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Disostosis
Acro-Faciales.
Mandibulo-
Faciales
Miguel Octavio Sosa

ÍNDICE
* Introducción
* Disostosis acrofacial. Tipo Nager
* Teratógenos del primer arco
* Disostosis mandibulofaciales
* Referencias bibliográficas
2 Ecografía de Síndromes Fetales

Tabla 0-1. tipos más conocidos de disostosis acrofaciales INTRODUCCIÓN

OMIM Disostosis Acrofacial (DAF)
La Disostosis acrofacial es un conjunto de enfer-
154400a DAF tipo Nager
medades que afectan la cara y los miembros de los
101805 DAF tipo Catania
individuos. La Disostosis mandibulofacial va con
154400b DAF Richieri Costa
microcefalia y afecta la mandíbula. La malforma-
DAF labio paladar hendido
B00046 pulgares trifalángicos
ción facial compromete casi siempre la mandíbula
Tipo Richieri-Costa presentándose como hipoplasia mandibular mientras
193530 DAF tipo Weyers que el compromiso de los miembros puede ser por el
201170 DAF tipo Rodríguez lado post axial (mitad hacia los meñiques o quintos
DAF pot axial tipo Miller dedos de los pies) o con compromiso preaxial que
263750
Síndrome Wildervanck-Smith afecta pulgares y halucos. Por ejemplo, en la acro-
601829 DAF Palagonia disostosis de Nager los cambios de las manos son a
L0013 DAF AD tipo Reynolds expensas de pulgares mientras que en el Weyers son
L0330b DAF corta estatura tipo Kelly de tipo polidactilia postaxial.

183700
DAF tipo Los tipos más conocidos de disostosis acrofacia-
Patterson-Steven-Fontaine les, con su respectivo OMIM, son los siguientes
(Tabla 00-1):

DISOSTOSIS ACROFACIAL
TIPO NAGER
OMIM 154400

Labio paladar hendido, desarrollo defectuosos de

mandíbula y brazos, pulgares más pequeños que lo
normal, sordera, deformidades de las orejas.

Sinónimos

• Disostosis mandibulofacial tipo Treacher Collins

con anomalías de los miembros.
• Disostosis acrofacial de Nager.
• AFD tipo Nager (NAFD).
• Síndrome de Nager.

La NAFD se caracteriza por anomalías mandibu-

Fig. 00-1. El Recién nacido con disostosis acrofacial de Nager. lofaciales que incluyen fisuras palpebrales con incli-
Hendiduras palpebrales hacia abajo. Orejas malformadas. Co-
loboma de párpado inferior, más notorio el derecho. Agenesia nación descendente, ptosis, coloboma del párpado
de pulgar derecho e hipoplasia del izquierdo. Vizzuett-Martí- inferior, déficit de pestañas del tercio o dos tercios
nez R, Villalobos-Navarro ID, Rodríguez-Araiza D. Disostosis
mediales del párpado inferior, hipoplasia de la emi-
craneofacial. Síndrome de Nager. Rev Esp Med Quir Ene-Mar
2013;18(1):75-78. Reproducido con permiso de los autores. nencia malar y cigomática, hipoplasia maxilar, pa-
 Disostosis Acro-Faciales. Mandibulo-Faciales 3

ladar hendido, ausencia o hipoplasia del velo del

paladar, atresia coanal, y extensión de lengüetas de
cabello temporal a las mejillas. El labio hendido es
poco frecuente. Los defectos de las extremidades
son sobre todo preaxiales, siendo el hallazgo más
característico la hipoplasia o ausencia de pulgares,
generalmente asociada a una sinostosis radiocubital
y/o a una aplasia-hipoplasia del radio. También se
han descripto pulgares trifalángicos y otras anoma-
lías digitales. Un número reducido de pacientes pre-
senta también malformaciones de las extremidades
inferiores. Las anomalías de la boca y de los oídos
provocan con frecuencia pérdida de audición con- Fig. 00-2. Agenesia bilateral de tibia, artrogriposis, hernia um-
ductiva bilateral, dificultades en el habla y obstruc- bilical y criptorquidia bilateral. Vizzuett-Martínez R, Villalobos-
Navarro ID, Rodríguez-Araiza D. Disostosis craneofacial. Síndro-
ción de las vías respiratorias superiores. La mayoría
me de Nager. Rev Esp Med Quir Ene-Mar 2013;18(1):75-78.
de afectados con el síndrome de Nager tienen una Reproducido con permiso de los autores.
visión y una inteligencia normales. Entre las malfor-
maciones internas destacan la tetralogía de Fallot,
malposición o agenesis los riñones.
La disostosis acrofacial tipo Nager fue recono-
cida y publicada como tal por Nager y Reynier1
(1948) aunque probablemente ya había sido des-
cripta por Slingenberg2 en 1908. El desorden re-
portado por Walker3 (1974) en hermanos cuyos pa-
dres eran normales puede haber sido síndrome de
Nager. Weinbaum4 y col. (1981) describieron una
familia donde el caso probando tenía el clásico sín-
drome de Nager y otras cinco personas con menos
expresión. Comentaron que la ptosis de los párpa-
dos inferiores, hipoplasia de las pestañas inferiores
Fig. 00-3. Ultrasonido mostrando hipoplasia del pulgar en un
y las excrecencias cartilaginosas entre el trago y el feto con síndrome de Nager.
lóbulo de la oreja eran las mínimas expresiones del
síndrome. Richieri-Costa5 y col. (1983) describieron
2 hermanas de padres no consanguíneos, quienes la disostosis de Nager representa una anomalía rara
tenían anomalías faciales y esqueléticas. Una tenía por la heterogeneidad clínica. Hizo el diagnóstico
disostosis mandibulofacial con anomalías bilaterales diferencial con la acrodisostosis de Genee y Wie-
del radio. La otra tenía labio paladar hendidos con demann. Aylsworth8 y col. (1987) describen los ha-
pulgares hipoplásicos. llazgos entre padre e hijo concluyentes de síndrome
Halal6 y col. (1983) reportan 4 pacientes y revi- de Nager lo que sustenta el patrón de herencia AD.
san publicaciones anteriores logrando ampliar el fe- Además de los hallazgos craneanos el niño tenía un
notipo por incluir lesiones de miembros inferiores. pulgar izquierdo pequeño y ausencia del pulgar de-
Discutieron el parecido del Nager con las acrodisos- recho. El padre tenía similares rasgos faciales y un
tosis postaxiales y con el síndrome de microsomia pulgar derecho bien implantado pero no funcional
hemifacial de Goldenhar. Opitz7 (1987) sugirió que y la historia de haber tenido un pulgar izquierdo
4 Ecografía de Síndromes Fetales

rudimentario que le fuera removido en la infancia.

Aylsworth y Lin9 (1990) describen padre y dos hi-
jos afectados. Uno de los hijos tenía enfermedad de
Hirschsprung.
Goldstein y Mirkin10 (1988) describen una forma
muy severa del síndrome. Este paciente tenía hidro-
cefalia, tetralogía de Fallot, micropoligiria.
El caso de Palomeque11 y col. (1990) también es-
tá severamente afectado con una joven presentando
microcefalia, problemas preaxiales de manos y pies,
retraso mental. Bonthron y col.12 (1993) reportaron
el caso de una muchacha con disostosis de Nager
cuyas tía materna y bisabuela materna tenían corte-
dad de la falange distal de los pulgares (se denomi-
Fig. 00-4. Ultrasonido de micrognatia en feto con síndrome de na braquidactilia tipo D), y la abuela materna con
Nager. Este tipo de micrognatia severa puede ser igual en otros anomalía congénita bilateral de las uñas de los pul-
fetos como Treacher Collins, Pierre Robin.
gares del tipo distrofia ungueal canaliforme. El pul-
gar de este caso estaba longitudinalmente dividido.
La familia indicaba herencia AD.
Fryns13 y col. (1996) reportaron un adulto quien,
además de las manifestaciones típicas, tenía agenesia
del cuerpo calloso y del cavum del septum pelluci-
dum, estrabismo, pie equinovarum bilateral, criptor-
quidia, fistula ciega a mitad del rafe ano escrotal.
El paciente murió a la edad de 50 años de una fa-
lla cardíaca con bloqueo atrioventricular completo.
McDonald y Gorski14 (1993) presentan un resumen
de 76 casos que han sido publicados y añaden 2 nue-
vos casos particulares de ellos. La sinostosis radioulnar
fue un hallazgo en 16 de los 19 casos presentados.
Como las disostosis acrofaciales pueden ser preaxia-
les o postaxiales, cabe mencionar otras enfermedades
que cursan con polidactilia de tipo preaxial:

• Costillas Cortas-Polidactilia tipo II.

• Displasia condro ectodérmica de Ellis van Cre-
veld.
• Síndrome de Carpenter.
• Síndrome de Down.

Con polidactilia de tipo postaxial:

Fig. 00-5. Radiologia post natal y ultrasonido fetal de una sinos- • Costillas Cortas-Polidactilia tipos I y II.
tosis radioulnar proximal, muy típica del síndrome de Nager. • Displasia condro ectodérmica de Ellis van Creveld.
 Disostosis Acro-Faciales. Mandibulo-Faciales 5

• Distrofia Toraxica Asfixiante.

• Displasia Mesomélica.
• Síndrome Otopalatodigital.

Importante resaltar el hecho de no existir pu-

blicaciones de síndrome de Down con polidactilia
postaxial.

Consideraciones genéticas del Nager

Hay evidencias tanto de herencia AD como de

AR15-17. Hecht18 y col. (1987) identificaron un re-
cien nacido con síndrome de Nager y en el siguiente
embarazo lo lograron diagnosticar por ultrasonido, lo
que habla de herencia AR. En un 50% de pacientes
se ha asociado la NAFD con mutaciones heterocigo-
tas en el gen SF3B4 (1q21.2), que codifica un com-
ponente de la maquinaria de splicing, es decir, se ha
asociado con una deleción parcial en el brazo largo
del cromosoma 1 y con una brecha de cromatina en
la banda 3p14. El diagnóstico se basa en un examen
físico y radiológico o en la identificación de una mu-
tación en SF3B4. El síndrome de Nager es con proba-
bilidad genéticamente heterogéneo con un modo de
herencia autosómico dominante confirmado, pero se
sospecha una herencia autosómica recesiva en base a
la recurrencia en hermanos de familias consanguíneas. Fig. 00-6. La flecha blanca muestra el pulgar prenatal mientras la
mano se angula por el lado del meñique. La flecha negra mues-
El consejo genético precisa de una evaluación cuida- tra el pulgar normal del recien nacido, igualmente la mano an-
dosa de los padres y hermanos de un afectado, para gulada hacia el meñique. Caso postaxial de síndrome de Miller.
determinar si la enfermedad es de origen familiar o
si ha ocurrido de forma esporádica. Si un progenitor aproximadamente, un tercio desarrollan anormalida-
está levemente afectado, el riesgo de recurrencia es des craniofaciales que representan una importante
del 50%, y cuando los progenitores son en apariencia tasa de morbimortalidad. Hasta la fecha han sido
normales, no puede excluirse un riesgo del 25% por la descriptos unos 700 distintos síndromes craniofacia-
posible existencia de formas recesivas. Esta patología les donde resaltan por lo numérico y dismórficos el
cursa con heterogeneidad genética por su presenta- Nager, el Treacher Collins y el Miller19.
ción esporádica en un alto porcentaje de pacientes. Las disostosis faciales humanas pueden ser sub-
En algunas familias se asocia a una proteína (ZNF- divididas en Disostosis Mandibulo-Faciales (DMF)
37) en el locus 9q32 del cromosoma 9 y se hereda y Disostosis Acro-Faciales (DAF). Los fenotipos de
entonces de forma autosómica dominante con pene- los dos grupos son similares y los dos grupos se re-
trancia variable y marcada expresividad. lacionan con una migración anormal de las células
Aproximdamente 1% de todos los nacidos vi- de la cresta neural hasta los arcos faríngeos y la ca-
vos tiene una anomalía congénita mayor. De ellos, ra. Ambos grupos comparten el hecho de las hen-
6 Ecografía de Síndromes Fetales

tras que el paladar duro se arquea hacia arriba con

ausencia del paladar blando21. Más rara vez se han
descripto hipoplasias laríngea y epiglotis, septación
anormal de los lóbulos pulmonares, primeras costillas
hipoplásicas y dislocaciones de hombros22,23. Los pa-
recidos más importantes son entre el Nager y síndro-
me de Miller(también llamado Genee-Wiedemann),
la disostosis mandibulofacial de Treacher-Collins24,25
(también conocido como Franceschetti-Zwahlen-
Klein), Pierre-Robin y el Genee-Wiedemann26. El
síndrome de Nager puede tener clínica heterogénea
y hay casos donde comparten los rasgos de disosto-
sis acrofacial con los de disostosis mandibulofacial
como la hipoplasia mandibular importante27. Se han
descripto casos de síndrome de Nager cursando con
hidrocefalia, polimicrogiria y tetralogía de Fallot10,28.
Aquellos casos de síndrome de Nager pueden tener
colobomas no sólo de párpado inferior sino de los su-
periores al mismo tiempo. Esos casos han muerto en
la primera semana por falla cardiorrespiratoria29. Se
han descripto síndromes de Nager asociados a ptosis
del colon transverso y al síndrome de Stilling Turk
Duane30. Lin31 y col. (2012) publicaron un Nager
cursando con Ductus arteriorum persistente, comuni-
cación inter auricular, glosoptosis y un puente nasal
Fig. 00-7. Afectación unilateral post axial del brazo derecho en obstructivo. Al nacer hubo que intubarlo nasalmente
neonato afectado por síndrome de Miller. La mano se angula
por el lado del meñique.
seguido de traqueostomía salvadora. La asfixia neona-
tal se puede presentar y se ve agravada por la impo-
sibilidad de intubar los recién nacidos y teniendo que
diduras faciales hacia abajo, coloboma del párpado recurrir a máscaras laríngeas salvadoras32,33. Para el
inferior, ausencia de la parte medial de las pesta- anestesiólogo es importante explorar la apertura bucal
ñas, hipoplasia del complejo zigomático, micrognatia, dado que se trata de una hipoplasia importante meso-
microtia que puede esta asociada con sordera. Estas facial34. Para el anestesiólogo la urgencia más severa
malformaciones faciales se asocian a malformaciones en el Nager lo representa el trismus que imposibilita
de los miembros en las DAF mientras que todas las la intubación orotraqueal y que lo obliga al uso de
DMF tienen discapacidad intelectual, microcefalia, máscara laríngea mientras se realiza posteriormente la
deformidad toráxica, ptosis, labio paladar hendido, traqueostomía35. Se ha reportado dificultad respiratoria
macrobléfaron, blefarofimosis. Las malformaciones neonatal en un caso de síndrome de Nager afectado
de los miembros en las DAF pueden ser divididas por hernia diafragmática diagnosticada previamente
en preaxiales, post axiales, no axiales. De los tipos en la semana 22. La genética molecular demostró un
preaxiales el Nager y de los post axiales el Miller nuevo tipo de mutación en el gen SF3B436.
son los más conocidos20. Un reto anestesiológico importante es cuando
En el Nager la hipoplasia mandibular puede ser tan ha ocurrido doble manejo anestesiológico con más-
importante que se comporte como un trismus mien- cara laríngea en un caso donde tanto madre como
 Disostosis Acro-Faciales. Mandibulo-Faciales 7

hijo tenían el síndrome de Nager37. Estas dificulta- Petit48 y col. (1993) quienes publicaron un Nager
des hacen recomendable la presencia de especialis- con un pulgar adicional unilateral acompañado de
tas otorrinolaringólogos al momento del nacimiento anomalías viscerales, el caso tuvo muerte temprana.
para encargarse de las traqueostomías38. Ha ocurri- Los pronósticos más delicados son en aquellos Na-
do un caso de Nager con agenesia renal y pulmonar ger donde se combinan la braquidactilia con miocar-
izquierdos, que resultó un reto diagnóstico puesto diopatía hipertrófica, por ello es recomendable el eco-
que presentaba indicios clínicos del MURCS y del cardiograma neonatal para buscar las cardiopatias más
VACTERL. Se explicó la teratogéneis por proble- frecuentes y antes mencionadas, como el Fallot y los
mas en la blastogénesis entre la 3ra y 4ta semanas defectos de tabiques inter auricular e inter ventricular49.
de embarazo39. Cuando el Nager tiene déficit neu- Benson50 y col. (1988) lograron el diagnóstico
rológico puede manifestarse como diplejía espástica, ecográfico prenatal del Nager a las 30 semanas,
hemiparesias, agenesia de cuerpo calloso. La edad con el compromiso de los dos miembros superiores.
más longeva puede estar alrededor de los 50 años Luego Paladini51 y col. (2003) hacen diagnóstico de
pero habitualmente mueren muy jóvenes13,40. La mi- un Nager en la semana 23 cuando lo sospechan por
crodontia es rara en el Nager pero se acompaña de la combinación de micrognatia, orejas malformadas
comunicación interventricular40. La calidad de au- y la ausencia radial sin pulgar. En 2008, Couyou-
dición y lenguaje están muy comprometidos41 pe- mjian52 y col. logran diagnosticar una variante de
ro se ha intentado con éxito el implante coclear42. Nager más difícil puesto que el compromiso era de
El fenotipo otológico es el siguiente: un solo miembro superior.

• Anormalidades de oído externo y medio.

• Otitis media pero menos frecuente en las atresias, TERATÓGENOS DEL PRIMER ARCO
requieren timpanostomías para drenar abscesos.
• Necesidad de auxiliar auditivo externo. Algunos teratógenos pueden inducir orejas de
• Colesteatomas ocasionales. inserción baja y otras dismorfias auriculares. Acido
• Sordera conductiva con pérdida mayor de 30 retinoico, hipervitaminosis A, Ciclofosfamida, Isotre-
dBHL. tinoina, administrados durante el embarazo puden
malformar orejas, ojos, maxilares, paladar configu-
La poca apertura bucal tiene otras consecuencias rando cuadro parecido al Treacher Collins pero es
como el difícil manejo odontológico y la alimenta- un Nager por las malformaciones preaxiales que pre-
ción43 pues pueden requerir gastrostomía. El mane- senta53-56. El Micofenolato mofetil viene en compri-
jo por parte de un equipo foniátrico puede incluir midos de 250 y 500 mg. Se utiliza como tratamiento
terapias de lenguaje a fin de precisar la calidad del inmunosupresor en transplante de órganos, asocia-
lenguaje en cuanto a su inteligibilidad, voz, resonan- do a ciclosporina. La ciclosporina viene capsulas de
cia y articulación44. Uno de los aspectos foniátricos 25-100 mg y se usa como tratamiento de psoriasis y
a corregir es la tendencia del Nager a la hipernasa- artritis reumatoide grave activa57.
lización de la voz45,46.
La minuciosidad ecográfica puede ser exigida ya
que el toque preaxial es habitualmente de miembros Síndrome de Miller
superiores y con alguna frecuencia con la duplicación
del pulgar que no siempre es total sino que puede Sinónimos
presentarse como duplicación de las falanges distales
del pulgar47. También puede ocurrir que el pulgar • Síndrome de Genee-Wiedemann.
adicional sea unilateral solamente como el caso de • Síndrome de Wildervanck-Smith.
8 Ecografía de Síndromes Fetales

cial postaxial es un raro desorden de herencia AR

caracterizado clínicamente por:

• Micrognatia.
• Labio paladar hendido.
• Hipoplasia malar.
• Aplasia de cúbitos y meñiques, peronés y quintos
artejos.
• Coloboma en párpados inferiores.
• Pezones supernumerarios.
• Orejas en Copa.
• Retraso Mental.

Otras características reportadas han sido:

• Mejillas sub desarrolladas.

• Convulsiones.
• Cardiopatía congénita.
• Comunicación interventricular.
• Ducto arteriosum persistente.
Fig. 00-8. Infante con síndrome de Miller donde se aprecia el
párpado inferior sin pestañas y con coloboma. Caso de: Ogilvy- Miller58 y col. (1979) describieron 3 pacientes
Stuart AL and Parsons AC: Miller syndrome (postaxial acrofacial con deficiencia post axial, orejas en copa, hipoplasia
dysostosis): further evidence for autosomal recessive inheritan-
malar. Uno de esos casos fue revisado nuevamente
ce and expansion of the phenotype. J Med Genet 1991;28:
695-700. por Finemman59(1981) y recalcó la consanguinidad
de los padres. Una buena revisión del tema ha si-
• Disostosis Acrofacial Post Axial. do realizada por Ng60 y col. (2010). Donnai61 y col.
• Es el OMIM 263750. (1987) revisan 7 casos publicados y 3 propios. Los
hallazgos clínicos fueron hipoplasia malar con ec-
Producido por mutaciones heterozigotas del gen tropión del párpado inferior, micrognatia, paladar
DHODH en el cromosoma 16q22.2. Hasta el pre- hendido solitario, labio paladar hendido, ausencia
sente se han reportado 13 mutaciones en el gen del de meñiques que puede ser unilateral, ausencia de
DHODH, desde el exón 2 hasta el exón 9. El sín- quinto metacarpiano, cortedad de los antebrazos, hi-
drome de Miller fue el primer desorden mendelinao poplasia ulnar, los quintos artejos siempre estuvieron
cuya base molecular completa fue identificada por la ausentes. Asomaron la posibilidad de herencia AR.
técnica de secuenciado de exomas demostrando la Fryns y van der Berghe62 (1988) describen un
correlación de mutaciones en la enzima dihidroora- caso masculino con ausencia bilateral de meñiques
todeshidrogenasa abreviada (DHODH). Hasta 1993 y quintos artejos en los pies. Paladar hendido tan-
sólo se habían publicado 37 casos y hasta el presente to en la zona dura como blanda. Hipoplasia malar.
no van más de 50 casos hasta el 2014. Chrzanowska63 y col. (1989) reportaron dos casos
Cuando se habla de elementos post axiales se re- independientes quienes mostraban hipoplasia malar,
fiere a ulna, meñiques, peronés, quintos artejos. El ecropión de párpado inferior, micrognatia, orejas
síndrome de Miller, también conocido como síndro- en copa, ausencia de los quintos dedos de manos y
me de Genee-Wiedemann o como disostosis acrofa- pies, con o sin anomalías de los antebrazos. Chrza-
 Disostosis Acro-Faciales. Mandibulo-Faciales 9

nowska y Fryns64 (1993) re evalúan uno de sus dos

casos presentados y comprueban desarrollo mental
normal, este paciente tiene posteriormente 2 hijos,
ambos con deficiencias postaxiales de los 4 miem-
bros, ambos murieron en el período neonatal, ambos
con acrania-anencefalia y exoftalmos, nariz chata y
orejas de inserción baja. Ogilvy-Stuart y Parsons65
(1991) describen hermana y hermano con la hipo-
plasia malar y el compromiso postaxial de manos y
pies pero adicionalmente había malrotacion intesti-
nal, vólvulo gástrico, anomalías renales. Había con-
sanguinidad entre los padres.
Vigneron66 y col. (1991) reportan un caso y men-
cionan lo similar que parece con el Treacher Collins
en lo mandibular. Pereira67 y col. (1992) reportan
un caso aislado y una segunda niña afectada quien
era la hermana de un niño afectado que habían pre-
sentado Richieri-Costa y Guion-Almeida68 (1989),
comienzan a referirse al síndrome como Genee-Wie-
demann en honor a Genee69 y a Wiedemann70, au-
tores que lo describen.
Ng60 y col. (2010) comentaron el parecido del fe-
notipo del síndrome de Miller con las malformacio-
nes producidas por el Metotrexate. El Metotrexate Fig. 00-9. Hipoplasia cubital importante, bilateral, en el caso
es un conocido inhibidor de la síntesis de novopu- de Ogilvy-Stuart AL and Parsons AC: Miller syndrome (postaxial
acrofacial dysostosis): further evidence for autosomal recessi-
rina por inhibición de la dihidrofolato reductasa y ve inheritance and expansion of the phenotype. J Med Genet
por ser dependiente de las transmetilaciones folato 1991;28: 695-700.
dependientes. Lo defectos producidos tanto por los
problemas de biosíntesis de purinas y pirimidinas
son similares. Estos investigadores demostraron que
el síndrome de Miller se produce por mutaciones
en el gen DHODH y que las mutaciones pueden
ser distintas según el individuo afectado en cada
familia. La dihidro orotato deshidrogenasa cataliza
la conversión del dihidro orotato hacia ácido oróti-
co, un intermediario en la vía de formar el mono-
fosfato de uridina.
Como el Miller y el Treacher Collins se parecen
fenotípicamente y que el Treacher Collins (OMIM
154500) es producido por alteraciones en el gen
TCOF1, Splendore71 y col. (2002) buscaron estas
alteraciones del TCOF1 en el Miller pero no le
Fig. 00-10. El feto Miller en la semana 10 ya permite observar
consiguieron las mutaciones. De igual modo proce- las hendiduras palpebrales hacia abajo y el borde inferior del
dieron Thiel72 y col. (2005) buscando mutaciones párpado incompleto por el coloboma.
10 Ecografía de Síndromes Fetales

Fig. 00-11. Feto con hendiduras palpebrales hacia abajo y mi- Fig. 00-12. La asociación defecto pre axial con transposición
crognatia en un síndrome de Miller penoescrotal puede verse en cuadros que no sean disostosis
acrofaciales. Este mortinato corresponde a un Jarcho Levin. Las
flechas indican el compromiso preaxial.

en el TCOF1 en un caso de síndrome de Golden- Rodríguez y Palacios79 (1990) lograron hacer es-
har bilateral familiar cursando con microtia y atresia tudios anatómicos y angiográficos en un mortinato
meatal pero tampoco estas mutaciones del TCOF1 hembra afectado por el Miller evidenciando hipo-
estaban presentes en el Goldenhar. plasia femoral, defectos de osificación del isquion y
Roach73 y col. (2010) analizaron el genoma com- del pubis, lengua bilobulada e hipoplasia pulmonar.
pleto de una familia con 4 miembros afectos por el Un poco más sorprendente es el caso de mortinata
Miller, demostrando polimorfimos en los sitios de publicado por Preis80 y col. (1995) la cual describen
las mutaciones. como una disostosis mandibulo-facial no clasificada
Iguales hallazgos de variabilidad fenotípica habían ya que la mano derecha tenía defectos postaxia-
conseguido Barbuti74 y col. (1989). les mientras que la izquierda los tenía post axiales.
Para hacer un poco más complicadas las cosas, Wulfsberg81 y col. (1990) por su parte, ya habían
Bates75 y col. (2002) publicaron un caso letal de di- publicado un varón 46 XY con disostosis mandibu-
sostosis acrofacial, con afectación pre y post axial de lofacial, anomalías pre y post axiales, estenosis ure-
las manos junto con agenesia renal bilateral. tral con hidronefrosis izquierda, genitales ambiguos
El Miller ha sido descripto como productor de pro- y transposición penoescrotal.
blemas odontológicos importantes, dada la hipopla- Se ha comprobado la deleción 1q en pacientes con
sia mandibular y los problemas con la mordida76-78. disostosis acrofaciales82. En la literatura médica hay
 Disostosis Acro-Faciales. Mandibulo-Faciales 11

casos simplemente catalogado como disostosis acro-

faciales post axiales sin que llegue a mencionarse el
Miller83. Verrotti84 y col. (2007) diagnostican un Na-
ger por haber visto prenatalmente detalles preaxiales
pero cuando nace se dan cuenta que todos los deta-
lles ecográficos vistos eran en realidad post axiales.
Hay descripciones de variantes del Miller donde
todas son disostosis acrofaciales85-88. El hidramnios
ha ocurrido cuando se presenta anquiloglosia que
luego ha requerido frenicectomía y ha cursado con
oligodontia88.
El fenotipo del Miller ha ido creciendo según se
añaden casos con signos nuevos y distintos89. En ese
sentido se han reportado falanges terminales triangu-
lares y epífisis en cono en las falanges medias de los
pies. Pacientes fenotípicamente como síndromes de
Miller han debido ser catalogados como nuevos sín-
dromes al evidenciarse mutaciones en sitios diferen-
tes al conocido. Zhang90 y col. (2010) consiguieron Fig. 00-13. Caso con síndrome de Miller presentando adactilia
y sindactilia de los dedos del pie izquierdo. Urs AB et al: Oro-
simultaneidad de mutaciones localizadas en 1p36.33 dental findings in postaxial acrofacial dysostosis J Oral Maxillo-
y 1q21.3-q22 con dos gene mutados, el VWA1 y el fac Pathol. 2014 Jan-Apr; 18(1): 149.
PYGO2 ocasionando el fenotipo del Miller.

Síndrome de Richieri Costa-Pereira

OMIM 268305

Sinónimos

Secuencia Pierre Robin con hendidura mandibu-

lar y pulgar trifalángico.
Causado por mutaciones de componente homo-
zigótico o heterozigótico en el gen EIF4A3 en el
cromosoma 17q25.3
Los pacientes con el síndrome de Richieri/Costa-
Pereira consisten en microstomía, mocrognatia, fu-
Fig. 00-14. Se muestra la oligodontia en un síndrome de Miller.
sión anormal de la mandíbula, labio paladar hendi- Urs AB et al: Orodental findings in postaxial acrofacial dysosto-
do tipo Pierre Robin, ausencia de incisios centrales sis J Oral Maxillofac Pathol. 2014 Jan-Apr; 18(1): 149.
inferiores, anomalías menores en las orejas, hipopla-
sia del primer radial, tibia anormal, hipoplasia de los
halucos, pie zambo. Trastornos del aprendizaje son leños no relacionados. Los hechos resltantes fueron
frecuentes que ocurran91. Richieri-Costa y Pereira92 corta estatura, Secuencia de Pierre Robin, hendidu-
(1992) describen la similitud de 5 pacientes brasi- ra mandibular, defectos en los miembros. Las orejas
12 Ecografía de Síndromes Fetales

eran prominentes y de inserción baja. Tenían retro-

micrognatia, microstomía, paladar arqueado alto y
hendidura de la encía inferior acompañada de hipo-
plasia mandibular y hendidura a través de la línea
media con ausencia de los incisivos inferiores. Pul-
gares hipoplásicos o trifalángicos, así como la parte
distal de las tibias, con desplazamiento proximal y
lateral de las fíbulas con pie zambo. Las mujeres tie-
nen aparentemente intelecto normal. Los hombres
afectados eran mortinatos o con muerte en la pri-
mera semana de nacidos. Otro defecto importante
Fig. 00-15. Recién nacido con hendidura media mandibular,
fue la apodia. La consanguinidad de sus casos habla
Tessier 30. Case of Tafreshi M et al: Tessier Number 30 Clefts a favor de herencia AR.
With Congenital Heart Defects. Iran Red Crescent Med J. 2015 Richieri-Costa y Pereira93 (1993) reportan dos pa-
March;17(3): e19078. Download free from Internet.
cientes varones, de 1 y 13 años de edad, de familias
brazileñas no relacionadas, quienes no estaban tan
afectados como las hembras previamente reportadas.
6 de las 7 familias reportadas venían de la misma
área de Sao Paulo por lo que piensan que hayan te-
nido un común ancestro.
Tabith y Bento-Goncalves94 (1996) evaluaron 5
pacientes con el síndrome de Richieri-Costa-Pereira
incluyendo 3 de los originales del caso de Richieri-
Costa y Pereira92. Todos tenían la misma anomalía
laríngea caracterizada por ser pequeña, con pliegues
aritenoepiglóticos hipertróficos, y un pliegue en la pa-
red posterior de la laringe encima del nivel de la glo-
tis. Cuando hablaban los pliegues aritenoepiglóticos se
hacían mediales por posible mecanismo de protección
durante la deglución salivar. Tabith y Bento-Goncal-
ves95 (2003) añaden dos casos más con la misma voz
y concluyen que estos pliegues son los responsables
del tipo de voz tan ronca que tienen estos pacientes.
Walter-Nicolet96 y col. (1999) describen un re-
cién nacido francés quien probablemente sea el pri-
mer caso no brasileño. Nacido de padres consanguí-
neos, presentaba hendidura mandibular, anomalías
pre y post axiales y pie zambo.
Ferreira de Lima97 y col. (2003) estudiaron 15
familia usando la identidad por descendencia como
Fig. 00-16. Caso de diagnóstico prenatal de hendidura mandi- una hipótesis para localizar el gen causante. 14 fa-
bular. La flecha indica la hendidura mandibular en la ecografía milias eran brasileñas y se les buscaron 497 marca-
antenatal. Kavak SB et al: Tessier number 30 cleft: report of an
antenatally diagnosed case. J Perinat Med. Jun 2014;3(1):71- dores polimórficos y secuenciaron 10 genes sospe-
73. Con permiso del Autor chosos. No hubo alelos compartidos.
 Disostosis Acro-Faciales. Mandibulo-Faciales 13

En el 2007, Golbert98 y col. reportan otro caso bra-

sileño, primogénito de una pareja de primosegundos
de origen portugués. La niña tenía pseudoartrosis de
la clavícula, subluxación de la cadera con displasia
acetabular y acortamiento mesomélico de los miem-
bros inferiores (hipoplasia de tibia y fíbula). Grazia-
dio99 y col. (2009) reportan una mujer brasileña de
19 años de edad, nacida de padres consanguíneos,
quien tenía corta estatura, microstomía, micrognatia,
anomalías pre y post axiales y acortamento meso-
mélico de miembros inferiores. La paciente no tenía
hendidura mandibular pero tampoco tenía los inci-
sivos inferiores, dato indicativo de la enfermedad.
Favaro91 y col. (2011) completaron 20 años de
seguimiento de 28 pacientes provenientes de 25 fa-
milias brazileñas aparentemente no relacionadas. La
proporción sexual mujer:hombre es 1.8:1. La principal
característica fue severa con compromiso mandibu-
lar de la línea media que radiológicamente variaba
desde fusión anormal hasta pérdida completa de la
fusión ocasionando distanciamiento importante de Fig. 00-17. Caso de Disostosis mandibulo facial Richieri-Costa
Pereira con hendidura mandibular severa.
los dientes pero no unidos por encía normal por-
que sería un diastema, sino una franca separación
de las hemimandíbulas. Concluyeron que se trata de En 1976, Tessier105 introdujo una clasificación de
herencia AR. En el 2011, Souza100 y col. presentan las deformidades craniofaciales, las cuales fueron nu-
dos primos con el síndrome siendo lo notorio que no meradas del 1 al 30. La severidad de la hendidura
tenían epiglotis. En 2014, Favaro101 y col. demostra- puede variar desde una simple muesca en el labio
ron que una mutación en el gen EIF4A3 ocasiona superior hasta el completo clivaje mandibular que
el síndrome de Richieri-Costa-Pereira. se extienda a los lados de la nuca. La forma más
Guion-Almeida y Richieri-Costa102 (1998) am- severa es el Tessier 30 que corresponde a las hen-
plían el fenotipo al presentar un caso que presen- diduras mandibulares como las que presenta el Ri-
taba polidactilia preaxial de los halucos. Verloes103 chieri Costa Pereira. El Tessier 30 puede ir acompa-
y col. (1987) reportaron un síndrome de Nager con ñado de otras malformaciones cardíacas, miembros y
lengua bilobulada, labio hendido y retardo mental órganos internos. El caso de Tessier 30 presentado
pareciéndoles que los síndromes de Nager y Richie- por Tafreschi y col106 es impresionante. El Síndrome
ri Costa Pereira pertenezcan a un mismo síndrome. de Goldenhar, también llamado OAVS por asociar
Severini104 y col. (2012) presentan los resultados oroauriculoventricular, es el OMIM 164210 puede
de panorámicas dentales realizadas a 13 individuos tener problemas de miembros y hendiduras faciales
con el síndrome de Richieri-Costa Pereira. Todos los pero se acompaña de problemas vertebrales y auricu-
individuos exhibieron desórdenes hipoplásicos como lares. Vendramini-Pittoli107 y col. (2015) presentaron
anomalías dentarias, principalmente agenesia de los un OAVS con Tessier 30 pero es un OAVS por te-
incisivos mandibulares y segundos premolares con ner adicionalmente las malformaciones en las orejas.
opacidades enamelares en forma de crema blanca Kavak108 y col. (2014) logran diagnóstico pre-
afectando los premolares maxilares. natal ecográfico en la semana 17 preparando a los
14 Ecografía de Síndromes Fetales

La Disostosis acrofacial letal de Rodríguez es un

trastorno hereditario AR caracterizado por pequeña
estatura, hipoplasia mandibular severa, focomelia,
oligodactilia de miembros superiores, ausencia de fí-
bula, microtia, paladar hendido. Las deficiencias de
los miembros son predominantemente pre axiales. La
piel es delgada y atrófica, los vasos se ven claramen-
te en la piel del tronco con elastosis de las perforan-
tes. Puede haber arrinencefalia, lobulación anormal
pulmonar y cardiopatías congénitas. Está asociado
con mortalidad temprana por problemas respiratorios
durante el período neonatal, particularmente depen-
dientes de la severa hipoplasia mandibular.
Rodríguez109 y col. (1990) describen 3 miembros
de una familia con una disostosis acrofacial caracte-
rizada por hipoplasia mandibular severa, focomelia-
oligodactilia de miembros superiores, pero sin colo-
bomas ni pezones accesorios lo que lo diferencia del
Genee-Wiedemann (263750) y del Nager (154400).
Hecht110 sugiere que el desorden reportado por He-
cht18 y col (1987) como síndrome de Nager sea en
realidad un síndrome de Rodríguez, sin embargo,
Rodríguez111 y col. (1992) insisten que sí se trata de
un Nager porque carece de los colobomas.
Fryns y Kleckowska112 (1991) describen un posible
caso Rodríguez y en 1992, Petit113 y col. añaden un
caso fetal femenino mencionando que tenía malfor-
maciones urogenitales pero Wessels114 y col. (2002)
Fig. 00-18. Caso de disostosis de Richieri-Costa mostrando la les re evalúa los casos y argumenta que no son tipo
heendidura mandibular en la semana 14. Rodríguez porque no tienen el hueso del hombro con
la típica angulación ni focomelia-oligodactilia; en ese
padres psicológicamente para la circunstancia del mismo trabajo de Wessels hace diagnóstico prenatal
nacimiento. La correlación ecográfica del caso con de un Rodríguez por ultrasonografía en la semana 25
la hendidura mandibular es muy buena. y añaden la microtia como dato del fenotipo.
Sermer y col.115 (2007) reportan un varón con la
disostosis acrofacial Rodríguez en quien se le hizo diag-
Disostosis Acrofacial Rodríguez nóstico prenatal en las semanas 20 y 24. Presentaba
OMIM 201170 micrognatia, arrinia, ausencia maxilar, cortedad hu-
meral bilateral, agenesia radio ulnar, 4 dedos en cada
mano, pie zambo y alteraciones en los metatarsianos
Sinónimos del pie derecho. No había colobomas por lo que se
descartaba tratarse de un Nager o un Miller. No ha-
• Disostosis acrofacial forma Madrid. bía consanguinidad entre los padres. El embarazo se
• Disostosis letal Rodríguez. interrumpió y la necropsia confirmó el diagnóstico.
 Disostosis Acro-Faciales. Mandibulo-Faciales 15

Fig. 00-19. Disostosis acrofacial tipo Rodríguez. Sindactilia mano derecha. Ausencia índice mano izquierda. Agenesia humeral bila-
teral. Agnatia. Caso de: Dimitrov B et al: Clinical Report Acrofacial Dysostosis Type Rodríguez American Journal of Medical Genetics
135A:81-85 (2005).

Dimitrov116 y col. (2005) presentan un caso de

disostosis acrofacial Rodríguez y hacen muy buen
resumen de otras disostosis acrofaciales pero menos
frecuentes como son los tipos Patterson-Stevenson-
Fontaine, Kelly, Reynolds, Arens (también llamada
forma Tel Aviv). Este caso aumenta el fenotipo Ro-
dríguez pues tenía ausencia de costillas por lo que
muere a los pocos días de nacido.
El fenotipo del Rodríguez incluye:

• Cardiopatías Congénitas.
• Microtia.
• Lóbulo oreja malformado.
• Agnatia.
• Micrognatia.
• Cambios palatolaríngeos.

Fig. 00-20. Disostosis acrofacial tipo Rodríguez. Sindactilia

mano derecha. Ausencia índice mano izquierda. Agenesia hu-
meral bilateral. Agnatia. Caso de: Dimitrov B et al:Clinical Re-
port. Acrofacial Dysostosis Type Rodríguez American Journal of
Medical Genetics 135A:81-85 (2005).
16 Ecografía de Síndromes Fetales

• Escápulas hipoplásicas.
• Ausencia cavocallosal.
• Estenosis del acueducto de Silvio.

Miyawaki117 y col. (2009) reportaron una disostosis

acrofacial tipo Rodríguez con hipoplasia pulmonar.
Gana118 y col. (2013) opinan que hay similitud fe-
notípica entre el Nager y el Rodríguez; aunque debe
recordarse que el Nager es pre axial y el Rodríguez
post axial, sucedió que McPherson119 y col. (2014)
evalúan un caso de disostosis letal de Rodríguez y
le consiguen la mutación SF3B4 que se ha demos-
trado ser la causal del Nager36,120.

Fig. 00-21. Disostosis acrofacial tipo Rodríguez. Cortedad de los

primeros metatarsianos de cada pie. Dimitrov B et al: Clinical
Disostosis Acrofacial. Tipo Catania
Report. Acrofacial Dysostosis Type Rodríguez. American Journal OMIM 101805
of Medical Genetics 135A:81-85 (2005).

Sinónimos

• ACD.
• AFD tipo Catania.
• Síndrome de Opitz Mollica Sorge.
• Síndrome de Opitz-Caltabiano.

Opitz121 y col. (1993) reportaron una nueva forma

de disostosis acrofacial en una mujer siciliana y sus
4 hijos varones. Los embarazos cursaron con retraso
del crecimiento intrauterino, baja talla al nacer, pi-
co de viuda, microcefalia, disostosis mandibulofacial
sin paladar hendido, miembro superior con modera-
Fig. 00-22. Sinostosis acrofacial tipo Rodríguez. Radiologia de do compromiso post axial caracterizado por pliegue
miembro superior mostrando agenesia humero radial y ausen-
cia de índice derechos. Dimitrov B et al: Clinical Report.Acro- simio, manos cortas, membranas interdigitales, bajo
facial Dysostosis Type Rodríguez. American Journal of Medical contaje total de crestas en los dermatoglifos, fístula
Genetics 135A:81-85 (2005). preauricular, criptorquidia, hipospadias, hernia ingui-
nal y espina bífida oculta en C1. Se asomó la posi-
• Paladar hendido submucoso. bilidad de tratarse de cuadro genético ligado al X.
• Cambios en la lengua. Wulfsberg122 y col. (1996) describen la asociación
• Retraso Crecimiento intrauterino. entre madre e hija. Adicionalmente la madre tie-
• Defectos claviculares. ne caries severas en los dientes mandibulares y una
• Fusión femorotibial. mandíbula superior edentulosa. En el 2015, Agui-
• Ectrodactilia, adactilia, oligodactilia. rre-Guillén123 y col. ampliaron el espectro de la di-
• Cambios metacarpometatarsianos post axiales. sostosis acrofacial braquidactílica de Catania por la
• Hombros angulados. cortedad de los dedos.
 Disostosis Acro-Faciales. Mandibulo-Faciales 17

Fig. 00-23. La familia siciliana con disostosis acrofacial tipo Catania (ligada al X) Caso publicado por Opitz JM et al: Acrofacial
dysostoses: review and report of a previously undescribed condition: the autosomal or X-linked dominant Catania form of acrofacial
dysostosis. Am J Med Genet. 1993 Oct 1;47(5):660- 678.

Fig. 00-24.Recién nacido con síndrome de Treacher Collins. Hendiduras hacia abajo. Los colobomas laterales de párpados inferiores
se sinequian y deforman el ángulo lateral palpebral. Caso de: Ulusal S et al: A Case of Treacher Collins Syndrome. Balkan J Med
Genet. 2013 Dec; 16(2): 77-80.

Un cuadro parecido al Catania, la disostosis man- rones afectados tienen inteligencia normal con ca-
dibulofacial con microcefalia124, es causada por mu- ries intensas y oligodontia, corta estatura, pilitorti,
taciones en el gen EFTUD2 de 17q21.31. Esta di- aplasia cutis verticis, sindactilia desde los dedos 4 a
sostosis mandibulofacial con microcefalia, también 5, atenuación del 4to metacarpiano, labio hendido
llamada tipo Guion-Almeida (ver más adelante) unilateral, atlas grande, escoliosis, apófisis odontoi-
puede incluir duplicación del pulgar, dedos de los dea pequeña, espina bífida oculta. Se plantea posi-
pies superpuestos, sindactilia de los pies, sinostosis bilidad de herencia ligada al X.
radioulnar proximal, anormalidades cerebrales como
microcefalia; este cuadro de disostosis mandibulofa-
cial con microcefalia es uno de los diagnósticos di- Disostosis Acrofacial
ferenciales más difíciles con el Catania. de Weyers
OMIM 193530

Disostosis Acrofacial. Tipo Palagonia Sinónimos

OMIM 601829
• WAD.
Sorge125 y col. (1997) reportan otro tipo de di- • Disostosis Acrodental de Weyers.
sostosis acrofacial en Sicilia pero los 4 miembros va- • Síndrome de Curry-Hall.
18 Ecografía de Síndromes Fetales

La disostosis acrofacial de Weyers está presente • Schinzel Giedion.

desde el nacimiento, afecta ambos sexos, se carac- • Tricodento oseo.
teriza por polidactilia post axial de manos y pies, • Trico rinofalángico.
hexadactilia y fusión de 5to y 6to metatarsianos • Trisomia 4p.
y metacarpianos, además de hendiduras óseas en • Trisomia 9p.
la sínfisis mandibular. Otras anomalías usuales son • Trisomia 13.
uñas hipoplásicas y displásicas, corta estatura, mi- • Trisomía 18.
crognatia, boca pequeña, hipoplasia laríngea, car- • Uña rótula.
diopatía congénita. • Weaver.
Muy llamativas las uñas hipoplásicas o displásicas • Williams.
pero hay otras enfermedades genéticas que pueden • XO de Turner.
cursar con estas características:
La disostosis acrofacial de Weyers es una condi-
• Adams Oliver. ción autosómica dominante causada por mutaciones
• Antley Bixler. heterocigóticas en los genes EVC (604831) o en el
• CHILD. EVC2 (607261), caracterizada por anomalías den-
• Clouston. tales, distrofia ungueal,polidactilia post axial, corta
• Coffin Siris. estatura. Mutaciones en los mismos genes causan
• Condrodisplasia metafisiaria tipo McKusick. el síndrome de Ellis van Creveld que es el OMIM
• Displasia acromesomélica. 225500, un desorden alélico pero de herencia AR126.
• Displasia condroectodérmica de Ellis van Creveld Estos autores determinaron que el pedigree reside en
(muy parecido al Weyers pero es AR mientras 4p16 en una región que incluye el locus del Ellis-van
que el Weyers es AD). Creveld. Plantearon que el Weyers sería una expre-
• Displasia ectodérmica de Rapp. sión heterocigótica de la mutación mientras que el
• Disqueratosis congénita. el Ellis-van Creveld sería la expresión homocigótica.
• EEC. Bajo la designación de disostosis acrofacial, We-
• Efectos de la Hidantoína. yers127 (1952) describe un síndrome de polidactilia
• Efectos de la Warfarina. postaxial con anomalías de la mandíbula, dentición y
• Efectos del Alcohol. vestíbulo oral, catalogándolo como de herencia AD.
• Efectos del Valproato. En su trabajo describió los casos como portadores de
• Esclerosteosis. una escoliosis facial. Posteriormente el mismo We-
• Goltz. yers128 alerta sobre la similitud con el síndrome de
• Hajdu Cheney. Ellis-van Creveld.
• Hay Wells. Roubicek y Spranger129 (1984) reportaron una fa-
• Langer Giedion. milia afectada en 4 generaciones. Los incisivos supe-
• Larsen. riores e inferiores eran anormales en forma y número.
• Melnick Needless. Las antihélix eran prominentes, uñas hipoplásicas y
• Otopalatodigital tipo I. displásicas, corta estatura. Herencia AD. Sugieren
• 4p-. el nombre de disostosis acrodental.
• 9p-. Curry y Hall130 (1979) describen una familia his-
• Pallister Hall. pano-mexicana numerosa en la cual muchos de sus
• Paquioniquia congénita. miembros tienen un síndrome de herencia AD con
• Picnodisostosis. polidactilia postaxial, dientes cónicos, uñas displá-
• Progeria. sicas, miembros cortos. Shapiro131 y col. (1984) re-
 Disostosis Acro-Faciales. Mandibulo-Faciales 19

Fig. 00-25. Diagnóstico prenatal 3D y recién nacido, afecto de síndrome de Treacher Collins. Caso de Parra-Anaya G et al: Three-
dimensional ultrasonography for the prenatal diagnosis of Treacher Collins syndrome: a case report.

portaron un caso similar en un joven de 16 años Ye133 y col. (2006) identificaron una deleción
de raza cherokee y de extracto judío alemán. Sus heterozigota en el exxon 22 del gen EVC, en los
padres no eran consanguíneos. Roubiceck y Spran- miembros afectados de una familia china durante
ger129 (1984) concluyeron que los pacientes de Cu- 5 generaciones.
rry y Hall130, y los de Shapiro y col.131, tenían di- Hay una tendencia actual a incluir la disostosis
sostosis acrofacial de Weyers. acrofacial de Weyers en el grupo de enfermedades
Turpenny132 (1995) examinó una familia comen- ciliares o ciliopatías134; 10 diferentes genes ya han
tando el cabalgamiento clínico entre el Weyers y el sido identificados como productores de estas enfer-
síndrome de Pallister-Hall (OMIM 146510). Esta fa- medades.
milia tenía madre e hijo afectados con duplicación Las mutaciones pueden ocurrir en:
de los cuartos dedos, displasia dentaria y ungueal.
La madre padecía epilepsia gelástica (se caracteri- • Motor dineal (DYNC2H1)
za por ataques de risa) y el hijo ano imperforado. • Transporte intraflagelar (IFT80, IFT122, IFT43,
Se les realizaron estudios de Resonancia Magnética WDR35, WDR19, TTC21B)
Nuclear (RMN) pero no hubo los hallazgos de ha- • Cuerpo basal (NEK1, EVC, EVC2)
martomas hipotalámicos del Pallister-Hall aunque la
epilepsia gelástica sí se ha relacionado con lesiones Las enfermedades que han sido clasificadas como
hipotalámicas. ciliopatías son:
20 Ecografía de Síndromes Fetales

• Síndrome de Jeune. • Forma incompleta (Tipo Treacher Collins):

• Costillas cortas-Polidactilia tipo III (Verma-Nau- – Las mismas anomalías pero en grado menos
moff). pronunciado. Ocurre esporádicamente y se
• Costillas cortas-Polidactilia tipo II (Majewski). sospecha herencia AD.
• Síndrome de Ellis-van Creveld.
• Síndrome de Sensenbrenner.
• Disostosis acrofacial de Weyers. Disostosis Mandibulofacial.
Tipo Guión Almeida
Shetty135 y col. (2012) presentan dos hermanos OMIM 610536
donde cabalgaban los signos tnto de la disostosis
acrofacial de Weyers como del Ellis-van Creveld. Sinónimos
Ruiz-Perez y Goodship 136 (2009) demostraron
• MFDGA.
que tanto la disostosis acrodental de Weyers como
• Disostosis mandibulofacial con microcefalia.
el Ellis-van Creveld son causados por una respuesta
• Disostosis mandibulofacial con microcefalia y pa-
disminuida de los cilios.
ladar hendido.
Se recomienda referirse al Weyers como Disostosis
• Mutación genética localizada en 17q21.31.
acrofacial de Weyers, para diferenciarlo del síndro-
me ulnar-oligodactilia de Weyers (OMIM 602418)
Esta disostosis comprende compromiso mandibu-
y del síndrome oculovertebral de Weyers.
lofacial con microcefalia, hipoplasia mediofacial y
malar, micrognatia, microtia, orejas displásicas, tras-
tornos del lenguaje, atresia de coanas, dificultades
DISOSTOSIS MANDIBULOFACIALES respiratorias neonatales, sordera de tipo conductiva137.
Guion-Almeida138 y col. (2000) reportaron 2 ni-
Es un desorden hereditario que puede ocurrir de ños brasileños con retardo mental y retraso del creci-
dos formas: miento, microcefalia, trigonocefalia, apéndices preau-
riculares, paladar hendido. Guion-Almeida139 y col.
• Forma completa (Tipo Franceschetti): (2006) reevaluaron sus pacientes y añadieron 2 casos
– Hendiduras antimongoloides, coloboma de más, un joven y una niña brasileños. Los 4 pacien-
párpado inferior, micrognatia, hipoplasia de tes tenían hipoplasia del arco zigomático y acentua-
los arcos zigomáticos, microtia. Transmitida da micrognatia, con problemas graves del lenguaje.
de modo autosómico. Ozkan140 y col. (2006) reportan un infante mas-
culino con atresia de esófago y fistula traqueoeso-
fágica distal, micrognatia, Paladar con arco en U,
oreja derecha con microtia y de implantación baja,
glosoptosis, sinostosis radioulnar derecha, comen-
tando que la asociación Pierre Robin, con sinostosis
radioulnar y atresia esofágica no habían sido repor-
tadas previamente.
Wieczorek141 y col. (2007) describieron herma-
na y hermano con atresia esofágica, microcefalia,
hipoplasia del arco zigomático, micrognatia, orejas
en copa, cardiopatía congénita y retraso mental. El
Fig. 00-26. Ultrasonido 3D del mismo caso de la Fig. 00-25 hermano erá más afectado con un dismorfismo fa-
 Disostosis Acro-Faciales. Mandibulo-Faciales 21

Fig. 00-27. Recién nacido con síndrome de Treacher Collins y padres normales. Caso de herencia AR.

cial acentuado, aumento de la microcefalia con la abajo y otro hacia arriba, pérdida de la mieliniza-
edad, la ausencia de los zigomático era bilateral. La ción, convulsiones a los 7 años, cuello corto, dedos
madre de ellos estaba levemente afectada con apla- delgados. Las mutaciones ocurrieron en los genes
sia parcial zigomática sólo derecha. TCOF1 (606847), HOXA2 (604685), and CHD7
Wieczorek142 y col. (2009) reportan 3 pacientes (608892) en todos los pacientes.
no relacionados con disostosis mandibulofacial y mi-
crocefalia con pérdida del desarrollo. Los tres casos
venían de países diferentes:Turquía, Alemania, Es- Disostosis Mandibulofacial con Alopecia
paña. La microcefalia ya era diagnosticable desde OMIM 616367
el nacimiento, se acompañaba de anteversión de Defecto en el gen ENDRA (131243) en 4q31.22
narinas, micrognatia, hipoplasia malar, orejas dis-
plásicas, atresia estenosis del conducto auditivo ex- Cushman143 y col. (2005) describen una niña cau-
terno con hipoacusia conductiva, apéndices preau- casiana, de 4 años de edad, quien fue evaluada a los
riculares, hipoplasia de la parte superior del hélix. 2 años por presentar una importante zona de alo-
La atresia coanal ocasionó dificultades respiratorias, pecia y orejas malformadas. La evaluación consignó
las hendiduras palpebrales algunos las tenían hacia asimetría facial con hendiduras palpebrales horizon-
22 Ecografía de Síndromes Fetales

tales y aspecto lateral de los ojos dismórfico, pesta- Treacher Collins es un conjunto de alteraciones que
ñas poco espesas, desplazamiento lateral del orificio afectan a los huesos y otros tejidos faciales, causadas
lacrimal, coloboma moderado en el ojo izquierdo. por alteraciones en su desarrollo. Este síndrome va-
Sus orejas eran de implantación baja y malformadas ría mucho en sus manifestaciones, pudiendo ser in-
con hélices irregulares y apéndices preauriculares. apreciable a presentar manifestaciones significativas
Los canales auditivos eran normales. Su boca era muy variadas. La mayoría de los afectados presentan
asimétrica pero con dentadura y paladar sin lesio- escaso desarrollo de algunos huesos faciales, con hi-
nes. Su alopecia estaba localizada en la parte más poplasia mandibular, arcos cigomáticos hipoplásicos,
alta de su cabeza rodeada de cabello normal. Los micrognatia y algunos presentan paladar hendido.
genitales externos eran normales, igual que dedos y En los casos más intensos pueden afectarse inclu-
uñas. Les pareció tratarse de un caso de síndrome so las vías respiratorias superiores. Con frecuencia
de Johnson-McMillin. presentan otras alteraciones como alteración de la
Zechie-Ceide144 y col. (2010) reportaron un niño disposición ocular, coloboma en párpados inferiores,
de 2 años de edad a quien desde el nacimiento le alteraciones de los pabellones auriculares (ausencia,
notaron sus padres paladar hendido y párpados in- tamaño reducido, o alteración morfológica), atresia
feriores anormales. Al ser examinado se apreciaron del conducto auditivo externo, afectación del oído
cejas y pestañas poco pobladas, coloboma bilateral medio con pérdidas auditivas, o alteraciones ocula-
de ambos párpados inferiores, orificio lacrimal nor- res que conllevan pérdida de visión.
mal, puente nasal ancho, micrognatia, orejas peque- Este síndrome está causado, en la mayoría de los
ñas y puntiagudas prominentes y lóbulos pequeños. casos, por una mutación del gen TCOF1 (Treacher
Posteriormente desarrolló alopecia y boca muy asi- Collins-Franceschetti Syndrome 1), situado en el
métrica, primera dentición cariada y sordera. Geni- brazo largo del cromosoma 5, entre las posiciones
tales externos, pigmentación de la piel y las uñas 32 y 33.1 (5q32-q33.1). El gen codifica una proteí-
eran normales. Estos autores catalogaron al caso co- na que participa en el desarrollo óseo y de otros te-
mo síndrome de Johnson-McMillin. Gordon145 y col. jidos faciales en la etapa prenatal. Se han descrito
(2015) estudiaron 3 pacientes con dismorfia facial unas 150 mutaciones en este gen, que en la mayoría
muy similar entre ellos, padeciendo alopecia, pesta- de los casos corresponden a pequeñas inserciones o
ñas y cejas ralas, hipoplasia o aplasia de párpados, deleciones. No obstante, existen otras variantes de
orejas displásicas en copa, sordera de conducción, este síndrome en las que las mutaciones radican en
nariz corta, paladar hendido, anomalías dentarias, otros genes: síndrome de Treacher Collins 2 con
mirognatia, movilidad mandibular disminuida, dis- mutaciones en el gen POLR1D (13q12.2), y sín-
morfia de los arcos zigomáticos. Se demostraon mu- drome de Treacher Collins 3 con mutaciones en el
taciones en Y129F; 131243.0002 en 4q31.22 gen POLR1C (cromosoma 6).
Su herencia es autosómica dominante, lo que sig-
nifica que una sola copia del gen con las mutaciones
Disostosis Mandibulofacial en cada célula es suficiente para que aparezcan los
de Treacher Collins síntomas. No obstante, la herencia autosómica domi-
nante, en la que está afectado alguno de los proge-
El síndrome de Treacher Collins146 (STC) es un nitores, sólo ocurre aproximadamente en el 40% de
desorden del desarrollo craniofacial. Su fenotipo con- los casos. En el otro 60% de los casos, el síndrome
siste en hendiduras palpebrales antimongoloides, co- aparece como consecuencia de nuevas mutaciones,
loboma palpebral, micrognatia, deformidades de las y en ellos no existe historia familiar del síndrome.
orejas, arcos zigomáticos hipoplásicos, macrostomia, Existen casos descriptos en los que se han encon-
sordera conductiva y paladar hendido. El síndrome de trado mutaciones del gen TCFO1 en alguno de los
 Disostosis Acro-Faciales. Mandibulo-Faciales 23

Fig. 00-28. Dos hermanas, hijas de un mismo matrimonio, padres normales no consanguíneos. Herencia AR probablemente. La de
la izquierda logra tener un hijo normal.

Fig. 00-29. Dos hermanas con síndrome de Treacher Collins. La de la izquierda tiene normales los pabellones auriculares y padece
hipoacusia bilateral moderada. La de la derecha tiene dismorfias auriculares bilaterales pero el comienzo externo del canal auditivo
es apenas una membrana y su audición es completamente normal.
24 Ecografía de Síndromes Fetales

progenitores, sin que estos presentasen ningún tipo raciones. Comentan que el síndrome fue descripto
de manifestación. por el Dr. Collins y que su nombre era Treacher.
Hay tres genes diferentes que pueden ocasionar Pereira154 y col. (2013) logran hacer imágenes
el síndrome de Treacher Collins. ecográficas diagnósticas del STC usando 2D y 3D
y hacen los diagnósticos diferenciales con el Nager.
• Treacher Collins 1. OMIM 154500. Parra-Anaya155 y col. (2010) igualmente logran muy
Localización del gen defectuoso 5q32 en el cro- buenas imágenes de un caso de diagnóstico prena-
mosoma 5. tal del STC. Actualmente se recomienda el uso del
• Treacher Collins 2. OMIM 613317. 2D y 3D para el diagnóstico prenatal de STC155-157.
Localización del gen defectuoso 13q12.2. Se ha podido determinar si la mutación es de ori-
Gen responsable es TCS2 quien sufre una muta- gen paterno o materno. Al respecto, Splendore158 y
ción heterozigota en el gen POLR1D en el cro- col. (2003) determinaron que en 10 casos de STC, 7
mosoma 13q12.2 en el cromosoma 13. eran de origen paterno y 3 de origen materno. No hay
• Treacher Collins 3. OMIM 248390. influencia de la edad paterna en la aparición del STC.
Localización del gen defectuoso 6p21.1. En cuanto a diagnóstico diferencial con el síndro-
Gen responsable es el POLR1C quien sufre una me de Goldenhar es relativamente fácil pues el STC
mutación en el cromosoma 6 da los colobomas en párpado inferior región lateral,
mientras que el Goldenhar los produce en el supe-
rior159. Aquellos síndromes con coloboma inferior sí
Treacher Collins 1 tienen malformaciones de miembros y el STC no.
OMIM 154500 El momento más precoz en que se ha detectado
el STC por ultrasonido ha sido alrededor de las 20
Lowry147 y col. (1985) describen 2 hermanas con semanas160,161.
disostosis mandibulofacial y sugieren tratarse de he- Lungarotii162 y col. (1987) describen que los cam-
rencia AR. Ambas hermanas tenían las hendiduras bios que produce la sobredosis de vitamina A en
hacia abajo, coloboma en el tercio externo de los el embarazo son bastante similares a los del STC y
párpados inferiores, hipoplasia malar. Los padres no que es posible que la madre de sus casos tenga hi-
tenían signos dismórficos. persensibilidad a la vitamina A.
Biebesheimer y Fredrick148 (2004) reportan una El STC puede venir agravado por tener otras mal-
niña de 13 meses de nacida, con STC y comienzo formaciones. Horiuchi163 y col. (2004) presentaron
precoz de cataratas. Teber149 y col. (2004) identifi- un caso con craniosinostosis, atresia de coana y re-
caron mutaciones del TCOF1 en 28 de 36 pacien- gurgitación esofágica. Lograron determinar una mu-
tes con diagnóstico inequívoco de STC. tación en el exon 17 del gene TCOF1.
Li150 y col. (2009) identificaron mutación en el
TCOF1 en una paciente con STC cursando con ano-
malías craniales y extracraniales.Tenía encefalocele, Treacher Collins 2
marcadas malformaciones de los ojos, la tiroides, el OMIM 613717
timo, corazón, bazo accesorio, glándula suprarrenal
ectópica, genitales externos subdesarrollados. El STC 2 es un síndrome autosómico dominante
El STC se hereda de modo AD con expresión o recesivo caracterizado por la combinación de hen-
variable, variación entre hermanos es relativamen- diduras palpebrales hacia abajo, colobomas inferola-
te poca pero impresiona que se afectan más fenotí- terales de párpados inferiores, cejas poco pobladas
picamente las hembras151,152. Fazen153 y col. (1967) en las regiones laterales, hipoplasia de los huesos
describen 10 personas afectas de STC en 4 gene- faciales, paladar hendido, orejas malformadas, atre-
 Disostosis Acro-Faciales. Mandibulo-Faciales 25

sia del canal auditivo externo, sordera conductiva

bilateral causado por mutaciones en las polimerasas
de RNA I y III164. Schaefer165 y col. (2014) identi-
ficaron 2 familias turcas no relacionadas con STC2
heredado como herencia AR. La pesquisa del gen
para demostrar STC1 fue negativa.

Treacher Collins 3
OMIM 248390
Es de herencia AR

Richieri-Costa166 y col. (1993) y Splendore167 y

col. (2000) reportaron hermanos con STC, hijos de
padres normales.

Otras malformaciones del STC

Se han documentado casos con aneurisma del se-

no de Valsalva168, colesteatoma del hipotímpano169.
Fig. 00-30. Las hermanas afectas con el recién nacido normal.
La de la izquierda logra tener un hijo normal.
Tratamientos del STC

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