Endocrinología, Diabetes y Nutrición 68 (2021) 654---663

Endocrinología, Diabetes y Nutrición

www.elsevier.es/endo

ARTÍCULO ESPECIAL

Papel de la grelina y la leptina en el comportamiento

alimentario: evidencias genéticas y moleculares
Astrid Selene Espinoza García, Alma Gabriela Martínez Moreno y Zyanya Reyes Castillo ∗

Instituto de Investigaciones en Comportamiento Alimentario y Nutrición, Centro Universitario del Sur, Universidad de
Guadalajara, Zapotlán el Grande, Jalisco, México

Recibido el 12 de julio de 2020; aceptado el 2 de octubre de 2020

Disponible en Internet el 31 de marzo de 2021

PALABRAS CLAVE Resumen El comportamiento alimentario está compuesto por una amplia variedad de con-
Obesidad; ductas alimentarias que dependen de factores psicosociales, biológicos y ambientales. Estas
Grelina; conductas pueden dar origen a enfermedades relacionadas con la nutrición como la obesidad,
Leptina; que afecta a más de 650 millones de personas en el mundo. La grelina y la leptina son hor-
Polimorfismos de un monas que desempeñan un papel clave en la regulación del apetito, la ingesta de alimentos
solo nucleótido; y el metabolismo energético. Las investigaciones en genética evidencian que variantes en los
Conducta alimentaria genes de ambas hormonas se asocian con conductas alimentarias complejas como la preferen-
cia por alimentos palatables, lo que confiere susceptibilidad al entorno obesogénico moderno.
Esta revisión analiza la evidencia científica en torno a polimorfismos en los genes de grelina y
leptina y su asociación con conductas alimentarias. La comprensión de dichos mecanismos es
relevante, dado que podría impactar en los objetivos de las intervenciones farmacológicas o
conductuales para su tratamiento.
© 2021 SEEN y SED. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

KEYWORDS The role of ghrelin and leptin in feeding behavior: Genetic and molecular evidence
Obesity;
Ghrelin; Abstract Feeding behavior is integrated within a wide variety of eating behaviors, which
Leptin; depend on psychosocial, biological and environmental factors. These types of behavior can
Single nucleotide cause nutrition-related diseases such as obesity, which affects more than 650 million peo-
polymorphisms; ple worldwide. Ghrelin and leptin are key hormones that regulate appetite, food intake and
Eating behavior energy metabolism. Research in genetics suggests that genetic variants of both hormones are

∗ Autor para correspondencia.

Correo electrónico: zyanya.reyes@cusur.udg.mx (Z. Reyes Castillo).

https://doi.org/10.1016/j.endinu.2020.10.011
2530-0164/© 2021 SEEN y SED. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
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associated with complex forms of eating behavior, such as a preference for palatable food,
making individuals susceptible to the modern obesogenic environment. This review analyses the
scientific evidence around polymorphisms in the ghrelin and leptin genes and their association
with eating behavior. The understanding of these mechanisms is relevant since it could impact
on the objectives of pharmacological or behavioral interventions for their treatment.
© 2021 SEEN y SED. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.

Introducción Fueron tomados los datos de autor, año, país, población de

estudio, grupos de estudio, gen, SNP, conducta alimentaria,
La grelina (GHRL) y la leptina (LEP) juegan un papel impor- valor de significación y odds ratio (OR).
tante en el control neuroendocrino de la homeostasis de
energía. Estas hormonas transmiten información al sistema Hormonas reguladoras de la ingesta y su papel
nervioso central acerca del estado nutricional1 , que se inte- en la obesidad
gra en el hipotálamo, principal responsable de la regulación
homeostática de la alimentación2 . Ambas hormonas par- A pesar de que factores como la genética, la nutrición, el
ticipan como mediadores moleculares que influyen en la sedentarismo y el ambiente alimentario están involucrados
regulación del apetito y el metabolismo; la GHRL, pro- en el desarrollo de la obesidad, las investigaciones sobre
moviendo la ingesta de alimento, y la LEP, inhibiéndolo1 . la evaluación del apetito y los mecanismos que lo regu-
El comportamiento alimentario abarca un amplio espectro lan destacan la importancia de los procesos fisiológicos, la
de conductas que anteceden la ingestión de alimentos3 y expresión génica de las hormonas implicadas en la regula-
está determinado por elementos ambientales, psicosociales ción de la ingesta y el gasto de energía y la señalización de
y biológicos en constante interacción4 . Las alteraciones de los neurotransmisores en el cerebro9,10 .
estos factores pueden favorecer el desarrollo de enferme- Las hormonas y neuropéptidos que participan en dichos
dades no transmisibles relacionadas con la nutrición, como procesos pueden clasificarse de acuerdo a sus efectos sobre
la obesidad. Este trastorno afecta a más de 650 millones la ingesta alimentaria: por un lado, se encuentran las orexi-
de personas alrededor del mundo y es asociado a más de génicas, incluidas la GHRL, el neuropéptido Y y la proteína
38 comorbilidades, entre ellas la diabetes mellitus tipo 2, relacionada con agouti, cuya producción es estimulada por
enfermedades cardiovasculares y algunos tipos de cáncer. las sensaciones de hambre y por lo tanto, promueven el
Los costos directos e indirectos de la obesidad y las enfer- consumo de alimentos; y por otro lado, se encuentran las
medades añadidas varían en cada país; en Estados Unidos anorexigénicas, como la LEP, la proopiomelanocortina y el
y Brasil se ha estimado un impacto económico de 212 mil transcrito regulado por cocaína y anfetamina, que respon-
millones y 10,1 mil millones de dólares anuales, respec- den a las sensaciones de saciedad y que inhiben el consumo
tivamente, por lo que es considerada como una epidemia de los mismos7 . Así, algunas investigaciones sobre el ape-
moderna global5---8 . tito y los biomarcadores metabólicos incluyen la medición
El objetivo de esta revisión es presentar y analizar la de las concentraciones de algún péptido (por ejemplo,
evidencia científica en torno a la asociación entre factores GHRL) y la evaluación de alguna conducta alimentaria (por
genéticos (polimorfismos de un solo nucleótido [SNP]) en los ejemplo, preferencia alimentaria)4,7 , de manera que se ha
genes de las hormonas GHRL y LEP como posibles elemen- evidenciado que la respuesta biológica puede alterarse ante
tos implicados en el desarrollo de la obesidad a través de determinadas conductas alimentarias1 .
la modulación de conductas alimentarias. Se consultó lite- El apetito se regula a través de interacciones entre
ratura en la base de datos PubMed utilizando las siguientes mecanismos homeostáticos y hedónicos; es decir, aquellos
palabras clave y términos médicos (MeSH) en inglés para que se producen como respuesta a cambios fisiológicos en
la búsqueda de artículos relacionados: single nucleotide los depósitos de energía en las 3 etapas de la alimenta-
polymorphism, SNPs, genotype, genetics, eating behavior, ción (preprandial, prandial y posprandial) y los mecanismos
feeding behavior, ghrelin, leptin, food preference, snack, fisiológicos de placer, relacionados con la palatabilidad
snacking, eating in the absence of hunger, sweet cravings. de los alimentos, la secreción de neurotransmisores como
La búsqueda se realizó con el siguiente orden: la variable la dopamina y la serotonina y en los que se incluyen
independiente (SNP, genotipo, hormonas) y la conjunción en factores psicológicos como el aprendizaje, la memoria
inglés «AND» seguida de la variable dependiente (compor- y la recompensa. Ambos procesos, llevados a cabo en
tamiento alimentario, conducta alimentaria). Los criterios el hipotálamo, tienen funciones distintas, pero no son
de inclusión fueron: el análisis de algún SNP en los genes independientes2,4,6,11---13 . Debido a que el peso corporal es en
de GHRL y LEP y la evaluación de al menos una conducta gran medida determinado por la ingesta y el gasto de ener-
alimentaria. Se incluyeron artículos del 2007 al 2016 debido gía, el placer obtenido de consumir cierto tipo de alimentos,
a la escasez de información con las variables mencionadas. generalmente los altos en grasa y azúcar que se encuentran

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de manera ubicua en el ambiente, puede sobreponerse a las cree que, en conjunto, contribuyen en un 20-30% al desarro-
señales homeostáticas de saciedad y promover la ganancia llo de esta enfermedad16 . A pesar de haber sido identificados
de peso2,4,14 . diversos SNP en genes de las principales hormonas regulado-
ras del apetito, son escasos los estudios de asociación entre
los «SNP de obesidad» y las conductas alimentarias15,16 . Y
Bases genéticas del comportamiento así como se ha planteado la heredabilidad de las conduc-
alimentario tas, es importante señalar que los SNP, tanto en los genes
de péptidos reguladores del apetito como en sus recepto-
Aunque vinculada a diversos factores, la predisposición res, pueden alterar la interacciones fisiológicas entre ellos
genética es importante para la aparición y el mantenimiento y orientar al desarrollo de otras perturbaciones metabóli-
de la obesidad1,7 . Investigaciones de las últimas décadas cas, como la resistencia a la GHRL o la LEP, que también
en poblaciones de gemelos han permitido establecer que son factores importantes relacionados con el desarrollo de
la genética contribuye entre un 40-70% al desarrollo de obesidad1,20,21 .
obesidad15 . Los estudios de asociación del genoma com-
pleto (GWAS, del inglés genome-wide association studies)
se han centrado en la identificación de variantes genéticas Grelina: biología y generalidades
involucradas en el desarrollo de la obesidad; sin embargo,
permanece menos explorado el papel que dichas varian- Fue identificada en 1999 como el ligando del receptor secre-
tes en genes implicados en la regulación de la ingesta y el tagogo de la hormona de crecimiento. Su función primordial
metabolismo tienen sobre las conductas alimentarias, evi- es la de estimular el apetito ante la necesidad metabólica
denciando un mecanismo que puede contribuir de forma aguda en el periodo preprandial, por lo que tiene una rela-
indirecta al desarrollo de la obesidad15 . ción inversa con el índice de masa corporal (IMC)1,22 .
Debido a la diversidad de elementos biológicos, psico- Además de su función en el sistema gastrointestinal
lógicos y ambientales involucrados en el comportamiento (vaciado gástrico y motilidad), entre sus acciones se encuen-
alimentario, se ha teorizado que el riesgo genético para el tra la regulación del sistema cardiovascular al mejorar la
desarrollo de la obesidad es probable que suceda por la vía función endotelial por aumento de la biodisponibilidad del
de la regulación neurobiológica que controla el apetito. La óxido nítrico. En el sistema inmune, ejerce efectos antiin-
hipótesis es que esta susceptibilidad genética se manifiesta flamatorios al inhibir las células T cooperadoras tipo 1 y la
a través de determinadas conductas alimentarias estimula- secreción de citocinas proinflamatorias como la interleucina
das por las señales del ambiente alimentario y mediadas por 61,7,22---24 . También juega un papel en procesos psicológicos
el apetito15,16 . como la recompensa, la memoria y la conducta alimenta-
Cabe mencionar la diferencia entre investigaciones de ria motivada, por la acción de la hormona sobre el sistema
mutaciones puntuales en el gen LEP o en su receptor (LEPR) dopaminérgico en el área ventral tegmental, en donde
relacionados con formas poco comunes de obesidad mono- el receptor secretagogo de la hormona de crecimiento se
génica, que resultan en obesidad severa de inicio temprano encuentra ampliamente distribuido, aumentando la fre-
e hiperfagia y la consecuente influencia en el apetito17 . cuencia y probabilidad de liberación de dopamina2,7 .
Por otro lado, los resultados de estudios que han evaluado La GHRL es una hormona de 28 aminoácidos y es
polimorfismos en genes de las hormonas reguladoras de la secretada principalmente por las células endocrinas de las
ingesta no son concluyentes en los efectos sobre patrones glándulas oxínticas del fondo gástrico y, en menor medida,
de la conducta alimentaria y obesidad poligénica18 . en tejidos de otros órganos del cuerpo como el corazón, los
Esta premisa ha sido comprobada por GWAS realizados pulmones, el páncreas, el sistema inmunológico, los ovarios
en diferentes poblaciones y por estudios de asociación de y la tiroides2,7,13,22,23 .
SNP en genes de péptidos involucrados en los mecanismos El gen GHRL está compuesto por 4 exones y codifica
del apetito, tanto en el hipotálamo como en el hipocampo un péptido precursor de 117 aminoácidos: la preprogrelina,
(cuya función se relaciona con procesos como la memo- la cual es procesada postraduccionalmente en al menos 5
ria y el aprendizaje), con los niveles de adiposidad, pero productos, siendo la obestatina y la desacil GHRL los más
solo un número limitado de conductas alimentarias han relevantes1 . Para que la GHRL ejerza sus actividades orexi-
sido examinadas. La ampliación del conocimiento de estas génicas, antes de su secreción, la desacil-grelina requiere
interacciones significaría un mejor acercamiento para la ser acilada por la enzima GHRL O-aciltransferasa, en la
prevención y tratamiento de la obesidad en alguno de sus serina de la posición 3 del péptido, lo que posteriormente le
niveles, ya que si la conducta es un mediador para el des- permite acceder al sitio de unión activo del receptor secre-
arrollo de la enfermedad, la inclusión del comportamiento tagogo de la hormona de crecimiento1,2,7,13 . Se ha postulado
alimentario en estudios de asociación genética aportaría un que el sistema GHRL O-aciltransferasa-GHRL puede actuar
mejor entendimiento en la cadena causal15,16,19 . como un sensor de la disponibilidad de nutrientes, en par-
A partir del desarrollo de GWAS, se han identificado SNP ticular de los ácidos grasos de cadena media, como señal
en genes de péptidos involucrados en la regulación de la de disponibilidad de alimentos altamente calóricos, los cua-
ingesta de alimentos, sin embargo, aún no es posible expli- les son usados como sustratos de acilación y promueven la
car la variabilidad de la obesidad entre individuos expuestos producción y secreción de acil-grelina1,22 .
al mismo ambiente alimentario. Así, la predisposición a esta Los niveles circulantes de GHRL varían con el estado ener-
condición se sostiene en la suma de variantes de diversos gético, se elevan en condición de ayuno, decaen en la etapa
genes, por lo que individualmente estos SNP explican un por- posprandial y oscilan de acuerdo con los patrones de alimen-
centaje reducido (2-3%) de la etiología de la obesidad y se tación del individuo1,2,22 . Los niveles plasmáticos de GHRL

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total oscilan entre los 300 y 800 pg/ml, y niveles bajos se Asociación de SNPs en grelina y conductas
han relacionado con la resistencia a la insulina y la diabetes alimentarias
mellitus tipo 2. También se han reportado diferencias entre
personas con diabetes mellitus tipo 2 y distinta composición
Se localizaron 5 artículos de asociación entre SNP en el gen
corporal; en situación de ayuno, las personas con obesidad
de GHRL y conductas alimentarias, los cuales fueron reali-
tienen menores niveles en plasma de GHRL, mientras que
zados en población adulta de ambos sexos de países de los
individuos con mayor masa muscular tienen mayores niveles
continentes europeo y asiático29---33 . El resumen de dichos
de la misma, comparados con sujetos con peso normal, razón
estudios se encuentra en la tabla 1.
por la cual se ha postulado una relación inversa de la GHRL
El SNP analizado con mayor frecuencia fue el rs696217
plasmática con el IMC en sujetos sanos y con obesidad. Ade-
(Leu72Met), localizado en el exón número 2, y se ha postu-
más, se ha reportado que la disminución posprandial de la
lado que puede provocar modificaciones en la secreción de la
GHRL sérica es menor en grupos con obesidad frente a con-
GHRL25,34 . Dentro de las conductas alimentarias evaluadas,
troles con IMC normal, ya que los niveles de GHRL aumentan
la más frecuente fue relacionada con la ingestión de ali-
durante la pérdida de peso inducida por la dieta7,25 .
mentos/alimentos altamente calóricos y las preferencias por
alimentos, seguida de las conductas de snacking, atracones,
Hormona grelina y comportamiento motivación para comer y tamaño de las porciones.
alimentario El estudio realizado en 2007 por Monteleone et al. en
población italiana tuvo como grupos de estudio a 90 muje-
res con sobrepeso y obesidad y 119 con peso normal, a las
Como se comentó anteriormente, las conductas alimen-
que se genotipificó para 2 SNPs en el gen GRHL (rs696217
tarias dependen de una amplia variedad de factores, y
y rs34911341) y se evaluó su asociación con la conducta de
algunos estudios en modelos murinos evidencian que los
atracón a través de test psicométricos para la evaluación de
procesos neurobiológicos de hormonas como la GHRL (que
psicopatologías relacionadas con la alimentación. El análisis
participa en los sistemas homeostático y hedónico) pueden
estadístico indicó que el alelo A de la variante rs696217 fue
dirigir otras respuestas conductuales más allá de la ingesta
significativamente más frecuente en pacientes que presen-
alimentaria26 .
taron la conducta de atracón, por lo que fue asociado con
El estudio de Schéle et al., realizado en 201626 en ratas
riesgo moderado para desarrollar esta conducta (OR 2,725;
macho Sprague-Dawley, consistió en inyecciones intracere-
IC 95% 1,168-6,35; p = 0,01)29 .
broventriculares de GHRL con el objetivo de conocer si la
En 2008 Bienertova-Vasku et al. llevaron a cabo en
hormona es capaz de orientar la elección alimentaria entre
la República Checa una investigación en 125 sujetos con
alimento estándar y con distribución diferente de nutrientes
obesidad y 60 con peso normal de ambos sexos. Se anali-
(grasa y sacarosa) después del ayuno nocturno. Se reportó
zaron 2 variantes genéticas en el gen de GHRL (rs696217 y
que la GHRL puede alterar la elección alimentaria en el
rs34911341) y se evaluó la ingesta alimentaria mediante un
periodo agudo de la restricción de alimentos, con efectos
recordatorio de alimentación de 7 días, a través del cual
notables para promover la ingesta de alimento bajo en grasa
se analizaron también las conductas extremas de snacking,
y sacarosa. Estos resultados fueron replicados en el estudio
dieta, porciones extremas e irregularidad en las comidas. De
de Bake et al., de 201727 ; a partir del mismo procedimiento,
acuerdo con el análisis estadístico, ninguno de los SNP estu-
se evaluaron los efectos de la GHRL sobre la elección de
diados fue predictor de los patrones alimentarios reflejados
alimento durante la conducta de atracón. Los hallazgos evi-
en el recordatorio de alimentación en esta población30 .
dencian que la GHRL actúa como moduladora de la elección
Se ha hipotetizado un mecanismo de recompensa común
de alimento en condiciones experimentales, orientando la
para el consumo de alcohol y sustancias dulces tanto en
selección hacia una opción más nutritiva26,27 .
animales como en humanos35 . Con base en las funciones
Las conductas alimentarias también son reguladas por las
conocidas de la GHRL tanto en el balance de energía como
señales sociales de aprendizaje, sin embargo, los mecanis-
en el sistema de recompensa, en 2011 Landgren et al.
mos neurobiológicos a través de los cuales se llevan a cabo
realizaron un análisis de haplotipos incluyendo 6 varian-
no se han descrito en su totalidad. Una de las hipótesis pro-
tes genéticas en el gen GHRL (rs4684677, rs42451, rs35680,
puestas es que la señalización de la GHRL en el hipocampo
rs34911341, rs696217 y rs26802). Los haplotipos analizados
promueve el aprendizaje social de las conductas alimen-
fueron AGACGT y GACGT en 2 grupos de estudio: consu-
tarias. En el estudio de Hsu et al., en 201828 , se utilizó
midores de alcohol (n = 283) y no consumidores (n = 296),
un procedimiento conocido como «transmisión social de la
clasificados en relación con su consumo de alcohol y saca-
preferencia alimentaria» con ratas macho Sprague-Dawley
rosa en población estadounidense. El consumo de ambos se
divididas en 2 grupos: O (observadoras) y D (demostra-
evaluó mediante un cuestionario de frecuencia de consumo
doras), en el cual las ratas O (a las que se administró
de diferentes bebidas alcohólicas y de alimentos con alto
GHRL) experimentan interacción social con las ratas D, que
contenido de azúcar. El haplotipo AGACGT se asoció con una
consumieron alimento con sabor u olor específico. Los resul-
mayor ingesta de sacarosa en los sujetos de alto y bajo con-
tados evidenciaron que la activación farmacológica de la
sumo de alcohol (p = 0,045) y el haplotipo GACGT se asoció
vía de señalización de la GHRL aumenta la preferencia
con una mayor ingesta de sacarosa entre los individuos de
por alimentos asociados con la interacción social con otra
ambos grupos (p = 0,037) y con los consumidores de altas
rata28 . Estas evidencias proporcionan nuevas perspectivas
cantidades de alcohol (p = 0,047); sin embargo, la asocia-
de investigación para estudios en seres humanos y amplían
ción no se mantuvo después de ajustes metodológicos para
el conocimiento sobre las bases moleculares del comporta-
el haplotipo GACGT31 .
miento alimentario y la obesidad.

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 Tabla 1 Asociación entre SNP en el gen GHRL y conductas alimentarias
Autor (año) País Grupos de Conducta alimentaria evaluada SNP en GHRL Principales hallazgos
estudio (n)
Monteleone Italia Mujeres Atracones rs696217 Alelo A asociado con mayor riesgo de desarrollo
et al.30 (2007) Sp/Ob (90) de conducta de atracón (OR 2,725; IC 95%
PN (119) 1,168-6,35; p = 0,01)
rs34911341 NS
Bienertova-Vasku República Adultos Dieta rs696217 NS
et al. 31 (2008) Checa Ob (125) Conducta extrema de snacking
PN (60) Tamaño de porción
Irregularidad de las comidas
rs34911341 NS

A.S. Espinoza García, A.G. Martínez Moreno and Z. Reyes Castillo

Landgren et al.32 Suecia Adultos Consumo de alimentos altos en rs4684677 Haplotipo AGACGT se asoció con mayor ingesta de
(2011) Consumidores azúcar rs42451 sacarosa en consumidores/no consumidores de
de EtOH (296) rs34911341 bebidas alcohólicas (p = 0,045)
No rs696217
consumidores rs26802
de EtOH (283)
Haplotipos Haplotipo GACGT se asoció con mayor ingesta de
AGACGT sacarosa en consumidores/no consumidores de
GACGT bebidas alcohólicas (p = 0,037) y consumidores de
altas cantidades de bebidas alcohólicas (p = 0,047)
Takezawa et al.33 Japón Mujeres Ingesta total de alimentos rs696217 Genotipo TT se asoció con el mayor consumo de
(2013) Ob (117) Consumo de macronutrientes lácteos (p = 0,05) y «percepción de la constitución
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Percepción de la constitución y y el peso» (p = 0,011)

el peso
Motivación para comer
Sensación de hambre y
saciedad
Malos hábitos alimentarios
Contenido de las comidas
Patrones de alimentación
inestables
rs3755777 NS
rs26311 Genotipo CC se asoció con mayor consumo de
proteína (p = 0,044), consumo de lácteos
(p = 0,015) y motivación para comer (p = 0,043)
rs26312 Genotipo TT se asoció con la categoría
«motivación para comer» (p = 0,036)
rs2075356 Genotipo CC se asoció con mayor consumo de
lácteos (p = 0,01) y percepción de la constitución y
el peso (p = 0,028)
Imaizumi et al.34 Japón Adultos Comidas al día rs696217 NS
(2016) 5.112 Frecuencia de alimentos
Calorías consumidas
Consumo de macronutrimentos
EtOH: alcohol etílico; NS: no significativo; Ob: obesidad; PN: peso normal; Sp: sobrepeso.
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En 2013, Takezawa et al.32 analizaron 5 SNPs en GHRL y aunque se expresa en otros tejidos como la médula ósea,
(rs3755777, rs26311, rs26312, rs696217 y rs2075356) en 117 los ovarios, la placenta, el estómago y el tejido linfoide,
mujeres japonesas con obesidad, para estudiar la relación se estima que el tejido adiposo es responsable del 95% de
entre los genotipos y las tendencias de alimentación por la producción de LEP1,14,22 . La LEP ejerce su acción a tra-
grupos de alimentos. Fueron evaluadas mediante el cues- vés de su receptor (LEPR), que se expresa sobre todo en
tionario autoadministrado de historial de dieta, en el cual a el hipotálamo y en tejidos cerebrales como el cerebelo1,22 .
través de enunciados clasificados en categorías se estiman Los niveles de LEP transmiten información de las reservas de
los hábitos alimentarios y el consumo de macronutrientes de energía del cuerpo a los núcleos del hipotálamo que regulan
acuerdo a grupos de alimentos mediante una frecuencia de la homeostasis. El aumento de los depósitos de energía eleva
consumo. El genotipo CC del SNP rs26311 se asoció signifi- su producción, lo cual desencadena una respuesta fisiológica
cativamente con el consumo de proteína (g/día) (p = 0,044), para reducir el consumo de alimento y promover el gasto de
el consumo de lácteos (g/día) (p = 0,015) y con la categoría energía1 .
«motivación para comer» del cuestionario autoadministrado Debido a la relación entre la cantidad de tejido adiposo
de historial de dieta (p = 0,043). El genotipo TT del SNP del individuo y la producción de LEP, los niveles plasmá-
rs26312 se asoció con «motivación para comer» (p = 0,036). ticos de LEP total en personas con normopeso oscilan en
El genotipo TT del SNP rs696217 se asoció con el consumo de el rango de 3-18 ng/ml, siendo más elevados en la mujer
lácteos (g/día) (p = 0,050) y con la categoría «percepción de que en el hombre; en individuos con un IMC superior a 30
la constitución y el peso» (p = 0,011), al igual que el genotipo se pueden encontrar valores de 30 ng/ml o incluso superio-
CC del SNP rs2075356, asociado significativamente con los res. Se ha descrito el fenómeno de resistencia a la LEP, el
mismos parámetros (p = 0,014 y 0,028, respectivamente)32 . cual se relaciona con alteraciones en los niveles plasmáticos
En el estudio retrospectivo de Imaizumi et al. realizado de LEP comúnmente encontrados en sujetos con obesidad y
en 201633 se analizó la variante rs696217 del gen GHRL en que contribuye al mantenimiento de esta enfermedad1 . Se
población japonesa y se evaluó el estilo de vida (cantidad de ha hipotetizado que dicha resistencia sucede por alteracio-
macronutrientes y patrones de alimentación de los 6 meses nes en la señalización de la LEP, siendo esta dependiente
previos) a través de un recordatorio alimentario, así como de mecanismos moleculares como deficiencias en el paso
parámetros antropométricos de 5,112 adultos, sin criterios de la hormona a través de la barrera hematoencefálica,
de exclusión específicos sobre la composición corporal. Los que deriva en niveles altos de LEP circulante, la supresión
datos de alimentación analizados fueron el número de comi- de la señalización de LEPR o la inflamación a nivel celular,
das al día, la frecuencia de alimentos por mes, la cantidad relacionados con la ingesta de dietas altas en grasa1,36 .
de energía por tiempo de comida (kcal/comida), así como
la cantidad de sal, grasa, hidratos de carbono y proteína
(g/comida). Los análisis estadísticos no mostraron asocia- Hormona leptina y comportamiento
ción del SNP en el gen de GRHL y con ninguna variable de alimentario
alimentación, sin embargo, se estimó una asociación con
la obesidad ante la presencia del alelo G (OR 1,40; IC 95% La regulación hedónica de la ingesta de alimentos ha ganado
1,13-1,74; p = 0,002)33 . atención en el campo de investigación de la obesidad; resul-
Los estudios presentados aportan nueva evidencia sobre tados de investigaciones evidencian que similar al papel de
las bases genéticas de las conductas alimentarias, pero es la GHRL, y además de actuar en la regulación del gasto de
importante destacar que son pocos los realizados a la fecha energía y la ingesta alimentaria, la LEP también regula el
en las distintas poblaciones a nivel mundial, lo cual difi- sistema de recompensa en el cerebro mediante la supresión
culta la generalización de los resultados por las diferencias de la actividad neural posprandial10,37 .
raciales. Los GWAS ofrecen una posibilidad importante en Las investigaciones en modelos murinos y el uso de para-
la identificación de variantes genéticas de otros péptidos digmas como el condicionamiento de preferencia de lugar,
involucrados en la regulación del apetito, que ampliarían la utilizado por Shimizu et al. en 201710 en ratones macho
investigación en relación con otras conductas alimentarias. C57BL/6 para esclarecer los efectos de la LEP sobre la pre-
ferencia de dietas altas en grasa en ratones delgados y con
obesidad deficientes de la hormona, demostraron que en
Leptina: biología y generalidades condiciones no experimentales, los ratones con deficiencia
de LEP tienen una mayor preferencia por dietas con grasa,
Fue descubierta en 1994 y fue identificada como un lipos- pero esta preferencia cambia ante la administración de LEP,
tato, es decir, que promueve una respuesta ante la presencia lo que a su vez reduce la ingesta alimentaria a niveles com-
de lípidos almacenados en los adipocitos. Posteriormente, se parables a los de los ratones delgados10 .
distinguió entre sus principales funciones la supresión del Otro estudio relacionado con la preferencia alimentaria
apetito y la regulación del gasto de energía mediante la y la percepción de sabores fue realizado por Kawai et al.
transmisión de información al cerebro acerca de los depó- en 2000, en ratones BALB y C57BL divididos en grupos: con
sitos de energía del cuerpo y su disponibilidad mediante la diabetes y obesidad con defectos en LEPR, normopeso sin
anulación de la actividad de las neuronas de neuropéptido Y diabetes y normopeso. Se realizó un procedimiento qui-
y la estimulación de las neuronas de proopiomelanocortina y rúrgico de extracción de los nervios responsables de la
el transcrito regulado por cocaína y anfetamina en el núcleo respuesta periférica a las sustancias dulces (glosofaríngeo
arcuato del hipotálamo1,14,22 . y noveno), se administró LEP a los sujetos con normopeso
La LEP es una proteína de 167 aminoácidos codificada por y se demostró que suprimió la respuesta al sabor dulce; sin
el gen LEP. Es secretada principalmente por los adipocitos, embargo, esto no se encontró en los ratones con defectos

659
 Tabla 2 Asociación entre SNP en el gen LEP y conductas alimentarias
Autor (año) País Grupos de Conducta alimentaria evaluada SNP en GHRL Principales hallazgos
estudio (n)
De Krom et al.38 Holanda Mujeres Tamaño de porción rs791607 Genotipo CT se asoció con mayor consumo de

A.S. Espinoza García, A.G. Martínez Moreno and Z. Reyes Castillo

(2007) Ob (72) Conducta de snacking snacks (p = 0,01)
rs4577902 Genotipo CT se asoció con mayor consumo de
snacks (p = 0,006)
rs2060736 NS
rs4731413 NS
Mizuta et al.39 Japón Adultos Preferencia por alimentos rs7799039 NS
(2008) 3.653 dulces Genotipo AA: factor protector (OR 0,91; IC 95%
0,77-1,09) para preferencia por alimentos
dulces
rs2167270 NS
Genotipo GG: factor protector (OR 0,82; IC
660

95% 0,69-0-98) para preferencia por alimentos

dulces
Bienertova-Vasku República Adultos Dieta rs7799039 NS
et al.31 (2008) Checa Ob (125) Conducta extrema de snacking
PN (60) Tamaño de porción
Irregularidad de las comidas
Bienertová-Vasků República Adultos Consumo de macronutrimentos rs2167270 Asociación de genotipo AG con mayor ingesta
et al.40 (2010) Checa Ob (252) Conducta extrema de snacking de energía en la cena (p = 0,05)
PN (157) Porciones de alimentos
Irregularidad en las comidas
Dougkas et al.41 Reino Unido Hombres Hambre rs7799039 Asociación de genotipo GA con plenitud
(2013) Sp (40) Deseos de comer (p = 0,02) y consumo prospectivo (p = 0,28)
Plenitud
Consumo prospectivo
Ingesta de alimentos
NS: no significativo; Ob: obesidad; PN: peso normal; Sp: sobrepeso.
 Endocrinología, Diabetes y Nutrición 68 (2021) 654---663

de LEPR. Los resultados evidencian que la LEP puede actuar sidad y 60 con peso normal de ambos sexos. Se analizó un
como un supresor de la detección del sabor dulce y a su vez SNP en el gen LEP (rs7799039) y se evaluó la ingesta alimen-
tener un papel en la regulación de la ingesta alimentaria37 ; taria mediante un recordatorio de alimentación de 7 días, a
sin embargo, los resultados no son concluyentes y se han través del cual se analizaron también las conductas extre-
planteado otras vías moleculares, como los polimorfismos en mas, la dieta, las porciones extremas y la irregularidad en
los receptores del sabor dulce, para explicar este fenómeno. las comidas. Los resultados no mostraron asociación signifi-
Así, los estudios en modelos murinos proporcionan nuevas cativa entre este SNP y los patrones alimentarios reportados
ideas de análisis en seres humanos a partir de explicaciones por los participantes en esta población30 .
moleculares y mecanicistas en animales, en los cuales se A pesar de que el estudio anterior no reveló ninguna
pueden aislar variables fisiológicas y conductuales para un asociación significativa, debido a las tendencias obser-
mejor entendimiento. vadas hacia conductas nutricionales específicas, en 2010
Bienertová-Vasků et al. realizaron un nuevo estudio en 409
individuos divididos en 2 grupos: 252 con obesidad y 157 con
Asociación de SNP en leptina y conductas peso normal. Analizaron el SNP rs2167270 y la evaluación de
alimentarias recordatorios alimentarios de 7 días para conocer la distri-
bución de macronutrimentos de la dieta y patrones dietarios
Se encontraron 5 artículos de asociación entre SNPs en el como la conducta extrema de snacking (consumo de ener-
gen de LEP y conductas relacionadas con la alimentación, gía mayor del 25% del total diario), porciones de alimentos
realizados en población adulta de ambos sexos de países de e irregularidad en las comidas. El genotipo AG de este SNP
Europa y Asia30,38---41 . El resumen de los estudios se encuentra se asoció significativamente (p = 0,05) con una mayor ingesta
en la tabla 2. de energía, así como con una tendencia a un mayor consumo
El SNP analizado con mayor frecuencia fue el rs7799039 de la misma en la cena40 .
(G-2548A), localizado en el promotor del gen, y se ha evi- Por su parte, Dougkas et al. realizaron en 2013 un estu-
denciado que influye en los niveles de LEP en plasma. La dio en 40 hombres con sobrepeso de Reino Unido, en el
conducta alimentaria evaluada con mayor frecuencia fue- cual analizaron la variante rs7799039 del gen LEP y se eva-
ron las preferencias alimentarias, seguida de la ingesta de luó mediante una escala visual análoga tipo Likert el perfil
alimentos, en la que se incluyeron parámetros psicómetros del apetito (hambre, deseos de comer, plenitud y consumo
que la determinan, la conducta de snacking y el tamaño de prospectivo), así como los gramos de alimento y la ener-
las porciones. gía consumidos (kJ) durante una sesión experimental. El
El estudio de De Krom et al. de 2007 incluyó 72 muje- genotipo GA se asoció significativamente con la plenitud
res con obesidad de la cohorte del European Prospective (p = 0,02) y el consumo prospectivo (p = 0,028)41 .
Study into Cancer and Nutrition de Holanda, seleccionadas Los SNP del gen LEP amplían el conocimiento sobre la
con los criterios de IMC ≥ 33 kg/m2 , puntuación en el quinto influencia genética en las conductas alimentarias como posi-
percentil superior en la conducta de snacking, basada en bles causantes de obesidad. Como fue señalado, se debe
11 preguntas sobre la frecuencia de consumo de snacks, y poner especial atención en la escasez de poblaciones de
puntuación en el quinto percentil superior de ingesta ali- estudio, no solo por razones genéticas, sino también por
mentaria, basada en 28 preguntas usando fotografías para las conductuales, ya que las conductas alimentarias se emi-
estimar el tamaño de la porción. Se analizaron 4 variantes ten en función de los diferentes ambientes alimentarios en
genéticas en el gen LEP (rs791607, rs4577902, rs2060736 y donde se desarrolla el individuo. Una cuestión para tomar
rs4731413). Se reportó una asociación significativa del geno- en cuenta en los estudios de polimorfismos de las hormo-
tipo CT del SNP rs791607 y el genotipo CT del SNP rs4577902 nas presentadas es la cantidad de sujetos y los grupos de
con un mayor consumo de snacks (p = 0,01 y 0,006, respec- estudio de cada una de las investigaciones. Por un lado, el
tivamente), pero no con el tamaño de la porción38 . número de individuos es bajo, y si bien se incluyen los que
En Japón, Mizuta et al. en 2008 realizaron un estudio cuentan con el criterio de determinado indicador antropo-
con 3,653 adultos de ambos sexos en el que se evaluó la métrico (sobrepeso u obesidad), la mayoría de los estudios
preferencia por alimentos dulces mediante un cuestionario carecen de un grupo de comparación (por ejemplo, indivi-
con respuesta tipo Likert para conformar 2 grupos de estu- duos con peso normal) para contraponer la asociación entre
dio: caso (si puntuaba para la preferencia por lo dulce) o los mismos.
control (aquellos con puntaje menor). Se genotipificaron 2
SNP del gen LEP (rs7799039 y rs2167270). El análisis esta-
dístico mostró una OR de 0,82 (IC 95% 0,69-0,98) y una Conclusiones
asociación significativa para el modelo dominante (GG) de
la variante rs2167270 en la preferencia por lo dulce, por Muchos factores contribuyen a la complejidad del com-
lo que dicho genotipo puede ser considerado como protec- portamiento alimentario y la emisión de las conductas
tor para presentar dicha preferencia alimentaria. Para el alimentarias4 . Las hormonas GHRL y LEP son 2 mediadores
modelo dominante (AA) del SNP rs7799039, se estableció una clave en la regulación del metabolismo y el balance energé-
OR de 0,91 (IC 95% 0,77-1,09)39 . Sin embargo, los resultados tico que actúan en los núcleos hipotalámicos en el sistema
de este SNP deben interpretarse cuidadosamente debido al nervioso central integrando señales ambientales que indi-
rango de los intervalos de confianza de la prueba de asocia- can la disponibilidad de alimentos y el inicio o la finalización
ción. del episodio alimentario. La interacción entre los elementos
Bienertova-Vasku et al. en 2008 llevaron a cabo en la anteriores determina la ingesta alimentaria, la composición
República Checa una investigación en 125 sujetos con obe- de las comidas y el tamaño de las porciones, entre otros,

661
 A.S. Espinoza García, A.G. Martínez Moreno and Z. Reyes Castillo

y se refleja en las variaciones en el peso corporal de los determinants and effects on children’s weight. Ann Nutr Metab.
individuos1,4,13 . 2018;73:19---29, http://dx.doi.org/10.1159/000489824.
Las investigaciones que exploran el papel de dichas hor- 5. Latham MC. Factores sociales y culturales en la nutri-
monas, las conductas alimentarias y sus consecuencias (por ción. Nutrición humana en el mundo en desarrollo.
ejemplo, la obesidad) han permitido postular que una posi- Roma: FAO; 2002 [consultado 4 Mar 2019]. Disponible en:
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ble causa de las alteraciones en los mecanismos moleculares
6. Hernández Ruiz de Eguilaz M, Martínez de Morentin
de los péptidos pueden explicarse por SNPs de los genes Aldabe B, Almiron-Roig E, Pérez-Diez S, San Cristó-
que las codifican, lo que podría conducir a cambios en la bal Blanco R, Navas-Carretero S, et al. Influencia
producción y/o las acciones de las hormonas7 . multisensorial sobre la conducta alimentaria: ingesta
En este artículo se examinaron estudios de asociación de hedónica. Endocrinol Diabetes Nutr. 2018;65:114---25,
SNPs en los genes GHRL y LEP con conductas alimentarias. http://dx.doi.org/10.1016/j.endinu.2017.09.008.
Es importante destacar que existe evidencia que demuestra 7. Makris MC, Alexandrou A, Papatsoutsos EG, Malietzis G, Tsilimi-
asociaciones significativas entre determinados SNP y algu- gras DI, Guerron AD, et al. Ghrelin and obesity: Identifying gaps
nas conductas alimentarias. Si bien ha quedado demostrada and dispelling myths. A reappraisal. In Vivo. 2017;31:1047---50,
http://dx.doi.org/10.21873/invivo.11168.
la asociación de variables como el sedentarismo, la ele-
8. Schneider P, Popkin B, Shekar M, Dayton Eberwein J, Block
vada ingestión de alimentos con alta densidad energética
C, Shibata Okamura K. Health and economic impacts of over-
y factores hormonales con la prevalencia de obesidad, es weight/obesity. En: Shekar M, Popking B, editores. Obesity:
imperativa la identificación y caracterización de los meca- Health and economic consequences of an impending global cha-
nismos genéticos implicados, lo cual podría cambiar los llenge. 1st ed. Washington, D. C.: World Bank Group; 2020. p.
objetivos para intervenciones de tipo farmacológico, con- 69---94, http://dx.doi.org/10.1596/978-1-4648-1491-4.
ductual o psicológico15 . 9. Chao AM, Jastreboff AM, White MA, Grilo CM, Sinha R. Stress,
cortisol, and other appetite-related hormones: Prospective pre-
diction of 6-month changes in food cravings and weight. Obesity.
Autoría 2017;25:713---20, http://dx.doi.org/10.1002/oby.21790.
10. Shimizu Y, Son C, Aotani D, Nomura H, Hikida T, Hosoda K, et al.
ASEG y ZRC participaron en la concepción de la idea del Role of leptin in conditioned place preference to high-fat diet
manuscrito. ASEG redactó el manuscrito. ZRC y AGMM rea- in leptin-deficient ob/ob mice. Neurosci Lett. 2017;640:60---3,
lizaron la revisión crítica del artículo y contribuyeron a la http://dx.doi.org/10.1016/j.neulet.2017.01.033.
mejora del mismo. Todos los autores han leído y expresado 11. Blundell JE. Perspective on the central control of appe-
su conformidad con el manuscrito final. tite. Obesity (Silver Spring). 2006;14 Suppl 4:160S---3S,
http://dx.doi.org/10.1038/oby.2006.298.
12. Harrold JA, Dovey TM, Blundell JE, Halford JCG. CNS
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http://dx.doi.org/10.1016/j.neuropharm.2012.01.007.
Este trabajo fue desarrollado gracias al financiamiento del 13. Davis J. Hunger, ghrelin and the gut. Brain Res.
Consejo Estatal de Ciencia y Tecnología de Jalisco (COECYT- 2018;1693:154---8, http://dx.doi.org/10.1016/j.
JAL), convocatoria FODECIJAL-2019 para atender problemas brainres.2018.01.024.
estatales (proyecto No. 7942), otorgado a ZRC. Mientras que 14. Zhou Y, Rui L. Leptin signaling and leptin resis-
tance. Front Med. 2013;7:207---22, http://dx.doi.org/10.
ASEG recibe una beca del Consejo Nacional de Ciencia y
1007/s11684-013-0263-5.
Tecnología (CONACYT) para sus estudios de posgrado (beca
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