Immunologie PDF

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Immunologie
Introduction à la biologie cellulaire et à l'immunologie (Université Claude-Bernard-Lyon-I)
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Introduction à la Biologie Cellulaire et à

l'Immunologie
* Immunologie
Chapitre 1 : L'Hematopoïèse
I - Introduction
1) Le sang et ses composants
⇒ SANG :
→ tissu conjonctif circulant mésenchymateux
→ circule dans un espace clos par contraction du muscle cardiaque chez les Vertébrés
→ sert au transports de :
* O2
*nutriments
* déchets biochimiques (issu du fctmnt normal de la cellule, cellule qui travaille : milieu acide)
* sert de messagers : facteurs solubles hormonaux, de la coagulation, de l'inflammation et du
système immunitaire (activation) (sang = médiateur de l'information)
* cellules du système immunitaire et de la coagulation
Sang : fraction cellulaire (hémoglobine) et fraction liquide (serum plasma)
→ Fraction liquide :
nom du liquide interstitiel du sang = le plasma ou le serum
Dans le sérum on enlève le fibrinogène qui empêche la coagulation (pas de fibre de fibrine = facteur de
coagulation)
Protéine majoritaire du plasma et du sérum :l'albumine.
→ Fraction cellulaire :
- plaquettes : bout de cellule qui émets des prolongements cytoplasmiques qu'elle fragmente ( pas de
noyau !)
- globules rouges (érythrocytes)
- globules blancs (leucocytes) :
. lymphocytes (T,B,NK)
. monocytes
. granulocytes (Neutrophiles, Basophiles, Eosinophiles)

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2) Fonction et rôle de l'Hématopoïèse
⇒ HEMATOPOÏESE : ensemble des phénomènes qui concourent à la fabrication et au remplacement

continu et régulé des cellules sanguines (10^13 cellules/jour)
= Etude de la production de la fraction cellulaire du sang
- Hematopoïèse contitutive : régule l'Homéostasie cellulaire sanguine.

- Hematopoïèse inductive : en réponse à des infections ou hémorragies.
→ Efficacité de l'Hématopoïèse chez l'adulte :
Durée de vie Production (x10⁹ par jour)

Erythrocytes (gb rouges) 120 jours 200
Granulocytes 24 heures 50
Plaquettes 7 jours 100

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II- L'environnement medullaire
1) Lieu de l'Hématopoïèse
Localisation de l'Hématopoïèse chez le fœtus :

29eme jour : dans sac vitellin puis dans région aorte, gonade, mésonéphros
2eme mois : le foie prend le relais puis la rate
3eme mois : Thymus et ganglions prennent le relais
4eme mois jusqu’à la naissance : Hématopoïèse dans la moelle.
Repartition de l'Hématopoïèse chez l'adulte :

3kg de moelle osseuse
- 20 % tête
- 30 % thorax
- 15 % rachis lombaire
- 25 % ceinture pelvienne
- 10 % extrémité des os des membres

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2) Description de la moelle osseuse
La moelle osseuse hématopoïétique rouge évolue en moelle osseuse jaune (l'Homme est moins compétent
avec l'âge pour fabriquer des cellules de sang).
Vascularisation de la moelle osseuse :
C'est via le sinus veineux qu'on fait entrer la production cellulaire dans la circulation générale.
Megacaryocytes fabriquent des pseudopodes qui fabriquent des plaquettes.

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3) Microenvironnement hematopoïetique
* Le STROMA cellulaire (produisent les facteurs de croissance et de différenciation)

= ensemble des cellules nécessaire à l'hématopoïèse
- cellules stromales : fibroblastes, muscles lisses
- adipocytes (âge)
- ostéoblastes / ostéoclastes (tissu osseux) détruisent et refont de l'os nouveau tous les 2 ans
- cellules endothéliales (vaisseaux sanguins)
- macrophages
* La MATRICE EXTRACELLULAIRE
- collagène
- protéines adhésives : fibronectine, laminine
- protéoglycanes
→ Reconstitution in-vitro
But : définir les signaux moléculaires qui contrôlent la
différenciation des différentes lignées cellulaires.
- utilisation de milieux semi-solides
(ex de colonies dérivées de CFU-GM)
- reconstitution du stroma
- substitution du stroma par des facteurs solubles identifiés
III- La différenciation cellulaire
1) La théorie monophylétique et les lignées.
→ 1961, Till et Mc Culloch

théorie : avec une seule cellule on peut redonner toutes les cellules du sang.
souris irradiées → au bout de 2j souris reconstitués avec de la moelle osseuse (greffe) → au bout de 10
jours on récupère la rate : colonies mixtes qu'on peut extraire on peut voir quelle cellule peut redonner
toutes les autres (cette cellule s'appelle CFU-S Colony Forming Unit- Spleen)

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Conclu : une cellule souche peut redonner toutes les autres et également s'auto-renouveler.

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Démonstration de l'existence d'une cellule souche :
HSC = cellule souche hématopoïétique
Introduction d'anomalies chromosomiques avant la greffe de CFU-S

>> Chaque cellule issue d'une colonie porte la même anomalie donc les colonies sont bien clonales.
→ Validation de la théorie…
2) Les HSC

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→ Caractéristiques des HSC :
- Auto-renouvellement = multiplication sans différenciation permettant de maintenir intact un pool de

cellules souches HSC et donc le potentiel de l'hématopoïèse.
- Différenciation = possibilité, sous l'influence de facteurs de croissance de se diviser en s'engageant de

façon irréversible vers plusieurs ou une lignée cellulaire.
- Multipotence = une HSC redonne toutes les cellules du sang.
- 0,01 à 0,05 % des cellules médullaires
- 90 % ne se multiplient pas : phase G0 = quiescence
- quelques unes, quiescentes, circulent dans le sang
- compartiment des HSC quiescentes actives : attachées aux ostéoblastes et maintenues en vie grâce au
microenvironnement
- maintient en dormance (quiescence inactive) ???
- 6 HSC multipotentes qui sont actives 1 mois chez la souris, puis 6 autres prennent la relève
- conservent leurs propriétés après congélation en azole liquide (-196°C) puis décongélation, même de
nombreux mois plus tard
3) Etapes de différenciation
Progéniteurs = peu nombreux, ils perdent progressivement leur capacité d'autorenouvellement
Précurseurs = les plus nombreux dans la moelle, morphologiquement différents, ils sont programmés pour
un nombre fini de divisions et leur maturation
Maturation = diminution de la taille cellulaire, du rapport nucléocytoplamsique, disparition des nucléoles,

condensation de la chromatine
Cellule différenciée : aboutissement du processus de maturation qui produit une cellule fonctionnelle
spécialisée.

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→ 1ere étape de différenciation :
HSC se différencie en 2 branches :
- Progéniteur Lymphoïde Commun (peut donner les

lymphocytes) = CLP
- Progéniteur Myéloïdes Commun (peut donner tout le

reste) = CMP
Les progéniteurs perdent progressivement leur capacité d'auto-renouvellement au fur et à mesure de leur
avancement dans la différenciation. Ils sont rares et non identifiables.

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IV- Les facteurs solubles de différenciation
1) Vitamines et oligoélements
2) Hormones
3) Cytokines

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Chapitre 2 : Le système immunitaire : des organes, des acteurs cellulaires

dynamiques, des molécules effectrices.
I – Des acteurs cellulaires
1) Les effecteurs cellulaires
Lymphocyte B peut se différencier en plasmocytes qui peuvent donner des anticorps.
Les NK ont peu de cytoplasme et peu de vésicules (contenant sytème perforing granzing)

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A l'homéostéasie,
⇒ Dans les vaisseaux sanguins :
- A l'homéostasie, toutes les cellules de l'hématopoïèse sont ds les vaisseaux sanguins.
- 2 organes qui assurent qui assurent la production des cellules du systèmes immunitaires = organes
lymphoides primaires.
- La plupart des cellules restent dans les vaisseaux sanguins (granulocytes, cellules NK), et d'autres sortent
des tissus pour donner des macrophages ou des cellules dendritiques.
- Les lymphocytes peuvent sortir pour aller dans ganglions.
- Les 3 types cellulaires qui sont dans tous nos tissus pour effecteur de la surveillance au niveau des
microbes sont :
– macrophages
– cellules dendritiques
– mastocytes
Ils résident dans tous nos tissus.
– Type d'organe spé pour accueil des cellules immunitaires : organes lymphoides secondaires.
Dans lesquels on trouve bcp de lymphocytes.
- Sites immuno-privilégié ou pas de cellules du système immunitaire : cerveau, testicules, l'oeil.
- Immunosurveillance de tous les tissus.

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→ Cellules circulantes
– GRANULOCYTES :
cytoplasme remplie de granules
3 types :
- neutrophile (noyau trilobé)
- eosinophile (noyau bilobé)
- basophile
– LYMPHOCYTES cellules NK :
grandes, rondes, avec cytoplasme granuleux.
Elles tuent les autres cellules notamment celles infectées

par un virus.
– LYMPHOCYTES B et T :
petites cellules rondes, avec un gros noyau,

peu de cytoplasme, caractéristiques des cellules inactives.
Elles sont inactives jusqu’à ce qu'elles rencontrent un Ag

auquel elles sont spécifiques.

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º Lymphocytes B :
- Immunoglobulines membranaires exprimées par les LB au repos (naîfs/mémoires)

immunoglubuline de la membrane : BCR
immunoglobuline soluble sécrété : Anticorps
- Immunoglobulines sécrétée par les LB différenciés en plasmocytes* ap Ag rencontré (effecteurs)
Réponse à médiation humorale

Neutralisation du pouvoir infectieux de pathogènes
→ réponse contre des pathogènes extracellulaire .
*Plasmocytes (usine à produire des Ac), si ils sont inactifs ils sont appelés « naifs » . Une fois activé ils dev
º Lymphocytes T :
– T auxilaires : CD4+, TH (helper) :

Fabriquer des messager pour envoyer la réponse immunitaire.
C'est pour ça qu'on l'appelle « helper » ou « auxiliaire ».
Aident et orientent les réponses immunitaires.
Les TCD4 produise des citokyne qui sont des messager, qui donne des ordres aux autres cellules du
systèmes immunitaire.
Coordonne les réponses immunitaires avec la cytokine.
– T cytotoxique : CD8+ (CTL Cytotoxic T Lymphocytes) :

Assure la réponse à médiation cellulaire contre pathogène intracellulaire.
Lyse des cellules cibles infectées --> réponse contre des pathogènes intracellulaire.
- LT au repos (naïfs /mémoire) et effecteurs (Cytotoxic T lymphocytes et TH (helper)).
TCR : équivalent de BCR mais cette fois pour les LT
⇒ Dans les Tissus périphériques :
→ Cellules circulantes
Macrophage : phagocytent et présentent les Ag.
Cellules dendritiques : initie la réponse immunitaire, surveille l'arrivée des microbes grâce à leur dendrites.
Présentatrices d'Ag au nœud lymphatique
Mastocytes : contiennent des vésicules contenant l'histamine

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2) Immunité inée et adaptative : des immunités interconnectées.

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Les cellules dendritiques migrent par les voies lymphatiques et vont dans les organes lymphoïdes ou elles
trouvent les lymphocyte T--> amener l'info dans les ganglions pour activer les lymphocytes.
Ganglions = organes lymphoïdes sencondaires
La réponse immunitaire innée est assurée par les cellules d’origine myéloïde alors que l’adaptative par celle
d’origine lymphoïde.
Exception NK qui appartient à l’innée alors qu’il est lymphoïde.
* IMMUNITE INEE :
- utilise mastocytes, granulocytes, monocytes, NK, DC
- détection spécifique de la signature moléculaire « danger » d'une infection
- protection immédiate contre les infections.
* IMMUNITE ADAPTATIVE :
L’adaptative apparait dans le cas où le microbe n’est pas éliminé par l’innée.
- protection à moyen et long terme contre une infection sévère qui perdure malgré l'immunité innée.
- spécifique de l'agent pathogène impliqué
- protection « à vie » : support de la mémoire immunitaire
- assurée par les lymphocytes qui possèdent des récepteurs spécifiques d'antigènes exprimés par l'agent
pathogène > LT : récepteur TCR (T cell Receptor)
> LB : récepteur BCR (B cell Recptor)
C'est par l'intermédiaire des récepteurs qu'il ya reconnaissance de l'Ag.
- Antigène : toute molécule de l'agent pathogène reconnue par les lymphocytes sous une forme native (LB)
ou dégradée (LT).
Le LT doit être pris en charge par une cellule présentatrice de l'Ag comme le macrophage contrairement aux
LB.

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II – Des organes lymphoïdes
1) Organes lymphoïdes primaires
→ Thymus :
> 2 lobes sub-divisés en lobules
> Les progéniteurs, ou pro-thymocytes proviennent de la moelle osseuse et vont gagner le thymus par
la circulation sanguine.
A ce stade, ils peuvent encore donner des LT, des LB ou des cellules NK.
Au thymus ils vont alors recevoir un signal qui va les orienter vers la lignée T, on parlera alors de thymocytes
= lymphocytes T.
Les LT se différencie de manière centripète tout le lg du thymus pour arriver dans la medulia et vont dans le
sang.
> types cellulaires : cellules épithéliales et dendritiques.
> Le thymus a une activité maximal jusqu’à la puberté puis régresse.

La production ralentit donc à partir de la puberté.
⇒ THYMUS = Lieux de génération des lymphocytes T
Lymphocyte B dans moelle osseuse, maturation dans thymus.
Les lymphocytes qui quittent les OLP sont dit naïfs car jamais rencontrés d’AG.

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2) Organes lymphoïdes secondaires (OLS)

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MALT = tissu lymphoïde associé aux muqueuses

GALT = tissu lymphoïde associés au TD
Toutes notre enveloppe cutané est drainée par de la lymphe, qui arrive dans les ganglions.
Le tissu sanguin, son organe lymphoïde sec est la rate qui va permettre la lute contre le septicémie.
Les muqueuses on des tissus lymphoïde spé.
* Ganglion lymphatique :
> double irrigation : lymphatique et sanguine (car il faut ramener des nutriments et surtout lymphoïdes
passifs)
Il reçoit donc la circu sanguine.
> le cortex externe est constitué essentiellement de lymphocytes B qui sont organisés en follicule.
> Certains contiennent des sphères = centre germinatif. (en jaune)

Si pas de centre germinatif, le follicule est primaire, sinon il est secondaire.
> Le paracortex (en bleu) contient les lymphocytes T.
> Zone médullaire en rose est constituée par macrophages et plasmocytes qui constituent les cordons
médullaires (rose foncé).

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>> les cellules dendritiques amènent l'info du danger (Ag) par la lymphe (voie lymphatique), envoie de
signaux aux lymphocytes qui luttent contre le microbe.
→ rencontre entre info qui viennent de la périphérie et lymphocyte naifs
> Une fois qu'on a activé des lymphocytes ,il repartent par la veine, et les lymphocytes effecteurs ressorte
par la lymphe.
> Les lymphatiques déversent par les vaisseaux afférents la lymphe qui quittera l’organe via le vaisseau
lymphatique efférent.
On à alors de la lymphe afférente et efférente.
⇒ Les deux systèmes lymphe et sang sont donc connectés.
3) Une double irrigation lymphatique et sanguine des OLS
→ La lymphe se jette dans canal thoracique qui lui se jette dans la circulation sanguine sous le coeur.
Continuité entre SS et SL après passage dans les OLS.

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OLS = centre organisateur de la réponse immunitaire adaptative
III –Dynamique de la réponse immunitaire
1) La dynamique cellulaire

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→ Lors d'une infection, la réponse inée se met en place.

L'agent pathogène est d'abord pris en charge par les cellules résidentes.
Quand la bactérie arrive, les macrophages interviennent capables de manger les bactéries donc mange des
cellules procaryotes. Les macrophages vont internaliser la bactérie pour la détruire = PHAGOCYTOSE.
Phagocytes :
- macrophages
- neutrophiles
- cellules dendritiques
Les macrophages vont produire de protéines qui donnent des signaux pour inflammer.
Ce sont des cytokines pro-inflammatoire.
→ INFLAMMATION marque le départ de la réponse immunitaire inée.
Les cytokines entrainent des modification de la structure des vaisseaux sanguin ce qui permet le
recrutement de cellules sanguines au niveau de l’infection.
⇒ Le passage des cellules du sang vers les tissus est la diapédèse.
Arrivent les neutrocytes puis les monocytes qui se différencient en macrophage en sortant de la circulation.
Le but de l’inflammation est donc d’emmener le plus de cellules au niveau du site pour détruire le
pathogène.
Les cellules dendritiques présentent dans le sang vont capter des AG et faire de la phagocytose.

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Mais la fonction essentielle de la cellule dendritique est d’activer des lymphocytes T naïfs.
Elle quitte donc les tissus et migre via les vaisseaux lymphatiques jusqu’au OLS où elle active les
lymphocytes. Ce sont des cellules présentatrices d'Ag.
cellule dendritiques = cellules de langherans
La production des lymphocytes est polyclonale. (chaques lymphocytes fabriqués sont différents avec des
BCR ou TCR différents) . L'extrémité est différente d'une B à une autre B.
Selection clonale :
ceux qui reconnaissent le microbes, il ya une sélection des LB lors de réponse adaptative ; car besoin de
temps.
On sélectionne un lymphocyte qui n’est pas auto réactif.

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2) Les coopérations cellulaires
→ Deux signaux sont nécessaires pour activer des lymphocytes naïfs.

(signaux provenant de la cellule dendritique)

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Pour être activé un lymphocyte naïf doit recevoir 2 signaux d’activation :
- 1er signal qui est 1e signal de la reconnaissance d’AG via TCR ou BCR.
Reconnaissance des antigènes que s’ils sont présentés par une cellule dendritique.
- 2e signal est de costimulation fournit par cellule de l’immunité.
Un lymphocyte T donne un signal 2 au lymphocyte B mais pour cela il faut l'activer (grâce à cellule
dendritique pour T qui pourra ensuite activer un B).
Besoin de cellules dendritiques pour réponse immunitaire.
Pour lymphocyte T par la cellule dendritique, qui le permet de proliféré et de se différencier en

effecteur (CD8 cytotoxique ou helpeur si LT CD4, qui aide l’activation de lymphocyte B).
Pour lymphocyte B, message d’helper = effectrice de LT CD4+.
L'ensemble de ces signaux entraine une Prolifération et différenciation en lymphocyte T effecteur.

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3) Réponses primaires et secondaires
Réponse primaire = lymphocyte naïf
Réponse secondaire = lymphocyte mémoire qui peuvent répondre de manière bien plus efficace car
beaucoup plus de production d’anticorps, et temps plus court.
(plasmocytes font AC en gde quantité, grace au clone memoire production plus importante et plus vite.)

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IV –Les molécules effectrices de la réponse immunitaire
1) L'Anticorps
2 chaines lourdes
2 chaines légères
partie constante (en violet)

partie variable (partie qui reconnaît l'Ag = paratope, différente d'un LB à un autre)
L’AC est constitué de 4 chaines polypeptidiques qui sont identiques entre elles 2 à 2.
Chaines lourdes et légères reliées via ponts disulfures.

Elles sont constituées de parties constantes et variables.
La partie constante assure les fonctions biologiques alors que la partie variable est responsable de la
reconnaissance de l’AG.
Les parties variables lourde et légère s’unissent au paratope pour reconnaitre l’épitope (partie de l’AG
reconnue).
Chaque anticorps a 2 paratopes identiques.

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2) Le système perforine- granzyme
→ met en jeu 2 cellules :

la cellule qui va tuer : la cellule cytotoxique
la cellule qui va être tuée : cellule infectée
LT CD8+ cytotoxiques et les NK contiennent des perforine et perforent la membrane de la cellule infecté, et
des granzyme entrent et engendrent une cascade de captase ce qui tue la cellule infectée (active
l'apoptose).

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Chapitre 3 : La réponse immunitaire contre les pathogènes extracellulaires
Parmi les pathogènes extracellulaires (pas besoin d'entrée dans la cellule, reste à l'extérieur des cellules) on
trouve les bactéries.
Bactéries non-pathogène → n'induisent pas de maladies
Bactéries opportunistes → induit des pathologie lorsque le système immunitaire est affaibli.
(Batéries paspathogènes qd syst immunitaire est intacte mais qui le devienne qd celui)ci est affaibli)
Il ya des bactéries qui résistent aux antibiotiques et au SI → ce qui fait de leur virulence.
I – La rencontre initiale Hôte-Pathogène
1) Les barrières épithéliales

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→ Les épithéliums : représentent la première ligne de défense contre les microbes : barrières entre
l'extérieur dans lequel se trouve les microbes et l'intérieur de l'organisme.
Ces épithéliums se trouvent au niveau de la peau (épiderme) et au niveau des muqueuses (épithéliums
internes qui recouvrent les cavités de l'organisme).
– Les barrières épithéliales représentent d'abord une protection d'orde mécanique :

Les cellules épithéliales vont physiquement empêcher l'entrée des bactéries dans l'organisme.
Ces épithéliums sont généralement balayés par un flux d'air ou de liquide qui va emporter les bactéries au
contact de l'épithélium et les empêche de se fixer et de passer au travers de l'épithélium.
Certaines cellules sont en plus équipées de cils et les mvmts engendrés par ces cils va la encore empecher la
fixation des bactéries.
– Les barrières épithéliales correspondent aussi à une protection d'orde chimique :

Les cellules épithéliales vont produire un tas de molécules qui vont détruire directement de manière active
les bactéries. Il peut s'agir de peptides anti-bactériens, d'enzymes…
– barrière microbiologique :
On trouve au niveau de nos épithéliums des dizaines voire de centaines d'espèces bactériennes qui
tapissent les épithélium. Ces bactéries ne sont pas du tout pathogène = flore commensale.
Ce sont des bactéries qui vivent en symbiose avec organisme, et nous protègent des bactéries pathogènes
par mécanisme de compétition car elles occupent plus de place.
→ Toutes ces barrières empêchent le passage des bactéries.
Néanmoins certaines bactéries vont réussir à passer cette barrière épithéliale et à rentrer :
- soit car épithélium endommagé (c'est ce qu'il se passe quand on se blesse)
- soit passage de bactérie ds épithélium intacte. C'est le cas en particulier au niveau des muqueuses.
On a au niveau des muqueuses une sorte de paradoxe : d'un cotés elles sont censées nous protéger contre
l'invasion des microbes, mais d'un autre coté leur fonction est essentiellement d'assurer les échanges entre
int et ext (par ex échanges de nutriments).
Ces muqueuses sont donc des barrières relativement fragiles et ainsi plus facilement traversable par les
bactéries.
Dans ce cas, lorsqu'une bactérie traverse la barrière épithéliale, il reste les cellules du système immunitaire :
cellules sentinelles (ou résidentes) qui restent dans les tissus à proximité de l'épithélium et qui veillent en
permanence = mastocytes, macrophages, cellules dendritiques → constitue la barrière physiologique.
* Mastocytes : cellules dont le cytoplasme est rempli de granules. Ces granules vont relarguer de
l'histamine qui induit l'inflammation (mécanisme par lequel ces cellules sentinelles sont capables de
recruter de nombreuses cellules immunitaires sur le site de l'infection : recrutement des cellules circulantes
du sang jusqu'au niveau du site de l'infection.
* Macrophage : induit inflammation en produisant des cytockines. Mais sa fonction essentielle est la
phagocytose, donc d'ingérer et de digérer des bactéries.
* Cellules dendritiques : cellules constituées de nombreuses dendrites. Ce sont des phagocytes, mais sa
fonction principale est d'induire une réponse immunitaire adaptative.

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Exemple : la muqueuse intestinale.

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Cellules M spécialisées dans les échanges.

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Nombreux replis au niveau de la membrane basale des cellules M → formation d'une poche.
Les microbes vont souvent utiliser ces cellules M pour passer la barrière épithéliale (cellules M plus
perméable que les entérocytes (autres cellules épithéliales))
Les microbes vont via la cellule M se retrouver dans la poche, vont tout de suite se retrouver au contact des
cellules sentinelles donc de la barrière physiologique

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2) Les modalités de phagogénicité chez les bactéries
Phagogénicité : mécanismes par lesquels la bactérie va induire les symptômes liés à une pathologie.
→ Différents modes de phagogénicité chez les bactéries :
* TOXICITE sans invasion :
La bactérie pour être pathogène n'a pas besoin d'entrer et pénétrer dans les tissus.
Son pouvoir pathogène est porté par des molécules que l'on trouve :
- soit à surface de la bactérie
- soit qui vont être sécrétées par la bactérie.
Parmi les molécules sécrétées par la bactérie on trouve notamment la toxine. Les bactéries qui sécrètent
des toxines ont un pouvoir pathogène via les toxines qu'elles sécrètent. Toxine qui se fixe sur cellules cibles
qui entraine symptômes de la pathologie.
*INVASION sans toxicité :
La bactérie va pénétrer dans les tissus en produisant des enzymes qui vont par ex hydrolyser les jonctions
serrées au niveau de l'épithélium
Des molécules comme le pili ou les invasines qui vont permettre à la bactérie d'adhérer à la surface des
cellules. Les flagelles lui permettent de se déplacer.

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3) PAMP et PRR (barrière physiologique)
Comment les cellules immunitaires peuvent savoir qu'il y a un microbe dans l'organisme ?
– Elles expriment à leur surface des récepteurs « PRR » : récepteurs de dangers

→ reconnaissent un ligand qu'on appelle un « PAMP » : motif moléculaire associé au pathogène
Ces PAMPs représentent le signal de danger.
* PAMPs = molécules qu'on trouve à la surface des bactéries mais qui sont absents de nos cellules de
l'organisme. C'est de cette manière que les cellules immunitaires via leurs PRR peuvent distinguer ces
microbes.
→ produits invariants de voie métabolique conservée (molécules conservées au cour de l'évolution chez les
microbes)
→ nécessaires à des fonctions biologiques essentielles pour la bactérie
→ peuvent être portées par une ou plusieurs classes de pathogènes.
Exemple :

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PGN = un PAMP. Il constitue un signal de danger, qui sera reconnu par les PRR des cellules immunitaires.
LPS = un PAMP.
Le PGN est un PAMP pour les bactéries Gram + mais il ne l'est pas pour les bactéries Gram – car il n'est pas
accessible vu qu'il est recouvert de couche de LPS.
* PRR = il en existe différents catégories qui ont différentes activités biologiques :
– Récepteurs de phagocytose (PR) → lorsqu'ils sont activés par fixation d'un PAMP, ils vont activer la
phagocytose.
– Récepteurs de type Toll (TLR*) → une fois activés par fixation d'un PAMP, cela va activer des voies de
signalisation en aval de ce récepteur qui induisent des modifications au niveau de la cellule (ex macrophage
qui peut se mettre a produire des cytokines inflammatoires)
⇒ C'est donc cette interaction PAMP/PRR qui va permettre de déclencher la réponse : soit la phagocytose si
il s'agit de PR, soit l'inflammation et l'activation de cellules dendritiques si il s'agit de TLR.
*TLR = gde famille de protéines, identifiés pour la première fois chez la drosophile par Jules Offman.
→ Il en existe 13 membres chez l'Homme et chez la souris.
→ Localisés soit à la membrane de la cellule soit à l'intérieur de celle-ci dans des vésicules.
→ Ces TLR vont donc reconnaître des PAMPs.
→ Certains TLR vont reconnaître spécifiquement 1 PAMP (par exemple TLR5 va reconnaître spécifiquement
le flagelin), ou alors reconnaître de nombreux PAMP qui peuvent être aussi bien bactérien que viraux (par
exemple TLR4 est capable de reconnaître le LPS mais également des protéines d'enveloppe virale).
⇒ Voilà comment se oait la rencontre initiale entre l'hôte et le pathogène.

Le pathogène va passer la barrière épithéliale. Les microbes ou les molécules produites par ces microbes
vont immédiatement être détectés par des cellules de l'immunité qui sont ds les tissus. Elles vont être
capable de détecter la présence de ce microbe grâce à des récepteurs PRR qui reconnaissent des PAMPs.

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II – La réponse immunitaire innée limite la pathogénicité
Réponse immunitaire inée : RI très rapide qui se met en place immédiatement dès les premières minutes
après le contact du microbe avec l'organisme.
1) Le système du complément
On parle ici non plus de cellules mais de molécules.
Système du complément = ensemble de petites molécules (« molécules de complément») qui se trouvent

en absence d'infection dans un état inactif dans la circulation sanguine.
Lorsqu'une bactérie entre dans l'organisme, ces molécules de complément vont être recrutées au niveau de
l'infection et vont s'activer à la surface de la bactérie.
Ces molécules de complément sont des protéases qui sont elles-mêmes activées par clivage protéolytiques.
Ce sont donc des enzymes qui s'activent les unes des autres en cascades : « cascade d'activation du
complément ».
→ Activation soit par voie alterne soit par voie classique :
- Voie alterne : mol de complément se fixent directement sur paroi bactérienne
- Voie classique : mol de complément se fixe sur AC fixés sur paroi bactérienne
cf schéma : La protéine C1 s'est fixé via des Ac sur la bactérie elle va donc être activée et activer en cascades
tout un tas d'autres molécules du complément.

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→ Conséquences de l'activation des molécules complément :
Contribution à destruction de bactérie de 3 manières :
- Induction d'une réponse inflammatoire (mols agissent sur vaisseaux sanguins pour permettre le
recrutement de cellules immunitaires au niveau du site de l'infection.)
- Opsonisation des bactéries (OPSONISATION = mécanisme par lequel des mols vont recouvrir un microbe
afin de faciliter la phagocytose)
- Destruction directe de bactéries en formant des pores dans leur membrane.
3 petites mols du compléments (C5b, C6, C7) vont former un complexe, vont s'activer les unes les autres et
vont recruter la mol C9 qui va polymeriser pour former un pore.
Ce pore c'est ce qu'on appelle le « complexe d'attaque membranaire ».
⇒ Donc ces molécules de complément sont un acteur essentiel de la réponse immunitaire inée.

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Diapo 17 : illustre l'importance du complément et de la phagocytose dans la réponse immunitaire inée.

Cette expérience représente le pourcentage de survie de bactéries au cours du temps.
*On a pris des souris, auxquelles on injecte des bactéries au temps 0, et au bout de 2h on regarde dans leur
sang si il reste des bactéries ou pas (pourcentage de survie).
→ 1ère courbe : pas bcp de bactérie éliminées (presque 100 % des bactéries toujours présentes)
*Même expérience avec bactérie recouvertes d'AC qu'on injecte a des souris déficiente pour le
complément. On voit qu'au bout de 2h, pratiquement toutes les bactéries ont été éliminées (plus que 1 %
des bactéries toujours en vie). → on regarde l'effet de phagocytose facilitée par AC : très efficace car
pratiquement plus de bactérie.
* Si on injecte ces bactéries recouvertes d'Ac à des souris sauvages, on remarque qu'au bout de 2h, on ne
détecte plus de bactéries dans le sang des souris : on a eu un effet cinergique du complément et de la
phagocytose.
2) La phagocytose
… naturelle
PHAGOCYTOSE = mécanisme par lequel des phagocytes sont capables d'ingérer et de digérer des agents
pathogènes.
Phagocytes : granulocytes neutrophiles (les + efficaces), monocytes et macrophages, et les cellules

dendritiques.
Les macrophages et les cellules dendritiques sont des cellules résidentes (présentes ds les tissus) alors que
les neutrophiles et les monocytes sont des cellules circulantes (présentes ds la circulation).

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→ 5 étapes :
1- ADHERENCE de la bactérie à la surface de la cellule
2- INGESTION : (pseudopodes (évagination de la mp) qui entourent la bactérie et permet l'ingestion de la

bactérie ds vésicule qu'on appelle « phagosome »)
3- FUSION PHAGO-LYSOSOME : phagosomes fusionnent avec lysosomes de la cellule pour former le phago-
lysosome, dans lequel se fait la digestion des microbes.
4- DIGESTION (dans le phagolysosomes)
5- EXOCYTOSE DES DEBRIS
→ Phagoctyose naturelle : L'intéraction de la bactérie avec la membrane du phagoctye se oait de manière

directe.
… facilitée
Cette phagocytose peut être facilitée par des molécules qu'on appelle des « opsonines ».
Opsonines = molécules capable de faire de l'opsonisation.
On distingue 2 types d'opsonines :

- les molécules du complément
- les Ac
º Ospsonisation par molécules du complément :
→ sur le schéma,
on trouve en bleu la bactérie à la surface

de laquelle s'est fixée une molécule du
complément (mol C3b).
De l'autre coté on a le phagoctye à la

surface duquel se trouve des récepteurs
pour les mols du compléments
(récepteur du C3b).
Dans l'étape d'adhérence, l'interaction

entre la bactérie et la membrane de la
cellule se fait par intermédiaire de
l'interaction PAMP et PRR. PRR présents à
la surface du phagocyte qui reconnaissent
les PAMPs bactériens.

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Cette interaction entre bactérie et phagocyte ne se fait plus directement, mais se fait par intermédiaire de
interaction complément/récepteur du complément.
⇒ L'opsonisation consiste à placer un intermediaire moléculaire entre le microbe et le phagocyte.
→ En quoi cela va permettre de faciliter la phagocytose ?
La force d'interaction entre la molécule du complément et le récepteur de cette molécule est beaucoup plus
importante que la force d'interaction entre un PAMP et un PRR.
Comme l'adhésion est plus forte, la phagocytose sera plus efficace.
⇒ Dc les mols de compléments peuvent jouer le rôle d'opsonine et permettre de faciliter la phagocytose.
º Ospsonisation par Ac :
Même principe que opsonisation par le complément.
L'interaction bactérie/phagoctye se fait par l'interaction AC/ recepteur FC (partie constante de l'AC).

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Les 2 types d'opsonines (complément et Ac) peuvent agir ensemble, l'adhésion va etre bcp plus importantes
et donc la phagocytose sera d'autant plus efficace.
→ Comment se fait la destruction de la bactérie ?
Dans le phago-lysosome, on trouve des enzymes de destruction qui produisent des radicaux libres
capables de détruire les microbes.
→ 2 enzymes de destruction essentielles :
- INOS → va générer des dérivés de l'azote et en particulier du monoxyde d'azote (capable de destruction)
- NADPH-oxydase → va générer des dérivés de l'oxygène et en particulier des anions super-oxydés (capable
de destruction du microbe)
Ces deux enzymes se trouvent à la membrane du phagosome et y agissent à la lumière du phagosome.
Schéma → neutrophile qui est en train de

digérer une bactérie.
Partie droite : étape d'adhésion de la

bactérie qui va être ingérée ds des
phagosomes qui vont fusionner avec des
lysosomes.
Dans le cas du granulocyte neutrophile,

lysosomes spécialisés qui sont très riches
en enzymes (granules).

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La NADPH-oxydase convertit l'oxygène (O2) en ion super-oxydés (O2-) qui vont commencer à attaquer la
bactérie dans la lumière du phago-lysosome. En même temps, que cette digestion commence, toutes les
enzymes lysosomales sont déversées dans la lumière du phagolysosomes, et ces enzymes vont contribuer à
la destruction de la bactérie.
Enzymes à retenir qui contribuent à détruire la bactérie ds lumiere du phagolysosome :
– SOD : SuperOxyd Dismutase → convertit les ions O2- générés par NADPH-oxydase en H2O2 (eau
oxygénée).
– Mieloperoxydase → convertit l'H2O2, en présence d'ion chlorure, en HOCl (acide dipochloreux= eau de
javel).
Certaines de ces enzymes peuvent être relarguées directement ds le milieu exterieur (c'est le cas du
lysosyme)
→ La phagocytose ne sert pas qu'à détruire mais à également apprêter l'Ag.
Ds le phago-lysosome, la bactérie est détruite.

Des petits peptides issus de la digestion de la bactérie vont s'associer à des molécules présentes à la
membrane du phago-lysosome : ces mols sont des CMH-II. ⇒ pour former des complexes CMH2-peptides.
Ces complexes formés ds le phagolysosome, vont ensuite être externalisé à la surface de la cellule.
De cette manière ces cellules sont capable de présenter l'Ag (peptide = Ag)
Antigène (Ag) = ce qui est reconnus par les récepteurs de lymphocyte T (TCR).
Donc ces complexes vont être reconnus par lymphocyte T (en particulier par les recpeteurs TCR)
Les cellules capables de faire ça s'appellent des « cellules présentatrices d'Ag » = CPA

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CPA = cellules qui expriment du CMH-II,

donc qui sont capables de former ces complexes CMH-II/peptides.
Il n'y a que les CPA qui expriment du CMH-II.
→ Les CPA sont : les cellules dendritiques, les macrophages, et les lymphocytes B.
Tous les phagocytes ne sont pas des CPA et ne sont pas capables d'exposer à leur surface des complexes
CMH-II/peptides.
C'est le cas par exemple des granulocytes neutrophiles. Ce ne sont pas des CPA (ils vont juste faire de la
phagocytose).
→ molécules CMH-I ne sont pas propres aux cellules présentatrices d'Ag. Elles sont exprimées par toutes les
cellules nucléés de notre organisme (CPA inclues) et reconnues par le TCR des lymphocytes T CD8.
→ Les CPA présentent le complexe CMH-II/peptides aux lymphocytes T CD4+.

Les CPA sont les seules cellules capables d'activer des Lymphocytes T4.

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⇒ RECAP' :
- La bactérie arrive à passer la barrière épithéliale et se retrouve dans les tissus au contact de la
barrière physiologique représentée par les cellules sentinelles (mastocytes, macrophages,
cellules dendritiques)
- Mastocytes et macrophages vont détecter cette bactérie par l'intermédiaire de leur PRR, vont
s'activer en produisant de l'histamine, des cytokines, pour lancer l'inflammation → recrutement
cellules immunitaires au niveau du site de l'inoection.
- La cellule dendritique a un rôle différent . Elle est dans les tissus et est capable de détecter la
bactérie grâce à ses PRR. Les PRR sont de 2 types : les récepteurs de phagocytose et les TLR.
. L'interaction récepteurs de phagocytose/PAMP va déclencher la phagocytose.

Lors de cette phagocytose, la cellule dendritique est capable de oormer des complexes CMH-
II/peptides.
. L'interaction TLR/PAMP va activer des voies de signalisation en aval qui vont modifier la cellule
dendritique. Cette cellule dendritique qui était immature va maintenant devenir mature.
- Cellule dendritique présentatrice d'AG devient mature et migre depuis le tissu ou à lieu
l'inoection jusqu'aux organes lymphoïdes secondaires les plus proches (ganglions) par des
vaisseaux lymphatiques afférents.
La cellule dendritique va alors pouvoir présenter complexe CMH-II peptides aux lymphocytes T4
→ activation de ces lymphocytes qui prolioèrent → déclenche la réponse immunitaire adaptative.

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III – La DC initie la réponse immunitaire adaptative humorale
La réponse adaptative qui se met en place en réponse à des pathogènes extracellulaires est une réponse à
médiation humorale, c-a-d qu'elle est médiée par des Ac.
1) Le ménage à trois dans l'aire T du ganglion
Dans le ganglion, la cellule dendritique va se retrouver au contact de millions de lymphocytes qui sont en
train de circuler. La cellule dendritique leur présente alors l'AG.
– Les lymphocyte T qui ne reconnaissent pas l'AG continuent leur route.
– Les lymphocytes T qui sont spécifiques de l'AG vont se fixer à la surface de la cellule dendritique.
Cette interaction se fait par l'intermédiaire du TCR qui va reconnaître complexe CMH-peptide.
→ 2 types de lymphocytes T : TCD4 et TCD8
Lymphocytes T4 = premiers lymphocytes activés lors de la mise en place de la réponse adaptative.
Donc Lymphocytes T4 activés !

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Mais quand on a une infection, toutes les bactéries ne vont pas être dégradées immédiatement.
Certaines bactéries vont pouvoir migrer toutes seules à l'état libre aux travers des vaisseaux lymphatiques
jusqu'aux organes lymphoïdes secondaires.
Cette bactérie porte des Ag et se retrouvent au contact des lymphocytes présents dans le ganglion.
Dans ce cas,
- pour es lymphocyte T, rien de se passe car ils peuvent reconnaître un Ag que si celui)ci est dégradé en
peptide et présenté par une cellule par l'intermédiaire des CMH-II.
- mais il y a des lymphocytes B spécifiques de l'AG bactérien parmi tous les lymphocytes B qui vont être
stoppés et activés. Le lymphocyte B reconnaît les AG présents à la surface de la bactérie grâce à un
récepteur BCR. Ce récepteur est en fait un Ac membranaire.
Ces lymphocytes B sont activés que si ils sont eux même aidé par un lymphocyte T4 lui-même
préalablement activé par une cellule dendritique. → ménage à 3.
⇒ On a besoin de 3 partenaires (LT4, LB et cellule dendritique) pour induire une réponse immunitaire
humorale.
→ La nature des signaux qui se mettent en place entre ces 3 partenaires :
Pour qu'un lymphocyte T naïf puisse être activé, il doit recevoir 2 signaux d'activation :
* Pour Lymphocyte T :
1er signal d'activation du lymphocyte T naïf, est spécifique de l'AG.

Il est fournit par l'interaction entre le TCR et le complexe CMH-peptide présent à la surface de la cellule
dendritique.
→ Donc Interaction TCR et complexe CMH-peptide apporte au LT naïf un premier signal d'activation.

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Mais ça ne suffit pas. Pour qu'il soit activé, il doit recevoir un 2ème signal qu'on appelle « signal de
costimulation »
→ Ce signal est fourni par interaction entre des molécules présentes à la surface de la cellule dendritique
et des molécules présentes à la surface du lymphocyte T.
→ Lymphocyte T va grâce à ces 2 signal va pouvoir être activé, et va pouvoir proliférer et se différencier
dans le cas de lymphocyte T4 en Lymphocyte T helper ou lymphocyte T auxiliaire.
* Pour Lymphocyte B :
Pour être activé, il doit également recevoir 2 signaux :

- 1er signal : fournit par interaction entre BCR et l'AG.
Ne suffit pas,
- 2e signal : signal de costimulation qui et fournit par l'interaction entre des molécules présentent à la
surface d'un lymphocyte T helper et des molécules présentent à la surface du lymphocyte B.
⇒ Une cellule dendritique active un lymphocyte T4 qui lui-même une fois activé, se différencie en LT helper
qui va aider à l'activation d'un lymphocyte B (en lui apportant son 2eme signal de costimulation)

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2) Le rôle des co-signaux CD40L et CD80 /86
On a un lymphocyte T4 naïf qui n'a jamais vu d'Ag qui va être activé par une CPA si il reçoit 2 signaux :
- 1er signal apporté par interaction TCR/complexe CMH-peptide
- 2e signal apporté par interaction entre molécules présentes à la surface de la cellule dendritique et à la
surface du lymphocyte.
→ Ces molécules s'appellent : CD28, CD80 et CD86.
CD28 → est sur le lymphocyte T

CD80/86 → sur la cellule dendritique
→ CD80 et CD86 interagissent avec CD28 → 2e signal d'activation LT.
Une fois LT4 activé, il se met à exprimer des molécules qu'il n'exprimait pas auparavant : en particulier une
molécule qui s'appelle CD40 ligand.
Comme son nom l'indique, cette molécule est le ligand d'une autre molécule qui s'appelle CD40.
CD40 est présente à la surface de tous les lymphocytes B.
→ Interaction CD40/CD40 ligand → fournit 2 e signal d'activation LB
Une partie de ces cellules va se différencier en cellules mémoires qui joueront un rôle lors d'une deuxième
infection, par le même agent pathogène. Ces cellules mémoires pourront être réactivée de manière plus
efficace par une seconde infection par l'agent pathogène car pour être activées, elles n'auront plus besoin
de signal de costimulation (propre au cellules naïves).

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Demander le cour à alicia

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3) L'utilisation des Ac contre les bactéries extracellulaires

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Chapitre 4 : La réponse immunitaire contre les pathogènes intracellulaires
Introduction : les virus
→ Les virus sont des pathogènes de petites tailles (nanomètre).

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→ le cycle viral :
- le virus doit d’abord reconnaitre et s’attacher à la cellule hôte ou il va se multiplier

- ensuite il faut qu’il pénètre dans la cellule
- ensuite il faut que le génome viral soit mis à disposition des enzymes (il faut enlever la capside)
- ensuite il faut multiplier le génome et fabriquer les prot qui permettront de reproduire le génome
- ensuite on va avoir assemblage des virus.
Lutte contre le virus par système immunitaire, et médicament : antiviraux (limitent la réplication
virales mais ne permettent pas l’élimination). Seul le système immunitaire est capable d’éliminer
les virus, mais pas tous (VIH)
Parasite strict : on besoin d’une cellule hôte.
Qui dit virus ne dit pas obligatoirement pathogène.

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I- La rencontre initiale hôte-pathogène
1) Bienvenu sur les barrières épithéliales
2) Trois modalités de pathogénicité au cours d'infections virales

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→ Mort de la cellule une fois infectée.

C’est le cas de l’HbV (hépatite B) → on obtient des trouv dans le tapiv cellulaire.
Cela correspond à une élément d’infection.
Cela permet de compter le nombre de virus dans une infection.
6 trous * la dilution pour avoir le nombre de virus.

Il faut se mètre à des niveaux de toxicité plus ou moins élevé.
C’est ce qui est fait dans notre organisme par destruction de cellule.
Les cellules fusionnent en une cellule géante qui contient jusqu’à 20 noyaux (cas de la rougeole).

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Ce sont des virus qui on des protéines, c'est très bien pour le virus.
Lorsque les protéines virales active les gènes et induisent la cancérisation de la cellule d’origine.
→ Cas du papilloma virus.
3) Détection du virus par les cellules infectées et/ou les cellules du SI
→ TLR 3 peut détecter l’ADN.
→ Des PRR à la surface détectent les PAMP.
→ TLR4 détectent à la fois virus et protéines.
→ TLR5 et TLR8 détectent seulement les virus.

Ils ne sont pas à la surface mais à l’intérieur de la cellule, dans des vésicules.
Il faut donc que le virus ait été dégradé pour pénétrer les vésicules.
→ Dans la famille des tall récepteur, on a des détecteurs bactériens mais aussi viraux.
Soit on arrive à contrôler l'infection par la réponse innée sinon mise en place de la réponse
contrôlée. On est pas capable de tuer tout les virus.

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Cytokines IFN alpha et beta produites, puis activation des NK.
Ce sont des réponses particulières au virus, et permettent de le contenir mais pas de l’éliminer.
La réponse adaptative permettra son élimination.
Elle passe par l’activation de cellules dendritiques, leurs maturations, migrations pour activer des
lymphocytes.
La réponse qui domine est celle à médiation cellulaire qui passe par la production CTL ou
lymphocyte T8.
II- La réponse immunitaire innée limite la pathogénicité
1) Les IFN alpha et beta
→ Ces interféronv sont des citokynev = messager poly peptidique, c’est une très petite mol qui
porte un message (on fait une interferon quand on détecte un message).
→ Sont produits en réponse à une infection virale.
→ N’importe quelle cellule infectée peut produire de l’interféron 1, mais moins que les DC.
→ L’interféron se fixe sur des récepteurs. S’ils sont à la surface d’un NK, activation du NK.
→ Interféron produit par une cellule agit sur elle-même = autocrine, en se fixant sur le récepteur.
Il y a dégradation des ARN et protéines virales et cellulaire → apoptose.

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→ 2 voies par interféron :
- La protéine kinase activée entraine la phosphorylation d’eIF-2 ce qui entraine l’inhibition de la

synthèse protéique.
- Oligo-adénylate, entraine des liaisons, dégradation ARNm, et inhibition de la synthèse protéique.
→ On peut bloquer la traduction ou dégradation des ARNm :

lors du blocage, on phosphoryle l’initiation de la traduction ce qui la l’inhiber, on va figer la cellule
sans la tuer en attendant que le syst immunitaire vienne vérifier sa toxicité.
→ L’interféron fige la production. Et ensuite seulement celles infectées seront tuées.
L’interferon type 1 utilisé en cancérologie. La cellule infectée fabrique l’interféron.

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2) La cytotoxicité naturelle des macrophages et DC
→ Mécanisme qui passe par une molécule TRAIL (appartient à la famille TNF).
→ Une fois infectées, les cellules expriment à leur surface le récepteur de TRAIL qui est un
récepteur de mort ou inducteur d’apoptose (induit l’apoptose une fois lié à son ligand).
→ Interféron 1 active DC et macrophage et induit l’expression de TRAIL a leur surface.

Une fois que la cellule infectée entre en apoptose, présence de corpv apoptotique, phagocytés
par DC et macrophages qui crée alors des molécules a sa surface CMH-pep (pep du virus) pour
présenter l’antigène.
⇒ Mécanisme qui tue les cellule infectées et récupère les peptides pour les présenter au CMH.

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3) La cytotoxicité naturelle des cellules NK
→ Les cellules NK tuent la cellule infectée : elles circulent dans le sang et sortent du sang dans les
minute qui suive la détection de l’infection.
Elle ont des cortège de récepteur activateur et inhibiteur.
→ cellules qui patrouillent et détectent la présence de protéine virale.
→ Quand la cellule ne rencontre que des cellules normal, elle ne s’active pas .
Mais si il manque un signal inhibiteur, elle tue la cellule si elle n'a pas CMH normaux : c’est un
processus de sécurité.
→ Les cellules NK n'ont pas de récepteur spécifique d’antigène.

Pour distinguer une cellule infectée d’une cellule non infectée, elle utilise des récepteurs à sa
surface : activateur et inhibiteur.
→ En contact avec une cellule saine,
L’activateur reconnait dev ligandv

protéiquev exprimés à la surface de la
plupart des cellules.
L’inhibiteur reconnait lev moléculev

de CMH-1 (exprimés à la surface de toutes
les cellules nucléés de l’organisme).
Activateur reconnait son ligand mais n’agit

pas car bloqué par inhibiteur qui reconnait
CMH1.

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→ En contact avec une cellule infectée,
L'activateur reconnait toujourv von

ligand, mais le ligand de l’inhibiteur evt
abvent car les virus ont tendance à
inhiber l’expression des molécules de
CMH1 des cellules qu’ils infectent.
Donc l’inhibiteur n’inhibe pav

l’activateur, ce qui induit des voies de
signalisation qui active la cellule NK et qui
entraine la lyse de la cellule infectée.
→ Mécanisme de la lyse via la système perforine-granzyme commune aux lymphocytes T

cytotoxique et aux NK :
NK ont cytoplasme granuleux contenant perforine et granzyme.
Lorvque NK evt activée → polymérivation dev perforinev pr former dev porev et permettre
l’entrée de granzyme qui active la voie dev cavpave ce qui entraine l’apoptove de la cellule.
Autre récepteur de mort : Fav, exprimé à la surface des cellules infectées.

Qd il reconnait son ligand exprimé par NK et lymphocyte T, il entraine aussi la voie des caspases
et l’apoptose.

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III- La DC initie la réponse immunitaire adaptative antivirale
1) Les ménages à trois dans l'aire T du ganglion
→ Cellule dendritique mature (présence du complexe CMH-peptide) arrive dans le ganglion au

niveau du paracortex riche en LT.
⇒ Mise en place de réponve humorale (DC, LT4 et LB) en activant LT4 qui reconnait le complexe
CMH-Peptide présenté.
Les LT4 spécifique sont activés, prolifèrent, et deviennent effecteurs : LT-helpeur.

Les lt-helpeur activent les LB qui prolifèrent se différencie en effecteurs : plasmocytes.
AC agit dans lutte antiviral en neutralisant les virus libre (pas encore infecté de cellule) et en
activant l’ADCC(vue 4.)
⇒ Mise en place de la réponve à médiation cellulaire
Activation de LT8 spécifique de l’antigène par DC et L-helpeurs (issus de LT4).

Ils se différencient en lymphocyte cytotoxique pour lyser les cellules.

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→ L’activation des LT par DC se fait selon 2 modèles :
- 1er modèle : Ménage à 3
La cellule dendritique a des complexes CMH-II-pep, virale, généré lors de la phagocytose.
Interaction pamp-PMR a conduit a l’induction d’expression de mol de costimulation CD80 et CD86.
La cellule dendritique est au contact de LT4, dont celui qui a un TCR qui reconnait CMHIIPep qui
sera sélectionné. Le LT4 naïf doit avoir 2 signaux : CMHIIPep et interaction molécule
costimulation : CD28 avec CD80/86.
Interaction qui passe par l’IL-2 : production par LT4, + expression de récepteur à IL2 sur LT4 ->
activation et prolifération du LT4.
Comme toutes les cellules, DC exprime CMH-I-pep, reconnu spécifiquement par le TCR du LT8,
ce qui permet son activation (devient effecteur : LT8 cytotoxique).
Il nécessite de l’IL2 produite par LT4 pour proliférer.
- 2e modèle : Activation véquentielle :
Cellule dendritique active LT4 grâce aux 2 couplages récepteur.
Interaction pas à sens unique : le LT4 activé peut en retour influencer la DC et la modifier.
La DC devient conditionnée et exprime des molécules différentes :

elle peut à ce moment non seulement activer LT8 mais aussi entrainer sa prolifération.

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Les 2 modèles existent probablement, mais le 2e semble plus probable.
2) Les lymphocytes TCD4 Th1 et Th2
→ Différents LT4 Th : Th1 et Th2
→ La nature des cytokines produite par DC détermine la nature des Th :
- Si on a de l’IL12 alors LT4Th1 définit par la nature des molécules qu’il produit : IL-2 et IFN-ϒ →
réponse à médiation cellulaire.
- Si c’est une autre cytokine (inconnue), alors LT4Th2, qui produit IL10, IL4 et IL5 → réponse à
médiation humorale.
→ Th0 est un lymphocyte T4 activé mais pas encore différencié en Th1 ou Th2.
→ C’est la nature des PRR mis en jeux détermine la nature des cytokines.
La nature des PRR dépend des PAMP. Donc la réponse dépend bien du pathogène.
→ Th1 et Th2 s’inhibent car leur production inhibe la différenciation du Th0 en TH1/2.
→ Les interféron type 2 c’est l’interféron gamma, et il est synthétisé par la TCD4 Th1.

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Th = T-helpeurs.
Qd on est en infection virale on à les deux. Celons ou le virus amène sont cycle il faudra faire du
Th1 ou 2 . Ces systèmes sont antagonistes
3) La cytotoxicité des LTCD8

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Il arrive avec sont TCR, il reconnaît la cellule nfectée et la tue.
Les LT8 cytotoxique quittent l’organe lymphoïde secondaire via circulation lymphatique et
rejoignent la partie infecté via sang.
Elles lysent les cellules infectées par un virus.
Pour distinguer si la cellule est infectée ou pas, elle reconnait les complexe CMH-I-pep via son
TCR.
4) La cytotoxicité cellulaire dépendante d'anticorps (ADCC)
→ AC agissent en neutralisant le virus (recouvrement du virus pour l’empêcher de se fixer sur

cellule cible) et en contribuant à la destruction des cellules infectées.
→ Les cellules infectées expriment des protéines virales à leurs surfaces, indépendamment des
CMH-I. Ces protéines sont reconnues par les AC.
→ Les NK et LT8 cytotoxique expriment des récepteurs d’anticorps (RFC) comme le CD16.
→ Quand NK ou lymphocyte T cytotoxique reconnaissent la partie constante d’un AC par

l’intermédiaire du récepteur, alors activation de NK ou TCD8 et lyse de la cellule.
AC vert donc de marqueur dev cellulev infectéev.
ils vont lyser la cellule infecter , les NK vont tuer les cellule si elle devienne anormale, les TCD8
tue si il reconnaît un antigène.

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Chapitre 5 : L'Hypersensibilité de type I
I – Introduction
→ Immunologie = fonctionnement du système immunitaire.
→ Immunopathologie = dérégulation du système immunitaire (des maladies surviennent)
- immunodéficiences génétiques ou acquises

(lorsque Syst immunitaire fonctionne mal ; peut avoir origine génétique ou hexogène
(immunodeficience acquise ex VIH)).
- cancers du système immunitaire

(car cellules du SI prolifèrent bcp et ont une instabilité génétique due à des mutations)
et histiocytoses (leucémies, lymphomes, myélomes…)
- maladies auto-immunes (surviennent qd SI s'attaque à nos propre cellule : ex diabete II)
- hypersensibilités
→ Lorsque la réponse immunitaire se met en place, elle peut être bénéfique (protège) ou maléfique (induit
maladies) → cela dépend de son efficacité mais surtout de la nature de l'antigène qui est reconnu.
→ 2eme fct importante du SI : nous protéger de cancer
→ Une réponse immunitaire normal contre antigènes tumoraux confère à une immunité protectrice anti-
tumerale.
→ Mais il peut arriver que le SI se déclenche à un Ag qui n'est pas d'origine cancéreuse et infectieuse.
Cela peut se provoquer lors de rejet de greffe.
→ une réponse immunitaire qui se déclenche face antigène du soi → maladies auto-immune
→ Réponse immunitaire peut se déclencher face à des Ag innofensifs présents ds la nature ⇒ entraine
phénomène d'allergie.
Blanc et rouge ds tableau : exclusif
blanc : bénéfique
rouge : maléfique

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→ 4 types de réponses immunitaires ⇒ 4 types d'hypersensibilité
→ 4 gds types de pathogènes pris en charge par 4 types de réponse immunitaire :
- pathogènes extracellulaires : pris en charge par réponse immunitaire adaptative de type humorale
lymphocite B qui produit Ac qui envahissent la bactérie.
- virus → lymphocyte T8 citotoxique
- bactéries intravésiculaires : pathogènes intracellulaires qui sont capables de survivre et de se multiplier ds

les phagosomes. Ces bactéries arrivent à résister à attaques enzymatiques mis en place par macrophage lors
de la phagoctyose → récepteurs particuliers Th1 qui vont se fixer sur macrophages et les aides à détruire la
bactérie.
- parasites extracellulaires : de grande taille. C'est pour ça que la SI doit mettre en place des réponses
particulières pour pouvoir les détruire. Rép Immunitaire est de type humorale.
Rep immunitaire humorale anti-parasites contrairement à réponse humorale anti-bacterienne : les Ac qui
sont produits sont des IgE → capables d'activer des cellules de l'immunité innée.
→ Il existe 4 types d'hypersensibilité correspondant à ces 4 types de réponses immunitaires.

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Hypersensibilté : réponse immunitaire exagérée contre un antigène inoffensif. Cette réponse va provoquer
des lésions chez l'individu.
→ Hypersensibilité de type III :

mécanismes qui entrainent des lésions sont ceux de la reponse humorale dirigé contre bactérie
extracellulaire (activation complexe Ag-Ac etc)
→ Hypersensibilité de type II :
les mécanismes qui entrainent de slésiosn sont ceux de la réponse immunitaire cellulaire
ex : urticaire chronique
→ Hypersnesibilité de type IV :
lésion due à suractivation macrophage ..
→ Hypersensibilité de type I :
mécansimes de la réponse immunitaire anti-parasitaire (cas de l'allergie).
Cette réponse intervient normalement pour nous protéger contre les parasites.
→ La réaction d'hypersensibilité évolue en plusieurs phases :
- phase de sensibilisation
(initiation R.I et de la réponse adaptative primaire contre l'allergène, pas de signe clinique, passe inaperçue)
- phase de lésion
(a lieu lors du deuxième contact avec l'allergène : réponse secondaire contre l'allergène, c'est la que se
mettent en place les signes cliniques)
L'allergie intervient en réponse secondaire !

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II- Initiation de la réponse primaire
1) Rencontre hôte- allergène
→ Allergènes : Antigènes non infectieux qui induisent des réactions d'hypersensibilité (HS).
Médiées par les IgE dans l'HS type I.
→ allergènes présents ds alimentation, ds nature, certains médicaments..
→ Traversée de l'épithelium ?
- se fait facilement pour allergènes de petites tailles

- dans d'autres cas les allergènes peuvent passer la barrière épitheliale de manière active : enzyme qui clive
les jonctions serrées entre les cellules épithéliales.
Environnement joue un rôle important : accès aux allergènes va être facilité par les perturbations de nos
épitheliums (ex pollution qui altère nos épitheliums). Perturbations peuvent être microbiologiques.
Tout ceci est favorisé par des susceptibilités génétiques.
→ Activation des PRR ?
PRR normalement activé qd reconnaissent des PAMP .

Or les allergènes ne sont pas des PAMP et n'en possèdent pas.
Si SI rencontre en même temps un agent infectieux et allergènes → Agent infectieux active les PRR.
Certains allergènes peuvent se fixer directement au PRR et les activer.

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2) La Ri innée inflammatoire
→ Cellules immunitaires activées produisent des cytokines qui agissent au niveau des vaisseaux sanguins et
permettent le recrutement des cellules immunitaire → inflammation
→ Cellules dendritiques activées → induction réponse adaptative humorale en réponse à une allergène.
3) La réponse adaptative humorale

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→ fait intervenir des anticorps d'un isotype particulier : les IGE
→ IGE ne possèdent pas du tout de fonctions effectrices, mais vont aller sensibiliser et activer des
mastrocytes et des granulocytes basophyles et héosinophyles.
→ réponse allergique = réponse humorale qui fait intervenir des IGE.
→ Mise en place :
- cellule dendritique reconnaît un Ag (soit un allergène, soit un parasite de gde taille)
- elle mature et migre ds organe lymphoïques secondaire ou elle active un lymphocyte T4 spécifique de l'AG
quelle présente
- L TCD4 naïf → L Th2 CD4( cette différenciation se fait grâce à cytokyne produit)
- L th2 CD4 → LB naïf → Plasmocyte
Les anticorps produits par plasmocytes sont des IgE
Ce qui détermine la nature de l'isotype produit c'est la nature de la cytokine produite.

Cytokine = chef d'orchestre de la réponse humorale (détermine prod de tel ou tel Ac)

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→ Action cytokine :
Les cytokines se fixe sur récepteurs spécifiques dont la particularité est qu'ils sont fixés par leur partie
intracytoplasmique à des kinases Jak.
→ Fixation entraine dimerisation des récepteurs et rapprochements des kinases jak qui s'autoactivent et
phosphorylent le récepteur.
Ces récepteurs phosphorylés vont recruter des facteurs de transcriptions : STAT.
STAT phosphorylés par jack , vont ensuite dimériser, transloquer ds noyau et activer la transcription de
gènes cibles.
Parmi ces gènes cible ont a des gènes qui codent la protéine qui commande la production des Ac.
C'est jack 1 et Stat 6 qui interviennent.

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→ importance de l'interleukine 4 ds production d'IGE :
expérience de souris infectées par des parasites :
* Souris Stat 6 : KO :
IL4 inhibé → pas de LT de type H2

+ pas capable de produire IGE
* Souris sauvages :
LT produisent différents types de cytokines avec

gde qté d'interleukine 4 (IL4) = LT de type H2
+ plasmocytes produisent gde qté d'IGE
⇒ souris sauvage capable d'éliminer le parasite

contrairement aux souris ou IL4 est inhibé.
IL4 → produit TH2 → produit IGE → élimination

parasite
→ Gène de prédisposition à l'allergie
exemple locus chromosomique 5q31 :

polymorphisme gène → augmentation qté IL4 → production IGE → tendance allergique

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III- La réponse immuniatire humorale 2aire médiée par IGE
1) Récepteurs FC-epsilone
→ fixé à Ac par partie constante
→ FC-ɛ reconnaissent spécifiquement les IGE
→ R-FCɛ exprimés par 3 types cellulaire : mastocyte, basophyle et eosinophyle
→ le récepteur fixe un IGE, cela va induire la phospho de tyrosyne ITAM et activation des récepteurs.
Activation des récepteurs par IGE se fait ds conditions particulières.
→ Un FC-ɛ peut fixer un IGE même si pas d'Ag. Mais cette fixation n'entraînera jamais activation de ses
récepteur. Ces IGE doivent être relié entres elles par oxygène = pontage.
IGE ponté par un oxygène → activation récepteur → voie de signalisation activée--> csq pr cellules.
→ 3 types de csq pr la cellule :
- le mastocyte va libérer l'histamine contenu ds granules

- le mastocyte produit des leucotriennes et prostagandines (lipide à rôle pro-inflammatoire)
- le mastocyte produit des cytokines (en particulier cytokine pro-inflammatoire)

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→ réponse mémoire allergique
→ Ac IGE quitte organes lymphoïdes secondaire et vont ds tissu et se fixe sur récepteurs Fc présents à la
surface des mastocytes. C'est la réponse primaire.
→ 2e contact avec l'allergène : l'allergène se retrouve au contact de mastocyte sensibilisé (déjà des IGE fixé à
leur surface). L'allergène se fixe à ces IGE et vont les ponter et rendre actifs les récepteur FC.
C'est la réponse secondaire.
Histamine produit par mastocytes agit sur cellules de l'organismes et induit les effets néfastes.
(ex suractivation des glandes muqueuses par l'histamine → augmentation prod mucus → fait qu'on se
mouche bcp). Réponse du à suractivation de l'histamine → Rôle crucial ds réponse anti-parasitaire.
Effet néfaste finalement peuvent être bénéfique.
2) Comparaison des effecteurs
→ effecteurs : mastocytes, basophiles, eosinophiles
→ seules cellules possèdent à leur surface des récepteurs aux IGE
→ mastocytes sont des cellules résidantes, alors que basophiles et eosinophiles des cellules circulantes.
→ densité récepteurs d'IGE pas la même suivant les cellules
→ contenu des granules pas la même suivant les effecteurs

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3) Amplification par coopération mastocytes – lymphocytes B
→ implique que la réponse IGE va s'auto-alimenter.
→ boucle entre mastocytes et LB → IL4 activé ⇒ augmente prod d'IGE

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III- Les pathologies allergiques
1) Réponse précoce et tardive
→ réponse allergique se déroule en 2 phase : réponse immédiate et tardive.
→ crise d'asthme → volume d'air diminue (difficultés respiratoires) due a contraction bronches due a
histamine.
- Réponse immédiate : crise d'asthme brève qui se suit d'un retour à la normal
8 à 10h après,
- Réponse tardive : retour à la normal plus lente , perte des capacités respiratoires
→ Les réponses immédiates et tardives ne sont pas du au mêmes mécanismes :
º mécanismes réponse précoce :
Due aux effet de l'histamine et des médiateurs lipidique produit pas mastocytes
Histamine agit sur cellules musculaires lisses entraînent une rétro****
Mediateurs lipidiques agit sur vaisseau sanguin → vasodilatation → début de réponse inflammatoire.
Mais retour à la normale
pdt 8h entre les 2 réponses, les mastocytes produisent des cytokines → inflammation massive responsable
des signes observés lors de la réponse tardive

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º mécanismes réponse tardive :
Inflammation massive, recrutement de cellules immunitaires qui vont détruire l'epithelium de la muqueuse.
Ces débris cellulaires combinés à du mucus va obstruer la bronche ce qui provoque la crise.
Bcp plus de temps pour réparer l'épithélium, c'est pourquoi le retour à la normal prend plus de temps.

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2) Conséquences des pathologies
Lorsqu'une réponse immunitaire s'active face à allergène, il va y avoir des conséquences ds l'organisme.
Les signes cliniques interviennent soit à l'endroit du contact avec l'allergène, soit à l'endroit ou degranule le
mastocyte.
3) Thérapie anti-allergique

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Introduction à la biologie cellulaire et à l'immunologie (Université Claude-Bernard-Lyon-I)

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Introduction à la Biologie Cellulaire et à

1) Le sang et ses composants

→ tissu conjonctif circulant mésenchymateux

Sang : fraction cellulaire (hémoglobine) et fraction liquide (serum plasma)

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2) Fonction et rôle de l'Hématopoïèse

⇒ HEMATOPOÏESE : ensemble des phénomènes qui concourent à la fabrication et au remplacement

- Hematopoïèse contitutive : régule l'Homéostasie cellulaire sanguine.

→ Efficacité de l'Hématopoïèse chez l'adulte :

Durée de vie Production (x10⁹ par jour)

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II- L'environnement medullaire

Localisation de l'Hématopoïèse chez le fœtus :

Repartition de l'Hématopoïèse chez l'adulte :

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2) Description de la moelle osseuse

Vascularisation de la moelle osseuse :

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* Le STROMA cellulaire (produisent les facteurs de croissance et de différenciation)

III- La différenciation cellulaire

1) La théorie monophylétique et les lignées.

→ 1961, Till et Mc Culloch

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Démonstration de l'existence d'une cellule souche :

HSC = cellule souche hématopoïétique

Introduction d'anomalies chromosomiques avant la greffe de CFU-S

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→ Caractéristiques des HSC :

- Auto-renouvellement = multiplication sans différenciation permettant de maintenir intact un pool de

- Différenciation = possibilité, sous l'influence de facteurs de croissance de se diviser en s'engageant de

- Multipotence = une HSC redonne toutes les cellules du sang.

- 0,01 à 0,05 % des cellules médullaires

- 90 % ne se multiplient pas : phase G0 = quiescence

- quelques unes, quiescentes, circulent dans le sang

- maintient en dormance (quiescence inactive) ???

Progéniteurs = peu nombreux, ils perdent progressivement leur capacité d'autorenouvellement

Maturation = diminution de la taille cellulaire, du rapport nucléocytoplamsique, disparition des nucléoles,

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→ 1ere étape de différenciation :

HSC se différencie en 2 branches :

- Progéniteur Lymphoïde Commun (peut donner les

- Progéniteur Myéloïdes Commun (peut donner tout le

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IV- Les facteurs solubles de différenciation

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Chapitre 2 : Le système immunitaire : des organes, des acteurs cellulaires

I – Des acteurs cellulaires

1) Les effecteurs cellulaires

Lymphocyte B peut se différencier en plasmocytes qui peuvent donner des anticorps.