amide <SEP> (1, <SEP> 5 <SEP> g / kg <SEP> per < SEP> os)
<tb>
The compounds referred to above as "practically ineffective" only have a hint of analgesic activity, which, however, does not permit practical use of these compounds as medicaments. The compounds listed after numbers 9 and 10 are so sparingly soluble that they are not injected, but only per os could be administered.
The same applies to connection no. 7; the compound has only a very moderate analgesic activity, which lasts only very briefly; apart from its very poor solubility, the compound cannot be used as an analgesic also in view of the ratio of effective dose to lethal dose. The solubility of the ss-hydroxybutyric acid - cyclohexylamide in water from room temperature
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hexylamide only 2% and of ß-hydroxybutyric acid-2-methyl-cyclohexylamide and ß-hydroxybutyric acid-4-methylcyclohexylamide less than 2%.
In comparison with the known hydracrylic acid-cyclohexylamide, the new β-hydroxy-butyric acid-cyclohexylamide is both considerably better analgesic and less toxic when administered subcutaneously. When 5% solutions in 50% propylene glycol are administered subcutaneously to mice, 500 mg / kg show
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The pale yellow solution remained completely clear when standing, which shows that practically no β-cyclohexylamino-butyric acid was formed as a by-product. The ether is evaporated, whereby the residue solidifies. After recrystallization from ethyl acetate, about 25 g of β-hydroxybutyric acid-cyclohexylamide, melting point.
85-86 C obtained.
Example 3: 22 g of β-acetoxy-butyric acid chloride in 100 cm3 of ether are mixed with 27 g of cyclohexylamine in 100 cm3 of ether while cooling and stirring. After the cyclohexylamine hydrochloride has been filtered off with suction, the filtrate is shaken once with water. After boiling and distilling off the ether, the residue solidifies. The β-acetoxy-butyric acid cyclohexylamide obtained in this way is heated on the steam bath for 30 minutes with 100 cm3 of 2N sodium hydroxide solution and 75 cm3 of alcohol. After neutralization with 2N hydrochloric acid, the mixture is concentrated and extracted with ethyl acetate. About 20 g of β-hydroxybutyric acid cyclohexylamide are obtained, the melting point of which is 850 ° C. after recrystallization from ethyl acetate.
PATENT CLAIMS:
1. Process for the preparation of the new ss-hydroxybutyric acid-cyclohexylamide, characterized in that a butyric acid radical of the general formula is used in cyclohexylamine
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in which R denotes hydrogen or an acyl radical, if necessary in stages, and, if necessary, converts a group which can be converted into the -hydroxy group into the compounds contained therein.