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DRD4

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Le récepteur de la dopamine D4 est un récepteur couplé à la protéine G de type D2 de la dopamine codé par le gène sur le chromosome 11 en 11p15.5[1].

La structure de DRD4 a été récemment rapportée en complexe avec le médicament antipsychotique némonapride[2].

Comme pour les autres sous-types de récepteurs de la dopamine, le récepteur D4 est activé par le neurotransmetteur dopamine. Elle est liée à de nombreuses affections neurologiques et psychiatriques[3], notamment la schizophrénie et le trouble bipolaire[4], le TDAH[5],[6], les comportements addictifs[7], la maladie de Parkinson[8], et les troubles de l'alimentation tels que l'anorexie mentale[9]. Une faible association a été établie entre DRD4 et le trouble de la personnalité limite.

C'est également une cible pour les médicaments qui traitent la schizophrénie et la maladie de Parkinson[10]. Le récepteur D 4 est considéré comme étant de type D <sub id="mwRw">2</sub> dans lequel le récepteur activé inhibe l'enzyme adénylate cyclase, réduisant ainsi la concentration intracellulaire du deuxième messager AMP cyclique[11].

La génétique

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La protéine humaine est codée par le DRD4 sur le chromosome 11 situé en 11p15.5[12].

Il existe de légères variations ( mutations / polymorphismes ) dans le gène humain :

  • Un VNTR de 48 paires de bases dans l'exon 3
  • C-521T dans le promoteur
  • Suppression de 13 paires de bases des bases 235 à 247 dans l'exon 1
  • 12 paires de bases répétées dans l'exon 1 [13]
  • Val194Gly
  • Une duplication tandem polymorphe de 48 pb[14]

Les mutations de ce gène ont été associées à divers phénotypes comportementaux, notamment le dysfonctionnement du système nerveux autonome, le trouble déficitaire de l'attention/hyperactivité[15] la schizophrénie et le trait de personnalité de recherche de nouveauté[16].

VNTR à 48 paires de bases

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La répétition en tandem à nombre variable (VNTR) de 48 paires de bases dans l'exon 3 va de 2 à 11 répétitions[12]. La dopamine est plus puissante au niveau du récepteur D4 avec 2 répétitions alléliques ou 7 répétitions alléliques que la variante avec 4 répétitions alléliques[17].

DRD4-7R, la variante à 7 répétitions (7R) de DRD4 (polymorphisme DRD4 à 7 répétitions), a été associée à une susceptibilité au développement d'un TDAH dans plusieurs méta-analyses et d'autres traits et troubles psychologiques[18],[19]. Les adultes et les enfants atteints du polymorphisme DRD4 à 7 répétitions présentent des variations dans les oscillations gamma évoquées auditivement, qui peuvent être liées au traitement de l'attention[20],[21].

La fréquence des allèles varie considérablement d'une population à l'autre ; par exemple, la version à 7 répétitions a une incidence élevée en Amérique et faible en Asie[22]. Les versions « longues » des polymorphismes sont les allèles comportant 6 à 10 répétitions. Le 7R semble réagir moins fortement aux molécules de dopamine[23].

Le VNTR de 48 paires de bases a fait l'objet de nombreuses spéculations sur son évolution et son rôle dans les comportements humains d'un point de vue interculturel. L'allèle 7R semble avoir été sélectionné il y a environ 40 000 ans[22]. En 1999, Chen et ses collègues[24] ont observé que les populations qui ont migré plus loin au cours des 30 000 à 1 000 dernières années avaient une fréquence plus élevée d'allèles 7R/long. Ils ont également montré que les populations nomades présentaient des fréquences d’allèles 7R plus élevées que les populations sédentaires. Plus récemment, il a été observé que l’état de santé des hommes nomades Ariaal était meilleur s’ils possédaient des allèles 7R. Cependant, chez les Ariaal récemment sédentaires (non nomades), les allèles 7R semblaient avoir une santé légèrement détériorée[25].

Recherche de nouveauté

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Malgré les premiers résultats d'une association entre le VNTR DRD4 48 pb et la recherche de nouveauté (une caractéristique normale des personnes exploratrices et excitables)[26],[27], une méta-analyse de 2008 a comparé 36 études publiées sur la recherche de nouveauté et le polymorphisme et n'a trouvé aucun effet. Les résultats concordent avec le fait que le comportement de recherche de nouveauté est un trait complexe associé à de nombreux gènes et que la variance attribuable à DRD4 en elle-même est très faible. La méta-analyse de 11 études a révélé qu'un autre polymorphisme du gène, le -521C/T, montrait une association avec la recherche de nouveauté[16]. Bien que les résultats humains ne soient pas solides, la recherche sur les animaux a suggéré des associations plus fortes[28],[29],[30],[31],[32],[33] et de nouvelles preuves suggèrent que l'empiétement humain peut exercer une pression de sélection en faveur des variantes DRD4 associées à recherche de nouveauté[34].

Cognition

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Plusieurs études ont montré que les agonistes qui activent le récepteur D4 augmentent les performances de la mémoire de travail et l'acquisition de la peur chez les singes et les rongeurs selon une courbe dose-réponse en forme de U[35],[36],[37]. Cependant, les antagonistes du récepteur D4 inversent les déficits de mémoire de travail induits par le stress ou les médicaments[38],[39]. Les oscillations gamma, qui peuvent être corrélées au traitement cognitif, peuvent être augmentées par les agonistes du D4R, mais ne sont pas significativement réduites par les antagonistes du D4R[40],[41],[42].

Développement cognitif

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Plusieurs études ont suggéré que le rôle parental pourrait affecter le développement cognitif des enfants porteurs de l'allèle à 7 répétitions de DRD4[34]. Les enfants ayant une parentalité de moins bonne qualité étaient plus impulsifs et recherchaient des sensations que ceux ayant une parentalité de meilleure qualité[34]. Une parentalité de meilleure qualité était associée à un meilleur contrôle exécutif chez les enfants de 4 ans[34].

Ligands

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Structures chimiques de ligands représentatifs préférant le D4.

Agonistes

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  • WAY-100635 : agoniste complet puissant, avec composant antagoniste 5-HT 1A[43]
  • A-412,997 : agoniste complet, > 100 fois sélectif sur un panel de soixante-dix récepteurs et canaux ioniques différents[44]
  • ABT-724 - développé pour le traitement de la dysfonction érectile[45]
  • ABT-670 - meilleure biodisponibilité orale que l'ABT-724 [46]
  • FAUC 316 : agoniste partiel, > 8 600 fois sélectif par rapport aux autres sous-types de récepteurs de la dopamine[47]
  • FAUC 299 : agoniste partiel[47]
  • F-15063 : antipsychotique avec agonisme partiel D4
  • ( E )-1-aryl-3-(4-pyridinepipérazin-1-yl)propanone oximes[48]
  • PIP3EA : agoniste partiel[49]
  • Flibansérine - agoniste partiel
  • PD-168 077 - D 4 sélectif mais se lie également à α1A, α2C et 5HT 1A
  • CP-226 269 - D 4 sélectif mais se lie également à D 2, D 3, α2A, α2C et 5HT 1A
  • Ro10-5824 – agoniste partiel
  • Roxindole – D 4 sélectif mais aussi agoniste des autorécepteurs D 2 et D 3, agoniste des récepteurs 5HT 1A, inhibiteur de la recapture de la sérotonine )
  • Apomorphine – D 4 sélectif mais aussi agoniste D 2 et D 3, antagoniste faible α- adrénergique et sérotoninergique
  • Nuciférine - Agoniste D 4 entièrement sélectif mais également partiel D 2 et D 5

Antagonistes

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  • A-381393 : antagoniste sélectif de sous-type puissant (> 2 700 fois)[50]
  • FAUC213 [51]
  • L-745 870 [52],[53]
  • L-750 667 [54]
  • ML-398 [55]
  • S 18126 - également affinité σ <sub id="mwATc">1</sub>[56]
  • Fanansérine – antagoniste mixte 5-HT 2A /D 4
  • Olanzapine, un antipsychotique atypique
  • La buspirone, un anxiolytique

Agonistes inverses

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Dans la culture populaire

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Le roman policier de 2020 de Michael Connelly, Fair Warning (ISBN 978-0-316-53942-5), tourne autour d'un tueur en série qui utilise des profils ADN obtenus sur le Dark Web pour cibler les victimes féminines, en particulier celles dont les profils DRD4 les rendraient plus vulnérables. à la prise de risque et à la promiscuité sexuelle.

Voir également

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Notes et références

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  1. ↑ « Cloning of the gene for a human dopamine D4 receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine », Nature, vol. 350, no 6319,‎ , p. 610–4 (PMID 1840645, DOI 10.1038/350610a0, Bibcode 1991Natur.350..610V, S2CID 4244670)
  2. ↑ « D4 dopamine receptor high-resolution structures enable the discovery of selective agonists », Science, vol. 358, no 6361,‎ , p. 381–386 (PMID 29051383, PMCID 5856174, DOI 10.1126/science.aan5468, Bibcode 2017Sci...358..381W)
  3. ↑ « Dopamine D4 receptor gene DRD4 and its association with psychiatric disorders », Medical Science Monitor, vol. 17, no 9,‎ , RA215–20 (PMID 21873960, PMCID 3560519, DOI 10.12659/MSM.881925)
  4. ↑ « Clinical and molecular genetics of psychotic depression », Schizophrenia Bulletin, vol. 39, no 4,‎ , p. 766–75 (PMID 23512949, PMCID 3686457, DOI 10.1093/schbul/sbt040)
  5. ↑ « Dopamine D4 receptor gene polymorphism is associated with attention deficit hyperactivity disorder », Molecular Psychiatry, vol. 1, no 2,‎ , p. 121–4 (PMID 9118321)
  6. ↑ « Evidence that the dopamine D4 receptor is a susceptibility gene in attention deficit hyperactivity disorder », Molecular Psychiatry, vol. 3, no 5,‎ , p. 427–30 (PMID 9774776, DOI 10.1038/sj.mp.4000457)
  7. ↑ « The DRD4 exon 3 VNTR polymorphism and addiction-related phenotypes: a review », Pharmacology Biochemistry and Behavior, vol. 93, no 3,‎ , p. 222–9 (PMID 19336242, PMCID 2706302, DOI 10.1016/j.pbb.2009.03.010)
  8. ↑ « Genetics of impulse control disorders in Parkinson's disease », Journal of Neural Transmission, vol. 120, no 4,‎ , p. 665–71 (PMID 23232665, DOI 10.1007/s00702-012-0934-4, S2CID 21967333)
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