r e v i n t a c u p u n t u r a .

2 0 1 7;1 1(3):85–95

Revista Internacional de

Acupuntura
www.elsevier.es/acu

Formación continuada

Electroacupuntura y neuromodulación en la
médula espinal: implicaciones en el dolor
neuropático

Salvador Quiroz-González a,b,∗ , Lei Li c , Anaya Reza Xavier a e Ismael Jiménez Estrada d
a Departamento de Acupuntura y Rehabilitación, Universidad Estatal del Valle de Ecatepec, Ecatepec, Estado de México, México
b Instituto de Ciencias y Medicina Integrativa, Ciudad de México, México
c Instituto de Ciencias Médicas Básicas, Hospital Xiyuan, Academia China de Ciencias Médicas Chinas, Beijing, China
d Departamento de Fisiología, Biofísica y Neurociencias, Centro de Investigación y de Estudios Avanzados del Instituto Politécnico

Nacional, Ciudad de México, México

información del artículo r e s u m e n

Historia del artículo: La neuromodulación por estimulación eléctrica del sistema nervioso constituye una
Recibido el 4 de septiembre de 2017 novedosa estrategia terapéutica para mitigar el dolor crónico. Se ha mostrado que la elec-
Aceptado el 10 de octubre de 2017 troacupuntura (EA) activa las fibras nerviosas de manera similar a la estimulación eléctrica
On-line el 31 de octubre de 2017 directa de los nervios periféricos. La diferencia estriba en que la EA constituye una estimu-
lación percutánea, por medio de agujas, menos invasiva que la cirugía requerida para el
Palabras clave: implante de electrodos en los nervios periféricos. En modelos de dolor neuropático se ha
Electroacupuntura demostrado que la EA modula múltiples sistemas interconectados del organismo. A nivel
Neuromodulación de la médula espinal, la EA activa vías serotoninérgicas, adrenérgicas, colinérgicas y de
Dolor neuropático opiáceos; así como mecanismos presinápticos asociados a la despolarización de aferentes
Médula espinal primarias. También se ha demostrado que sus efectos se extienden a la neuroglia. Carac-
terizar los parámetros de la EA como intensidad, frecuencia y duración del pulso es de
relevancia para provocar la neuromodulación de la eficacia sináptica en la médula espinal,
así como para el desarrollo de protocolos para el tratamiento del dolor neuropático.
© 2017 Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Electroacupuncture and neuromodulation of the spinal cord: Implications

in neuropathic pain

a b s t r a c t

Keywords: Neuromodulation by electrical stimulation of the nervous system constitutes a novel the-
Electroacupuncture rapeutic strategy in the treatment of pain. It has been shown that electroacupuncture (EA)
Neuromodulation may activate afferent fibres in a similar manner to direct electrical stimulation of peripheral

∗
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: sqg20@yahoo.com.mx (S. Quiroz-González).
https://doi.org/10.1016/j.acu.2017.10.001
1887-8369/© 2017 Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
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Neuropathic pain nerves. The difference is that EA is a percutaneous stimulation using needles, and is less
Spinal cord invasive than the surgery required for the implantation of electrodes in the peripheral
nerves. In neuropathic pain models, it has been shown that EA modulates multiple inter-
connected systems in the body. At the level of the spinal cord, EA activates serotonergic,
adrenergic, cholinergic, and opioid pathways, as well as presynaptic mechanisms associa-
ted with primary afferent depolarisation. It has also been shown that EA effects extend to
neuroglia. The characterisation of EA parameters as intensity, frequency, and duration of
pulses is essential for the induction of neuromodulation of synaptic transmission at the spi-
nal cord level, and consequently, it could be used for the development of optimal therapeutic
actions in pain treatment.
© 2017 Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.

se han reportado modificaciones en la actividad de los astroci-

Introducción tos y la microglía que acompañan y regulan el medio ambiente
cercano de las neuronas7 .
La Asociación Internacional para el Estudio del Dolor define Se conocen diversas técnicas de neuromodulación:
el dolor como una experiencia sensorial y emocional desagra- a) estimulación nerviosa transcutánea; b) estimulación
dable asociada con daño tisular real o potencial, o descrita nerviosa percutánea; c) estimulación de nervios perifé-
en términos de dicho daño1 . Woolf propuso en 2010 clasificar ricos; d) estimulación medular; e) estimulación cortical
el dolor en 3 tipos: nociceptivo, inflamatorio y neuropático2 . profunda, y f) administración de fármacos intraespinales e
El dolor nociceptivo resulta de estímulos de gran intensi- intracerebroventriculares8 . Estas técnicas pueden producir
dad que se perciben como nocivos. En función de la fuente cambios neuroplásticos a corto o largo plazo en el sistema
del dolor nociceptivo este puede ser visceral o somático. nervioso central.
El dolor inflamatorio está asociado a daño tisular y a la La acupuntura forma parte de la medicina tradicional
infiltración de células inmunitarias. El dolor neuropático es china y se ha empleado durante muchos años para el
producto del daño directo al sistema nervioso, ya sea por algún tratamiento de diferentes condiciones de salud. La electroa-
traumatismo o como resultado de alguna enfermedad neuro- cupuntura (EA) es una variante relativamente reciente de
degenerativa, como sería el caso de la diabetes. En el paciente, la acupuntura, que consiste en aplicar pulsos de corriente
el dolor neuropático se caracteriza clínicamente por la presen- eléctrica a través de agujas insertadas en sitios específicos
cia de alodinia, es decir, un estímulo inocuo que normalmente del cuerpo denominados puntos de acupuntura9,10 . Los pul-
no produce dolor comienza a ocasionarlo. También refieren sos eléctricos de la EA tienen como parámetros la frecuencia,
hiperalgesia, en que los estímulos nocivos generan una sen- la intensidad y la anchura; los cuales pueden ser ajustados y
sación exacerbada y prolongada de dolor en el sitio de daño y estandarizados para conseguir un determinado efecto, como
en áreas adyacentes2,3 . es el caso de la analgesia. En años recientes, se ha consi-
En la actualidad, el tratamiento farmacológico del derado la EA un tratamiento complementario para atender
dolor neuropático incluye a los agonistas opiáceos, anti- diversas afecciones médicas, incluyendo el dolor neuropático.
inflamatorios no esteroideos, antidepresivos tricíclicos y Actualmente se están realizando estudios clínicos controla-
anticonvulsivos4,5 . Desafortunadamente, se ha reportado que dos y metaanálisis para determinar el alcance clínico de esta9 .
los fármacos disminuyen el dolor en aproximadamente un Diversos estudios han demostrado que la EA modula la efi-
50%, y sus efectos son variables en magnitud6 . Además, se cacia sináptica de distintos circuitos neuronales a través de
ha reportado que su uso prolongado desencadena efectos la activación de las fibras nerviosas, de manera similar a la
secundarios no deseados, tales como alteraciones motoras, estimulación eléctrica aplicada directamente a los nervios
vegetativas y centrales6 . En atención a lo cual, se continua en periféricos11 . La diferencia estriba en que la EA es una esti-
la búsqueda de estrategias terapéuticas que complementen y mulación percutánea, por medio de agujas, en un área muy
mejoren tales tratamientos. pequeña de la piel; por lo cual, existe menor riesgo de trauma-
La neuromodulación es una técnica que se emplea para tizar los tejidos, en comparación con el implante de electrodos
aumentar o disminuir la excitabilidad de un grupo de neu- requerido para la estimulación directa de los nervios periféri-
ronas mediante la aplicación de pulsos eléctricos, a través cos que amerita cirugía.
de electrodos de estimulación o de un catéter con fármacos En la presente revisión se analizan algunos estudios efec-
administrados en distintas regiones del sistema nervioso7 . La tuados en modelos animales de dolor neuropático, los cuales
investigación básica ha dilucidado diversos mecanismos plau- han demostrado los efectos neuromoduladores de la EA sobre
sibles asociados a la neuromodulación, los cuales incluyen las neuronas nociceptivas de la médula espinal. Se enfatizan
cambios en la expresión de receptores neuronales en el axón, los mecanismos asociados a la despolarización de aferentes
las dendritas y el cuerpo celular, así como en la cinética y en primarios, los sistemas de inhibición descendente y la inter-
contenido y la liberación de los neurotransmisores. También acción con la neuroglia.
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Ganglio de raíz dorsal (GRD)

↑ Hiperexcitabilidad axonal
↑ Descargas ectópicas
Daño al nervio periférico
Cambios en canales iónicos Asta dorsal de la médula espinal
↑ Hiperexcitabilidad axonal
Cambios en los neuropéptidos Sensibilización de las neuronas
↑ Descargas ectópicas
Deprivación neurotrófica Reorganización de las proyecciones
Cambios en la eficacia sináptica
Disminuyen las neuronas inhibidoras

Figura 1 – Mecanismos que participan en la patogénesis del dolor neuropático en la médula espinal. Adaptada de Navarro
et al., 200716 .

Modelos animales para el estudio del dolor La electroacupuntura y la eficacia sináptica

neuropático en la médula espinal

El dolor neuropático puede ser provocado de manera expe- Algunos puntos de acupuntura guardan una relación anató-
rimental mediante diversos procedimientos. Entre estos se mica con los trayectos de los nervios periféricos (fig. 2). Por
encuentran: a) la resección del extremo caudal de los nervios tal situación, la estimulación de estos puntos puede producir
espinales sacros S1 y S2; b) la lesión por constricción crónica cambios significativos en la transmisión sináptica, de manera
del nervio ciático, y c) la ligadura del nervio espinal L512,13 . similar a la estimulación directa de los nervios periféricos11,23 .
Tales modelos animales presentan conductas álgicas como Se ha demostrado experimentalmente que la EA deprime la
hiperalgesia mecánica, térmica y alodinia14 . Estas respuestas actividad nociceptiva de las neuronas localizadas en las lámi-
conductuales son similares a las observadas en humanos, y nas IV-VII de la médula espinal24 . Aunado a estos cambios,
se utilizan para determinar la eficacia de la EA para el tra- produce LTD de los potenciales de campo provocados por
tamiento del dolor neuropático12,13,15 . Se ha mostrado que la estimulación de fibras C y registrados en el asta dorsal
existen distintos procesos neuroplásticos que ocurren des- de la médula espinal de ratas con dolor neuropático25 . En
pués de la lesión de un nervio periférico y que contribuyen la médula espinal existe una convergencia de los estímulos
al desarrollo de la respuesta dolorosa exagerada en inten- provenientes de los nociceptores, así como de aquellos gene-
sidad y duración en el asta dorsal de la médula espinal, rados por la EA. En esta estructura, la actividad nociceptiva
también denominada sensibilización central (fig. 1). Estos pro- de las neuronas puede ser deprimida por mecanismos inhi-
cesos patogénicos conducen, en última instancia, al dolor bitorios pre-y postsinápticos15,26,27 . Nuestro grupo de trabajo
neuropático16 . La sensibilización central implica no solo la ha demostrado la existencia de una importante superposición,
participación de neuronas, sino también de la interacción con en varios segmentos de la médula espinal, de la actividad neu-
la neuroglia17 . ronal producida por la entrada sensorial de bajo umbral con
aquella generada por la EA (fig. 3). Tal evidencia podría indicar
que las fibras aferentes sensoriales de bajo y alto umbral, así
Nervios raquídeos y eficacia sináptica en la como aquellas activadas por la EA, excitan grupos de neuro-
médula espinal nas en la cuales convergen ambos estímulos para producir la
neuromodulación de la eficacia sináptica11,15,28 .
Los nervios periféricos interactúan sinápticamente en las neu-
ronas de la médula espinal, de tal manera que la actividad
de algunos de ellos modifica la eficacia sináptica de otros18 . Mecanismos de neuromodulación espinal
La estimulación eléctrica y prolongada de las fibras aferentes por electroacupuntura
A␦, del nervio ciático, provocan una depresión a largo plazo
(long-term depression [LTD]) de los potenciales de campo en En la médula espinal, las neuronas nociceptivas del asta
las neuronas de la sustancia gelatinosa de la médula espi- dorsal se encuentra bajo la influencia de vías descenden-
nal, y generados por la activación de las fibras C19,20 . La tes serotoninérgicas, noradrenérgicas y encefalinérgicas.
estimulación autogénica de alta frecuencia del nervio articu- Sus cuerpos neuronales se localizan en el núcleo del rafe, el
lar posterior también produce depresión de los potenciales núcleo paragigantocelular, el locus coeruleus, y la sustancia gris
espinales provocados por otras fibras aferentes articulares21 . periacueductal, respectivamente29 . Las neuronas espinales
Tales observaciones indican que la activación de las fibras afe- colinérgicas, GABAérgicas y del sistema opiáceo se encuentran
rentes primarias modula la eficacia sináptica en la médula bajo la influencia sináptica de las fibras aferentes de alto y bajo
espinal22 . umbral de activación, así como de los sistemas de inhibición
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Zusanli Yanglingquan
(E 36) Kunlun (VB 34)
(V 60)

N. peroneo N. peroneo
profundo profundo

N. sural
N. peroneo
superficial

Weizhong Sanyinjiao
Huantiao (V 40) (BP 6)
(VB 30)
N. tibial
posterior
N. tibial
N. ciático

Figura 2 – Trayectos nerviosos y puntos de acupuntura en el humano utilizados para evaluar los efectos neuromoduladores
de la electroacupuntura (EA) sobre las neuronas del asta dorsal de la médula espinal, en modelos animales de dolor
neuropático, E: Estómago; N.: nervio; V: Vejiga; VB: Vesícula Biliar; BP: Bazo Páncreas.

Segmento SU EA
A espinal N1-CDP N1-CDP
B 500
Amplitud N1-CDP

EA
400 SU
L4
(μv)

300
Estimulación L5
200
del SU
L6 100
200 μv

0
S1 L4 L5 L6 S1
Segmentos espinales

30 ms
Estimulación
con EA

Figura 3 – Potenciales del dorso de la médula espinal (cord dorsum potential [CDP]) producidos por el estímulo
del nervio sural (SU) y estimulación con electroacupuntura (EA) en Zusanli (E 36) y Sanyinjiao (BP 6). A. Representación
esquemática del protocolo experimental y del primer componente negativo del CDP (N1-CDP) producido por estímulos
eléctricos únicos aplicados al nervio SU y por la EA, y registrados en los segmentos espinales L4-S1. B. Representación
gráfica de la distribución longitudinal de la amplitud del componente N1-CDP producido por la estimulación del nervio SU y
por la EA. Adaptada de Quiroz-González et al., 201411 .

descendente29 . Estas neuronas asumen un papel primordial en la expresión de receptores, en la liberación de neurotrans-
en la neuromodulación de los estímulos nociceptivos a nivel misores, neuromoduladores, así como de la liberación de las
de la médula espinal, y no es sorprendente que también citocinas antiinflamatorias por la microglía30,31 .
participen en los mecanismos neuromoduladores de la EA. Se
ha demostrado que los sistemas de inhibición descendente, Glutamato y aspartato
así como la despolarización de las fibras aferentes primarias,
son mecanismos por medio de los cuales la EA modula la Se conoce que el aumento en la actividad de las fibras aferen-
neurotransmisión en la médula espinal15 . Asimismo, los tes nociceptivas A␦ y C, incrementa la liberación de glutamato
estudios de neuroquímica y neurobiología molecular han en las terminales nerviosas que establecen contacto sináp-
revelado que tales cambios se acompañan de modificaciones tico con neuronas del asta dorsal, lo que a su vez produce el
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↑ actividad de fibras Aδ y C

Neuvo
receptor Na2+ Ca2+
AMPA
↑ Excitabilidad neuronal
CamKII PKC NMDA
AMPA

Fosforilación
de sustrato Glutamato
Ca2+
Inserción de Na2+
receptores

Figura 4 – Participación del glutamato en la sensibilidad central en el dolor neuropático. El incremento en la actividad de las
fibras A␦ y C, incrementa la liberación de glutamato en las neuronas nociceptivas de la médula espinal. Esto desencadena
diversos procesos mediados por el influjo de Ca2+ a la neurona, como la fosforilación y expresión de receptores AMPA a la
membrana plasmática. El resultado es un incremento en la excitabilidad neuronal.

aumento en la expresión de receptores postsinápticos en las la EA inhibe la transmisión en las fibras aferentes nociceptivas
neuronas de tal región espinal (fig. 4). Estos cambios producen por un bloqueo de los receptores P2X3.
un incremento en la excitabilidad neuronal para la transmi-
sión de la nocicepcion16 . Los efectos antinociceptivos de la EA
Opiáceos
(2 Hz) en los acupuntos Zusanli (E 36), Weizhong (V 40) y Huan-
tiao (VB 30) se acompañan de una disminución significativa
Los opiáceos antinociceptivos como la endomorfina, la
en la concentración de glutamato y aspartato en la médula
encefalina y la dinorfina son ligandos endógenos de los
espinal lumbar32 , así como en la expresión de la subuni-
receptores ␮, ␦ y ␬, expresados en la médula espinal39 . La EA
dad receptora NMDA-NR2B33 . Tales efectos son reducidos por
de baja frecuencia (2 Hz) induce la liberación de endomorfina
la administración intratecal de naloxona (antagonista de los
y encefalina. En contraste, la EA de alta frecuencia (100 Hz)
receptores opiáceos), idazoxano (antagonista ␣2-adrenérgico)
produce la liberación de dinorfina, mientras que la de 15 Hz
y propranolol (antagonista ␤-adrenérgico), pero no por la
favorece la liberación de los 3 opiáceos40 . En modelos de dolor
aplicación de prazosina (antagonista ␣1-adrenérgico)33,34 . Lo
neuropático, la EA de 2 y 15 Hz produce efectos más prolonga-
anterior sugiere que la EA disminuye la actividad glutamatér-
dos y robustos que la EA de 100 Hz24,41 . Los programas de EA
gica por la activación de receptores opiáceos y adrenoceptores
que incluyen la combinación de 2, 15, y 100 Hz activan a los
␣2 y ␤.
3 receptores opiáceos, y también pueden desencadenar efec-
tos analgésicos de mayor intensidad que aquellos obtenidos
por la aplicación de una sola frecuencia de estimulación41 .
Receptores purinérgicos

Los receptores purinérgicos P2X son una familia de canales Serotonina y adrenorreceptores
iónicos que se activan por la unión del trifosfato de adeno-
sina (ATP). Se han identificado 7 subtipos de receptores P2X, La serotonina (5-HT) y sus receptores, 5HT1 y 5HT3, dismi-
los P2X1-P2X735 . El receptor P2X3 se localiza en las neuronas nuyen la actividad nociceptiva de la médula espinal42 . Se ha
nociceptivas del ganglio de raíz dorsal (GRD) así como en el mostrado una disminución en los efectos antialodínicos de
asta dorsal espinal36 . Este receptor favorece la nocicepción37 . la EA (2 Hz) por la aplicación de fármacos antagonistas de los
Recientemente, Wang et al38 demostraron que la EA de 2 y receptores ␣2-adrenérgicos (yohimbina), del subtipo seroto-
100 Hz aplicada en los acupuntos Zusanli (E 36) y Yanglingquan ninérgico 5-HT1A (NAN-190) y el subtipo 5-HT3 (MDL 72222),
(VB 34) deprime las corrientes iónicas en las neuronas del GRD pero no por la administración de prazosina (antagonista del
inducidas por ATP38 . Además, observaron que tales efectos se adrenoceptor ␣1) o de cetanserina (antagonista del receptor
incrementan por la administración del fármaco A-317491, un 5-HT2A)34 . Esto sugiere que los receptores ␣2-adrenérgicos
antagonista del receptor P2X3; lo que posiblemente indica que espinales, 5-HT1A y 5-HT3 serotoninérgicos, pero no los
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receptores ␣1-adrenérgicos o 5-HT2A, están involucrados en GFRA-1, ejercen efectos analgésicos sobre el dolor neuropático
el efecto analgésico de la EA. experimental48 . Este factor limita el crecimiento de las fibras
aferentes de bajo umbral en la lámina II49 ; deprime las descar-
Receptores colinérgicos gas ectópicas espontáneas en las fibras aferentes nociceptivas,
y promueve la liberación de somatostatina: un neuropép-
En neuronas del asta dorsal superficial y profunda de la tido analgésico endógeno no opiáceo50 . Además, suprime la
médula espinal se expresan receptores nicotínicos y mus- producción del neuropéptido Y, que se genera por la lesión
carínicos cuya activación produce analgesia42 . Los efectos nerviosa51 . Se ha mostrado que la EA de 60 y 2 Hz, en los acu-
antialodínicos de la EA de 2 Hz en Zusanli (E 36) disminuyen por puntos Huantiao (VB 30) y Yanglingquan (VB 34), incrementa la
la administración intratecal de atropina (antagonista musca- expresión del GDNF y la de su receptor GFR␣-1 en las células
rínico no selectivo) y pirenzepina (antagonista muscarínico, del GRD, así como en el cuerno dorsal de la médula espinal52 .
M1). Estos resultados sugieren que los receptores muscarí- En conjunto, las evidencias sugieren que el GDNF y el receptor
nicos espinales, especialmente del subtipo M1, median la GFR␣-1 participan en las acciones antinociceptivas de la EA en
antialodinia inducida por EA43 . la modulación del dolor neuropático.

Neurotransmisores inhibidores
Modulación de la neuroglia
Durante la patogénesis del dolor neuropático, se ha observado
una disminución en las corrientes postsinápticas inhibidoras Estudios en diferentes laboratorios han evidenciado que la
mediadas por receptores GABAA , que son registradas en neu- microglía y los astrocitos en la médula espinal participan en el
ronas espinales44 . Ello indicaría una notable reducción en la mantenimiento y la patogénesis del dolor neuropático53 . Las
liberación de GABA en el asta dorsal espinal. La EA de 2 Hz, metaloproteinasas de la matriz extracelular (matrix metallopro-
aplicada en los acupuntos Weizhong (V 40) y Huantiao (VB 30), teinases [MMP]) favorecen la activación glial y, en consecuencia,
aumenta la expresión de los receptores GABAérgicos en la la neuroinflamación54 . La MMP-9 induce dolor neuropático y
médula espinal lumbar y reduce sustancialmente el umbral la activación de la microglía durante las primeras etapas de
de las respuestas mecánicas y térmicas en un modelo de dolor neuroinflamación, mientras que la MMP-2 mantiene el dolor
neuropático45 . También se ha mostrado que los efectos anti- neuropático y la activación de astrocitos durante el proceso de
alodínicos de la EA de 2 Hz, aplicada en el acupunto Zusanli inflamación54 . Como resultado de la lesión, la microglía y los
(E 36), disminuyen significativamente después de la admi- astrocitos liberan sustancias pronociceptivas que aumentan
nistración intratecal de gabazina (antagonista del receptor la transmisión del dolor. Entre estas figuran prostaglandinas,
GABAA ) o baclofeno (antagonista del receptor GABAB )46 . Estos citocinas proinflamatorias, ATP, aminoácidos excitatorios y
resultados sugieren que los receptores GABAA y GABAB parti- óxido nítrico55 . En tales condiciones, la EA de 2 Hz —aplicada
cipan en el efecto antinociceptivo de la EA de baja frecuencia en el acupunto Zusanli (E 36)— disminuye la actividad de
y que esta se encuentra mediada, al menos parcialmente, MMP-9 y MMP-256 y reduce las actividades de las citocinas
por la activación de mecanismos inhibidores GABAérgicos proinflamatorias, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-␣),
espinales46 . las interleucinas 1 beta (IL-1␤) y la IL-6. En macrófagos cul-
Recientemente nuestro grupo mostró que la EA de 2 y tivados, la inmunoglobulina G (IgG) inhibe la producción de
100 Hz, en los acupuntos Zusanli (E 36) y Sanyinjiao (BP 6), MMP-957 . Según esto último, se propone que la EA suprime
deprime la actividad de las neuronas espinales que reciben los valores de MMP-9 mediante la regulación positiva de la
influencias sinápticas excitadoras de aferentes sensoriales de IgG sérica56 . La EA también disminuye la expresión de IL-1␤,
bajo umbral de activación en el nervio sural11 . Tal depresión IL-6 y TNF-␣ que se encuentran en los nervios periféricos y
se produce en el intervalo de tiempo entre 5 y 90 ms, y es en el GRD. Estas observaciones indican que la EA disminuye
parcialmente revertido por picrotoxina (un antagonista del significativamente el incremento en los valores de citocinas
receptor GABAA ). El curso temporal de la depresión provocada proinflamatorias generadas por la lesión nerviosa58 .
por la estimulación con EA (fig. 5) es semejante a la depre- En la patogénesis del dolor neuropático se ha encontrado
sión producida durante la despolarización de fibras aferentes una regulación positiva en la expresión de la ciclooxigenasa-
y la inhibición presináptica47 . Debido a que la estimulación 2 (COX-2) en el asta dorsal de la médula espinal, así como
con EA ejerce efectos analgésicos y antinociceptivos modu- de la MAPK p-38, una proteincinasa activada por estrés e
lando la actividad de las neuronas del asta dorsal espinal y inflamación59,60 . Ambas moléculas participan en la iniciación
deprimen las respuestas neuronales generadas por la excita- y mantenimiento de la hipersensibilidad al dolor después de
ción de vías sensoriales de alto y bajo umbral de activación, la lesión nerviosa61,62 . La EA de 2 y 100 Hz, en los acupuntos
podría proponerse la participación de mecanismos presináp- Zusanli (E 36) y Kunlun (V 60), disminuye la expresión de la
ticos GABAérgicos en la médula espinal como mediadores de MAPK p-p38; la activación del OX-42 (un marcador de micro-
los efectos analgésicos de la acupuntura para el tratamiento glía), y la inmunorreactividad de la COX-263 .
del dolor neuropático. Se ha demostrado que los complejos de señalización
Ephrin-B/EphB participan en el desarrollo y mantenimiento
Factores neurotróficos del dolor crónico después de la lesión del nervio periférico64 .
Estos complejos activan a los astrocitos y a la microglía, regu-
En la médula espinal, el factor neurotrófico derivado de la glía lando positivamente la fosforilación de los receptores NR1,
(glial cell-line derived neurotrophic factor [GDNF]), y sus receptores NR2B y N-metil-D-aspartato65 . Tales procesos incrementan la
 r e v i n t a c u p u n t u r a . 2 0 1 7;1 1(3):85–95 91

EA-CDP SU-CDP

F
A 100

(porcentaje del control)

Amplitude n1-CDP
B
50

0
D

70

40

40

P
tro

D
on

-C
EA-CDP

U
C

S
-P
300 μv

30
Intervalo (ms)
E
30 ms

Figura 5 – Inhibición del primer componente negativo del potencial del dorso de la médula espinal (N1-CDP) producido por
el estímulo eléctrico del nervio sural (SU-CDP) y registrado en el segmento espinal L6 antes de la EA (A) durante la EA de 2 Hz
en Zusanli (E 36) y Sanyinjiao (BP 6), 70ms, previo al estímulo de prueba aplicado al nervio sural (B), 40 ms (C), 20 ms (D), y
30 ms después de la respuesta N1-CDP producida por el nervio sural (E). Representación gráfica del porcentaje de reducción
de la amplitud del componente N1-CDP durante la estimulación con EA. 30-PSU-CDP: 30 ms posterior
al componente N1 del CDP producido por el estímulo eléctrico del nervio sural; CDP: cord dorsum potential; EA:
electroacupuntura. Adaptada de Quiroz-González et al., 201411 .

expresión de los receptores de glutamato en el asta dorsal de cuyo papel fundamental consiste en la transducción de
la médula espinal y, por ende, favorecen la entrada excitadora distintas modalidades somatosensoriales en los mamíferos.
nociceptiva66 . Se ha reportado que la EA modula la actividad La familia del receptor de potencial transitorio vanilloide
de los astrocitos y la microglía al disminuir el incremento en (TRPV) comprende 6 subtipos, TRPV1-673,74 . Se ha repor-
la expresión del ARN mensajero de Ephrin-B1 en el asta dorsal tado que la sobreexpresión de los canales TRPV1 y TRPV4
de modelos animales con dolor neuropático67 . en el GRD y en el asta dorsal de la médula espinal asu-
Las células gliales de la médula espinal expresan receptores men un papel fundamental en la hiperalgesia térmica y
P2X4, TLR2/4 y NMDA, los cuales participan en la modulación mecánica en el dolor neuropático e inflamatorio75–77 . En el
de la actividad neuronal68 . Por lo tanto, la EA podría inhibir la modelo de dolor neuropático por ligación del nervio espinal
activación glial vía receptores TLR4 y NMDA58 . L5, la EA de 2 Hz en Zusanli (E 36), disminuye la alodi-
nia mecánica; así como la sobreexpresión del canal TRPV1
Óxido nítrico en el GRD de los segmentos espinales L4 y L678 . Se ha
demostrado la coexpresión del canal TRPV1 con varios neu-
El óxido nítrico es un gas que actúa como molécula mensajera ropéptidos, incluyendo el péptido relacionado con el gen
en el sistema nervioso y participa en la sensibilización perifé- de la calcitonina (CGRP), en los ganglios sensoriales y las
rica y central después de la estimulación nociva69 . El óxido fibras sensoriales C y A␦79 . La activación de canal TRPV1 pro-
nítrico modula las vías nociceptivas del asta dorsal poten- mueve la liberación de CGRP desde la terminal nerviosa80 ,
ciando la liberación de neurotransmisores pronociceptivos, agravando la sintomatología del dolor neuropático81,82 . Los
tales como el glutamato y la taquicinina: una molécula que efectos de la EA sobre la regulación a la baja del canal
participa en la síntesis de la sustancia P70 . La EA (1 Hz), en TRPV1 también se acompañan de una disminución en la
los acupuntos Zusanli (E 36) y Sanyinjiao (BP 6), disminuye la expresión de CGRP en el GRD78 . En otros modelos de dolor
inmunorreactividad de la sintasa de óxido nítrico en las lámi- crónico, la EA (2 Hz) en Zusanli (E 36) y Shangjuxu (E 37)
nas superficiales de la médula espinal71 ; lo que sugiere que disminuye la hiperalgesia térmica acompañado de una reduc-
la disminución en el contenido de los neurotransmisores pro- ción en la expresión del TRPV1 y TRPV4 tanto en el GRD
nociceptivos como el glutamato32 también ocurre mediante la como en el asta dorsal de la médula espinal83–85 . Los resul-
modulación de la expresión de la sintasa del óxido nítrico en tados permiten sugerir que los efectos de la EA sobre la
las neuronas espinales (fig. 6)72 . disminución en la hipersensibilidad térmica y mecánica,
asociados a la sensibilización periférica y central, también
Receptores de potencial transitorio vanilloide están mediados por una disminución en la sobreexpresión
de los canales TRPV1 y TRPV4; así como por la reduc-
ción en la liberación de CGRP por las fibras aferentes
Los receptores de potencial transitorio (transient receptor poten-
primarias.
tial [TRP]) constituyen una extensa familia de receptores
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Deincéfalo y
corteza cerebral Vía aferente de la EA
Electroestimulador Vía de dolor
Sistema de inhibición descendente
Interneurona inhibidora
LC

NRM

Fibra aferente
activada por EA Corteza cerebral
2

Lesión 1

Neuromodulación por EA a través de

mecanismos presinápticos y post-
sinápticos en el asta dorsal de la médula
espinal

Figura 6 – Mecanismos involucrados en la neuromodulación de la eficacia sináptica en el asta dorsal de la médula espinal:
1) despolarización de aferentes primarios; 2) activación de las vías de inhibición descendente. EA: electroacupuntura.

bibliograf í a
Conclusión

Determinados puntos de acupuntura están relacionados con

1. Bonica JJ. The need of a taxonomy. Pain. 1979;6:247–8.
vías nerviosas y campos receptivos de las neuronas espina-
2. Woolf CJ. What is this thing called pain? J Clin Invest.
les. Estos nervios periféricos pueden estimularse con la EA. 2010;120:3742–4.
Se ha demostrado experimentalmente que la EA neuromo- 3. Paice JA. Mechanisms and management of neuropathic pain
dula la transmisión de las neuronas nociceptivas en la médula in cancer. J Support Oncol. 2003;1:107–20.
espinal, a través de mecanismos complejos que involucran 4. Moore RA, Wiffen PJ, Derry S, McQuay HJ. Gabapentin for
la participación de vías inhibidoras descendentes adrenérgi- chronic neuropathic pain and fibromyalgia in adults.
Cochrane Database Syst Rev. 2011;3:
cas y serotoninérgicas. Asimismo, requiere de la activación de
CD007938.
las neuronas intrínsecas espinales GABAérgicas, colinérgicas
5. Wiffen PJ, Derry S, Moore RA, Aldington D, Cole P, Rice AS,
y del sistema opiáceo. También se ha mostrado que sus efec- et al. Antiepileptic drugs for neuropathic pain and
tos se extiendan a los astrocitos y la microglía. La acción que fibromyalgia - an overview of Cochrane reviews. Cochrane
ejerce la EA sobre las vías sensoriales no dolorosas tiene un Database Syst Rev. 2013;11:CD010567.
papel relevante en la modulación de la entrada sensorial de 6. Moore RA, Straube S, Aldington D. Pain measures and cut-offs
las fibras aferentes de alto y bajo umbral de activación; por - ‘no worse than mild pain’ as a simple, universal outcome.
Anaesthesia. 2013;68:400–12.
lo cual la EA de baja frecuencia podría considerarse un buen
7. Schuster NM, Rapoport AM. New strategies for the treatment
procedimiento para el tratamiento de la hiperalgesia y la alo- and prevention of primary headache disorders. Nat Rev
dinia. Esta terapéutica puede incluso combinarse con el uso de Neurol. 2016;12:635–50.
algunos fármacos agonistas adrenérgicos, serotoninérgicos y 8. Papuć E, Rejdak K. The role of neurostimulation in the
GABAérgicos para potenciar así su efecto y complementar el treatment of neuropathic pain. Ann Agric Environ Med.
tratamiento del dolor neuropático. 2013;1:14–7.
9. Quiroz González S, Rodríguez Torres E, Jiménez Estrada I.
Multifactorial influences of electroacupuncture on
non-painful and painful sensory pathways in the spinal cord:
Conflicto de intereses an option for the treatment of neuropathic pain. En: Costa A,
Villalba E, editores. Horizons in Neuroscience Research. New
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. York: Nova Science Publishers; 2016. p. 1–27.
 r e v i n t a c u p u n t u r a . 2 0 1 7;1 1(3):85–95 93

10. Escobar-Corona C, Torres-Castillo S, Rodríguez-Torres EE, of nerve growth factor and sensory neuromodulators induced
Segura-Alegría B, Jiménez-Estrada I, Quiroz-González S. by streptozotocin in adult rats. Diabetologia. 2011;54:1900–8.
Electroacupuncture improves gait locomotion, H-reflex and 29. Heinricher MM, Tavares I, Leith JL, Lumb BM. Descending
ventral root potentials of spinal compression injured rats. control of nociception: Specificity, recruitment and plasticity.
Brain Res Bull. 2017;131:7–17. Brain Res Rev. 2009;60:214–25.
11. Quiroz-González S, Segura-Alegría B, Jiménez-Estrada I. 30. Zhang R, Lao L, Ren K, Berman BM. Mechanisms of
Depressing effect of electroacupuncture on the spinal acupuncture- electroacupuncture on persistent pain.
non-painful sensory input of the rat. Exp Brain Res. Anesthesiology. 2014;120:482–503.
2014;232:2721–9. 31. Kim W, Kim SK, Min BI. Mechanisms of
12. Dai Y, Kondo E, Fukuoka T, Tokunaga A, Miki K, Noguchi K. electroacupuncture-induced analgesia on neuropathic pain
The effect of electroacupuncture on pain behaviors in animal model. Evid Based Complement Alternat Med.
and noxious stimulus-evoked Fos expression in a rat model 2013;2013:436913.
of neuropathic pain. J Pain. 2001;2:151–9. 32. Yan LP, Wu XT, Yin ZY, Ma C. [Effect of electroacupuncture on
13. Kim JH, Min BI, Na HS, Park DS. Relieving effects of the levels of amino acid neurotransmitters in the spinal cord
electroacupuncture on mechanical allodynia in neuropathic in rats with chronic constrictive injury]. Zhen Ci Yan Jiu.
pain model of inferior caudal trunk injury in rat: mediation by 2011;36:353–6, 379.
spinal opioid receptors. Brain Res. 2004;998:230–6. 33. Choi JW, Kang SY, Choi JG, Kag DW, Kim SJ, Lee SD, et al.
14. Höke A. Animal models of peripheral neuropathies. Analgesic effect of electroacupuncture on paclitaxel-induced
Neurotherapeutics. 2012;9:262–9. neuropathic pain via spinal opioidergic and adrenergic
15. Zhao ZQ. Neural mechanism underlying acupuncture mechanisms in mice. Am J Chin Med. 2015;43:
analgesia. Prog Neurobiol. 2008;85:355–75. 57–70.
16. Navarro X, Vivó M, Valero-Cabré A. Neural plasticity after 34. Kim SK, Park JH, Bae SJ, Kim JH, Hwang BG, Min BI, et al.
peripheral nerve injury and regeneration. Prog Neurobiol. Effects of electroacupuncture on cold allodynia in a rat model
2007;82:163–201. of neuropathic pain: mediation by spinal adrenergic and
17. Scholz J, Woolf CJ. The neuropathic pain triad: neurons, serotonergic receptors. Exp Neurol. 2005;195:430–6.
immune cells and glia. Nat Neurosci. 2007;10:1361–8. 35. Burnstock G. Purine and pyrimidine receptors. Cell Mol Life
18. Rudomin P. In search of lost presynaptic inhibition. Exp Brain Sci. 2007;64:1471–83.
Res. 2009;196:139–51. 36. Burnstock G. Purinergic mechanisms and pain—an update.
19. Liu XG, Morton CR, Azkue JJ, Zimmermann M, Sandkühler J. Eur J Pharmacol. 2013;716:24–40.
Long-term depression of C-fibre-evoked spinal field 37. Liu XJ, Salter MW. Purines and pain mechanisms: recent
potentials by stimulation of primary afferent A␦-fibres in the developments. Curr Opin Invest Drugs. 2005;6:65–75.
adult rat. Eur J Neurosci. 1998;10:3069–75. 38. Wang WS, Tu WZ, Cheng RD, He R, Ruan LH, Zhang L, et al.
20. Sandkühler J, Chen JG, Cheng G, Randić M. Low-Frequency Electroacupuncture and A-317491 depress the transmission
stimulation of afferent A␦-Fibers induces long term of pain on primary afferent mediated by the P2X3 receptor in
depression at primary afferent synapses with substantia rats with chronic neuropathic pain states. J Neurosci Res.
gelatinosa neurons in the rat. J Neurosci. 1997;17:6483–91. 2014;92:1703–13.
21. Rudomin P, Hernández E. Changes in synaptic effectiveness 39. Obara I, Parkitna JR, Korostynski M, Makuch W, Kaminska D,
of myelinated joint afferents during capsaicin-induced Przewlocka B, et al. Local peripheral opioid effects and
inflammation of the footpad in the anesthetized cat. Exp expression of opioid genes in the spinal cord and dorsal root
Brain Res. 2008;187:71–84. ganglia in neuropathic and inflammatory pain. Pain.
22. DeLaTorre S, Rojas-Piloni G, Martínez-Lorenzana G, 2009;141:283–91.
Rodríguez-Jiménez J, Villanueva L, Condés-Lara M. 40. Ochoa JL. Pain mechanisms in neuropathy. Curr Opin Neurol.
Paraventricular-oxytocinergic hypothalamic prevention or 1994;7:407–14.
interruption of long-term potentiation in dorsal horn 41. Han JS. Acupuncture: neuropeptide release produced by
nociceptive neurons: electrophysiological and behavioral electrical stimulation of different frequencies. Trends
evidence. Pain. 2009;144:320–8. Neurosci. 2003;26:17–22.
23. Quiroz-González S, Segura-Alegría B, Olmos JC, 42. Meng X, Zhang Y, Li A, Xin J, Lao L, Ren K, et al. The effects of
Jiménez-Estrada I. The effect of chronic undernourishment opioid receptor antagonists on electroacupuncture-produced
on the synaptic depression of cutaneous pathways in the rat anti-allodynia/hyperalgesia in rats with paclitaxel-evoked
spinal cord. Brain Res Bull. 2012;89:97–101. peripheral neuropathy. Brain Res. 2011;1414:58–65.
24. Kim JH, Min BI, Na HS, Park DS. Relieving effects of 43. Millan MJ. Descending control of pain. Prog Neurobiol.
electroacupuncture on mechanical allodynia in neuropathic 2002;66:355–474.
pain model of inferior caudal trunk injury in rat: mediation 44. Park JH, Kim SK, Kim HN, Sun B, Koo S, Choi SM, et al. Spinal
by spinal opioid receptors. Brain Res. 2004;998:230–6. cholinergic mechanism of the relieving effects of
25. Xing GG, Liu FY, Qu XX, Han JS, Wan Y. Long-term synaptic electroacupuncture on cold and warm allodynia in a rat
plasticity in the spinal dorsal horn and its modulation by model of neuropathic pain. J Physiol Sci. 2009;59:291–8.
electroacupuncture in rats with neuropathic pain. Exp 45. Moore KA, Kohno T, Karchewski LA, Scholz J, Baba H, Woolf CJ.
Neurol. 2007;208:323–32. Partial peripheral nerve injury promotes a selective loss of
26. Li C, Zhu L, Li W, Ji C. [Relationship between the presynaptic GABAergic inhibition in the superficial dorsal horn of the
depolarization effect of acupuncture and r-aminobutyric acid, spinal cord. J Neurosci. 2002;22:6724–31.
opioid peptide and substance P]. Zhen Ci Yan Jiu. 46. Yan LP, Wu XT, Yin ZY, Ma C. Effect of electroacupuncture on
1993;18:178–82. the levels of amino acid neurotransmitters in the spinal cord
27. Quiroz-González S, Segura-Alegría B, Guadarrama-Olmos JC, in rats with chronic constrictive injury. Acupuncture Res.
Jiménez-Estrada I. Cord dorsum potentials evoked by 2011;36:353–79.
electroacupuncture applied to the hind limbs of rats. 47. Park JH, Han JB, Kim SK, Park JH, Go DH, Sun B, et al. Spinal
J Acupunct Meridian Stud. 2014;7:25–32. GABA receptors mediate the suppressive effect of
28. Manni L, Florenzano F, Aloe L. Electroacupuncture counteracts electroacupuncture on cold allodynia in rats. Brain Res.
the development of thermal hyperalgesia and the alteration 2010;1322:24–9.
94 r e v i n t a c u p u n t u r a . 2 0 1 7;1 1(3):85–95

48. Rudomin P, Schmidt R. Presynaptic inhibition in the kinases-dependent mechanism. Anesthesiology.

vertebrate spinal cord revisited. Exp Brain Res. 1999;129: 2010;112:1234–49.
1–37. 66. Kobayashi H, Kitamura T, Sekiguchi M, Homma MK,
49. Boucher TJ, Okuse K, Bennett DL, Munson JB, Wood JN, Kabuyama Y, Konno S, et al. Involvement of EphB1
McMahon SB. Potent analgesic effects of GDNF in neuropathic receptor/EphrinB2 ligand in neuropathic pain. Spine (Phila Pa
pain states. Science. 2000;290:124–7. 1976). 2007;32:1592–8.
50. Bennett DL, Michael GJ, Ramachandran N, Munson JB, Averill 67. Liu S, Liu WT, Liu YP, Dong HL, Henkemeyer M, Xiong LZ, Song
S, Yan Q, et al. A distinct subgroup of small DRG cells express XJ. Blocking EphB1 receptor forward signaling in spinal cord
GDNF receptor components and GDNF is protective for these relieves bone cancer pain and rescues analgesic effect
neurons after nerve injury. J Neurosci. 1998;18:3059–72. of morphine treatment in rodents. Cancer Res.
51. Malcangio M. GDNF and somatostatin in sensory neurones. 2011;7:4392–402.
Curr Opin Pharmacol. 2003;3:41–5. 68. Ju Z, Cui H, Guo X, Yang H, He J, Wang K. Molecular
52. Wang R, Guo W, Ossipov MH, Vanderah TW, Porreca F, Lai J. mechanisms underlying the effects of acupuncture
Glial cell line-derived neurotrophic factor normalizes on neuropathic pain. Neural Regen Res. 2013;8:2350–9.
neurochemical changes in injured dorsal root ganglion 69. Vallejo R, Tilley DM, Vogel L, Benyamin R. The role of glia
neurons and prevents the expression of experimental and the immune system in the development and
neuropathic pain. Neuroscience. 2003;121: maintenance of neuropathic pain. Pain Pract. 2010;10:167–84.
815–24. 70. Zimmermann M. Pathobiology of neuropathic pain. Eur J
53. Dong ZQ, Ma F, Xie H, Wang YQ, Wu GC. Changes of Pharmacol. 2001;429:23–37.
expression of glial cell line-derived neurotrophic factor and 71. Garthwaite J, Boulton CL. Nitric oxide signaling in the central
its receptor in dorsal root ganglions and spinal dorsal horn nervous system. Annu Rev Physiol. 1995;57:683–706.
during electroacupuncture treatment in neuropathic pain 72. Cha MH, Bai SJ, Lee KH, Cho ZH, Kim YB, Lee HJ, Lee BH. Acute
rats. Neurosci Lett. 2005;376:143–8. electroacupuncture inhibits nitric oxide synthase expression
54. Cao H, Zhang YQ. Spinal glial activation contributes in the spinal cord of neuropathic rats. Neurol Res. 2010;32
to pathological pain states. Neurosci Biobehav Rev. Suppl 1:96–100.
2008;32:972–83. 73. Facer P, Casula MA, Smith GD, Benham CD, Chessell IP,
55. Kawasaki Y, Xu ZZ, Wang X, Park JY, Zhuang ZY, Tan PH, et al. Bountra C, et al. Differential expression of the capsaicin
Distinct roles of matrix metalloproteases in the early- and receptor TRPV1 and related novel receptors TRPV3, TRPV4
late-phase development of neuropathic pain. Nat Med. and TRPM8 in normal human tissues and changes in
2008;14:331–6. traumatic and diabetic neuropathy. BMC Neurol. 2007;7:11.
56. Watkins LR, Milligan ED, Maier SF. Glial activation: a driving 74. Mezey E, Toth ZE, Cortright DN, Arzubi MK, Krause JE, Elde R,
force for pathological pain. Trends Neurosci. 2001;24:450–5. et al. Distribution of mRNA for vanilloid receptor subtype 1
57. Gim GT, Lee JH, Park E, Sung YH, Kim CJ, Hwang WW, et al. (VR1), and VR1-like immunoreactivity, in the central nervous
Electroacupuncture attenuates mechanical and warm system of the rat and human. Proc Natl Acad Sci U S A.
allodynia through suppression of spinal glial activation in a 2000;97:3655–60.
rat model of neuropathic pain. Brain Res Bull. 2011;86:403–11. 75. Alessandri-Haber N, Dina OA, Yeh JJ, Parada CA, Reichling DB,
58. Shapiro S, Shoenfeld Y, Gilburd B, Sobel E, Lahat N. Levine JD. Transient receptor potential vanilloid 4 is essential
Intravenous gamma globulin inhibits the production of in chemotherapy-induced neuropathic pain in the rat.
matrix metalloproteinase-9 in macrophages. Cancer. J Neurosci. 2004;24:4444–52.
2002;95:2032–7. 76. Palazzo E, Rossi F, Maione S. Role of TRPV1 receptors in
59. Cha MH, Nam TS, Kwak Y, Lee H, Lee BH. Changes in cytokine descending modulation of pain. Mol Cell Endocrinol. 2008;286
expression after electroacupuncture in neuropathic rats. Evid 1–2 Suppl 1:S79–83.
Based Complement Alternat Med. 2012. 77. Ding XL, Wang YH, Ning LP, Zhang Y, Ge HY, Jiang H, et al.
60. Liang Y, Du JY, Qiu YJ, Fang JF, Liu J, Fang JQ. Involvement of TRPV4-NO-cGMPPKG pathways in the
Electroacupuncture attenuates spinal nerve ligation-induced development of thermal hyperalgesia following chronic
microglial activation mediated by p38 mitogen-activated compression of the dorsal root ganglion in rats. Behav Brain
protein kinase. Chin J Integr Med. 2015;22:704–13. Res. 2010;208:194–201.
61. Jin SX, Zhuang ZY, Woolf CJ, Ji RR. p38 mitogen-activated 78. Jiang YL, Yin XH, Shen YF, He XF, Fang JQ. Low Frequency
protein kinase is activated after a spinal nerve ligation in Electroacupuncture Alleviated Spinal Nerve Ligation Induced
spinal cord microglia and dorsal root ganglion neurons and Mechanical Allodynia by Inhibiting TRPV1 Upregulation
contributes to the generation of neuropathic pain. J Neurosci. in Ipsilateral Undamaged Dorsal Root Ganglia in Rats. Evid
2003;23:4017–22. Based Complement Alternat Med. 1709;2013:10.
62. Katsura H, Obata K, Mizushima T, Sakurai J, Kobayashi K, 79. Price TJ, Flores CM. Critical evaluation of the colocalization
Yamanaka H, et al. Activation of Src-family kinases in spinal between calcitonin gene-related peptide, substance P,
microglia contributes to mechanical hypersensitivity after transient receptor potential vanilloid subfamily type 1
nerve injury. J Neurosci. 2006;26:8680–90. immunoreactivities, and isolectin B4 binding in primary
63. Svensson CI, Fitzsimmons B, Azizi S, Powell HC, Hua XY, afferent neurons of the rat and mouse. J Pain. 2007;8:263–72.
Yaksh TL. Spinal p38beta isoform mediates tissue 80. Nicoletti P, Trevisani M, Manconi M, Gatti R, De Siena G, Zagli
injury-induced hyperalgesia and spinal sensitization. J G, et al. Ethanol causes neurogenic vasodilation by TRPV1
Neurochem. 2005;92:1508–20. activation and CGRP release in the trigeminovascular system
64. Lau WK, Chan WK, Zhang JL, Yung KK, Zhang HQ. of the guinea pig. Cephalalgia. 2008;28:9–17.
Electroacupuncture inhibits cyclooxygenase-2 up-regulation 81. Richardson JD1, Vasko MR. Cellular mechanisms
in rat spinal cord after spinal nerve ligation. Neuroscience. of neurogenic inflammation. J Pharmacol Exp Ther.
2008;155:463–8. 2002;302:839–45.
65. Ruan JP, Zhang HX, Lu XF, Liu YP, Cao JL. EphrinBs/EphBs 82. Iyengar S, Ossipov MH, Johnson KW. The role of calcitonin
signaling is involved in modulation of spinal nociceptive gene-related peptide in peripheral and central pain
processing through a mitogen-activated protein mechanisms including migraine. Pain. 2017;158:
543–59.
 r e v i n t a c u p u n t u r a . 2 0 1 7;1 1(3):85–95 95

83. Aloe L, Manni L. Low-frequency electro-acupuncture reduces on cancer pain and transient receptor potential vanilloid
the nociceptive response and the pain mediator subfamily 1 expression in Walker 256 tumor-bearing rats.
enhancement induced by nerve growth factor. Neurosci Lett. Anesth Analg. 2012;114:879–85.
2009;449:173–7. 85. Lin JG, Hsieh CL, Lin YW. Analgesic Effect of
84. Zhang Z, Wang C, Gu G, Li H, Zhao H, Wang K, et al. The Electroacupuncture in a Mouse Fibromyalgia Model: Roles
effects of electroacupuncture at the ST36 (Zusanli) acupoint of TRPV1, TRPV4, and pERK. PLoS One. 2015;10:e0128037.