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AR053180A1 - Derivados de 2 - piridona, un metodo para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen, un procedimiento para la elaboracion de las mismas y su empleo en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la actividad de la neutrofilo elastasa (hne). - Google Patents

Derivados de 2 - piridona, un metodo para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen, un procedimiento para la elaboracion de las mismas y su empleo en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la actividad de la neutrofilo elastasa (hne).

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AR053180A1
AR053180A1 ARP060101041A ARP060101041A AR053180A1 AR 053180 A1 AR053180 A1 AR 053180A1 AR P060101041 A ARP060101041 A AR P060101041A AR P060101041 A ARP060101041 A AR P060101041A AR 053180 A1 AR053180 A1 AR 053180A1
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AR
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alkyl
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substituted
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ring
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Thomas Brimert
Karolina Lawitz
Hans Lonn
Antonios Nikitidis
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Astrazeneca Ab
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Abstract

Procesos para su preparacion, composiciones que los contienen, métodos de elaboracion de los mismos y su uso en terapia. Los compuestos son inhibidores de la elastasa de los neutrofilos y se utilizan para la elaboracion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por hNE. Reivindicacion 1: Un compuesto caracterizado porque responde a la formula (1) en donde R1 representa H o alquilo C1-6; W representa S(O)m en donde m representa un entero 0, 1 o 2; Z representa un enlace simple, -CH2- o -NR25-; R14 representa un átomo de H o OH o un grupo seleccionado entre alquilo C1-6 y un sistema de anillo saturado o insaturado de 3 a 10 miembros que comprende opcionalmente al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado entre N, O y S; estando cada grupo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre fenilo, alcoxicarbonilo C1-6, halogeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CN, OH, NO2, alquilo C1-3 sustituido con 1 o más átomos de F, alcoxi C1-3 sustituido con 1 o más átomos de F, NR12R13, C:::CR30, CONR31R32, CHO, alcanoilo C2-4, S(O)pR33 y OS2R34;R12 y R13 representan en forma independiente H, alquilo C1-6, formilo o alcanoilo C2-6; o el grupo -NR12R13 juntos representan un anillo azacíclico de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S y NR26; R30 representa H, alquilo C1-3, Si(CH3)3 o fenilo; R33 y R34 representan en forma independiente H o alquilo C1-3; estando dicho alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de F; R6 representa H o F; R3 representa fenilo o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados en forma independiente entre O, S y N; estando dicho anillo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halogeno, alquilo C1-6, ciano, alcoxi C1-6, nitro, metilcarbonilo, NR35R36, alquilo C1-3 sustituido con uno o más átomos de F o alcoxi C1-3 sustituido con uno o más átomos de F; R35 y R36 representan en forma independiente H o alquilo C1-3; estando dicho alquilo opcionalmente también sustituido con 1 o más átomos de F; R4 representa H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre F, hidroxilo y alcoxi C1-6; X representa un enlace simple, O, NR24 o un grupo C1-6 alquilen-Y-, en donde Y representa un enlace simple, átomo de O, NR24 o S(O)w; y dicho alquileno está también sustituido opcionalmente por OH, halogeno, CN, NR37R38, alcoxi C1-3, CONR39R40, SO2R41 y SO2NR42R43; o R4 y X se unen de modo tal que el grupo -NR4X juntos representan un anillo azacíclico de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S y NR44; estando dicho anillo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o NR45R46; estando dicho alquilo opcionalmente también sustituido por OH; o bien R5 representa un sistema de anillo monocíclico seleccionado entre i) fenoxi, ii) fenilo; iii) un anillo heteroaromático de 5 6 miembros que comprende al menos un heteroátomo en el anillo seleccionad entre N, O y S; iv) un anillo hidrocarbilo C3-6 saturado parcialmente insaturado, o v) un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que comprende al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de O, S(O)r y NR20, en donde al menos un átomo de C en el anillo puede reemplazarse opcionalmente por un grupo carbonilo, o R5 representa un sistema bicíclico en e anillo en donde los dos anillos se seleccionan en forma independiente entre los sistemas de anillo monocíclicos definidos en ii), iii), iv) y v) precedentemente, en donde los dos anillos o bien están fusionados entre sí, unidos entre sí o separados entre sí por un grupo ligante seleccionado entre O, S(O)t o alquileno C1-6 que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos internos o terminales seleccionados entre O, S y NR27 y que están opcionalmente sustituidos por al menos un sustituyente seleccionado entre hidroxilo, oxo y alcoxi C1-6, el sistema de anillos monocíclico o bicíclico que están opcionalmente sustituidos por al menos un sustituyente seleccionado entre O, CN, OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halogeno, NR47R48, NO2, OSO2R49, CO2R50, C(=NH)NH2, C(O)NR51R52, C(S)NR53R54, SC(=NH)NH2, NR55C(=NH)NH2, S(O)vR21, SO2NR56R57, alcoxi C1-3 sustituido con uno o más átomos de F y alquilo C1-3 sustituido con SO2R5 o con no o más átomos de F; estando dicho alquilo C1-6 también opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre ciano, hidroxilo, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6 y -C(O)NR22R23; o R5 también puede representar H; R20 representa H, alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6 o alcoxicarbonilo C1-6; R21representa H, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-8, estando dicho grupo alquilo o cicloalquilo también opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre OH, CN, alcoxi C1-3 y CONR59R60; R37 y R38 representan en forma independiente H, alquilo C1-6, formilo o alcanoilo C2-6; R47 y R48 representan en forma independiente H, alquilo C1-6, formilo, alcanoilo C2-6, S(O)qR61 o SO2NR62R63; estando dicho grupo alquilo opcionalmente también sustituido por halogeno, CN, alcoxi C1-4 o CONR64R65; R41 y R61 representan en forma independiente H alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6; p es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; r es 0, 1 o 2; t es 0, 1 o 2; w es 0, 1 o 2; v es 0, 1 o 2; R22, R23, R24, R25, R26, R27, R31, R32, R39, R40, R42, R43, R44, R45, R46, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R62, R63, R64 y R65 representa cada uno independientemente H o alquilo C1-6; o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico. Reivindicacion 8: Un proceso para la preparacion de un compuesto de la formula (1) o una sal del mismo aceptable para uso farmacéutico segun se ha definido en la cláusula 1 caracterizado porque comprende, (a) hacer reaccionar un compuesto de la formula (2) en donde L1 representa un grupo saliente (tal como halogeno o hidroxilo) y R1, R3, R6, R14, W y Z tienen los valores que se han definido en la formula (1), con un compuesto de la formula (3) en donde X, R4 y R5 tienen los valores que se han definido en la formula (1), o (b) cuando W representa -S- y Z representa un enlace simple o -CH2-, hacer reaccionar un compuesto de la formula (4) en donde Hal representa un átomo de halogeno y X, R1, R3, R4, R5 y R6 tienen los valores que se han definido en la formula (1), con un nucleofilo R14-Z-S-M en donde R14 y Z tienen los valores que se han definido en la formula (1) y M representa un grupo organo-estano u organo ácido boronico, o (c) cuando W representa -S- y Z representa un enlace simple o -CH2-, hacer reaccionar un compuesto de la formula (4) en donde Hal representa un átomo de halogeno y X, 1, R3, 4, R5 y R6 tienen los valores que se han definido en la formula (1), con un tiol R14-Z-S-H en donde R14 y Z tienen los valores que se han definido en la formula (1) en la presencia de una sal de cobre (1); o (d) cuando W representa -S- y Z representa un enlace simple o -CH2- hacer reaccionar un compuesto de la formula (5) en donde X, R1, R3, R4, R5 y R6 tienen los valores que se han definido en la formula (1), con un electrofilo R14-Z-L2 en donde L2 representa un grupo saliente tal como halogeno y R14 y Z tienen los valores que se han definido en la formula (1), (e) cuando representa -SO2- y Z representa -NR25-, hacer reaccionar un compuesto de la formula (6) en donde X, r1, R3, R4, R5 y R6 tiene los valores que se han definido en la formula (1), con una amina R14-NHR25 en donde R14 y R25 tienen los valores que se han definido en la formula (1), o (f) cuando W representa a sulfinilo (-S(O)-) o un grupo (-S(O)2-) sulfonilo, oxidar el compuesto correspondiente en donde W representa un grupo tio (-S-); y opcionalmente a continuacion (a), (b), (c), (d), (e) o (f) conducir uno o más de los siguientes: convertir el compuesto obtenido en otro compuesto de la presente; formar una sal aceptable para uso farmacéutico del compuesto.
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