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Verfahren zur Herstellung von 1, 4-Benzodiazepin-4-oxyden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1, 4-Benzodiazepin-4-oxyden der allgemeinen Formel I :
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worin R. Wasserstoff oder Alkyl, R2 Phenyl, durch die Nitrogruppe oder Halogen substituiertes Phenyl oder Alkoxyphenyl, R3 und R4 Wasserstoff, Halogen oder Alkyl und Rg Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxyalkyl bedeuten, und ihren Salzen.
Die Symbole R, R3, R4 und Rs in der Bedeutung für Alkyl und Alkenyl umfassen Gruppen mit verzweigter und unverzweigter Kette, vorzugsweise niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Amyl, Isoamyl, oder niedere Alkenylgruppen, wie Allyl, Butenyl, Isobutenyl u. dgl.
Bevorzugte Verbindungen der vorstehenden
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bevorzugt sind solche Verbindungen der vorstehenden Formel, in welcher R und R4 Wasserstoff, R2 Phenyl und R3 Halogen und Rs Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein Halogenid der allgemeinen Formel II :
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worin Ri bis R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und X für Halogen steht, mit einer Verbindung der Formel R5-N, worin
Rs die eingangs genannte Bedeutung besitzt, umsetzt. Dabei wird der Pyrimidinring zu einer 1, 4-Diazepin-Struktur umgewandelt. Das er- haltene Reaktionsprodukt kann mit einer Säure in ein Salz übergeführt werden. Als Salzbildner eignen sich z. B. Mineralsäuren, wie Halogen- wasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure,
Phosphorsäure u. dgl. Aber auch organische
Säuren können zur Salzbildung verwendet werden, z. B. Citronensäure.
Die Reaktion mit Ammoniak und einem primä- ren Amin wird vorzugsweise bei Raumtemperatur in Wasser oder in einem inerten organischen
Lösungsmittel, wie einem niederen aliphatischen
Alkohol, Dioxan, Tetrahydrofuran od. dgl. durch- geführt. Die primären Amine, welche gemäss der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind z. B. Alkyl- oder Alkenylamine, vorzugsweise acyclische niedere Alkyl- oder niedere Alkenyl- amine, welche ausserdem durch Hydroxy-, Alkoxy- oder andere Gruppen substituiert sein können.
Derartige primäre Amine sind z. B. Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Isopropylamin, Allylamin, Äthanolamin, Propanolamin, Methoxyäthylamin, Äthoxybutylamin usw. Eine bevorzugte Klasse von Aminen sind solche der Formel R-NH, worin Rs Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, durch die Hydroxygruppe substituiertes niederes Alkyl oder durch eine niedere Alkoxygruppe substituiertes niederes Alkyl bedeutet.
Um die bevorzugte Gruppe von Verbindungen zu erhalten, geht man von 2-Halogenmethyl-4phenyl-6-halogen-chinazolin-3-oxyd aus, wobei 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-chlor-chinazolin-3-oxyd und dessen Hydrohalogenide besonders bevorzugt sind.
Die Halogenide der vorstehenden Formel II sind neue Verbindungen, welche dadurch erhalten werden können, dass man ein Orthoaminobenzophenon mit Hydroxylamin in das entsprechende Oxim umwandelt, dieses zu einem ox-Halogenacyl-ortho-amino-benzophenonoxim (z.
B. mit einem x-Halogenacyl-halogenid, wie Chloracetylchlorid) acyliert und das so erhaltene Produkt durch die Einwirkung von sauren Mitteln, wie Chlorwasserstoff, konzentrierter Schwefelsäure od. dgl., dehydratisiert, wobei Ringschluss eintritt.
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Die Verfahrensendprodukte können als Sedativa verwendet werden. Die Substanzen können oral oder parenteral in der Form der Base oder ihrer medizinisch verwendbaren Salze in der üblichen
Form, z. B. als Tabletten, Kapseln, Pulver,
Injektionslösungen od. dgl., verabreicht werden.
Die Verfahrensendprodukte können auch zur
Appetitsteigerung bei Tieren verwendet werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren, ohne dieses jedoch zu beschränken. Alle Temperaturen sind in
Celsiusgraden angegeben und sind korrigiert.
Beispiel 1 : 98 g 2-Chlormethyl-4-phenyl-6- chlor-chinazolin-3-oxyd-hydrochlorid werden in
600 ml eiskaltes 25%iges methanolisches Methyl- amin eingetragen. Die Mischung wird anfänglich auf etwa 300 gekühlt und hierauf bei Raum- temperatur gerührt. Nach 15 Stunden wird das sich abscheidende Reaktionsprodukt abfiltriert. Die Mutterlauge wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Die Methylenchloridlösung wird im Vakuum eingedampft und der kristallisierte Rückstand mit einer geringen Menge Aceton zum Sieden erhitzt, um die löslicheren Verunreinigungen zu lösen. Die Mischung wird hierauf während 10 Stunden auf 50 gekühlt und filtriert.
Das als kristallisiertes Produkt erhaltene 2-Methylamino-5-phenyl-7 -chlor-3H -1, 4-benzo- diazepin-4-oxyd wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei gelbliche Blättchen erhalten werden ; Schmelzpunkt 236-236, 5 .
Eine Lösung von 2-Methylamino-5-phenyl-7- chlor-3H-l, 4-benzodiazepin-4-oxyd in einer äquivalenten Menge von äthanolischer Salzsäure versetzt man mit Äther und Petroläther. Das sich abscheidende Hydrochlorid wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert ; Schmelzpunkt 212-213 o.
Weitere Salze der genannten Base können wie folgt erhalten werden :
Phosphat : Zu einer Suspension von 13, 2 g (44, 1 Millimol) 2-Methylamino-5-phenyl-7-chlor- 3H-l, 4-benzodiazepin-4-oxyd in 250 ml Alkohol wurden unter Rühren 44, 1 Millimol 85%ige Phosphorsäure und genügend Wasser, um das Phosphat in Lösung zu erhalten, zugefügt. Die Lösung wurde dann im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Aceton behandelt. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert. Das Phosphat von 2-Methylamino-5-
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schmolzen.
Bisulfat : Zu einer Suspension von 29, 4 g (0, 098 Mol) 2-Methylamino-5-phenyl-7-chlor- 3H-l, 4-benzodiazepin-4-oxyd in 55 ml Methanol wurde unter Rühren eine Lösung von 0, 098 Mol Schwefelsäure in 25 ml Methanol zugefügt.
Die Mischung wurde mit 100 ml Aceton verdünnt und die entstandenen Kristalle abfiltriert. Das so erhaltene Bisulfat von 2-Methylamino-5- phenyl-7-chlor-3H-l, 4-benzodiazepin-4-oxyd bil- dete farblose Plättchen, die bei 214-215 schmolzen.
Citrat : 2, 1 g (10 Millimol) Citronensäurehydrat wurden zu einer siedenden Lösung von 3 g (10 Mulimol) 2-Methylamino-5-phenyl-7-chlor- 3H-l, 4-benzodiazepin-4-oxyd zugefügt. Die
Lösung wurde filtriert und dann mit einer kleinen
Menge Petroläther verdünnt. Das so erhaltene
Citrat von 2-Methylamino-5-phenyl-7-chlor-3H- 1, 4-benzodiazepin-4-oxyd bildete, nach Umkristal- lisation aus Äthanol, farblose Plättchen, die bei 126-1270 schmolzen.
Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise erhalten werden :
Eine Mischung von 202 g 2-Amino-5-chlor- benzophenon, 190 g Hydroxylamin-hydrochlorid,
500 ml Pyridin und 1200 ml Alkohol werden während 16 Stunden am Rückfluss erhitzt und hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird mit einer Mischung von Äther und Wasser behandelt. Das Wasser wird abgetrennt und die ätherische Schicht, welche eine beträchtliche Menge von ausgeschiedenem Reaktionsprodukt enthält, wird mit etwas Wasser gewaschen und mit Petroläther verdünnt.
Das als kristallisiertes Reaktionsprodukt erhaltene 2-Ami- no-5-chlor-benzophenon-cx. -oxim wird abfiltriert und aus einer Mischung von Äther und Petrol- äther umkristallisiert, wobei farblose Prismen gebildet werden ; Schmelzpunkt 164-167 .
Die Äther/Petroläther-Mutterlauge wird ein- gedampt, der Rückstand in Äther gelöst und mehrere Male mit Wasser gewaschen, um alles Pyridin zu entfernen. Die ätherische Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, mit Petroläther verdünnt und während 20 Stunden bei 0'gehalten. Die ausgeschiedenen Kristalle, welche eine Mischung von < x-und ss-Oxim enthalten, werden abfiltriert. Die Mutterlauge wird zu einem sirupösen Rückstand eingedampft, worauf der in diesem enthaltene kristallisierte Niederschlag abfiltriert wird.
Der abfiltrierte Niederschlag wird aus einer Mischung von
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;110 ml (1, 47 Mol) Chloracetylchlorid werden zu einer auf 50 erwärmten Lösung von 172, 5 g (0, 7 Mol) 2-Amino-5-chlor-benzophenon-o(x-oxim in I 1 Eisessig zugesetzt. Die Mischung wird während 10 Minuten auf 500 erhitzt, hierauf bei Raumtemperatur während 15 Stunden gerührt.
Die ausgeschiedenen gelben Prismen von 2-Chlor- methyl-4-phenyl-6-chlor-chinazolin-3-oxyd-hy- drochlorid werden abfiltriert und schmelzen bei 128-150 (Zersetzung).
Die essigsaure Mutterlauge, welche den Rest des Reaktionsproduktes enthält, wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit eiskalter Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die organische Lösung wird getrocknet, im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt und mit Äther und Petroläther verdünnt.
Es scheiden sich feine gelbe Nadeln von 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-chlor-chinazolin-3-oxyd aus. Die reine Base wird aus einer Mischung von Methylenchlorid, Äther und Petroläther umkristallisiert und schmilzt bei 133-134 o.
Eine Lösung von l g 2-Chloracetamido-5chlor-benzophenonoxim in 25 ml Eisessig wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Die Mischung wird auf etwa 600 erwärmt und während 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Mischung wird hierauf im Vakuum eingedampft ; der Rückstand besteht aus reinem 2-Chlormethyl- 4-phenyl-6-chlor-chinazolin-3-oxyd.
Beispiel 2 : Eine Suspension von 40 g 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-chlor-chinazolin-3-oxyd in 400 ml 15%igem äthanolischem Ammoniak wird während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgeschiedene 2-Amino-5-phenyl-7-chlor- 3H-l, 4-benzodiazepin-4-oxyd wird abfiltriert und mit Wasser und Äther gewaschen. Nach Umkristallisation aus Methanol werden leicht gelbliche Prismen erhalten ; Schmelzpunkt 255-256 o.
Eine Lösung der Base in einer äquivalenten Menge von l-n methanolischer Salzsäure wird mit Äther und Petroläther verdünnt. Es scheidet
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ab.
Beispiel 3 : Eine Suspension von 20 g 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-chlor-chinazolin-3-oxyd in 100 ml 33%igem äthanolischem Äthylamin wird während 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das ausgeschiedene Reaktionsprodukt wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 2-Äthylamino-4-phenyl-7-chlor-3H -1, 4- benzodiazepin-4-oxyd als leicht gelblich gefärbte Prismen mit dem Schmelzpunkt von 231-233 o.
Eine Lösung der Base in einer äquivalenten Menge äthanolischer Salzsäure wird mit Äther und Petroläther verdünnt. Es fällt 2-Äthylamino-
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mit dem Schmelzpunkt von 208-209'aus.
Beispiel 4 : Eine Lösung von 15 g 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-chlor-chinazolin-3-oxyd in 60 ml Methanol und 30 ml n-Butylamin wird während 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abfiltriert und die Mutterlauge im Vakuum einge- dampft. Der Rückstand wird in überschüssiger verdünnter eiskalter Salzsäure gelöst und die neutralen Verunreinigungen mit Äther extrahiert und verworfen. Die Mischung wird hierauf mit eiskalter Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und die basischen Produkte mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung zu einem kleinen Volumen eingedampft und zur Kristallsation stehen gelassen.
Das so erhaltene 2-Butyl- amino-5-phenyl-7-chlor-3H-1, 4-benzodiazepin-4- oxyd kristallisiert aus Aceton in Form von leicht gelblichen Prismen mit dem Schmelzpunkt von 202-203 .
Eine Lösung von 2-Butylamino-5-phenyl-7- chlor-3H-1, 4-benzodiazepin-4-oxyd in einer äquivalenten Menge von 1-n methanolischer Salzsäure wird mit Aceton, Äther und Petroläther verdünnt.
Das ausgeschiedene Produkt wird aus Isopropanol mit einem Zusatz von Aceton und Äther umkristallisiert, wobei das Hydrochlorid in Form von dünnen farblosen Blättchen vom Schmelzpunkt 171-1730 erhalten wird.
Beispiel 5 : Eine Lösung von 30 g 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-chlor-chinazolin-3-oxyd in einer gekühlten Mischung von 120 ml Methanol und 60 ml Allylamin wird während 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, worauf das ausgeschiedene 2-Allylamino-5-phenyl-7chlor- 3H -1, 4- benzodiazepin-4-oxyd abfiltriert wird. Die Mutterlauge wird im Vakuum einge- dampft und der Rückstand in eiskalter l-n Salzsäure gelöst. Die neutralen Verunreinigungen extrahiert man mit Äther. Der saure wässerige Teil wird durch Zusatz von eiskalter Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und das basische Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert.
Die Ätherschicht wird mit Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und das Produkt nach Zusatz von Aceton und Petrol- äther kristallisiert, wobei zusätzlich Kristalle von 2-Allylamino-5-phenyl-7-chlor-3H-1, 4-benzodiaze- pin-4-oxyd erhalten werden. Nach Umkristallisation aus Methanol werden leicht gelblich gefärbte Prismen mit dem Schmelzpunkt von 202-2040 erhalten.
Die Base wird in einer äquivalenten Menge von 1-n methanolischer Salzsäure gelöst und das Hydrochlorid durch Zusatz von Aceton, Äther und Petroläther ausgefällt. Das erhaltene Hydrochlorid bildet farblose Blättchen, die sich bei 1800 dunkel färben und bei 221-227 unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel 6 : Eine Mischung von 10 g 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-chlor-chinazolin-3-oxyd, 40 ml Äthanolamin und 100 ml Methanol werden während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die Lösung wird hierauf mit Äther und Petrol- äther verdünnt und während 16 Stunden bei 5 stehen gelassen. Die ausgefallenen Prismen werden abfiltriert und die Mutterlauge im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Überschuss
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4-benzodiazepin-4-oxyd207-209 .
Beispiel 8 : Eine Lösung von 7 g 2- (oc-Brom- äthyl)-4-phenyl-6-chlor-chinazolin-3-oxyd in 30 ml warmem Dioxan wird gekühlt und zu einer eiskalten 20% i n Lösung von Methylamin in Dioxan zugesetzt. Die Mischung wird während 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Man versetzt den Rückstand mit Äther und extrahiert das Reaktionsprodukt mit eiskalter verdünnter Salzsäure. Die saure Lösung wird mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und das basische Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Aceton kristallisiert, wobei man 2-Methyl- amino-3-methyl-5-phenyl-7-chlor-3H-l, 4-benzo- diazepin-4-oxyd als leicht gelbliche Prismen mit dem Schmelzpunkt von 246-247'erhalt.
Die so erhaltene Base wird in einer äquivalenten Menge von l-n methanolischer Salzsäure gelöst. Durch Zusatz von Aceton, Äther und Petroläther fällt man das 2-Methylamino-3- methyl-5-phenyl-7 -chlor- 3H -1, 4-benzodiazepin-4- oxyd-hydrochlorid aus und kristallisiert es aus Methanol mit einem Zusatz von Aceton und Äther um ; Schmelzpunkt 190-1910.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden : 24, 6 g (0, 1 Mol) 2-Amino-5-chlor-benzophe-
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Eisessig gelöst. Die Lösung wird gekühlt und mit 34, 2 g (0, 2 Mol) oc-Brompropionylchlorid versetzt, wobei die Temperatur bei etwa 300 gehalten wird. Die Mischung wird während 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und hierauf im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit eiskalter Natriumcarbonatlösung neutral gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Zusatz von Äther und Petroläther fällt 2- (cx-Bromäthyl)-4-phenyl-6-chlor-chinazo- lin-3-oxyd in kristallisierter Form aus.
Das Produkt schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Petroläther bei 183-184 .
Beispiel 9 : 8 g 2-Chlormethyl-4-phenyl-6, 7- dichlor-chinazolin-3-oxyd werden unter Rühren in 135 ml einer 35%igen Lösung von Methylamin in Methanol gelöst. Man lässt während 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen und filtriert hierauf das kristallisierte Produkt ab. Die Mutterlauge wird im Vakuum eingedampft, das Konzentrat in eiskalter l-n Salzsäure gelöst und mit Äther gewaschen. Aus der sauren wässerigen Lösung fällt man mit eiskaltem Alkali das Reaktionsprodukt aus und extrahiert mit Äther. Die ätherische
Lösung wird im Vakuum eingedampft, die zurückbleibenden Kristalle in Methanol suspendiert und abfiltriert.
Aus den zwei Anteilen von rohem kristallisiertem Material erhält man durch Umkristallisation aus Methanol 2-Methylamino- 5-phenyl-7, 8-dichlor-3H-l, 4-benzodiazepin-4- oxyd in Form von gelblichen Prismen mit dem Schmelzpunkt von 233-234 o.
Zu einer Suspension der Base in Methanol wird eine äquivalente Menge methanolischer Salzsäure gegeben, die Lösung im Vakuum eingeengt und das Hydrochlorid in kristallisierter Form durch Zusatz von Äther/Petroläther ausge- fällt. Nach Umkristallisieren aus Methanol mit einem Zusatz von Äther und Petroläther schmilzt das farblose Hydrochlorid bei 231-232 o.
Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise erhalten werden :
Zu 400 g geschmolzenem 3, 4-Dichlor-anilin (80-100 ) werden portionsweise 600 ml Benzoylchlorid unter Rühren zugesetzt, wobei eine heftige Chlorwasserstoffentwicklung eintritt. Das Rühren und Erhitzen wird fortgesetzt und bei
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1800 werden 400 g wasserfreies Zinkchlorid zugesetzt, wobei abermals eine Chlorwasserstoff- entwicklung eintritt. Die Mischung wird hierauf während li Stunden auf 220-2350 erhitzt, hierauf auf 120'abgekühlt und mit 1 Liter siedender 0, 5-n Salzsäure behandelt. Die
Mischung wird gerührt und während einiger
Minuten am Rückfluss erhitzt, hierauf durch
Zusatz von Eis gekühlt.
Die wässerige Schicht wird dekantiert und das zurückbleibende Harz mit 1 Liter siedendem Wasser behandelt. Nach
Kühlung wird das Wasser dekantiert und das
Harz während 72 Stunden mit einer Mischung von 2 Liter Alkohol und 1 Liter konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure am Rückfluss erhitzt. Der sich bildende kristallisierte Niederschlag wird abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wird im
Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt worauf 300 ml Alkohol und genügend 50%iges
Kaliumhydroxyd unter Erhitzen zugesetzt werden, so dass eine alkalische Reaktion aufrechterhalten wird. Die Mischung wird gerührt und während 2 Stunden erhitzt. Der Alkohol wird teilweise abdestilliert und das Reaktionsprodukt mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit
1-n Salzsäure gewaschen, bis der Zusatz von Alkali zu dem sauren Extrakt nur eine leichte Trübung verursacht.
Die Benzolschicht wird hierauf mit Wasser gewaschen, getrocknet, im Vakuum zu einem kleinen Vo'umen eingeengt und mit Petroläther versetzt. Das rohe Reaktionsprodukt von 2-Amino-4, 5-dichlor-benzophenon wird in gelben Prismen abgeschieden. Aus einer Mischung von Alkohol und Petroläther umkristallisiert, schmilzt es bei 107-108 o.
Eine Mischung von 106, 5 g (0, 4 Mol) 2-Amino- 4, 5-dichlor-benzophenon, 108 g Hydroxylaminhydrochlorid, 600 ml Alkohol und 200 m1 Pyridin wird gerührt und während 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird hierauf im Vakuum zu einem geringen Volumen eingedampft, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird so lange mit einer geringen Menge von l-n Salzsäure gewaschen, bis die Neutralisation des Säureextraktes mit Natriumhydroxyd keine Trübung verursacht. Der Ätherextrakt wird getrocknet und im Vakuum einge- damptt. Der dunkle, ölige Rückstand wird in Äthanol gelöst und die Lösung mit Wasser verdünnt, wobei ein rohes kristallisiertes Reaktionsprodukt erhalten wird, welches abfiltriert und durch Behandlung mit Kohle in Äther gereinigt wird.
Durch Zugabe von Petroläther wird das Reaktionsprodukt in kristallisierter Form aus der Ätherlösung erhalten. Die verdünnten Alkohol-und Äther/Petroläther-Mutter- laugen werden vereinigt, im Vakuum eingedampft und unter Erhitzen in 5-n Kaliumhydroxyd gelöst.
Nach Kühlung fällt das Kaliumsalz des 2-Amino- 4, 5-dichlor-benzophenon-oxims aus. Das Salz wird abfiltriert, mit Äther gewaschen, in Wasser suspendiert und mit verdünnter Salzsäure auf PH 5 angesäuert. Das 2-Amino-4, 5-dichlor- benzophenon-oxim wird mit Äther extrahiert und durch Zusatz von Petroläther ausgefällt.
Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äther und Petroläther erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 150-1510.
Zu einer Lösung von 15, 5 g (55, 2 Millimole) 2-Amino-4, 5-dichlor-benzophenon-oxim in 75 ml Essigsäure werden 8, 4 ml (110, 8 Millimole) Chloracetylchlorid zugesetzt. Die Mischung wird während 40 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, hierauf während 30 Minuten auf 60 erhitzt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit einer Mischung von 3-n Natriumcarbonat und Eis gewaschen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Nach Zusatz von Äther und Petroläther kristallisiert das 2-Chlormethyl-4-phenyl-6, 7-di- chlor-chinazolin-3-oxyd in feinen gelblichen Nadeln, welche nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methylenchlorid, Äther und Petrol- äther einen Schmelzpunkt von 159-160 auf- weisen.
Beispiel 10 : 16, 4 g 2-Chlormethyl-4-phenyl-
6-brom-chinazolin-3-oxyd werden bei Raum- temperatur mit 80 ml einer 30%igen Lösung von Methylamin in Methanol verrührt. Es fällt 2-Methylamino-5-phenyl-7-brom-3H-l, 4- benzodiazepin-4-oxyd aus, welches nach 24 Stun- den abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert wird ; Schmelzpunkt 242-243 o.
Die so erhaltene Base wird in einer äquiva- lenten Menge von methanolischer Salzsäure gelöst. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von
Methanol und Äther kristallisiert. Man erhält 2-Methylamino-5-phenyl-7-brom-3H-l, 4-benzo- diazepin-4-oxyd-hydrochlorid in Form von farb- losen Prismen ; Schmelzpunkt 239-240 (Zer- setzung).
Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise erhalten werden :
Eine Mischung von 66 g 2-Amino-5-brombenzophenon, 66 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 350 ml Alkohol und 120 ml Pyridin wird während 20 Stunden am Rückfluss erhitzt, hierauf im Vakuum zu einem kleinen Volumen eingedampft.
Man setzt zu der Mischung Wasser, Äther und Petroläther zu, wobei sich Kristalle bilden, welche nach einigen Stunden abfiltriert werden.
Nach Stehen während einiger Tage wird eine zweite Ausbeute von ausgeschiedenen Kristallen : erhalten, welche abfiltriert werden. Das erhaltene kristallisierte 2-Amino-5-brom-benzophenon- oxim wird aus Äther umkristallisiert und bildet farblose Prismen vom Schmelzpunkt 192-193 .
Zu einer auf50 0 erwärmten Suspension von 20, 3 g i (70 Millimole) 2-Amino-5-brom-benzophenonoxim in 100 ml Essigsäure werden 15, 8 g (140 Millimole) Chloracetylchlorid zugesetzt. Man lässt die Lösung während 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Reaktionsmischung, 1 welche grosse Prismen des Hydrochlorides von 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-brom-chinazolin-3- oxyd enthält, wird im Vakuum eingedampft, der
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Rückstand in Methylenchlorid gelöst und durch Schütteln mit einer eiskalten Lösung von Natriumcarbonat neutralisiert. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, getrocknet, im Vakuum zu einem kleinen Volumen eingeengt und mit Petroläther versetzt.
Das in Form von Nadeln kristallisierte 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-bromchinazolin-3-oxyd wird aus Aceton umkristallisiert und schmilzt bei 189-190 .
Beispiel 11 : Eine Suspension von 14 g 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-brom-chinazolin-3- oxyd in 400 ml 15% igem ätbanolischem Ammoniak wird während 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgeschiedene Reaktionsprodukt wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält 2-Amino-5-phenyl-7-brom-3H-l, 4- benzodiazepin-4-oxyd in Form von flachen weissen Nadeln mit dem Schmelzpunkt von 261-262 o.
8, 8 g der so erhaltenen Base werden in 200 ml Methanol suspendiert und mit einer äquivalenten Menge von 5-n methanolischer Salzsäure versetzt. Die entstehende Lösung wird mit Äther und Petroläther verdünnt, wobei sich feine Nadeln abscheiden, welche abfiltriert und aus Methanol mit einem Zusatz von Äther und
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4-oxyd-hydrochlorid bildet feine Nadeln mit dem Schmelzpunkt von 243-244 .
Beispiel 12 : 25 g 2-Chlormethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd werden in 200 ml eiskaltes 25% igues methanolisches Methylamin eingetragen.
Die Mischung wird während 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und hierauf im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther versetzt, die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und mit Wasser und Äther gewaschen. Nach Umkristallisation aus Aceton erhält man reines
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Eine Lösung von 2-Methylamino-5-phenyl-3H- 1, 4-benzodiazepin-4-oxyd in einer äquivalenten Menge von l-n methanolischer Salzsäure wird mit Aceton, Äther und Petroläther verdünnt.
Das ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert und aus derselben Lösungsmittelmischung umkristallisiert, wobei farblose Prismen vom Schmelzpunkt 225-2260 erhalten werden.
Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise erhalten werden :
Zu einer auf 50 erwärmten Lösung von 70 g (0, 33 Mol) einer Mischung von oc- und -Oximen des 2-Aminobenzophenons in 400 ml Eisessig wird 74, 5 g (0, 66 Mol) Chloracetylchlorid zugesetzt. Die Mischung wird während 14 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und im Vakuum eingedampft. Nach Zusatz von Äther erhält man Kristalle von 2-Chlormethyl-4-phenyl-chinazolin- 3-oxyd, welche abfiltriert werden. Die Mutterlauge, welche den Rest des Reaktionsproduktes enthält, wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit eiskalter
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sche Lösung wird getrocknet, zu einem geringen Volumen eingeengt und mit Petroläther verdünnt, wobei eine zusätzliche Menge des Reaktionsproduktes erhalten wird.
Aus einer Mischung von Methylenchlorid und Petroläther umkristallisiert bildet das 2-Chlormethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd gelbe Nadeln, welche bei 160-161 schmelzen.
Beispiel 13 : Eine Lösung von 15 g 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-methyl-chinazolin-3-oxyd in 50 ml Benzol wird zu 150 ml 35%igem methanolischem Methylamin zugesetzt. Die Mischung wird während 16 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in überschüssiger verdünnter eiskalter Salzsäure gelöst und durch Extraktion mit Äther von neutralen Verunreinigungen befreit, welche verworfen werden. Die Mischung wird hierauf mit eiskalter Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und das basische Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert.
Die ätherische Lösung wird getrocknet und im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Aceton mit einem Zusatz von Petroläther kristallisiert. Durch Umkristallisation aus Aceton erhält man das 2-Methylamino-5-phenyl-7-methyl-3H-
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Die erhaltene Base wird in einer äquivalenten Menge von 1-n methanolischer Salzsäure gelöst, die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus einer geringen Menge von Methanol mit einem Zusatz von Aceton, Äther und Petrol- äther kristallisiert. Man erhält das reine Hydrochlorid von 2-Methylamino-5-phenyl-7-methyl- 3H-I, 4-benzodiazepin-4-oxyd in Form von farblosen rhombischen Prismen, welche bei 224-225 schmelzen.
Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise erhalten werden :
Eine Mischung von 90 g rohem 2-Amino-5methyl-benzophenon, 90 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 50 ml Pyridin und 400 ml Alkohol werden während 16 Stunden am Rückfluss erhitzt und hierauf im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit etwas Methanol, Wasser, Äther und Petroläther versetzt. Man rührt die Mischung, wobei sich eine grössere Menge eines kristallisierten Niederschlages bildet. Die Kristalle werden abfiltriert und mit einer Mischung von Äther und Petroläther gewaschen. Die Äther/Petrolätherschicht des Filtrates wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird aus Äther und Petroläther kristallisiert und liefert nach Kristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Petroläther reines 2-Amino-5-methylbenzophenon-oxim in Form von farblosen Prismen, welche bei 186-1870 schmelzen.
Zu einer auf 50 erwärmten Lösung von 33, 9 g (0, 15 Mol) 2-Amino-5-methyl-benzophenon-oxim in 150 ml Eisessig werden 33, 8 g (0, 3 Mol) Chloracetylchlorid zugesetzt. Die Mischung wird
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Nadeln mit dem Schmelzpunkt von 124-125 erhalten werden.
Zu einer gerührten Lösung von 7, 2 g 2-Amino- 4, 5-dimethyl-benzophenon-oxim (30 Millimole) in 300 ml Äther werden 50 ml Wasser und hierauf alternierend, unter äusserlicher Eiskühlung 2, 5 ml (33 Millimole) Chloracetylchlorid und 11 ml 3-n Natriumhydroxyd derart zugefügt, dass die Lösung neutral bleibt. Man erhält als reines Reaktionsprodukt 2-Chloracetamido-4, 5-dimethyl- benzophenon-oxim, welches abfiltriert wird. Die Atherschicht wird abgetrennt und im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Dioxan und Petroläther umkristallisiert ; Schmelzpunkt 182-183 o.
Zu einer auf 50 erwärmten Lösung von 30 g (0, 125 Mol) einer Mischung von < x-und ss-Oximen des 2-Amino-4, 5-dimethyl-benzophenons in 300 ml Essig werden 18, 8 ml (0, 25 Mol) Chloracetylchlorid zugesetzt. Die Mischung wird während 14 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und im Vakuum eingedampft. Nach Kristallisation aus Benzol erhält man 2-Chlor-
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in Form von gelben Nadeln oder Prismen, welche bei 169-1700 schmelzen.
Dasselbe Produkt erhält man durch Behandeln einer Lösung von 2-Chloracetamido-4, 5-dimethylbenzophenon-oxim in Eisessig mit Chlorwasserstoff.
Beispiel 15 : 15 g 2-Chlormethyl-4- (4'-meth- oxy-phenyl)-chinazolin-3-oxyd werden unter Rühren in 150 ml35% igemmethanolischem Methylamin eingetragen, wobei nach 20 Minuten eine vollständige Lösung erhalten wird. Diese wird nach 2 Stunden im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Wasser und Äther versetzt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und liefern, nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Petroläther, 2-Methylamino-5- (4'-methoxyphenyl)-3H-l, 4-benzodiazepin-4-oxyd in Form von farblosen Prismen, welche bei 251-2520 schmelzen.
Eine Lösung der erhaltenen Base in einer äquivalenten Menge von l-n methanolischer
Salzsäure wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus einer geringen Menge von Methanol mit einem Zusatz von Aceton und Äther kristallisiert. Man erhält das Hydrochlorid von 2-Methylamino-5- (4'-methoxyphenyl)-3H-1, 4- benzodiazepin-4-oxyd als farblose Rosetten von Platten, welche bei 218-2190 schmelzen.
Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise hergestellt werden :
Eine Mischung von 82 g 2-Amino-4'-methoxybenzophenon, 90 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 150 ml Pyridin und 400 ml Alkohol wird während 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird hierauf zur Trockne eingedampft und mit Wasser und Äther verdünnt. Die wässerige Schicht wird abgetrennt und verworfen.
Die ätherische Schicht wird einige Male mit Wasser gewaschen, abgetrennt und mit Petroläther verdünnt. Das auskristallisierte Reaktionsprodukt wird nach
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amin-hydrochlorid, 700 ml Alkohol und 240 ml Pyridin wird während 17 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird im Vakuum auf ein geringes Volumen eingedampft, mit Wasser verdünnt und abermals eingedampft, um die grösste Menge des Pyridins zu entfernen. Nach Zusatz von Benzol filtriert man den sich ausgeschiedenen Teil des Reaktionsproduktes ab. Die Benzolschicht wird hierauf vom Wasser getrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus einer Mischung von Äther und Petroläther und erhält eine zusätzliche Menge des Reaktionsproduktes.
Nach Umkristallisation aus Äther und Petroläther schmelzen die erhaltenen farblosen Nadeln von2-Amino-4, 5-dimethyl-4'-chlor-benzo- phenon-oxim bei 156-157 .
Zu einer auf 50 erwärmten Lösung von 90 g (0, 33 Mol) 2-Amino-4, 5-dimethyl-4'-chlor- benzophenon-oxim in 500 ml Eisessig werden 74, 5 g (0, 66 Mol) Chloracetylchlorid zugesetzt. Die Mischung wird während 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und hierauf während einer halben Stunde Chlorwasserstoff eingeleitet.
Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit eiskalter Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die organische Lösung wird getrocknet, im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt, mit Aceton verdünnt und bei Atmosphärendruck eingedampft, um die grösste Menge des Methylenchlorids zu entfernen. Das in Form von Prismen kristalli-
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Beispiel 17 : Eine Suspension von 14, 4 g 2- ( < x-Brombutyl)-4-phenyl-6-chlorchinazolin-3- oxyd in einer 30%igen methanolischen Methylaminlösung wurde bei Zimmertemperatur während
1 Stunde gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in eiskalter, verdünnter Salzsäure gelöst. Die neutralen Verunreinigungen wurden mit Äther herausgelöst. Die saure wässerige Lösung wurde mit eiskalter Natronlauge alkalisch eingestellt und wieder mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde eingeengt und mit Petroläther versetzt, wobei das Reaktionsprodukt in roher kristalliner Form anfiel. Nach Abfiltrieren wurde es aus einer Aceton-Petroläther-Mischung umkristallisiert.
Das so erhaltene 2-Methylamino-3- propyl-5-phenyl-7-chlor-3H-1, 4-benzo diazepin-4- oxyd bildete gelbliche Blättchen oder grössere unregelmässige Prismen, die bei 213-2140 : schmolzen, sich wieder verfestigten und erneut bei 221-222 schmolzen.
Eine Suspension der genannten Base in Methanol wurde mit einer äquivalenten Menge 5-n methanolischer Salzsäure neutralisiert und die erhaltene Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand kristallisierte aus einer Methanol- Äther-Mischung. Das so erhaltene Hydrochlorid
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von 2-Methylamino-3-propyl-5-phenyl-7-chlor- 3H-l, 4-benzodiazepin-4-oxyd fiel in Form farbloser flacher Nadeln an, die bei 187-189 schmolzen.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt :
Zu einer kalten, 7, 4 g (30 Millimol) einer Mischung des oc-und ss-Oxims von 2-Amino-4- chlor-benzophenon enthaltenden Eisessiglösung (40 ml) wurden unter Kühlen 6, 0 g (30 Millimol) K-Brom-n-valerylchlorid zugefügt. Die Mischung wurde vorerst für 2 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten, dann mit Chlorwasserstoff unter Kühlen gesättigt, für weitere 12 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten und schliesslich im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit einer eiskalten Natriumcarbonatlösung neutral gewaschen. Die Methylenchloridlösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand kristallisierte bei Zugabe von Äther. Es resultierten 5 g gelber Kristalle, die bei 155-160 schmolzen.
Nach Umkristallisation aus einer Methylenchlorid-Petroläther-Mischung wurde das 2- (cx. - Brombutyl) - 4- phenyl- 6 - chlorchinazolin - 3- oxyd in Form gelber Nadeln erhalten, die bei 173-1740 schmolzen.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von 1, 4-Benzodiazepin-4-oxyden der allgemeinen Formel I :
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worin Ri Wasserstoff oder Alkyl, R2 Phenyl, durch die Nitrogruppe oder Halogen substituiertes Phenyl oder Alkoxyphenyl, Ra und R4 Wasserstoff, Halogen oder Alkyl und R5 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxyalkyl bedeuten, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenid der allgemeinen Formel II :
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worin R1, R2, Ra und R4 obige Bedeutung besitzen und X für Halogen steht, mit einer Verbindung der Formel III :
Rs-NH,, (III) worin Rs dasselbe wie oben bedeutet, umsetzt und, erwünschtenfalls, das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer Säure in ein Salz überführt.