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Verfahren zur Darstellung von gesättigten und ungesättigten Abkömmlingen des Pregnandions- (3, 20).
In der britischen Patentschrift Nr. 500767 ist ein Verfahren zur Herstellung von gesättigten und ungesättigten in 21-Stellung substituierten Derivaten des Pregnanol- (3)-ons-20 beschrieben, die in 21-Stellung durch eine Diazogruppe, durch Halogen oder durch eine Hydroxyl-bzw. Ester-oder Äthergruppe substituiert sind und die im Ringsystem noch weitere Hydroxylgruppen oder in Hydroxylgruppen überführbare Gruppen enthalten können (s. allgemeine Formel I).
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Es wurde nun gefunden, dass man zu gesättigten und ungesättigten Abkömmlingen des Pregnandions- (3, 20), die in 21-Stellung eine Hydroxylgruppe oder eine darin überführbare Gruppe enthalten und im Ringsystem durch weitere Hydroxylgruppen oder in Hydroxylgruppen überführbare Gruppen substituiert sein können, gelangt, wenn man gesättigte oder ungesättigte Abkömmlinge von Pregnanol- (3)-onen- (20), die in 21-Stellung eine in eine Hydroxylgruppe überführbare Gruppe enthalten und im Ringsystem durch weitere Hydroxylgruppen oder in Hydroxylgruppen überführbare Gruppen substituiert sein können, insbesondere 21-Acetoxy- bzw.
21- (Triphenylmethoxy) -pregnen- (5) -ol- (3) -on- (20), gegebenenfalls unter intermediären Schutz etwa vorhandener Doppelbindungen, insbesondere unter Verwendung von Chromtrioxyd in essigsaurer Lösung oxydiert und erforderlichenfalls gleichzeitig mit oder nach der Oxydation die in eine Hydroxylgruppe überführbare Gruppe in 21-Stellung in eine Hydroxylgruppe oder eine Ester- bzw. Äthergruppe umwandelt. Derartige Oxydationen sind wohl bei Pregnanolonderivaten im allgemeinen vielfach beschrieben worden.
Es konnte jedoch nicht vorausgesehen werden, dass sie bei den in 21-Stellung mit Halogen-, Hydroxyl-, Ester-oder Äthergruppen substituierten Derivaten sich ebenfalls ohne Zerstörung der empfindlichen Seitenkette werden durchführen lassen, da diese Verbindungen gegen viele Oxydationsmittel äusserst empfindlich sind und beispielsweise von ammoniakalischer Silberoxydlösung bereits in der Kälte rasch in der Seitenkette oxydiert werden.
Besondere Vorsicht ist meist dann geboten, wenn sich im Ringsystem Doppelbindungen vorfinden, insbesondere eine solche in 5-Stellung, da die Oxydation dann leicht Nebenwege einschlägt.
Es ist in diesem Falle zweckmässig, die Doppelbindungen in an sich bekannter Weise, z. B. durch Anlagerung von Halogen vorübergehend zu schützen und dieses nach erfolgter Oxydation durch reduzierende Mittel wieder abzuspalten, wobei die Doppelbindungen in der ursprünglichen Lage regeneriert werden oder auch verschoben werden können. Diese Ausführungsform ist jedoch nur bei solchen Verbindungen angezeigt, die in 21-Stellung durch eine geschützte Hydroxylgruppe substituiert sind. Bei den entsprechenden 21-Halogenverbindungen ist eine derartige Arbeitsweise nicht durchführbar, da bei der
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Abspaltung der ringständigen Halogenatome das in der Seitenkette befindliche Halogen zu anderen Reaktionen Anlass gibt.
Im Falle der Anwendung von 21-Halogenpregnen- (5) -01- (3) -on- (20) als Ausgangsmaterial kann die Reaktion unter gleichzeitiger Umwandlung des 21-ständigen Halogens gegen eine Oxy-oder Acyloxygruppe, jedoch auf folgendem Wege erzielt werden : Man lagert Halogen an, oxydiert und erwärmt hierauf mit Salzen organischer Säuren oder schwacher anorganischer Säuren, bis das Halogen der Seitenkette gegen Acyloxy oder Hydroxyl ausgetauscht ist, gleichzeitig wird ein Mol Halogenwasserstoff im Ringsystem unter Bildung eines halogenierten ungesättigten Ketons abgespalten. Das in 6-Stellung befindliche Halogen kann hierauf durch Reduktion entfernt werden.
Diese Änderung bietet jedoch keine Vorteile, wenn man zu in 21-Stellung mit Hydroxyl-, Ester-oder Äthergruppen substituierten Abkömmlingen des Pregnendions- (3, 20) gelangen will, und es ist in diesem Falle günstiger, von Derivaten mit geschützter. Hydroxylgruppe in 21rStellung auszugehen. Bei den entsprechenden gesättigten Verbindungen macht dagegen der Austausch von in 21-Stellung befindlichen Halogenatomen gegen Hydroxyl-oder geschützte Hydroxylgruppen keine Schwierigkeiten..
Alle genannten Umsetzungen können zweckmässig in Gegenwart von Lösungs-oder Verdünnungsmitteln durchgeführt werden. Ausserdem ist es nicht nötig, die als Zwischenprodukte auftretenden Verbindungen zu isolieren.-
Das Verfahren soll an einem möglichst einfachen Beispiel, u. zw. betreffend die Herstellung von in 21-Stellung substituierten Pregnen- (4)-dion- (3, 20) erläutert werden (s. die angeschlossene Figur).
Die Darstellung dieser Verbindungen ist in den nachfolgenden Beispielen näher ausgeführt.
Man geht beispielsweise von 21-Acetoxypregnen- (5)-ol- (3)-on- (20) aus (II), lagert Brom an und oxydiert das entstehende (5, 6)-Dibromid (III) z. B. mit Chromsäure, wobei das (5, 6)-Dibromketon (IV) entsteht. Dieses liefert mit Redukfionsmitteln 21-Acetoxypregnen- (5)-dion- (3, 20) (V), welches z. B. durch Einwirkung von Säure unter Verschiebung der Doppelbindung in 21-Aeetoxypregnen- (4)- don-(3, 20) (VI) übergeht. Durch Verseifung wird daraus Pregnen- (4)-ol- (21)-dion- (3, 20) (VII) erhalten.
Der bei Verwendung von ungesättigten 21-Halogenketonen (VIII) als Ausgangsstoffe gangbare Weg ist durch die Formeln (VIII-XI) erläutert. Nach Absättigung der Doppelbindung mit Brom (IX) wird das (5, 6)-Dibromid zur Verbindung (X) oxydiert, welche bei der Umsetzung mit Natriumacetat od. dgl. vermutlich 21-Acyloxy-6-Brompregnen- (4)-dion- (3, 20) (XI) liefert. Die letztgenannte Verbindung kann mit Hilfe von Reduktionsmitteln in 21-Aeyloxypregnen- (4)-dion- (3, 20) übergeführt werden.
In gleicher Weise können Pregnanderivate mit mehr als einer freien Oxygruppe im Ringsystem und einer Halogen-oder geschützten Hydroxylgruppe in 21-Stellung in die entsprechenden Polyketone übergeführt werden.
Die Verbindungen sollen zur Herstellung von Heilmitteln verwendet werden.
Beispiel 1:1g 21-Acetoxypregnen-5-ol-3-on-(20) (II) (F = 180-182" kor.) werden in 4 em Chloroform gelöst und bei 0 mit einer Lösung von 0,45 g Brom in 2 ems Chloroform versetzt, wobei erst die letzten Tropfen eine bleibende Gelbfärbung verursachen. Kurz darauf wird im Vakuum bei Zimmertemperatur eingedampft, der Rückstand in wenig Eisessig gelöst, mit einer Lösung von 0,75 g Chromtrioxyd in 30 em3 Eisessig versetzt und 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Hierauf wird in Wasser gegossen und das ausfallende Bromketon mit Äther ausgeschüttelt.
Die Ätherlösung wird nach Waschen mit wenig Wasser und kurzem Trocknen mit 2 g Zinkstaub und 1 g wasserfreiem Natriumacetat versetzt, der Äther bei 60" Badtemperatur unter Schütteln abdestilliert und der Rückstand unter öfterem Schütteln auf dieselbe Temperatur erwärmt so lange, bis eine in Wasser gegossene und ausgeätherte Probe bromfrei geworden ist, was in ungefähr 30 Minuten der Fall ist. Hierauf wird in Äther aufgenommen, filtriert, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der kristallisierte Rückstand wird 5-10 Minuten mit Eisessig zum leichten Sieden erwärmt und im
Vakuum zur Trockne eingedampft und allenfalls zwecks weiterer Reinigung im Hochvakuum bei 1900 bei 0,02 mm Hg rektifiziert.
Nach dem Umkristallisieren aus wenig Aceton unter Zusatz von Petroläther erhält man ungefähr 0,7 g reines 21-Acetoxypregnen- (4)-dion- (3, 20) (VI) in Form von farblosen Nadeln, die beim Erwärmen gegen 60'opak werden und bei 158-1600 kor. schmelzen. Die alkoholische oder methylalkoholische Lösung reduziert alkalische Silberlösung bei Zimmertemperatur rasch und zeigt im Ultraviolettabsorptionsspektrum die typische Bande ; x-ss ungesättigter Ketone bei zirka 240 J1..
Die Verbindung ist leicht löslich in Eisessig, Alkohol, Methanol, Aceton, Dioxan und Benzol, beträchtlich in Äther, sehr schwer in Petroläther und in Wasser.
Bei der Reduktion mit Zink kann auch vom Anfang an stärker erhitzt werden, wodurch sich ein nachträgliches Erwärmen mit Eisessig zur Verschiebung der Doppelbindung erübrigt. Natürlich sind auch andere Reduktionsmittel anwendbar ; so lässt sich beispielsweise durch einstündiges Erwärmen mit überschüssigem Natriumjodid in Eisessig die Bromabspaltung gut durchführen, wobei die gleiche
Verbindung entsteht. Verwendet man Alkohol als Lösungsmittel, so wird die Acetoxygruppe in 21-Stel- lung zum Teil zur freien Oxygruppe verseift.
In gleicher Weise kann das Benzoat oder ein anderer Ester bereitet werden.
0,2 g 21-Acetoxypregnen-(4)-dion-(3, 20) werden in 10 c) M Alkohol gelöst, mit 10 em3 Wasser und 1 em3 konzentrierter Salzsäure versetzt und 40 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach dem Er-
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kalten wird im Vakuum bei Zimmertemperatur bis zur beginnenden Trübung eingeengt und zur Kristalli- sation stehen gelassen. Die gut ausgebildeten farblosen Kristalle werden abgenutscht, zunächst mit stark verdünntem Alkohol, dann mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Aus der Mutterlauge wird der Rest durch Einengen gewonnen.
Die so erhaltenen Kristalle von Pregnen- (4)-ol- (21)- don-(3, 20) (VII) werden beim Erhitzen über 1000 opak und schmelzen bei 137-1390. Die Verbindung reduziert alkalische Silberoxydlösung in der Kälte und zeigt im Ultraviolettabsorptionsspektrum die "Cholestenonbande". Die Löslichkeit ist ähnHch der der 21-Acetoxyverbindung, in hydroxylfreien Lösungsmitteln jedoch meist etwas geringer. Aus wenig Aceton unter Zusatz von Petroläther werden gut ausgebildete charakteris tische Spiesse erhalten, die oft Dreieck-oder abgeschnittene Dreieckform annehmen.
Die Verbindung ist im Hochvakuum bei ungefähr 1900 und 0,02 mm Hg in kleinen Mengen unzersetzt sublimierbar. Pregnen- (4)-ol- (21)-dion- (3, 20) kann in der gleichen Weise auch aus andern Estern hergestellt und durch Acylierung wieder in Ester übergeführt werden, während mittels alkylierender Mittel unter Ausschluss stark alkalischer Reaktion Äther erhalten werden.
Beispiel 2 : 0, 3 ungereinigtes 21- (Triphenylmethoxy)-pregnen- (5)-ol- (3)-on- (20) wird in Chloroform gelöst und mit 0,08 g Brom in 1 cm3 Chloroform wie in Beispiel 1 umgesetzt. Nach Eindampfen im Vakuum löst man den Rückstand ohne zu Erwärmen in der nötigen Menge Eisessig und versetzt mit einer Lösung von 0,15 g Chromtrioxyd in 7 em3 Eisessig. Nach achtstündigem Stehen bei Zimmertemperatur giesst man in das Umsetzungsgemisch Wasser, schüttelt mit Äther aus, wäscht die Ätherlösung mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat.
Sodahn gibt man 0,5 g Zinkstaub sowie etwas Natriumacetat zu, dampft den Äther auf dem Wasserbad ab und erwärmt den Rückstand nach Zusatz von etwas Alkohol noch eine Stunde auf dem siedenden Wasserbad, wobei neben der Bromabspaltung auch Verschiebung der Doppelbindung und Verseifung der verätherten Oxygruppe in 21-Stellung eintritt. Man entfernt dann den Alkohol im Vakuum, gibt Äther zu, filtriert, wäscht die Lösung mit Wasser und Sodalösung, trocknet sie und dampft ein. Der Rückstand kann zur vollständigen Verseifung der Äthergruppe nochmals mit wässerigem Alkohol unter Zusatz von Salzsäure erwärmt und dann im Vakuum zur Trockne gebracht werden. Das dabei entstandene Triphenylcarbinol kann hierauf durch Verteilung zwischen wässerigem Alkohol oder ungefähr 50% igem Methanol und Petroläther entfernt werden.
Aus den wässerigen alkoholischen Lösungen wird das Pregnen- (4)-ol- (21)- don-(3, 20) wie in Beispiel 1 gewonnen.
Beispiel 3 : 0, 22 g 21-Chlorpregnen- (5) -01- (3) -on- (20) (VIII) (farblose Nadeln vom F = 162 bis 164 kor.) werden mit einer Lösung von 0,108 g Brom in 1 em3 Chloroform bromiert, hierauf mit einer Lösung von 0,2 g Chromtrioxyd in Eisessig versetzt und 14 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Danach giesst man in Wasser, schüttelt mit Äther aus, wäscht die Ätherlösung mit Wasser, trocknet sie und dampft bei 50 ein. Den Rückstand erwärmt man mit 3 cm3 Eisessig und 0,8 g wasserfreiem Natriumacetat mehrere Stunden auf dem Wasserbad, gibt hierauf 0,5 g Zinkstaub zu und erwärmt so lange, bis eine in Wasser gegossene und mit Äther ausgeschüttelt Probe nahezu halogenfrei geworden ist, was nach ungefähr einer halben Stunde der Fall ist.
Man verdünnt mit viel Äther, filtriert, wäscht mit Wasser und Sodalösung aus und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird zweckmässig zuerst im Hochvakuum destilliert, worauf man eine Trennung durch Adsorption, z. B. an aktiviertes Aluminiumoxyd aus Benzol-Petoläther-Mischung und Elution durch Äther unter Acetonzusatz einschaltet. Anschliessend wird wie in Beispiel 1 umkristallisiert. Die entstehenden Kristalle von 21-Acetoxy pregnen- (4)-dion- (3, 20) (VI) sind mit den dort beschriebenen identisch.
Beispiel 4 : 100 g 21-Acetoxypregnen- (5) -01- (3) -on- (20) werden mit 440 tert. Aluminiumbutylat in 2l Aceton und 10l Benzol 4 Stunden und 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Es wird dann mit viel 3% niger Essigsäure versetzt, dann im Scheidetrichter mit 8% iger Schwefelsäure fünfmal ausgeschüttelt und zum Schluss mit Wasser gewaschen. Die gelbliche benzolische Lösung wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert sofort und wird aus Essigester bis zum richtigen Schmelzpunkt (155-156, 5 kor. ) umgelöst. Die Ausbeute beträgt 70% der Theorie an 21- Acetoxypregnen- (5)-dion- (3, 20).
Die Umsetzung der entsprechenden gesättigten 21-Halogenketone mit Natriumacetat in Eisessig usw. wird zweckmässiger bei höheren Temperaturen, als in den vorangegangenen Beispielen angegeben, durchgeführt. So werden z. B. die gesättigten 21-Acetoxyketone durch 3 Stunden langes Erhitzen auf 1300 gleich rein erhalten.
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