Smale bewees in 1959 dat de georiënteerde diffeomorfismegroep van de tweedimensionale sfeer hetzelfde homotopietype heeft als de speciale orthogonale groep van 3×3 matrices. De stelling van Smale is een paar keer gereproduceerd en uitgebreid geweest, met name naar hogere dimensies in de vorm van het vermoeden van Smale.
In 1998 stelde hij een lijst samen van 18 problemen in de wiskunde die in de 21e eeuw opgelost moesten worden, bekend als Smale's problemen. Deze lijst werd samengesteld in de geest van Hilberts lijst van problemen uit 1900. Smale's lijst bevat enkele van de originele Hilbert-problemen, waaronder de Riemann-hypothese en de tweede helft van Hilbert's zestiende probleem, die beide nog steeds niet opgelost zijn. Andere beroemde problemen op zijn lijst zijn onder andere het vermoeden van Poincaré (nu een stelling, bewezen door Grigori Perelman), het P = NP probleem, en de Navier-Stokesvergelijkingen, die allemaal zijn aangeduid als Millennium Prize Problems door het Clay Mathematics Institute.
