Il 26 aprile 2018 Nelson fu scelto come sesto assoluto nel Draft NFL 2018 dagli Indianapolis Colts, il primo offensive lineman chiamato.[2] Debuttò come professionista partendo come titolare nella gara del primo turno persa contro i Cincinnati Bengals. Alla fine di ottobre fu premiato come miglior giocatore offensivo del mese in cui la linea offensiva dei Colts concesse complessivamente un solo sack agli avversari e permise ai suoi giocatori di correre 653 yard.[3] Terminò la sua stagione da rookie con sedici presenze da titolare; fu convocato per il suo primo Pro Bowl,[4], fu inserito nella prima formazione ideale All-Pro dell'Associated Press e nel PFWA All-Rookie Team per il 2018. La linea offensiva dei Colts si dimostrò tra la più solide della lega, concedendo solamente 18 sack agli avversari e permettendo al running backMarlon Mack di far registrare 908 yard corse e nove touchdown. I Colts terminarono la stagione regolare con un record di 10–6, aggiudicandosi il secondo posto nella division e la prima partecipazione ai play-off dal 2014.