[go: up one dir, main page]
Vai al contenuto

Eccessiva sonnolenza diurna

Da Wikipedia, l'enciclopedia libera.
Le informazioni riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. I contenuti hanno solo fine illustrativo e non sostituiscono il parere medico: leggi le avvertenze.
Eccessiva sonnolenza diurna
Specialitàneurologia
Classificazione e risorse esterne (EN)
ICD-10F51.1 e G47.1
eMedicine291699
Modifica dati su Wikidata · Manuale

L'eccessiva sonnolenza diurna (ESD) è un sintomo medico che consiste in una sonnolenza ostinata, spesso accompagnata da una generale mancanza di energia, che può essere presente nonostante un sonno notturno apparentemente adeguato o anche prolungato. L'ESD può essere la manifestazione di parecchi disturbi del sonno, come la sindrome delle apnee nel sonno, la narcolessia, l'ipersonnia idiopatica, i disturbi del ritmo circadiano e altri ancora.

Le persone con ESD (specialmente coloro che presentano sintomi simil-narcolettici) sono costrette a schiacciare ripetutamente dei piccoli sonnellini durante il giorno, combattendo continuamente l'incessante bisogno di dormire in situazioni inappropriate, per esempio mentre sono alla guida, al lavoro, durante i pasti o in una conversazione. Quando l'impulso a dormire si fa più forte, la capacità di portare a termine le mansioni diminuisce nettamente, sembra quasi che il soggetto sia sotto gli effetti di un'intossicazione. È stato dimostrato che la diminuzione delle prestazioni dovuta alla sonnolenza può essere peggiore di quella associata all'ebbrezza da alcol.[1] Ma è anche possibile che, in circostanze uniche e/o stimolanti, una persona con ESD possa rimanere animata, sveglia e vigile per periodi di tempo brevi o prolungati.

L'ESD può colpire duramente la capacità di affrontare i propri impegni familiari, sociali, occupazionali. Una corretta diagnosi della causa sottostante e un suo appropriato trattamento possono aiutare a mitigare queste complicazioni sociali.[2]

Descrizione

[modifica | modifica wikitesto]

La sonnolenza può essere considerata uno stato fisiologico o un bisogno che promuove l'addormentamento e che può essere invertito o soddisfatto (sebbene non sempre) attraverso un riposo adeguato. I pazienti potrebbero usare altri termini, come stanchezza o spossatezza per descrivere la sonnolenza, portando così a una confusione semantica. È importante per l'esaminatore valutare accuratamente la storia medica del paziente, poiché i percorsi diagnostici per valutare e trattare la sonnolenza possono divergere considerevolmente da quelli di altri sintomi come la fatica fisica.[2]

Anatomia e fisiologia

[modifica | modifica wikitesto]

I fondamenti neurologici della sonnolenza non sono stati compresi completamente. La sonnolenza potrebbe riflettere il declino dei processi che mantengono la veglia, o potrebbe scaturire da un sistema neurale distinto che agisce promuovendo il sonno. Si conoscono numerose aree del cervello che partecipano alla comparsa e al mantenimento del sonno e della veglia, come il sistema reticolare attivatore ascendente del tronco encefalico, il locus caeruleus, i nuclei dorsali del rafe e i nuclei di altre parti del tronco encefalico, il prosencefalo basale, il talamo, la corteccia e i loci dell'ipotalamo. Rimane da determinare come queste e altre strutture del cervello agiscano e interagiscano nel generare l'ESD nei vari disordini. Anche molti neurotrasmettitori e peptidi giocano un ruolo fondamentale nella manifestazione della veglia e del sonno, tra i quali l'ipocretina/oressina la noradrenalina, la serotonina, la dopamina, l'acido γ-amminobutirrico (GABA), l'acetilcolina, l'istamina, il glutammato, l'adenosina, la sostanza P, l'interleuchina 1 e le prostaglandine, solo per citarne qualcuna.[2]

Diagnosi

[modifica | modifica wikitesto]

Un adulto costretto a schiacciare ripetutamente dei sonnellini durante il giorno potrebbe soffrire di ESD. Comunque è bene operare una distinzione tra sonnolenza diurna occasionale ed eccessiva sonnolenza diurna: quest'ultima infatti è una condizione cronica.

La sonnolenza diurna è comune ma spesso non identificata. Come con la maggior parte delle condizioni mediche, la diagnosi di ESD inizia con un'accurata anamnesi. Il paziente potrebbe lamentare stanchezza o affaticamento più che uno specifico sintomo di sonnolenza. Dunque domande come "Schiacci dei pisolini (o lo faresti, se ne avessi l'opportunità)?", "Ti addormenti facilmente in situazioni passive o monotone?", "Dormi di più durante i fine settimana e quando sei in vacanza rispetto ai giorni lavorativi?", "Quanto tempo ci metti ad addormentarti la sera?" potrebbero aiutare il medico a distinguere la reale sonnolenza da altri sintomi meno specifici. Nell'anamnesi bisognerebbe anche preoccuparsi della sicurezza del paziente, indagando su difficoltà e incidenti alla guida o durante l'utilizzo di macchinari. Anche se il paziente è consapevole della propria sonnolenza, potrebbe ignorare o negare problemi secondari come il declino delle prestazioni e delle funzioni neurocognitive. Il declino delle prestazioni non sempre è un buon segnale di ESD, in quanto potrebbe essere temporaneamente nascosto da entusiasmo e motivazione. Potrebbero essere chiamate in causa anche strategie compensatorie; per esempio un aumento degli errori potrebbe essere evitato lavorando più lentamente. Inoltre gli individui potrebbero anche accettare di convivere con un rendimento più basso.

Sono stati sviluppati vari strumenti per valutare la sonnolenza in modo più obiettivo. Ognuno di essi ha dei limiti, in quanto esamina un differente aspetto della sonnolenza e per valutare un singolo paziente potrebbe essere necessario utilizzarne parecchi. I medici devono conoscere le limitazioni dei metodi disponibili e sceglierli a seconda del problema clinico che si intende investigare.

Per parecchio tempo per misurare la sonnolenza sono state usate scale introspettive del comportamento e test delle prestazioni. Le scale soggettive si basano sulla percezione individuale della propria vigilanza/sonnolenza. Uno dei problemi di questo approccio è che i soggetti devono avere una buona intuizione ed essere capaci di discernere la sonnolenza da altri fattori che influenzano le prestazioni. La Scala di Stanford della sonnolenza[3] e la Scala di Karolinska della sonnolenza[4] valutano il grado di vigilanza/sonnolenza in un particolare momento, ma non riescono a valutare il problema su un periodo più esteso di tempo. La Scala di Epworth della sonnolenza[5] offre un metodo più appropriato per valutare la sonnolenza complessiva; consiste di otto domande, alle quali è possibile rispondere con un'intensità che va da zero a 3. Il punteggio complessivo può andare da zero a 24; con un punteggio superiore a dieci sarebbe consigliabile consultare uno specialista in medicina del sonno per ulteriori approfondimenti (un test di autovalutazione è disponibile nel sito web dell'autore). La limitazione di questa scala è che chiede al soggetto di immaginare sé stesso in situazioni in cui nella realtà potrebbe essersi ritrovato di rado; anche le ambiguità semantiche potrebbero influenzare l'esito del test. Inoltre nel corso del tempo il punteggio di un soggetto potrebbe variare.[2]

'Nella nostra esperienza le scale visive analogiche, nelle quali il soggetto indica come si sente lungo una linea di 100 mm tra gli estremi "molto assonnato" e "molto vigile", possono essere validi come ogni altro approccio. È anche utile chiedere ad altri individui vicini al soggetto (coniugi, compagne/i e colleghi) di completare le scale per conto dei pazienti; in questo modo si possono raccogliere delle informazioni meno soggettive.'[2]

Anche i test delle prestazioni possono essere usati per misurare la sonnolenza, ma sono condizionati dal fatto che il soggetto, nel corso delle prove, prende più familiarità con l'azione che deve compiere; perciò possono essere usati solo quando il paziente ha raggiunto la massima dimestichezza. Le tipologie di test meno discutibili misurano delle reazioni semplici e complesse; le oscillazioni dei tempi di reazione forniscono un indice della sonnolenza. I dati possono poi essere elaborati ottenendo diversi parametri, come il tempo di reazione, le variazioni della velocità di risposta, i 10 più lunghi tempi di reazione, ecc.

Sono ampiamente disponibili dei test più oggettivi, che si basano sulla misurazione di parametri fisiologici. Può essere usata la pupillografia[6]; misura i cambiamenti nella stabilità della pupilla, i quali variano in base al livello di vigilanza. È però limitata dalla ptosi palpebrale che può presentarsi con la sonnolenza e tende a oscurare la pupilla. I potenziali evocati sensitivi sono impiegati raramente.

Più comunemente il test oggettivo si basa sul monitoraggio polisonnografico. Il test delle latenze multiple del sonno (MSLT)[7] viene eseguito immediatamente dopo una polisonnografia notturna (per assicurarsi che il soggetto abbia dormito a sufficienza nella notte precedente e per escludere alcuni disturbi del sonno che potrebbero spiegare i sintomi). Esso si basa sull'idea che più una persona è assonnata, più velocemente si addormenterà; infatti esso misura proprio la velocità di addormentamento di un soggetto. Il test consiste di cinque prove da 30 minuti a distanza di due ore l'una dall'altra; il paziente si sdraia su un letto posto in una stanza silenziosa, buia e confortevole e gli viene chiesto di rilassarsi e di non resistere al sonno. Vengono monitorati i parametri elettroencefalografici, elettromiografici e i movimenti degli occhi. Durante ogni prova al soggetto sono concessi 20 minuti per addormentarsi. Se in una prova il soggetto non si addormenta ai fini della media complessiva il risultato di quella singola prova verrà considerato di 20 minuti, se invece si addormenta il monitoraggio proseguirà per altri 15 minuti per vedere se si presentano episodi di sonno REM (SOREMPs). Una latenza del sonno media maggiore di 10 minuti è considerata normale, una latenza minore di 8 minuti è patologica, mentre l'intervallo 8-10 minuti è considerato una zona "grigia". La presenza di due o più SOREMPs è considerata patologica.

Il test del mantenimento della veglia (MWT) impiega un protocollo simile a quello del MSLT, ma al soggetto viene chiesto di provare a rimanere sveglio; ogni prova termina non appena il soggetto si addormenta e, se non si addormenta, la prova finisce dopo 20 minuti. Questo test è usato a scopo legale per dimostrare la capacità del paziente di rimanere sveglio (per esempio prima della restituzione di una patente sospesa).

Nella valutazione della sonnolenza di un soggetto possono essere impiegati parecchi dei metodi sopracitati, anche se i risultati dei vari test di una singola persona spesso possono essere poco correlati. Per il medico di base o per il neurologo semplici misure soggettive (come la scala di Epworth della sonnolenza o altre scale visive analogiche) rappresentano un buon punto di partenza nella valutazione dell'ESD. Gli esami più dispendiosi e oggettivi probabilmente è meglio lasciarli ai centri del sonno specializzati.[2]

Cause e trattamento

[modifica | modifica wikitesto]

L'ESD può essere il sintomo di una svariata gamma di fattori e disordini; proprio per questo motivo non è possibile pianificare un trattamento adeguato se non si conosce la causa specifica del problema. Quando si parla di ESD, gli specialisti in medicina del sonno sono la figura medica di riferimento, essendo appositamente formati per vagliare tutte le possibili ipotesi.

Sonno insufficiente

[modifica | modifica wikitesto]

La causa più comune di sonnolenza diurna è un riposo notturno insufficiente, che potrebbe riflettere una cattiva igiene del sonno o una privazione del sonno autoimposta dal soggetto o richiesta dalla società. Da un sondaggio internazionale condotto nel 2013 in Canada, Stati Uniti, Messico, Regno Unito, Germania e Giappone è emerso che il 64% degli adulti dorme meno del necessario.[8] Bisogna notare che è stato sfatato il mito delle 8 ore per notte, ogni persona ha una diversa necessità individuale e per ogni fascia di età esiste un diverso intervallo di ore raccomandate. Le proverbiali 8 ore potrebbero essere sufficienti per molti individui, ma alcuni necessitano di più ore. Per esempio gli adolescenti generalmente necessitano di dormire di più degli adulti, ma è anche meno probabile che dormano un numero di ore adeguate.[9][10] I diari del sonno (dettagliati resoconti nei quali i pazienti riportano gli orari e le caratteristiche del proprio sonno) sono utili nel documentare schemi sonno-veglia che portano alla deprivazione di sonno, anche la presenza di sonnellini diurni o di un riposo più lungo nel fine settimana sono indizi importanti.

Le persone indaffarate tendono a vedere il sonno come una banca dalla quale, se necessario, si può prendere in prestito del tempo per portare a termine dei lavori importanti. In questo modo col passare dei giorni si accumula un debito di sonno; se il debito non è ripagato dormendo di più, allora verrà ripagato in qualche altra valuta, sotto forma di disfunzioni diurne come disturbi cognitivi, problemi d'umore, prestazioni più basse e affaticamento fisico o mentale.[2][11][12]

Frammentazione del sonno

[modifica | modifica wikitesto]

La qualità del sonno è importante come la quantità. Il fattore più importante nel determinare quanto il sonno sia riposante è proprio la continuità: un sonno continuo e ininterrotto è molto più ristoratore di un sonno inframezzato da risvegli. Se il sonno è frammentato da episodi di veglia il paziente chiaramente ne sarà consapevole, ma vi è un tipo di frammentazione più insidiosa, costituita da brevi risvegli di cui è impossibile rendersi conto, sia per il paziente che per chi dorme con lui. Di seguito vengono esposte le cause conosciute che determinano questi risvegli.

Disturbi respiratori nel sonno

[modifica | modifica wikitesto]

I disturbi respiratori nel sonno (SRBD, acronimo inglese di sleep-related breathing disorders) rappresentano una causa di frammentazione del sonno, e quindi di ESD, molto comune ma sottodiagnosticata. Questi disturbi dipendono dalla presenza congiunta di un'anomalia anatomica (un restringimento delle vie respiratorie) e di un normale fenomeno fisiologico del sonno (la riduzione del tono muscolare). Durante l'inspirazione la pressione nelle vie respiratorie si abbassa rispetto alla pressione atmosferica. Se la pressione nelle vie respiratorie si abbassa oltre una certa soglia, queste, in una certa misura, collassano e si restringono. Quando il cervello è in stato di veglia viene mantenuto un sufficiente tono muscolare in modo da evitarne il collasso. Ma quando ci si addormenta il tono muscolare diminuisce e i tessuti molli delle vie respiratorie si rilassano. A questo punto se la pressione raggiunge la soglia critica avverrà un collasso completo o parziale. Tale collasso sarà facilitato da qualsiasi fattore che possa contribuire ad abbassare la pressione nelle vie respiratorie (il restringimento anatomico è uno di questi possibili fattori).

L'apnea ostruttiva nel sonno (OSA, acronimo inglese obstructive sleep apnoea) è stato il primo SRBD descritto. Di solito, ma non sempre, si presenta nei soggetti roncopatici. Nelle persone affette da tale disturbo avviene il completo collasso delle vie respiratorie; ciò conduce a episodi di cessazione del respiro che durano più di 10 secondi, causando la desaturazione ossiemoglobinica e la frammentazione del sonno. A provocare brevi risvegli del cervello (di un paio di secondi) possono contribuire anche l'aumento delle sforzo meccanico e l'ipossiemia. Il risveglio riporta immediatamente il tono muscolare ai livelli di quando si è svegli; i muscoli delle vie respiratorie si raddensano e si tonificano, la pervietà aumenta e la respirazione riprende. Quando il cervello si riaddormenta e il tono muscolare decade nuovamente, il processo apnoico tende a ripresentarsi. Questo ciclo di risveglio/riaddormentamento si ripete per tutta la notte. I pazienti con OSA hanno un rischio più elevato di sviluppare ipertensione, aritmia cardiaca, infarto del miocardio e ictus.[13][14][15][16][17] Altri problemi e sintomi associati sono: nicturia, impotenza, cefalea, reflusso gastroesofageo e depressione. Quando l'OSA è associata a sonnolenza diurna, il disordine viene chiamato sindrome delle apnee ostruttive nel sonno (OSAS, acronimo di obstructive sleep apnoea syndrome). Negli Stati Uniti la OSAS affligge il 4% degli uomini e il 2% delle donne tra i 30 e i 60 anni.[18] In un campione rappresentativo della popolazione britannica la prevalenza era del 2%.[19] Ma la maggior parte degli studi è stata condotta su persone di etnia caucasica, la prevalenza negli altri gruppi etnici non è ben documentata. La OSAS ha importanti conseguenze negative, tra le quali una ridotta produttività, disfunzioni cognitive, irritabilità, errori di valutazione e maggiori probabilità di incorrere in incidenti.

Possono presentarsi anche forme meno marcate di SRBD. Potrebbero esserci parziali collassi delle vie respiratorie superiori, che portano a episodi di riduzione del flusso (chiamate ipopnee) più che a una apnea vera e propria. Esiste anche una forma ancora più subdola di SRBD, chiamata sindrome da aumentata resistenza delle vie aeree superiori (UARS, acronimo inglese di upper airway resistance syndrome).[20] Nella UARS si verificano episodi di aumentata resistenza delle vie aeree durante la notte, dovuti a un meccanismo simile a quello descritto nell'OSA. Sebbene non si verifichino né la desaturazione ossiemoglobinica né significative limitazioni del flusso aereo, quest'ultimo viene mantenuto a un livello sufficiente attraverso un accresciuto sforzo respiratorio e ciò provoca una frammentazione del sonno. Se non vengono impiegati speciali strumenti per monitorare la pressione esofagea questo disturbo potrebbe essere facilmente trascurato. I pazienti con UARS soffrono delle stesse conseguenze diurne dei pazienti con OSA.

Movimento periodico degli arti nel sonno

[modifica | modifica wikitesto]

Il disturbo da movimento periodico degli arti nel sonno (PLMD, acronimo inglese di periodic limb movements disorder) rappresenta un'altra causa molto comune di frammentazione del sonno. Originariamente era stato chiamato mioclono notturno[21], ma in realtà si tratta di movimenti degli arti ripetitivi e involontari (non di veri spasmi mioclonici) che si presentano durante il sonno (solitamente il problema riguarda le gambe, ma occasionalmente anche le braccia). La patogenesi dei movimenti non è chiara; gli impulsi potrebbero nascere in aree del cervello [22][23] o in aree del midollo spinale.[24][25].

I movimenti sembra che siano più frequenti nelle fasi non-REM meno profonde, sono meno comuni nel sonno a onde lente e raramente sono presenti nelle fasi REM. Alcune volte il movimento è associato con brevi risvegli registrati nell'EEG. Il PLMD, se presente in quantità sufficiente, può frammentare il sonno e influire sulla funzionalità diurna. L'esatta prevalenza del disturbo è sconosciuta, ma aumenta con l'età e si avvicina al 30% dopo i 50 anni. Il PLMD si presenta nella maggior parte degli individui con la sindrome delle gambe senza riposo, la quale ha una prevalenza del 5% circa,[26] ma la maggioranza dei pazienti con PLMD non presentano i sintomi di questa sindrome. Il PLMD e questa sindrome sono associati a diversi disordini, tra i quali carenza di ferro,[27] deficit di folati, disturbi renali,[28] neuropatia periferica,[29] parkinsonismi[30] e malattie spinali.[31] Il movimento è esacerbato da caffeina, neurolettici e antidepressivi. Molti pazienti con PLMD non sono consapevoli dei loro movimenti involontari e sarebbe opportuno interrogare chi vi dorme assieme per giungere a una corretta diagnosi. Il PLMD, solitamente, risponde bene al trattamento farmacologico. Gli agonisti dopaminergici sono la terapia di prima linea, ma ci sono molte altre classi di farmaci che si sono dimostrate efficaci, tra le quali benzodiazepine, oppioidi, anticonvulsivanti e betabloccanti.

Altre condizioni mediche

[modifica | modifica wikitesto]

Una varietà di disordini potrebbe essere associata con la frammentazione del sonno, tra le quali artrite, fibromialgia, spondilolisi, dolore cronico di qualsiasi natura, angina pectoris notturna, epilessia, rinite allergica,[32][33] asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva, alcolismo, disfunzioni urinarie, disturbi gastrointestinali (come l'ulcera peptica), reflusso gastroesofageo[34] e sindrome del colon irritabile.[35]

Disturbi primari della vigilanza

[modifica | modifica wikitesto]

La ESD può essere causata dal malfunzionamento dei meccanismi cerebrali che regolano il ritmo sonno/veglia, in questo caso il paziente ricadrà nella diagnosi di ipersonnia primaria.[36] Esistono tre forme di ipersonnia primaria: narcolessia, ipersonnia idiopatica e ipersonnie ricorrenti. Nonostante si tratti di entità cliniche ben delineate, esiste comunque un certo margine di sovrapposizione e non è escluso che un paziente che inizialmente rientri in una certa diagnosi possa in seguito sviluppare nuove caratteristiche che lo facciano rientrare in un'altra diagnosi (per esempio, se un paziente presenta inizialmente un sonno notturno prolungato e notevole ESD, potrebbe ricevere una diagnosi di ipersonnia idiopatica; ma, se in seguito svilupperà anche la cataplessia, la diagnosi sarà cambiata in narcolessia).

Narcolessia

[modifica | modifica wikitesto]

La prevalenza della narcolessia si stima che sia tra lo 0,03% e lo 0,05%. I sintomi possono esordire virtualmente a ogni età, ma statisticamente c'è un picco principale nell'adoloscenza e un altro picco secondario nella quarta decade. L'ESD è il sintomo più eclatante, ma alcuni pazienti possono presentare altre peculiarità, come cataplessia (improvvisa e reversibile perdita del tono muscolare, solitamente in risposta a uno stimolo emozionale), paralisi nel sonno, allucinazioni ipnagogiche o ipnopompiche e sonno notturno discontinuo. La sonnolenza diurna è spesso irresistibile e causa degli attacchi di sonno, ovvero degli episodi di sonno che si verificano in momenti inappropriati. Possono presentarsi comportamenti automatici, causati da brevi intrusioni di sonno (microsonni) nelle fasi di veglia.

La patogenesi della narcolessia umana rimane sfuggente, sebbene ci siano stati dei progressi, come verrà spiegato più avanti. La manifestazione clinica del disturbo dipende probabilmente da un'interazione tra fattori genetici e ambientali. Una base genetica è suggerita dall'associazione con specifici alleli HLA e una prevalenza della malattia 40 volte più alta nei parenti di primo grado rispetto alla popolazione generale.[37] Presi da soli questi fattori genetici non sono sufficienti a spiegare il disturbo, infatti i casi familiari non sono così frequenti e c'è una bassa concordanza (25-30%) nei gemelli monozigoti.

L'associazione tra la narcolessia e gli antigeni HLA-DR2 e HLA-DQ6 fu scoperta per la prima volta nella popolazione giapponese.[38] L'associazione è stata confermata nel 96% dei caucasoidi narcolettici.[39] L'incidenza dell'HLA-DR2 è diversa nei vari gruppi etnici, negli africani di pelle nera è più bassa. L'antigene HLA-DQ6 (e più nello specifico il DQβ1*0602) è un marcatore più sensibile ed è indipendente dal gruppo etnico. Il DQβ1*0602 si presenta più spesso nei narcolettici con cataplessia (76%) che in quelli senza cataplessia (41%).[39] La forte associazione con gli antigeni HLA suggerisce che potrebbe essere coinvolto un processo autoimmune. In generale la tipizzazione HLA è poco utile nella diagnosi di narcolessia, visto che quei sottotipi si presentano di frequente anche in individui sani e che l'associazione è più forte negli individui con cataplessia (per i quali è facile porre la diagnosi); in ogni caso, la negatività dell'HLA potrebbe far dubitare della diagnosi.

Nel 1998 venne trovato un mRNA specifico dell'ipotalamo che codificava il precursore di un paio di peptidi simili alla secretina.[40] Questi peptidi vennero chiamati ipocretina-1 e ipocretina-2 (Hcrt1 e Hcrt2, acronimi inglesi di hypocretin-1 e hypocretin-2) per sottolineare il fatto che si trovavano nell'ipotalamo e che assomigliavano alla secretina.

Nel 1999 venne trovata nei cani narcolettici una mutazione del gene codificante il recettore dell'ipocretina-2.[41] Nello stesso periodo vennero prodotti in laboratorio dei topi modificati geneticamente, nei quali il gene addetto alla produzione della prepro-ipocretina (precursore dell'ipocretina-1 e -2) era stato reso inattivo; essi manifestarono un comportamento simil-narcolettico.[42] Venne ipotizzato che la narcolessia umana fosse correlata ad alterazioni della neurotrasmissione ipocretinica.[43] Di conseguenza fu misurato il livello di ipocretina nel liquido cerebrospinale di nove pazienti narcolettici cataplettici e di otto soggetti di controllo; l'ipocretina-1 fu rilevata in tutti i campioni di controllo (con una concentrazione tra gli 85 e i 250 pg/ml), invece sette dei nove narcolettici presentavano un livello di ipocretina non rilevabile (al di sotto dei 40 pg/ml). Venne poi dimostrata l'assenza di neuroni ipocretinici nell'ipotalamo dei narcolettici (nei due studi erano stati messi a confronto con soggetti sani della stessa età).[44][45]

Insieme alla storia clinica, l'esame polisonnografico è essenziale per confermare la diagnosi. Le registrazioni notturne spesso dimostrano una latenza del sonno REM accorciata, così come alterazioni dell'architettura del sonno e brevi risvegli. I risultati del MSLT sono anomali, con una latenza media del sonno minore di 5 minuti e la presenza di SOREMPs. Anche la misurazione del livello di oressina/ipocretina nel liquido cefalorachidiano può aggiungere ulteriori elementi utili per la formulazione della diagnosi.

Allo stato attuale il trattamento della narcolessia comprende intervento farmacologico, modifiche comportamentali, educazione e sostegno. Per l'ESD vengono impiegati stimolanti o promotori della veglia. Sostanze come anfetamine, metilfenidato, pemolina e modafinil hanno dimostrato di avere qualche efficacia, ognuna in misura diversa.[46] Gli stimolanti migliorano lo stato di vigilanza agendo sul rilascio della dopamina e inibendo la sua ricaptazione.[47] Sebbene il modafinil, che non è uno stimolante nel senso tradizionale, abbia un qualche effetto sulla ricaptazione della dopamina, il suo meccanismo d'azione è ancora dibattuto. Studi sugli animali suggeriscono che potrebbe agire sul neucleo tuberomammillare e sui neuroni oressinici/ipocretinici dell'ipotalamo.[48]

È meglio cominciare con una dose bassa e aumentarla gradualmente in base all'efficacia e alla tolleranza. Sfortunatamente gli stimolanti, quando presi a dosi tali da alleviare l'ESD, producono spesso degli effetti collaterali, tra i quali nervosismo, irritabilità, tremori, anoressia, disturbi gastrointestinali, cefalea, sudorazione e palpitazioni, ma nella maggior parte dei casi questi effetti sono minori e tollerabili; comunque sono stati riportarti anche effetti collaterali più significativi come tachicardia, ipertensione, discinesia, ictus e psicosi. Alcuni pazienti, tra le varie sostanze, hanno una tolleranza migliore per il modafinil; le cefalee sono comunemente associate a questo farmaco, ma raramente sono severe e solitamente si affievoliscono entro un paio di giorni. Durante la gravidanza lo stimolante più sicuro da usare sembra che sia la pemolina, ma è caduto in disuso a causa della sua potenziale tossicità epatica e in alcuni Stati non è più disponibile. Qualche paziente narcolettico trova che la caffeina sia utile, in aggiunta a farmaci più efficaci. Tra le altre sostanze che in alcuni pazienti hanno dimostrato di alleviare l'ESD possiamo ricordare la protriptilina, gli inibitori della monoamino ossidasi e la codeina. È importante notare che nessuno dei farmaci attualmente disponibili restituisce al paziente narcolettico un normale stato di veglia, neanche alla massima dose raccomandata.[46]

Negli anni sessanta si scoprì che l'imipramina era efficace nel ridurre la cataplessia; in seguito vennero impiegati anche altri antidepressivi triciclici. Questi farmaci continuano a essere i più utilizzati (in particolare l'imipramina, la cloripramina e la protriptilina) ma non sono l'ideale a causa dei loro effetti collaterali; in aggiunta all'effetto anticolinergico, i triciclici possono provocare aumento del peso, disfunzioni sessuali, ipotensione ortostatica e sintomi simili agli antistaminici. I triciclici probabilmente agiscono sulla cataplessia attraverso l'azione inibitoria sulla ricaptazione delle catecolamine (in particolare la noradrenalina).[49]

Possono essere impiegati anche gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotenina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) e altri antidepressivi più recenti; essi producono minori effetti collaterali rispetto ai triciclici. Anche i farmaci della classe delle anfetamine hanno delle proprietà anticataplettiche, in virtù della loro azione adrenergica e, secondariamente, anche per quella dopaminergica; comunque, a meno che il paziente non abbia una cataplessia leggera, un secondo farmaco è necessario. È bene notare che, se questi farmaci vengono ridotti o sospesi, potrebbe presentarsi una cataplessia di rebound, in alcuni casi anche severa; bisognerebbe ricordarsi di questo problema anche quando il paziente passa dalle anfetamine al modafinil, che non ha nessuna azione anticataplettica. I farmaci anticataplettici sono efficaci anche contro la paralisi del sonno e le allucinazioni ipnagogiche.

L'acido γ-idrossibutirrico è una sostanza, naturalmente presente nell'organismo, la cui azione è quella di consolidare il sonno; promuove sia il sonno REM che il sonno a onde lente; la sua forma farmaceutica è l'ossibato di sodio. Sperimentazioni cliniche di questo farmaco su pazienti narcolettici hanno rilevato dei miglioramenti in tutti gli aspetti del disturbo: alterazione del sonno, ESD, cataplessia, paralisi del sonno e allucinazioni ipnagogiche.[50][51] L'ossibato di sodio ha un'azione rapida e agisce per poco tempo, solitamente va preso prima di andare a dormire e spesso è necessario prenderne un'altra dose durante la notte. Può dare come effetti collaterali nausea, vomito (di solito temporaneo), perdita di peso, occasionalmente sonnolenza residua e raramente enuresi. Tra gli altri farmaci usati per consolidare il sonno notturno troviamo benzodiazepine, trazodone e melatonina (anche se l'impiego di quest'ultima è ancora discusso). I narcolettici che soffrono anche di disturbi respiratori nel sonno solitamente non riescono a tollerare l'uso del C-PAP, che aggiunge ulteriore disagio a un sonno notturno già disturbato; essi potrebbero beneficiare di farmaci ipnotici a emivita breve.

Il trattamento farmacologico della narcolessia dovrebbe essere coadiuvato da cambiamenti comportamentali. Pianificare brevi sonnellini di 10-20 minuti durante tutto l'arco della giornata aiuta il paziente ad affrontare le attività quotidiane; molti pazienti, infatti, riportano un temporaneo miglioramento nella vigilanza durante i 90-120 minuti successivi a un sonnellino. Anche dei cambiamenti nella dieta possono dare benefici, dato che molti pazienti si sentono peggio dopo pasti carichi di carboidrati. Il paziente, quando accusa sonnolenza, dovrebbe guidare con molta cautela e, in generale, evitare tutte le attività potenzialmente pericolose.

Così come in ogni disturbo cronico e debilitante, l'educazione e il sostegno sono essenziali per il benessere del paziente. I professionisti del sistema sanitario dovrebbero spiegare alle persone vicine al paziente (insegnanti, datori di lavoro e familiari) tutti gli aspetti della narcolessia. Esistono anche gruppi di educazione e sostegno; il paziente dovrebbe essere messo al corrente dell'esistenza di queste risorse e dovrebbe essere incoraggiato a farne uso.

Ipersonnia idiopatica

[modifica | modifica wikitesto]

L'ipersonnia idiopatica è caratterizzata da ESD in assenza di cataplessia e alterazioni del sonno notturno.[52] Si pensa che sia meno comune della narcolessia, ma la sua prevalenza è difficile da determinare, poiché non ci sono criteri diagnostici stringenti. La malattia comincia a manifestarsi quando si è adolescenti o giovani adulti. L'eziologia del disturbo non è nota, sebbene un'infezione virale possa anticipare l'esordio della sonnolenza in un sottogruppo di pazienti. In alcuni casi può essere presente una familiarità, con un'aumentata frequenza dell'HLA-Cw2; la tipizzazione dell'HLA può tornare utile. Esistono due forme di ipersonnia idiopatica, una più comune caratterizzata un incremento nella quantità totale di sonno, e un'altra con durata del sonno normale. Per quanto possano dormire, l'ESD degli ipersonni idiopatici non viene mai alleviata e i sonnellini generalmente sono lunghi e poco ristoratori. La malattia può avere un forte impatto negativo a livello occupazionale e sociale.

La polisonnografia di solito mostra una latenza del sonno accorciata e un'architettura del sonno normale. Al MSLT la latenza media del sonno è solitamente ridotta, spesso nell'intervallo degli 8-10 minuti, ma i SOREMPs sono generalmente assenti. Il trattamento spesso è poco soddisfacente e consiste di farmaci stimolanti (gli stessi usati nella narcolessia) e cambiamenti nello stile di vita. Di recente è stato scoperto un possibile marcatore biologico; infatti una buona parte degli ipersonni idiopatici con durata del sonno prolungata presentano nel proprio liquor una sostanza endogena simil-benzodiazepinica, che agisce come agonista del recettore GABAA[53]; per questo gruppo di pazienti si è dimostrato efficace un antagonista del recettore GABAA, il flumazenil,[54] e, a sorpresa, anche la claritromicina[55][56], anche se non si sa bene in quale modo essa agisca. Comunque non tutti gli ipersonni idiopatici presentano questa anomalia nel liquido cerebrospinale; di conseguenza la rilevazione di tale sostanza permette di delineare una nuova entità diagnostica, l'ipersonnia GABA-correlata; lasciando la diagnosi di ipersonnia idiopatica solo per coloro che non presentano tale alterazione.

Ipersonnie ricorrenti

[modifica | modifica wikitesto]

La sindrome di Kleine-Levin è una forma periodica di ipersonnia e si presenta principalmente negli adolescenti;[57] sembra avere una preponderanza maschile, ma non è stato confermato. È caratterizzata da periodi di ESD, di solito accompagnati da iperfagia, aggressività e ipersessualità; questi periodi possono durare giorni o settimane e sono separati da periodi di remissione dei sintomi che durano settimane o mesi. Durante i periodi sintomatici i pazienti dormono fino a 18 ore al giorno e sono di solito assonnati, confusi e irritati per il resto del tempo. L'eziologia di questa sindrome debilitante non è nota. Il trattamento con farmaci stimolanti di solito è solo parzialmente efficace. Litio, acido valproico e carbamazepina hanno un effetto variabile, ma generalmente poco soddisfacente. Fortunatamente, in molti casi, gli episodi diventano meno frequenti nel corso del tempo e infine scompaiono. Bisogna fare attenzione a non confondere questa sindrome con l'ipersonnia catameniale,[58] nella quale i sintomi si presentano alcuni giorni prima della mestruazione; in questo disturbo sono efficaci i farmaci che bloccano la mestruazione: estrogeni e progesterone (le pillole anticoncezionali).

Disturbi circadiani

[modifica | modifica wikitesto]

I periodi di vigilanza e sonnolenza nell'arco delle 24 ore sono determinati principalmente dal ritmo circadiano, un meccanismo biologico regolato dal nucleo soprachiasmatico dell'ipotalamo.[59] Il ritmo interno viene regolato da fattori esterni; in primis dalla luce ambientale, ma anche dall'attività fisica. Se il ritmo circadiano interno si desincronizza rispetto al ritmo esterno, l'individuo avvertirà il bisogno di consumare il periodo principale di sonno (che in una persona sana coincide col sonno notturno) in orari inappropriati, e rimarrà sveglio e vigile durante la notte. L'ESD in questo caso sopravviene per una duplice motivazione: 1) perché il ritmo circadiano del paziente lo invita ad addormentarsi in orari inappropriati e 2) perché il paziente, tentando di mantenere uno schema sonno-veglia normale, va incontro a privazione di sonno.

Per esempio, se il ritmo circadiano del paziente è posticipato, egli proverà il bisogno di coricarsi all'alba e svegliarsi nelle prime ore del pomeriggio; nonostante la forte sonnolenza, potrebbe imporsi di restare sveglio durante la mattina per far fronte a degli impegni lavorativi, ma la sera non riuscirà comunque a prendere sonno poiché il suo orologio biologico predispone che quello sia il momento in cui c'è bisogno della massima allerta, dunque non riuscirà a dormire adeguatamente finché non sarà libero di dormire negli orari che il suo ritmo biologico trova erroneamente più appropriati. Problemi transitori di questo tipo, come il jet-lag, non pongono nessuna difficoltà diagnostica, ma delle condizioni croniche potrebbero passare inosservate se non vengono accuratamente studiati gli abituali schemi di veglia del paziente.

La fase del sonno ritardata è una tendenza del ritmo circadiano che spinge a cominciare e a finire più tardi il periodo maggiore di sonno, cioè ad addormentarsi tardi la notte e a svegliarsi tardi al mattino; è comune nella pubertà e potrebbe essere associata con alcuni cambiamenti ormonali che avvengono in quel periodo.[60] La sindrome da sonno posticipato (DSPS, acronimo inglese di delayed sleep phase syndrome è meno comune.[61] Nella DSPS lo spostamento dell'episodio maggiore di sonno causa dei problemi nello svolgimento delle normali attività e spesso è motivo di conflitto all'interno della famiglia.

Ne soffre tipicamente il rendimento scolastico, particolarmente durante le lezioni mattutine, quando l'individuo è in uno stato di vigilanza non ottimale. Spesso può prendere parte al problema una componente psicologica o psichiatrica (come un disturbo di personalità); se questo aspetto non viene considerato i programmi di trattamento potrebbero fallire. Un altro disturbo cronico del ritmo circadiano è la sindrome da sonno anticipato (ASPS, acronimo inglese di advanced sleep phase syndrome);[62] è caratterizzata da un avanzamento dell'episodio maggiore di sonno, ovvero il paziente si corica presto alla sera e si sveglia molto presto al mattino; questa condizione di solito si presenta nelle persone anziane. Il sonno dei pazienti con DSPS e ASPS è normale in qualità e architettura, ma essi sono soliti dormire in orari socialmente non convenzionali e ciò può essere problematico. La DSPS può essere scambiata per insonnia, visto che il paziente si presenta dal medico lamentando principalmente difficoltà ad addormentarsi.

Analogamente il paziente con ASPS potrebbe essere erroneamente diagnosticato con depressione visto che lamenta il fatto di svegliarsi troppo presto. Un'attenta indagine delle abitudini del paziente, magari supportata da un diario del sonno o da un'actigrafia, generalmente elimina ogni incertezza diagnostica. Questi disturbi del ritmo circadiano possono essere trattati con la fototerapia, cioè l'esposizione a luce brillante (5000-10000 lux) ad ampio spettro (non ultravioletta). È fondamentale che la fototerapia venga effettuata nel giusto momento, per riuscire a spostare la fase del sonno nella direzione desiderata. Il punto di riferimento è il nadir circadiano della temperatura corporea, ovvero il momento della giornata in cui la temperatura corporea è più bassa (tipicamente si presenta 2-3 ore prima del risveglio). L'esposizione alla luce prima del nadir tende a posticipare la fase, mentre l'esposizione alla luce dopo il nadir tende ad anticipare la fase.

L'ESD è un tipico problema dei lavoratori turnisti, i quali, oltre ad avere dei ritmi circadiani stravolti, tendono anche a dormire meno tempo nell'arco delle 24 ore;[4] il disturbo del sonno da lavoro a turni affligge severamente la vita di questa categoria ed è un grave problema sociale. Molto meno comuni sono i pazienti con la sindrome da ciclo sonno-veglia alterato;[63] molti di questi individui sono ciechi e il loro nucleo soprachiasmatico non riceve segnali dal nervo ottico,[64] perciò non hanno la capacità di sincronizzare il proprio ritmo circadiano con la luce ambientale. I loro ritmi circadiani si comportano liberamente e giorno dopo giorno tendono a posticipare sempre di più l'ora di addormentamento; col passare del tempo l'episodio maggiore di sonno si sposterà percorrendo tutte le ore del giorno. Così i sintomi del paziente varieranno in base a quanto il suo ritmo circadiano interno sia sfalsato rispetto al tempo esterno in quel particolare periodo. Questo disturbo può raramente presentarsi in pazienti con anomalie strutturali nell'ipotalamo. Un altro disturbo circadiano poco comune è il disturbo da ciclo sonno veglia irregolare;[63] gli individui che ne sono affetti non mostrano un vero e proprio episodio maggiore di sonno, essi presentano piuttosto periodi di sonno e di veglia irregolari nell'arco delle 24 ore, comportandosi come se non avessero un ritmo circadiano. Questa condizione potrebbe essere indotta da fattori sociali o ambientali o anche da una patologia intrinseca del cervello; nei casi in cui il disturbo abbia un esordio acuto, andrebbe seriamente considerata la possibilità di una lesione strutturale.

Disturbi del sistema nervoso

[modifica | modifica wikitesto]

L'ESD potrebbe essere associata con disturbi del sistema nervoso centrale o periferico. L'ESD è una caratteristica clinica di molti processi encefalopatici tossici o metabolici; questi disturbi spesso si presentano con altri sintomi e segni, ma l'ESD potrebbe dominare il quadro, particolarmente nei casi cronici. Possono causare ESD anche delle lesioni strutturali al cervello, come ictus, tumori, cisti, ascessi, ematomi, malformazioni artero-venose e placche della sclerosi multipla. La sonnolenza può essere causata dal coinvolgimento diretto di precise aree del cervello (specialmente il sistema reticolare attivatore ascendente del tronco encefalico o le strutture mediane del diencefalo) o a causa di fattori che influenzano la continuità del sonno (come le crisi epilettiche notturne o i disturbi respiratori nel sonno).

L'ESD è stata anche riportata come conseguenza di un'encefalite o di un trauma cranico. Inoltre sono stati descritti casi in cui la narcolessia con cataplessia si sia sviluppata in seguito a un trauma.[65] I pazienti epilettici potrebbero soffrire di ESD a causa dell'effetto dei farmaci o, meno banalmente, per colpa di attività epilettiche notturne.[66] Sonno disturbato ed ESD sono comuni nelle malattie neurodegenerative, come la malattia di Parkinson, la malattia di Alzheimer e altre forme di demenza, o anche nell'atrofia multi-sistemica.[30][67][68] Anche i pazienti con un disturbo neuromuscolare o una neuropatia periferica potrebbero sviluppare ESD a causa della possibile comparsa di disturbi respiratori nel sonno (apnea ostruttiva o centrale), dolore o movimento periodico degli arti.[69]

Disturbi psichiatrici

[modifica | modifica wikitesto]

I disturbi psichiatrici sono spesso associati con un sonno disturbato, particolarmente nella depressione. Anche se la maggioranza dei pazienti depressi soffre di insonnia, qualcuno presenta ESD. Questo sottogruppo di pazienti ha spesso una diagnosi di depressione atipica o depressione con caratteristiche atipiche (che includono, oltre all'ipersonnia, umore reattivo, iperfagia, pesantezza degli arti e sensibilità al rifiuto).[70] Questi pazienti si pensa che rispondano meglio agli inibitori della monoamino ossidasi e, forse, agli inibitori della ricaptazione di noradrenalina piuttosto che agli altri tipi di antidepressivi.

Ci sono anche pazienti che si può dire abbiano un'ipersonnia psicogena[71]. Generalmente sono giovani adulti che lamentano ESD e al MSLT una latenza media del sonno tra 7 e i 10 minuti. La polisonnografia dimostra che passano molto tempo a letto e hanno una bassa efficienza del sonno (rapporto tra tempo totale di sonno e tempo totale passato a letto). Spesso sviluppano i sintomi dopo un periodo di stress prolungato o in seguito a un periodo di sonno disturbato. Possibili trattamenti consistono nella gestione dello stress, nell'igiene del sonno (devono ridurre il tempo passato a letto) e nella riduzione del tempo passato a dormire. Anche la fototerapia al mattino si è dimostrata efficace.

Farmaci

[modifica | modifica wikitesto]

Ovviamente numerosi farmaci possono produrre ESD, tra questi ricordiamo sedativi, ipnotici, ansiolitici, antistaminici, antidepressivi, antipertensivi, anticonvulsivanti e neurolettici. Ma gli effetti variano molto a seconda della sensibilità individuale. È anche importante ricordare che le interazione tra farmaci e i disturbi metabolici (come un problema al fegato) possono amplificare gli effetti dei farmaci e scatenare ESD anche con delle dosi che sarebbero normalmente insignificanti. La sospensione di farmaci stimolanti solitamente produce un'ipersonnia di rebound. È stato riportato che gli agonisti dopaminergici possono produrre ESD nei pazienti affetti da malattia di Parkinson.[72][73]

Altre cause

[modifica | modifica wikitesto]

Società e cultura

[modifica | modifica wikitesto]

L'ESD è un pesante fardello per l'individuo e per la società.

A livello individuale non solo riduce il profitto scolastico o lavorativo, ma può anche condurre a problemi di concentrazione, di memoria e d'umore.

A livello sociale gli impatti negativi dell'ESD sono altrettanto emblematici. In uno studio, condotto in Finlandia, è stato rilevato che il 40% degli autotrasportatori che opera su lunghe distanze ha avuto difficoltà nel rimanere sveglio almeno nel 20% dei viaggi, e il 20% ha ammesso di essersi appisolato almeno due volte mentre stava guidando.[74] Ogni anno negli Stati Uniti più di 50'000 incidenti stradali sono stati attribuiti alla sonnolenza.[75] In un altro studio è stato appurato, mediante il test di vigilanza psicomotoria (PVT), che l'allungamento dei tempi di reazione indotto da una sindrome delle apnee nel sonno lieve-moderata è paragonabile a quello indotto da un tasso alcolemico pari a 0,8 g/L,[1] (raggiungibile con l'ingestione a stomaco pieno di 4 bicchieri di vino in una donna di 60 kg, e con 5 bicchieri di vino in un uomo di 70 kg).[76]

Note

[modifica | modifica wikitesto]
  1. ^ a b (EN) Nelson B. Powell, Robert W. Riley, Kenneth B. Schechtman, Marc B. Blumen, David F. Dinges e Christian Guilleminault, A comparative model: reaction time performance in sleep-disordered breathing versus alcohol-impaired controls, in The Laryngoscope, vol. 109, n. 10, ottobre 1999, pp. 1648-54, DOI:10.1097/00005537-199910000-00019, PMID 10522937. URL consultato il 13 febbraio 2015.
  2. ^ a b c d e f g (EN) Christian Guilleminault e Stephen N. Brooks, Excessive daytime sleepiness - A challenge for the practising neurologist, in Brain, vol. 124, n. 8, agosto 2001, pp. 1482-91, DOI:10.1093/brain/124.8.1482, PMID 11459741. URL consultato il 15 marzo 2015.
  3. ^ (EN) E. Hoddes, V. Zarcone, H. Smythe, R. Phillips e W. C. Dement, Quantification of sleepiness: a new approach, in Psychophysiology, vol. 10, n. 4, luglio 1973, pp. 431-6, DOI:10.1111/j.1469-8986.1973.tb00801.x, PMID 4719486. URL consultato il 14 febbraio 2015.
  4. ^ a b (EN) Torbjörn Åkerstedt, Wide Awake at Odd Hours: Shift Work, Time Zones and Burning the Midnight Oil, Stoccolma, Swedish Council for Work Life Research, 1996, ISBN 978-91-88530-42-4. URL consultato il 14 febbraio 2015.
  5. ^ (EN) Murray W. Johns, A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness scale (PDF), in Sleep, vol. 14, n. 6, American sleep disorders association, Sleep sesearch society, 1991, pp. 540-545. URL consultato il 14 febbraio 2015 (archiviato dall'url originale il 26 febbraio 2015).
  6. ^ (EN) Wilhelm B, Wilhelm H, Lüdtke H, Streicher P e Adler M, Pupillographic assessment of sleepiness in sleep-deprived healthy subjects, in Sleep, vol. 21, n. 3, maggio 1998, pp. 258-65, PMID 9595604. URL consultato il 15 febbraio 2015.
  7. ^ (EN) Carskadon, William C. Dement, Merrill M. Mitler, Thomas Roth, Philip R. Westbrook e Sharon Keenan, Guidelines for the multiple sleep latency test (MSLT): a standard measure of sleepiness (PDF), in Sleep, vol. 9, n. 4, 1986. URL consultato il 15 febbraio 2015.
  8. ^ (EN) National sleep foundation, 2013 International bedroom poll (PDF), su sleepfoundation.org, 2013, p. 9. URL consultato il 16 febbraio 2015 (archiviato dall'url originale il 16 febbraio 2015).
  9. ^ (EN) Carskadon, Patterns of sleep and sleepiness in adolescents (PDF), in Pediatrician, vol. 17, n. 1, 1990, pp. 5-12, PMID 2315238. URL consultato il 17 febbraio 2015.
  10. ^ (EN) Patricia W. Mercer, Sharon L. Merritt e Julia M. Cowell, Differences in reported sleep need among adolescents (PDF), in Adolescent health brief, vol. 23, n. 5, novembre 1998, pp. 259-63, PMID 9814385. URL consultato il 17 febbraio 2015.
  11. ^ (EN) Pilcher JJ e Huffcut Al, Effects of sleep deprivation on performance: a meta-analysis, in Sleep, vol. 19, n. 4, maggio 1996, pp. 318-26, PMID 8776790. URL consultato il 16 febbraio 2015.
  12. ^ (EN) David F. Dinges, Frances Pack, Katherine Williams, Kelly A. Gillen, John W. Powell, Geoffrey E. Ott, Caitlin Aptowicz e Allan I. Pack, Cumulative sleepiness, mood disturbance, and psychomotor vigilance performance decrements during a week of sleep restricted to 4-5 hours per night (PDF), in Sleep, vol. 20, n. 4, aprile 1997, pp. 267-277, PMID 9231952. URL consultato il 16 febbraio 2015.
  13. ^ (EN) Khin Mae Hla, Tom Bidwell, Mari Palta, James B. Skatrud, Jerome Dempsey e Terry B. Young, Sleep apnea and hypertension: a population-based study, in Annals of internal medicine, vol. 120, n. 5, marzo 1994, pp. 382-388, DOI:10.7326/0003-4819-120-5-199403010-00005, PMID 8304655. URL consultato il 18 febbraio 2015.
  14. ^ (EN) Peretz Lavie, Paula Herer e Victor Hoffstein, Obstructive sleep apnoea syndrome as a risk factor for hypertension: population study, vol. 320, 19 febbraio 2000, pp. 472-82, DOI:10.1136/bmj.320.7233.479, PMID 10678860. URL consultato il 18 febbraio 2015.
  15. ^ (EN) F. Javier Nieto, Terry B. Young, Bonnie K. Lind, Eyal Shahar, Jonathan M. Samet, Susan Redline, Ralph B. D'Agostino, Anne B. Newman, Michael D. Lebowitz e Thomas G. Pickering, Association of sleep-disordered breathing, sleep apnea, and hypertension in a large community-based study, in The journal of the american medical association, vol. 283, n. 14, Sleep heart health study, 12 aprile 2000, pp. 1829-1836, DOI:10.1001/jama.283.14.1829, PMID 10770144. URL consultato il 18 febbraio 2015.
  16. ^ (EN) M.M Ohayon, C Guilleminault, R.G Priest, J Zulley e S Smirne, Is sleep-disordered breathing an independent risk factor for hypertension in the general population (13,057 subjects)?, in Journal of psychosomatic research, vol. 48, n. 6, 9 maggio 2000, pp. 593-601, DOI:10.1016/S0022-3999(00)00142-2, PMID 11033380. URL consultato il 18 febbraio 2015.
  17. ^ (EN) Paul E. Peppard, Terry Young, Mari Palta e James Skatrud, Prospective Study of the Association between Sleep-Disordered Breathing and Hypertension, in The new england journal of medicine, vol. 342, 11 maggio 2000, pp. 1378-1384, DOI:10.1056/NEJM200005113421901, PMID 10805822. URL consultato il 18 febbraio 2015.
  18. ^ (EN) Terry Young, Mari Palta, Jerome Dempsey, James Skatrud, Steven Weber e Safwan Badr, The Occurrence of Sleep-Disordered Breathing among Middle-Aged Adults, in The new england journal of medicine, vol. 328, 29 aprile 1993, pp. 1230-1235, DOI:10.1056/NEJM199304293281704, PMID 8464434. URL consultato il 18 febbraio 2015.
  19. ^ (EN) Maurice M Ohayon, Christian Guilleminault, Robert G Priest e Malijai Caulet, Snoring and breathing pauses during sleep: telephone interview survey of a United Kingdom population sample, in The BMJ, vol. 314, 22 marzo 1997, pp. 860-3, DOI:10.1136/bmj.314.7084.860, PMID 9093095. URL consultato il 18 febbraio 2015.
  20. ^ (EN) C. Guilleminault, R. Stoohs, A. Clerk, M. Cetel e P. Maistros, A cause of excessive daytime sleepiness. The upper airway resistance syndrome, in Chest journal, vol. 104, n. 3, settembre 1993, pp. 781-787, DOI:10.1378/chest.104.3.781, PMID 8365289. URL consultato il 22 febbraio 2015.
  21. ^ (EN) Charles P. Symonds, Nocturnal myoclonus, in Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry, vol. 16, n. 3, agosto 1953, pp. 166-171, DOI:10.1136/jnnp.16.3.166, PMID 13085198. URL consultato il 22 febbraio 2015.
  22. ^ (EN) Stefan F. Bucher, Klaus C. Seelos MD2, Wolfgang H. Oertel, Maximilian Reiser e Claudia Trenkwalder, Cerebral generators involved in the pathogenesis of the restless legs syndrome, in Annals of neurology, vol. 41, n. 5, maggio 1997, pp. 639-645, DOI:10.1002/ana.410410513, PMID 9153526. URL consultato il 22 febbraio 2015.
  23. ^ (EN) Frithjof Tergau, Stephan Wischer e Walter Paulus, Motor system excitability in patients with restless legs syndrome, in Neurology, vol. 52, n. 5, marzo 1999, pp. 1960-3, DOI:10.1212/WNL.52.5.1060, PMID 10102429. URL consultato il 22 febbraio 2015.
  24. ^ (EN) M. S. Lee, Y. C. Choi, S. H. Lee e S. B. Lee, Sleep-related periodic leg movements associated with spinal cord lesions, in Movement disorders, vol. 11, n. 6, 4 novembre 2004, pp. 719-22, DOI:10.1002/mds.870110619, PMID 8914100. URL consultato il 22 febbraio 2015.
  25. ^ (EN) Claudia Trenkwalder, Stefan F. Bucher e Wolfgang H. Oertel, Electrophysiological pattern of involuntary limb movements in the restless legs syndrome, in Muscle & nerve, vol. 19, n. 2, 7 dicembre 1998, pp. 155-62, DOI:10.1002/(SICI)1097-4598(199602)19:2<155::AID-MUS5>3.0.CO;2-D, PMID 8559163. URL consultato il 22 febbraio 2015.
  26. ^ (EN) Sudhansu Chokroverty e Joseph Jankovic, Restless legs syndrome: a disease in search of identity, in Neurology, vol. 52, n. 5, marzo 1999, pp. 907-910, DOI:10.1212/WNL.52.5.907, PMID 10102404. URL consultato il 22 febbraio 2015.
  27. ^ (EN) Erica R. Sun, Clara A. Chen, George Ho, Christopher J. Earley e Richard P. Allen, Iron and the restless legs syndrome, in Sleep, vol. 21, n. 4, giugno 1998, pp. 371-7, PMID 9646381. URL consultato il 22 febbraio 2015 (archiviato dall'url originale il 22 febbraio 2015).
  28. ^ (EN) John W. Winkelman, Glenn M. Chertow e J. Michael Lazarus, Restless legs syndrome in end-stage renal disease, in American journal of kidney diseases, vol. 28, n. 3, 14 maggio 1996, pp. 372-8, DOI:10.1016/S0272-6386(96)90494-1, PMID 8804235. URL consultato il 22 febbraio 2015.
  29. ^ (EN) William Ondo e Joseph Jankovic, Restless legs syndrome: clinicoetiologic correlates, in Neurology, vol. 47, n. 6, novembre 1996, pp. 1435-41, DOI:10.1212/WNL.47.6.1435, PMID 8960723. URL consultato il 22 febbraio 2015.
  30. ^ a b (EN) Trenkwalder C, Sleep dysfunction in Parkinson's disease, in Jorunal of clinical neuroscience, vol. 5, n. 2, 1998, pp. 107-114, PMID 10785836. URL consultato il 22 febbraio 2015.
  31. ^ (EN) M. S. Lee, Y. C. Choi, S. H. Lee e S. B. Lee, Sleep-related periodic leg movements associated with spinal cord lesions, in Movement Disorders, vol. 11, n. 6, novembre 1996, pp. 719-22, DOI:10.1002/mds.870110619, PMID 8914100. URL consultato il 22 febbraio 2015.
  32. ^ (EN) Damien Léger, Isabella Annesi-Maesano, Francois Carat, Michel Rugina, Isabelle Chanal, Céline Pribil, Abdelkader El Hasnaoui e Jean Bousquet, Allergic rhinitis and its consequences on quality of sleep: an unexplored area, in JAMA Internal Medicine, vol. 166, n. 16, pp. 1744-1748, DOI:10.1001/archinte.166.16.1744, PMID 16983053. URL consultato il 17 marzo 2015.
  33. ^ (EN) Timothy J. Craig, Stephanie Teetsb, Erik B. Lehman, Vernon M. Chinchilli e Clifford Zwillich, Nasal congestion secondary to allergic rhinitis as a cause of sleep disturbance and daytime fatigue and the response to topical nasal corticosteroids, in Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 101, n. 5, gennaio 1998, pp. 633-637, DOI:10.1016/S0091-6749(98)70171-X, PMID 9600500. URL consultato il 25 aprile 2015.
  34. ^ (EN) Nalini Guda, Susan Partington, Michael J. Shaw, Gary Leo e Nimish Vakil, Unrecognized GERD symptoms are associated with excessive daytime sleepiness in patients undergoing sleep studies, in Digestive Diseases and Sciences, vol. 52, n. 10, aprile 2007, pp. 2873-76, DOI:10.1007/s10620-007-9768-6, PMID 17406821. URL consultato il 21 marzo 2015.
  35. ^ (EN) Sudhansu Chokroverty, Sleep disturbances in other medical disorders, in Sleep disorders medicine: basic science, technical considerations and clinical aspects, 2ª ed., Boston, Saunders, 1999, pp. 587-617, ISBN 978-0-7506-7584-0.
  36. ^ (EN) Shelby F. Harris, Renee S. Monderer e Michael Thorpy, Hypersomnias of central origin, in Neurologic Clinics, vol. 30, n. 4, novembre 2012, pp. 1027-44, DOI:10.1016/j.ncl.2012.08.002, PMID 23099128. URL consultato il 15 marzo 2015.
  37. ^ (EN) Christian Guilleminault, Emmanuel Mignot e F.Carl Grumet, Familial patterns of narcolepsy, in The lancet, vol. 334, n. 8676, Stanford University School of Medicine, dicembre 1989, pp. 1376-9, DOI:10.1016/S0140-6736(89)91977-6, PMID 2574313. URL consultato il 24 febbraio 2015.
  38. ^ (EN) Yutaka Honda, Takeo Juji, Kazumasa Matsuki, Tohru Naohara, Masahiro Satake, Hidetoshi Inoko, Toshiyuki Someya, Seiichi Harada e Yuko Doi, HLA-DR2 and Dw2 in narcolepsy and in other disorders of excessive somnolence without cataplexy, in Sleep, vol. 9, n. 1, 1986, pp. 133-42, PMID 3010426. URL consultato il 24 febbraio 2015 (archiviato dall'url originale il 24 febbraio 2015).
  39. ^ a b (EN) Mignot E, Lin X, Arrigoni J, Macaubas C, Olive F, Hallmayer J, Underhill P, Guilleminault C, Dement WC e Grumet FC, DQB1*0602 and DQA1*0102 (DQ1) are better markers than DR2 for narcolepsy in Caucasian and black Americans (PDF), in Sleep, vol. 17, 8 suppl, dicembre 1994, pp. 60-7, PMID 7701202. URL consultato il 1º marzo 2015 (archiviato dall'url originale il 2 aprile 2015).
  40. ^ (EN) L. de Lecea, T. S. Kilduff, C. Peyron, X.-B. Gao, P. E. Foye, P. E. Danielson, C. Fukuhara, E. L. F. Battenberg, V. T. Gautvik, F. S. Bartlett II, W. N. Frankel, A. N. van den Pol, F. E. Bloom, K. M. Gautvik e J. G. Sutcliffe, The hypocretins: hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity, in Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 95, n. 1, 6 gennaio 1998, pp. 322-7, PMID 9419374. URL consultato il 1º marzo 2015.
  41. ^ (EN) Ling Lin, Juliette Faraco, Robin Li, Hiroshi Kadotani, William Rogers, Xiaoyan Lin, Xiaohong Qiu, Pieter J de Jong, Seiji Nishino e Emmanuel Mignot, The sleep disorder canine narcolepsy is caused by a mutation in the hypocretin (orexin) receptor 2 gene [collegamento interrotto], in Cell, vol. 98, n. 3, 6 agosto 1999, pp. 365-76, DOI:10.1016/S0092-8674(00)81965-0, PMID 10458611. URL consultato il 1º marzo 2015.
  42. ^ (EN) Richard M. Chemelli, Jon T. Willie, Christopher M. Sinton, Joel K. Elmquist, Thomas Scammell, Charlotte Lee, James A. Richardson, S.Clay Williams, Yumei Xiong, Yaz Kisanuki, Thomas E. Fitch, Masamitsu Nakazato, Robert E. Hammer, Clifford B. Saper e Masashi Yanagisawa, Narcolepsy in orexin knockout mice: molecular genetics of sleep regulation [collegamento interrotto], in Cell, vol. 98, n. 4, 20 agosto 1999, pp. 437-51, DOI:10.1016/S0092-8674(00)81973-X, PMID 10481909. URL consultato il 1º marzo 2015.
  43. ^ (EN) Seiji Nishino, Beth Ripley, Sebastiaan Overeem, Gert Jan Lammers e Emmanuel Mignot, Hypocretin (orexin) deficiency in human narcolepsy, in The lancet, vol. 355, n. 9197, gennaio 2000, pp. 39-40, DOI:10.1016/S0140-6736(99)05582-8, PMID 10615891. URL consultato il 1º marzo 2015.
  44. ^ (EN) Christelle Peyron, Juliette Faraco, William Rogers, Beth Ripley, Sebastiaan Overeem, Yves Charnay, Sona Nevsimalova, Michael Aldrich, David Reynolds, Roger Albin, Robin Li, Marcel Hungs, Mario Pedrazzoli, Muralidhara Padigaru, Melanie Kucherlapati, Jun Fan, Richard Maki, Gert Jan Lammers, Constantin Bouras, Raju Kucherlapati, Seiji Nishino e Emmanuel Mignot, A mutation in a case of early onset narcolepsy and a generalized absence of hypocretin peptides in human narcoleptic brains, in Nature medicine, vol. 6, n. 9, settembre 2000, pp. 991-7, DOI:10.1038/79690, PMID 10973318. URL consultato il 1º marzo 2015.
  45. ^ (EN) Thomas C. Thannicka, Robert Y. Moore, Robert Nienhuis, Lalini Ramanathan, Seema Gulyani, Michael Aldrich, Marsha Cornford e Jerome M. Siegel, Reduced number of hypocretin neurons in human narcolepsy [collegamento interrotto], in Neuron, vol. 27, n. 3, settembre 2000, pp. 469-74, DOI:10.1016/S0896-6273(00)00058-1, PMID 11055430. URL consultato il 1º marzo 2015.
  46. ^ a b (EN) Merrill M. Mitler, Michael S. Aldrich, George F. Koob e Vincent P. Zarcone, Narcolepsy and its treatment with stimulants. ASDA standards of practice, in Sleep, vol. 17, n. 4, American sleep disorders association standards of practice committee, giugno 1994, pp. 352-71, PMID 7973321. URL consultato il 2 marzo 2015 (archiviato dall'url originale il 2 aprile 2015).
  47. ^ (EN) S Nishino, J Mao, R Sampathkumaran e J Shelton, Increased dopaminergic transmission mediates the wake-promoting effects of CNS stimulants, in Sleep research online, vol. 1, n. 1, febbraio 1998, pp. 49-61, PMID 11382857. URL consultato il 2 marzo 2015.
  48. ^ (EN) Thomas E. Scammell, Ivy V. Estabrooke, Marie T. McCarthy, Richard M. Chemelli, Masashi Yanagisawa, Matthew S. Miller e Clifford B. Saper, Hypothalamic arousal regions are activated during modafinil-induced wakefulness, in The journal of neuroscience, vol. 20, n. 22, 15 novembre 2000, pp. 8620-8, PMID 11069971. URL consultato il 2 marzo 2015.
  49. ^ (EN) Seiji Nishino e Emmanuel Mignot, Pharmacological aspects of human and canine narcolepsy, in Progress in neurobiology, vol. 52, n. 1, 28 novembre 1996, pp. 27-28, DOI:10.1016/S0301-0082(96)00070-6, PMID 9185233. URL consultato il 2 marzo 2015.
  50. ^ (EN) G.J. Lammers, J. Arends, A.C. Declerck, M.D. Ferrari, G. Schouwink e J. Troost, Gammahydroxybutyrate and narcolepsy: a double-blind placebo-controlled study, in Sleep, vol. 16, n. 3, aprile 1993, pp. 216-20, PMID 8506453. URL consultato il 2 marzo 2015 (archiviato dall'url originale il 2 aprile 2015).
  51. ^ (EN) Mortimer Mamelak, Martin B. Scharf e Marcia Woods, Treatment of narcolepsy with gamma-hydroxybutyrate. A review of clinical and sleep laboratory findings, in Sleep, vol. 9, n. 1, 1986, pp. 285-9, PMID 3704454. URL consultato il 2 marzo 2015 (archiviato dall'url originale il 2 aprile 2015).
  52. ^ (EN) Michel Billiard, Corinne Merle, Ber Trand Carlander, Basile Ondze, Daniel Alvarez e Alain Besset, Idiopathic hypersomnia, in Psychiatry and clinical neurosciences, vol. 52, n. 2, aprile 1998, pp. 125-8, DOI:10.1111/j.1440-1819.1998.tb00987.x, PMID 9628108. URL consultato il 2 marzo 2015.
  53. ^ (EN) David B. Rye, Donald L. Bliwise, Kathy Parker, Lynn Marie Trotti, Prabhjyot Saini, Jacqueline Fairley, Amanda Freeman1, Paul S. Garcia, Michael J. Owens, James C. Ritchie e Andrew Jenkins, Modulation of vigilance in the primary hypersomnias by endogenous enhancement of GABAA receptors, in Science translational medicine, vol. 4, n. 161, 21 novembre 2012, p. 161ra151, DOI:10.1126/scitranslmed.3004685, PMID 23175709. URL consultato il 2 febbraio 2015.
  54. ^ (EN) Lynn Marie Trotti, Flumazenil for the treatment of primary hypersomnia, su ClinicalTrials.gov, Emory university - Georgia research Alliance, agosto 2014. URL consultato il 3 marzo 2015.
  55. ^ (EN) Lynn Marie Trotti, Clarithromycin for the treatment of primary hypersomnia, su clinicaltrials.gov, agosto 2014. URL consultato il 3 marzo 2015.
  56. ^ (EN) Lynn Marie Trotti, Prabhjyot Saini, Amanda A Freeman, Donald L Bliwise, Paul S García, Andrew Jenkins e David B Rye, Improvement in daytime sleepiness with clarithromycin in patients with GABA-related hypersomnia: clinical experience, in Journal of psychopharmacology, vol. 28, n. 7, 3 dicembre 2013, pp. 697-702, DOI:10.1177/0269881113515062, PMID 24306133.
  57. ^ (FR) Critchley M., La sindrome da ipersonnia e megafagia negli adulti maschi (Kleine-Levin): qual è il suo corso naturale? [titolo originale in francese], in Revue neurologique, vol. 116, n. 6, giugno 1967, pp. 647-50, PMID 5619747.
  58. ^ (EN) Michel Billiard, Christian Guilleminault e William C. Dement, A menstruation-linked periodic hypersomnia: Kleine‐Levin syndrome or new clinical entity?, in Neurology, vol. 25, n. 5, maggio 1975, p. 436, DOI:10.1212/WNL.25.5.436, PMID 166331. URL consultato il 3 marzo 2015.
  59. ^ (EN) Fred W. Turek, Introduction to chronobiology: sleep and the circadian clock, in Meir H. Kryger, Thomas Roth e William C. Dement (a cura di), Principles and practice of sleep medicine, 3ª ed., Philadelphia, 2000, pp. 319-20, ISBN 978-0-7216-7670-8. URL consultato il 14 marzo 2015.
  60. ^ (EN) Mary A. Carskadon, Cecilia Vieira e Christine Acebo, Association between puberty and delayed phase preference, in Sleep, vol. 16, n. 3, aprile 1993, pp. 258-62, PMID 8506460. URL consultato il 14 marzo 2015 (archiviato dall'url originale il 28 marzo 2015).
  61. ^ (EN) Elliot D. Weitzman, Charles A. Czeisler, Richard M. Coleman, Arthur J. Spielman, Janet C. Zimmerman, William Dement e Charles P. Pollak, Delayed sleep phase syndrome. A chronobiological disorder with sleep-onset insomnia, in JAMA Psychiatry, vol. 38, n. 7, luglio 1988, pp. 737-46, DOI:10.1001/archpsyc.1981.01780320017001, PMID 7247637. URL consultato il 15 marzo 2015.
  62. ^ (EN) Scott K. Baker e Phyllis C. Zee, Circadian disorders of the sleep-wake cycle, in Meir H. Kryger, Thomas Roth e William C. Dement (a cura di), Principles and practice of sleep medicine, 3ª ed., Philadelphia, 2000, pp. 606-12, ISBN 978-0-7216-7670-8. URL consultato il 14 marzo 2015.
  63. ^ a b (EN) American Academy of Sleep Medicine, The international classification of sleep disorders (PDF), 1ª (revisionata), 2001, ISBN 0-9657220-1-5. URL consultato il 15 marzo 2015 (archiviato dall'url originale il 26 luglio 2011).
  64. ^ (EN) Damien Leger, Christian Guilleminault, Remy Defrance, Alain Domont e Michel Paillard, Prevalence of sleep/wake disorders in persons with blindness (PDF) [collegamento interrotto], in Clinical Science, vol. 97, n. 2, agosto 1999, pp. 193-9, PMID 10409474. URL consultato il 15 marzo 2015.
  65. ^ (EN) Gerard E. Francisco e Cindy B. Ivanhoe, Successful treatment of post-traumatic narcolepsy with methylphenidate: a case report, in American Journal of Physical Medicine & Rehabilitation, vol. 75, n. 1, febbraio 1996, pp. 63-5, PMID 8645441. URL consultato il 15 marzo 2015.
  66. ^ (EN) Raffaele Manni e Amelia Tartara, Evaluation of sleepiness in epilepsy, in Clinical Neurophysiology, vol. 111, supplemento 2, settembre 2000, pp. S111-4, DOI:10.1016/S1388-2457(00)00410-7, PMID 10996563. URL consultato il 15 marzo 2015.
  67. ^ (EN) J. J. M. Askenasy, Sleep in Parkinson's disease, in Acta Neurologica Scandinavica, vol. 87, n. 3, marzo 1993, pp. 167-70, DOI:10.1111/j.1600-0404.1993.tb04095.x, PMID 8475684. URL consultato il 15 marzo 2015.
  68. ^ (EN) Sudhansu Chokroverty, Sleep and degenerative neurologic disorders, in Neurologic Clinics, vol. 14, n. 4, novembre 1996, pp. 807-26, DOI:10.1016/S0733-8619(05)70286-3, PMID 10-1016/S0733-8619(05)70286-3. URL consultato il 15 marzo 2015.
  69. ^ (EN) Charles F. P. George, Neuromuscular disorders, in Meir H. Kryger, Thomas Roth e William C. Dement (a cura di), Principles and practice of sleep medicine, 3ª ed., Philadelphia, 2000, pp. 1087-92, ISBN 978-0-7216-7670-8. URL consultato il 14 marzo 2015.
  70. ^ American Psychiatric Association, Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, 4ª ed., Ottobre 1997, ISBN 978-8821425882. URL consultato il 15 marzo 2015.
  71. ^ (EN) Alexandros N. Vgontzas, Edward O. Bixler, Anthony Kales, Carrie Criley e Antonio Vela-Bueno, Differences in nocturnal and daytime sleep between primary and psychiatric hypersomnia: diagnostic and treatment implications, in Psychosomatic Medicine, vol. 62, n. 2, aprile 2000, pp. 220-6, PMID 10772401. URL consultato il 15 marzo 2015.
  72. ^ (EN) S. Frucht, J.D. Rogers, P.E. Greene, M.F. Gordon e S. Fahn, Falling asleep at the wheel: motor vehicle mishaps in persons taking pramipexole and ropinirole, in Neurology, vol. 52, n. 9, giugno 1999, pp. 1908-10, DOI:10.1212/WNL.52.9.1908, PMID 10371546. URL consultato il 15 marzo 2015.
  73. ^ (EN) C. Warren Olanow, Anthony H. V. Schapira e Tom Roth, Waking up to sleep episodes in Parkinson's disease, in Movement Disorders, vol. 15, n. 2, marzo 2000, pp. 212-5, DOI:10.1002/1531-8257(200003)15:2<212::AID-MDS1002>3.0.CO;2-6, PMID 10752568. URL consultato il 15 marzo 2015.
  74. ^ (EN) Helinä Häkkänen Lic Psych e Heikki Summala, Sleepiness at work among commercial truck drivers, in Sleep, vol. 23, n. 01, luglio 1999, pp. 49-57, PMID 10678465. URL consultato il 13 febbraio 2015 (archiviato dall'url originale il 13 febbraio 2015).
  75. ^ (EN) Mark W. Mahowald, Eyes wide shut. The dangers of sleepy driving, in Minnesota Medicine, vol. 83, n. 8, agosto 2000, pp. 25-30, PMID 10974915. URL consultato il 13 febbraio 2015.
  76. ^ Tabella per la stima delle quantità di bevande alcoliche che determinano il superamento del tasso alcolemico legale per la guida in stato di ebbrezza, pari a 0,5 grammi per litro (PDF), su salute.gov.it. URL consultato il 13 febbraio 2015 (archiviato dall'url originale il 27 marzo 2016).

Bibliografia

[modifica | modifica wikitesto]

Voci correlate

[modifica | modifica wikitesto]
  Portale Medicina: accedi alle voci di Wikipedia che trattano di medicina
Estratto da "https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Eccessiva_sonnolenza_diurna&oldid=132867158"