AR055206A1 - Pirazolo[1, 5 - a]pirimidinas como inhibidoras de proteina quinasa, composiciones farmaceuticas y combinaciones con agentes citostaticos que las comprenden y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del cancer. - Google Patents
Pirazolo[1, 5 - a]pirimidinas como inhibidoras de proteina quinasa, composiciones farmaceuticas y combinaciones con agentes citostaticos que las comprenden y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del cancer.Info
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Abstract
Compuestos de pirazol[1,5-a]pirimidina como inhibidores de proteína y/o de quinasas de punto de control, composiciones farmacéuticas que incluyen uno o más de tales compuestos, y el uso de estos en el tratamiento, prevencion, inhibicion, o mejoramiento de una o más enfermedades asociadas con la proteína o quinasas de punto de control como diversos tipos de cánceres, utilizando estos compuestos o composiciones farmacéuticas. Reivindicacion 1: Un compuesto representado por la formula estructural (1), o una sal, solvato, éster o prodroga farmacéuticamente aceptable del compuesto de formula (1), donde X es -NH-, -O- o -S-; Ar se selecciona del grupo formado por arilo, arilo fusionado, heteroarilo, y heteroarilo fusionado, donde cada uno de arilo, arilofusionado, heteroarilo, y heteroarilo fusionado puede estar no substituido u opcionalmente substituido con uno o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porcion independientemente seleccionada del grupo formado por halo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, -CF3, -OCF3, -CN, -OR5, -NR5R10, -C(R4R5)p-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(O2) R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7, - N(R5)C(O)NR5R10, -C(R4)(R5)C(O)N(H) (arilo) y -C(R4)(R5)C(O)N(H)(heteroarilo); R1 se selecciona del grupo formado por H, -CF3, -CN, -NO2, halo, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -NR5R10, -OR6, -SR6, -S(O2)R7, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7, -N(R5)C(O)NR5R10, -S(O2)NR6R7, -C(O)R6, -C(O)NR6R7, - C(O)OR7, - C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -(CHR5)n-arilo, -(CHR5)n-heteroarilo, o un radical del grupo de formulas (2) donde cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y las porciones heterocíclicas mostradas inmediatamente arriba para R1 o R2 pueden estar no substituidas o opcionalmente substituidas con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porcion independientemente seleccionada del grupo formado por halo, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R4R5)p- R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, - C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y - N(R5)C(O)NR5R10; R2 se selecciona del grupo formado por H, -CF3, -CN, -NO2, halo, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, -NR5R10, -OR6, - SR6, -S(O2)R7, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7, -N(R5)C(O)NR5R10, -S(O2)NR6R7, -C(O)R6, -C(O)NR6R7, -C(O)OR7, -C(O)arilo, -C(O) heteroarilo, -(CHR5)n-arilo, -(CHR5)n-heteroarilo, y los radicales del grupo de formulas (2), donde m es 1 a 4, donde cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquil y las porciones heterocíclicas mostradas inmediatamente arriba para R1 o R2 pueden estar no substituidas o opcionalmente substituidas con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porcion independientemente seleccionada del grupo formado por halo, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, -CF3, -OCF3, -CN, -OR5, - NR5R10, -C(R4R5) p-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7, y -N(R5)C(O)NR5R10; R3 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR6; -SR6; -NR5R10, -S(O2) NR6R7, -S(O2)arilo, -S(O2)heteroarilo, -C(O)NR6R7, - C(O)OR7, -C(O)arilo, -C(O)heteroarilo, -(CHR5)n-arilo, -(CHR5)n-heteroarilo, o los radicales del grupo de formulas (2) o (3), donde cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y las porciones heterocíclicas mostradas inmediatamente arriba para R3 pueden estar no substituidas o opcionalmente substituidas con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porcion independientemente seleccionada del grupo formado por halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, -CF3, -OCF3, -CN, -OR5, -NR5R10, -C(R4R5)p-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R10, -SO3H, - SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7, y -N(R5)C(O)NR5R10; R4 se selecciona del grupo formado por H, -NHR4a, y - OH; R4a se selecciona del grupo formado por H, alquilo, heteroalquilo, - C(O)R6, -C(O)NR6R7, y -C(O)OR7; R5 es H, alquilo, arilo o cicloalquilo; R6 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo pueden estar no substituidas o opcionalmente substituidas con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porcion independientemente seleccionada del grupo formado por halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, - CF3, -OCF3, -CN, -OR5, -NR5R10, -C(R4R5)p-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, - S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7, y -N(R5)C(O)NR5R10; R7 se selecciona del grupo formado por alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquenilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, y heterociclilo, donde cada uno de alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, arilalquenilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, y heterociclilo pueden estar no substituidas o opcionalmente substituidas con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porcion independientemente seleccionada del grupo formado por halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, -CF3, -OCF3, -CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, - C(O) NR5R10, -SR10, -S(O2)R10, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R10, -N(R5)C(O)R10, y -N(R5)C(O)NR5R10; R8 se selecciona del grupo formado por R6, -OR6, -NR5R6, -C(O)NR5R10, -S(O2)NR5R10, -C(O)R7, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NHR5, eterociclilo, -S(O2)R7, y el radical de formula (4); R9 se selecciona del grupo formado por halo, -CN, -NR5R10, -C(O2)R6, -C(O)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, - N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R10; y R10 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, donde cada uno de los grupos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo pueden estar no substituidas o opcionalmente substituidas con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porcion independientemente seleccionada del grupo formado por halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R11, -C(R5R11)p-R9, -N(R5)Boc, -(CR5R11)pOR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R11, -C(O)R5, -SO3H, - SR5, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R11, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R11; u opcionalmente (i) R5 y R10 en le porcion -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en la porcion -NR5R6, pueden estar unidos para formar una porcion cicloalquilo o heterociclilo, estando cada una de las porciones cicloalquilo o heterociclilo no substituido u opcionalmente independientemente substituida con uno o más grupos R9; R11 es H, halo o alquilo; m es 0 a 4; n es 1 a 4; y p es 1 a 4, con las siguientes condiciones: (a) cuando X es -S-, entonces Ar no es piridilo o fenilo; (b) cuando X es -NH-, entonces Ar no es H o fenilo; (c) cuando X es -NH- y R2 es -NR5R10 , entonces R10 se selecciona del grupo formado por arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, donde cada uno de los grupos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo pueden estar no substituidos o opcionalmente substituidos con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, siendo cada porcion independientemente seleccionada del grupo formado por halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R11, -C(R5R11)p-R9, -N(R5)Boc, -(CR5R11)pOR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R11, -C(O)R5, -SO3H, - SR5, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R11, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R11; (d) cuando X es -NH- y R4 es -NHR4a, R4a es -C(O)R6, - C(O)NR6R7, y -C(O)OR7; y (e) cuando X es -NH-, R2 o R4 no son -OH.
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