Ibrutinib

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Ibrutinib
Nome IUPAC
1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-fenoxyfenyl)pyrazolo[3,4-d]pirimidin-1-yl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one
Nomi alternativi
Imbruvica
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC25H24N6O2
Massa molecolare (u)440,5 g/mol
AspettoSolido biancastro
Numero CAS936563-96-1
Numero EINECS805-642-2
PubChem24821094
DrugBankDBDB09053
SMILES
C=CC(=O)N1CCCC(C1)N2C3=NC=NC(=C3C(=N2)C4=CC=C(C=C4)OC5=CC=CC=C5)N
Proprietà chimico-fisiche
Costante di dissociazione acida (pKa) a {{{Ka_temperatura}}} K3,74
Solubilità in acqua0,003 mg/ml
Coefficiente di ripartizione 1-ottanolo/acqua3,97
Temperatura di fusione149-158ºC
Dati farmacocinetici
Metabolismocitocromo P450 enzima 3A4 (CYP3A4)
Emivita4 - 6 ore
EscrezionePrincipalmente tramite le feci entro le 48 ore successive alla somministrazione
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
Frasi HH302, H315, H319, H335, H351, H360, H373, H410
Consigli PP203, P260, P261, P264, P264+P265, P270, P271, P273, P280, P301+P317, P302+P352, P304+P340, P305+P351+P338, P318, P319, P321, P330, P332+P317, P337+P317, P362+P364, P391, P403+P233, P405, e P501
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Ibrutinib, venduto sotto il nome commerciale di Imbruvica, è una molecola di piccole dimensioni che inibisce la tirosina chinasi di Bruton e viene utilizzata come farmaco antitumorale.[1]

Storia

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Venne sviluppata dalla Pharmacyclics Inc e successivamente approvata dalla FDA[2] nel novembre 2013, mentre in Europa l'approvazione è stata data nell'ottobre 2014 e da Health Canada a novembre dello stesso anno.[3][4]

Attualmente la sostanza risulta inclusa nella lista dei farmaci essenziali dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ed è approvata dalla Commissione europea (Agenzia Europea delle Sostanze Chimiche - ECHA - e dall'Agenzia Europea per i medicinali - EMA), ovvero da Health Canada e England (Fondo per i farmaci oncologici).

Risulta infine inserita nel Hazardous Substances Data Bank (HSDB).[5]

Proprietà strutturali e fisiche

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Si tratta di un composto organico, appartenente alla classe dei difenileteri, formato da due molecole di benzene collegate da un gruppo eterico, con una massa molecolare pari a 440,5 g/mol.

Si presenta come un solido biancastro il cui punto di fusione si aggira intorno ai 149-158ºC, insolubile in acqua, solubile in dimetilsolfossido e metanolo. Durante la combustione può produrre fumi irritanti.[5]

Sintesi

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Generalmente prodotto a partire da altri difenileteri, può anche essere sintetizzato a partire da: etere diarilico, fenilpirazoli, pirazolo [3,4-d]piramidine, N-acilpiperidine, eteri fenolici, composti fenossici, aminopiramidine e derivati, imidolattami, composti eteroaromatici, amminoacidi e derivati, acidi acrilici e derivati, ossidi organici.

I suoi sostituenti principali sono altri difenileteri, acido acrilico e derivati, ammine, amminoacidi e derivati, aminopirimidine, composti eterociclici aromatici, composti ciclici, sali, gruppo carbonilico, carbossammina, acido carbossilico e derivati.[1]

Farmacologia

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Farmacocinetica e farmacodinamica

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Agisce come inibitore selettivo e covalente dell'enzima tirosina chinasi di Bruton e agente antineoplastico.[5]

Dopo l'assunzione l'ibrutinib si lega in modo permanente all'enzima, attraverso un legame con un residuo cisteinico nel sito di attivazione (Cys481) prevenendo la conseguente fosforilazione nei substrati a valle (es. PLC-γ), ovvero prevenendo l'attivazione e la biosegnalazione mediata dei linfociti B.[1][5][6]

Studi in vitro dimostrano come la molecola determini l'apoptosi cellulare anche in presenza di fattori di sopravvivenza, l'inibizione della proliferazione e migrazione cellulare, ovvero una riduzione della secrezione di chemochine (es. CCL3 e CCL4).[1]

Biodisponibilità

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Il farmaco viene somministrato per via orale dove viene rapidamente assorbito raggiungendo una concentrazione sierica massima (Cmax) di 35 ng/ml dopo circa 1-2 ore e un'area sotto la curva (AUC) di 953 mg.h/ml. Il volume di distribuzione risulta stabile intorno ai 10.000 l.[7]

Emivita

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La sua emivita si attesta intorno alle 4-6 ore e la clearance intorno a 112-159 ml/min.[7][8]

Metabolismo

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Il legame con le proteine plasmatiche aumenta gradualmente nel tempo raggiungendo il 25% della dose somministrata dopo 8 ore. Nello specifico, è stato dimostrato che la molecola si lega principalmente all'albumina e all'alfa-1-glicoproteina acida (α1 AGP).[8]

Studi hanno dimostrato che la sostanza viene metabolizzata attraverso tre diverse vie metaboliche[1][8]:

  1. idrossilazione del gruppo fenilico (M35)
  2. apertura della piperidina attraverso la riduzione dell'alcool primario (M34)
  3. l'ossidazione dell'acido carbossilico ed epossidazione dell'etilene seguite da idrolisi con formazione di idrodiolo (PCI-45227)

Il metabolismo dell'ibrutinid è regolato fondamentalmente da CYP3A5 e CYP3A4, solo in minima parte da CYP2D6.[8]

Escrezione

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L'80% dell'escrezione avviene attraverso le feci a 48 ore dalla somministrazione e solo il 7,5% attraverso le urine a 24 ore dalla somministrazione.

Usi clinici

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L'ibrutinib è approvato in Europa per il trattamento di pazienti adulti affetti da:

Risulta inoltre approvato per il trattamento di:

Effetti collaterali

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Non può essere utilizzato in gravidanza e allattamento, ovvero non deve essere somminitrato a bambini e adolescenti.[10][11]

Tra gli effetti collaterali troviamo:

Sono stati riportati casi di infezioni batteriche, virali e fungine, alcune delle quali associate a sepsi, la comparsa di sintomi polmonari associati alla malattia polmonare interstiziale (ILD) e dolori addominali a seguito dell'interruzione della cura.

Interazioni

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Ne viene sconsigliato l'utilizzo se si assumono:

Si sconsiglia di bere succo di pompelmo, mangiare pompelmi, arance amare o carambole ed evitare l'esposizione al sole se non protetti.[12]

Note

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  1. ^ a b c d e (EN) Ibrutinib, su go.drugbank.com. URL consultato il 27 novembre 2023.
  2. ^ Drug Approval Package: Brand Name (Generic Name) NDA #, su accessdata.fda.gov. URL consultato il 28 novembre 2023.
  3. ^ (EN) Ibrutinib Monograph for Professionals, su Drugs.com. URL consultato il 24 novembre 2021 (archiviato dall'url originale il 10 luglio 2020).
  4. ^ Imbruvica EPAR, su European Medicines Agency (EMA), 8 luglio 2021. URL consultato il 14 luglio 2021 (archiviato dall'url originale il 10 aprile 2021).
  5. ^ a b c d (EN) PubChem, Ibrutinib, su pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. URL consultato il 27 novembre 2023.
  6. ^ (EN) Matthew S Davids e Jennifer R Brown, Ibrutinib: a first in class covalent inhibitor of Bruton's tyrosine kinase, in Future Oncology, vol. 10, n. 6, 2014-05, pp. 957–967, DOI:10.2217/fon.14.51. URL consultato il 28 novembre 2023.
  7. ^ a b Joanne Bronson, Amelia Black e Murali Dhar, To Market, To Market—2013, Elsevier, 2014, pp. 437–508. URL consultato il 28 novembre 2023.
  8. ^ a b c d (EN) Ellen Scheers, Laurent Leclercq e Jan de Jong, Absorption, Metabolism, and Excretion of Oral 14 C Radiolabeled Ibrutinib: An Open-Label, Phase I, Single-Dose Study in Healthy Men, in Drug Metabolism and Disposition, vol. 43, n. 2, 2015-02, pp. 289–297, DOI:10.1124/dmd.114.060061. URL consultato il 28 novembre 2023.
  9. ^ a b Janssen-Cilag International NV, Agenzia Europea per i Medicinali (EMA), Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), NOTA INFORMATIVA IMPORTANTE CONCORDATA CON LE AUTORITA’ REGOLATORIE EUROPEE E L’AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO (AIFA) - Imbruvica (ibrutinib): Nuove misure di minimizzazione del rischio, che comprendono raccomandazioni relative alla modifica della dose, dovute ad un aumentato rischio di eventi cardiaci gravi (PDF), su aifa.gov.it. URL consultato il 28 novembre 2023.
  10. ^ European Medicines Agency, Allegato I - Riassunto delle caratteristiche del prodotto - IMBRUVICA (PDF), su ema.europa.eu. URL consultato il 28 novembre 2023.
  11. ^ Foglio illustrativo - IMBRUVICA, su farmaci.agenziafarmaco.gov.it, Agenzia Italiana del Farmaco. URL consultato il 28 novembre 2023.
  12. ^ International Waldenstrom's Macroglobulinemia Foundation, Scheda informativa ibrutinib (PDF), su iwmf.com. URL consultato il 28 novembre 2023.

Bibliografia

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Altri progetti

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