J. R. Regueiro Gonzalez + C. Lopez Larrea S. Gonzalez Rodriguez * E. Martinez Naves Inmunologia TU me a 0a AMIN Am ae a ) é ae } ls gar a] 2 Py ”~ a ny es = 4 ae Een Cpanamericana >Inmunologia Biologia y patologia del sistema inmunitario 4.° Edicion Directores José R. Regueiro Gonzalez Carlos Lopez Larrea Catedratico de Inmunologia Profesor Titular de Inmunologia Facultad de Medicina Hospital Universitario Central de Asturias Universidad Complutense de Madrid Oviedo Segundo Gonzélez Rodriguez Eduardo Martinez Naves Profesor Titular de Inmunologia Profesor Titular de Inmunologia Facultad de Medicina Facultad de Medicina Universidad de Oviedo Universidad Complutense de Madrid Webmaster Alfredo Corell Almuzara Profesor Titular de Inmunologia Facultad de Medicina Universidad de Valladolid Mlustrador Antonio Lopez Vazquez defe Adjunto Servicio de Inmunologia Hospital Universitario Central de Asturias Oviedo EDITORIAL MEDICA Cpanamericana ») [BUENOS AIRES - BOGOTA - CARACAS - MADRID - MEXICO - PORTO ALEGRE www.medicapanamericana.comCatalogacton en PublieaciOn de ta Biblioteca Nacional {nmunologia:bolopa y patologta det sistema inmunitari aiectores, ost R. Regucso Gonzilez, Carlos Lipez Larrea, Segundo Gonrslez Rodrigue, Edgardo Mariner Nave welmastey,Alfedo Corll Almarara iustrador, ‘Antonio pez Véaquer.— ed. — Madr Mica Panameriana,D.L amo) XVM, 257 pik col. ym gif ;28em “Material de apoyo dsponiieenel so web ierutivo: up fwetmedicapanamericana comvinmunolopa/epueit Biblografa:p. [247] 248 Indice ISBN 978-84-9835.005.6 1. lnmunologa. 1. Repaciro, xe R, (1988). Lper Vaaque2, A. smn 516.097 een, enero 1996 2 icin, cctbee 1997 $3 eck, cctubre 2002 $3 edict revisada, enero 2008, (2 eicin, septiembre 2010, Lo edtores han hecho todos lox esfuers para oealizara tos poseedors del copyright del material fuente uilizado. Si imadvertidamentehubieran ‘omit agune, con gusto hardn los ares ecesaros en la primera oportunidad que se les presente para al fi ‘Gncias po comprare origin. Ft oes producto del esfuerzo de pofesianaes como used, ode sus profesres, suse es estinte. Tenga en ‘Shenta ue fotoeopiari es una alia de respet hacia ellos un robo de sus derechos intelectual, Las ciencas dela sald estin en permanente cambio, A medida que las nuevas investgaciones yl experiencia linia ampli nuestro conocimiento, ‘Sc requieten mosificaciones en fas modaliades terapéuticas yen ls tatamientonfarmacologicon. Los autres de esta oba an verificado toda a informcin con fetes confables para segura de que &a sea completa yacorde co ls estndares aceptados en el momento de la publcackn. Sin ‘mbrgo, en vst dela psibilidad de un erorhamano ode cambio e as ents dela salad, los autores i aerial o cualquier ova persona Smplicadh en ls prparactn oa publicackin de este tbo, garaizan que la tealidad dela informacicn aqui contenida sea exacts o completa y no {2 Yesponsbilean por emonesucmisones op os resultados obenidos del uso de esta informacin, Se aonvej a los ectores confirma con otras fuente. Por ejemplo, yen particule se recomend a os letoresrevisar el prospecto de eaa famaco que panean adminisrar para cerciorarse de {gla informacion coaeniga en este io ea correcta y que nose hayan proto cambios en las dons sugevida ols coataindcaclones para Sacministacion st recomendacién cobra especial importance con reac a frmacos nuevos ode uso infrecvents ara em tear PROMOCION ‘tps medicapanamerican wwe scioun_ | PROHBIDA SU COMEBGITAEGNT COMERCIAL ZAGION| (Gat Asa Bry A, eine Seo en EDTORNENEDIGA { ricerca | PANAMERICANASACDECVE ISBN: 978-84-9835-005-6 “Tad los drechos reservados, Ex iro o ualguer de us partes no podrin ser reproducids nl achivados en sistemas ecuperabls transmis {En ninguna forma o por mngin medio, yu sean mecinios. electontcos, fotocopiadoras,geabucioneso cualguler oxo, si el permis previo de titra Mica Panamericana. 8. (© 2011, EDITORIAL MEDICA PANAMERICANA, S.A, Alberto Alcocer, 24 - 28036 Madrid Depésito Lega: M 34.177 -2010 Impreso en EspaAUTORES = Antonio Celada Cotarelo. Catedritico de Inmunologia. Facultad de Biologia. Universidad de Barcelona. Capitulo 5. ~ Alfredo Corell Almuzara. Profesor Titular de Inunologia. Facultad de Medicina. Universidad de Valladolid Capitulo 24, ~ Edgar Fernandez Malavé. Profesor Contratado Doctor. Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid. Capitulo 12. — Javier Garcia Casado. Investigador Postdoctoral. Facultad de Veterinaria. Universidad de Extremadura. Capitulos 10, Ny 12. ~~ Manuel Gémez del Moral. Profesor Contratado Doctor. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid. Capitulo 2. merce tamara ats ~ Esther Lafuente Duarte. nestgadora contador jl Fouad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid, Capitulo 16. fh i veal ~ Jess Martines Bora. Je Aut, Seni dorama Hpi | gierstario Cental de Asturias. Oviedo Copitulo 23. Titi Gemant PT ee ~ Raquel Tarazona Lafarga. viele ‘ae Ierunddegis Factlad ONE Universidad de Extremadura Captulos 10, 11 y 12 rae Antonio Neier Roldén, jefe de Seni pialad tld de Inmunclogi Hospital Universi Vegn de Rocio. Sevilla. Capitulo 21. + } WOT MAA feel ae Je ANAT COLABORADORES DE LA AUTOEVALUACION EN EL SITIO WEI s ~ Manuel Gémez del Moral. Profesor Contratado Doctor. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madi. ~ Rafael Géngora Fernandez. Profesor Contratado Doctor. Facultad de Biologia. Universidad de Salamanca, ~ Maria José Recio Hoya. Profesora Contratada Doctora, Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madiid 1 , é REVISORES ~ Pedro Aparicio Alonso. Catedratico de Inmunologia. Facultad de Medicina, Universidad de Murcia. Capitulo 11 ~ Pablo Engel Rocamora. Profesor Titular de Inimunologla. Facultad de Medicina, Universidad de Barcelona, Cap - nique Garcia Olivares. Catedratico de Inmunologia. Facultad de Medicina, Universidad de Granada, Capitu- ~ htica Gonzélez Feméndes.Cateditice de Inmunologia. Facultad de Biologia. Universidad de Vigo. Capitulos - Fonds Lozano Soto. Profesor Titular de Inmunologia. Facultad de Medicina, Universidad de Barcelona. Capt- ulo 15.‘VI_INMUNOLOGIA. Bolo y atologia de sistema inmanitario ~ Ignacio Molina Pineda de las Infantas. Profesor Titular de Inmunclogla. Facultad de Medicina, Universidad de Granada. Capitulo 18. — Ricardo Pujol Borrell. Jefe de Servicio y Catedtico de Inrmunologia. Hospital Universitario Germans Tas i Pujol Badalona, Capitulo 20. ~ Carlos Rodriguez Gallego. Jefe Adjunto y Profesor Asociado. Hospital Universitario de Gran Canaria, Las Palmas. Capitulo 3. — Paloma Sénchez Mateos. Jefa Adjunta y Profesora Asociada. Servicio de Inmunologta. Hospital Universitario Gregorio Marafién. Capitulo 16. — Manuel Santamaria Osorio. Catedrdtico de Inmunologia. Facultad de Medicina, Universidad de Cordoba. Ca- pitulo 24, — José Luis Subiza Garrido-Lestache. Jefe Adjunto y Profesor Asociado. Hospital Clinico San Carlos. Madrid. Capitulo 19. — Juan Ramén de los Toyos Gonzalez. Profesor Titular de Inmunologia. Facultad de Medicina. Universidad de Oviedo. Capitulos 4 y 6. — Agustin G. Zapata Gonzalez. Catedritico de Biologia Celular. Facultad de Biologia. Universidad Complutense de Madrid. Capitulo 23.AUTORES: — José Ramén Regueiro Gonzalez. Profesor titular de Inmunologia. Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid. — Carlos Lépez Larrea. Profesor titular de Inmunologia. Hospital Central de Asturias. Oviedo. ~ Segundo Gonzélez Rodriguez. Profesor asociado de Inmunolog'a. Departamento de Biologia Funcional. Uni- versidad de Oviedo. — Eduardo Martinez Naves. Profesor titular de Inmunologla. Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid. ILUSTRADOR ~ Antonio Léper Varquer. Investigedor (FIS). Servicio de Inmunologia. Hospital Cental de Asturias. Oviedo. ‘COLABORADORES — Juan R. de los Toyos. Profesor asociado de Inmunologia. Facultad de Biologia. Universidad de Oviedo. Capitulo 4 ~ Miguel Sanchez Pérez y Javier Jiménez Jimenéz. Aea de inmunologa. Universidad de Salamanca. Capttulo 17, ~ Jestis Martinez Borra. Investigador (FICYT). Servicio de Inmunolog’a, Hospital Central de Asturias, Oviedo, Capitulo 21 = Eduardo Arranz Sanz. Profesor asociado de Inmunologia, Universidad de Valladolid. Capftulo 24. Mustraciones: — Juan Garcia Cabanillas. Becatio de Investigacion. Departamento de inmunologia. Universidad Complutense de Madrid. cD-ROM ~ Alfredo Corell Almuzara. Profesor titular de Inmunologia. Facultad de Medicina, Universidad de Valladolid, Biblio- agraffa, Autoevaluacién, Capitulos 18-24. — Manuel Gémez del Moral. Profesor asociado de Biologia Celular. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid. Presentaciones. Enlaces. — Rafael Géngora Fernandez. Profesor contratado de Inmunologia Facultad de Biologia. Universidad de Salamanca. Autoevaluacién. Capsttulos 10-17, ~ M.* José Recio Hoyas. Profesor asociado de Inmunologla. Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid, Autoevaluacién, Capitulos 1-8, AGRADECIMIENTOS A José F. Lewkowicz (Profesor adjunto de inmunologia, Universidad Abierta Interamericana, Buenos Aires, Argentina), M.L Torii (Investigador, Centro de Biologia Molecular Severo Ochoa, CSIC, Madrid), A. Corell (Profesor titular de Inmunologia, Universidad de Valadolid) y F Fuentes (alum, Instituto Universitario Cemic, Buenos Aires, Argentina), D. Viudez (alumno, Universidad Complutense, Madrid), A. Alonso (Profesor titular de Microbiologia, Universidad de Buenos Aires), por sus correcciones y sugerencias,A nuestras familias Siete amigas encontré que me ensefiaron cuanto sé: donde, cuéndo, cémo, qué, para que, quién y por qué R KiplingLa Inmunologia est reconocida en todo el mundo como una ciencia independiente de enorme impacto ten biomedicina y biotecnologia y de gran potencial en plena expansién. Basta citar ejemplos como las vacunas, los trasplantes o los anticuerpos monoclonales. Es, por tanto, muy necesario que las futuras generaciones de graduados se formen en Inmunologia con conceptos ‘lidos que permitan comprencer la creciente comple. jidad de este campo. Asflo han entendido las normativas europeas de educacién en los nuevos grados e incluso fen pregrado, La profusién de nuevos Mésters obliga tam- bien a actualizar en Inmunologia a graduados ¢e itine- farios educativos muy dispares. Este teato ya clésico, que esté entre los més utiizados para Inmunologia en ls Universidades de habla hispana, se renueva ahora con su cuarta edicién, que acumula la experiencia docente de sus autores y colaboradores, algunos incorporadios en esta ediciOn, y aborda con efi- catia clatidad la fisiclogia, la patologa y las aplicaciones del sistema inmunitario. Se ha acometido una profunda renovacién de la iconografia en todo el libro y se han reescrito 0 revisado buena parte de los capituls. Se han afiadido cuadros de correlaciin clinica en los capitulos de Inmunologia bésica y se ha asociado al texto una pagina web interactiva que permitrd por un lado la auto- evaluacién y la autoformacién de los estudiantes de acuerdo con los postulados de Bolona, y por ote la for macién continuada en inmunologia de profesores, inves- ‘igadores y personal sanitai, Felicito a os autores por el esfuerzo realizado en esta 48 edicion, que sin duda ayudaré a extender entre los hispanohablantes el interés por la Inmunologia. Dolores Jaraquemada Presidenta de la Sociedad Espanola de Inmunologia Barcelona, 2010Utiizaremos algunos de los adverbios de Rudyard Kipling para explicar, amable lector, la obra que tienes en tus manos, Qué? Esta es la cuarta edicion de un libro de Inmunologia bisica, nacido en 1996, que pretende dar cuerpo a esta rama de la ciencia que tanto impacto tiene en la salud yen la biotecnologia. La Inmunologia esté desde luego detrés de la susceptibilidad a las infecciones, pero tam- bién de enfermedades tan frecuentes en occidente como las alergias 0 las enfermedades autoinmiunitarias (attts reumstoide, lupus, dabetes, esclerosis mille), Los avances en el conocimiento de la Inmunologia han Permitido mejorar el éxito y seguridad de las vacunas, de los trasplantes de érganos y de ls trasfusiones san: guineas, pero también desarrolar anticuerpos monodlo- nals y orasinmunoproteinas que se utiizan en infnidad de campos de la biomedicina. De hecho, la inmunote- rapia nos sorprende cada dia con nuevas aplicaciones, induida la prevencién y el tratamiento de algunos tipos de cancer. Para qué? Para aprender Inmunologie en espafiol de una mane- fa amena y accesible, pero rigurosa, Al acabar el libro el lector conoceré mejor el problema (los patégenos), la solucién (el sistema inmunitario), sus aplicaciones (a inmunoterapia) y sus alteraciones (la inmunopato- logia). Estudiantes y profesores agradeceran la claridad y sencillez dela exposicién, no rertidas con el igor cien- tfico ior qué? Porque el tratado de Bolonia ha causado una pro- funda transformacién en los planes de estudio que con- tienen Inmunologia en Europa, El resultado es que por fin se ha ampliado el peso de dicha materia en diversos grados clasicos (Medicina, Farmacia, Veterinaria, Bioqui- mica, Biologia, Odontologia, Nutricién, Enfermeria), en ‘otros de nueva implantacién (Biomedicina, Biotecnologia, Microbiologia) y en posgrados del area biosanitaria. Los libros de inmunologia disponibles en el mercado son demasiado grandes para los créditos disponibles. Este libro condensa los que se necesita saber de Inmunologia ‘en dichos grados. Porque el tratedo de Bolonia prevé un mayor prota- gonismo de la autoformacién del estudiante. Porque los estudiantes y docentes de Bachillerato ‘ven cada afto incrementarse el peso y complejidad de los capitulos de Inmunologia y Biotecnologia en sus ‘curriculos, Porque el personal sanitario necesita actualizar sus conocimientos en Inmunologia, dado su impacto en diversas especialidades médicas. Porque la demanda de Inmunologfa crece en la calle impulsada por la television (House) y el periodismo cen- tifico, cada vez mas avanzado. eQuien? Los autores, el ilustrador y el webmaster son espe- . Inmunologia deriva del griego inmmunitas, que significa libre de eargas 0 impuestos, referido alos, senadores, Por lo tanto, la inmunidad de un organismo es su capacidad para mantenerse libre de enfermedades, infecciosas. La respuesta inmunitaria es el eonjunto de acciones que emprende el sistema inmunitario frente a una infeecién, tanto pata eliminarla cuando se produce ‘como para prevenitla en el futuro, Ya los griegos y los, romanos sabian que, tras algunas epidemias (por ejemplo, de peste), los supervivientes se hacfan resistentes o inmu- ines de por vida ala misma enfermedad, pero no a otras. ‘Allo largo de la evolucién se han ido adquiriendo y perfeccionando mecanismos de defensa frente alos paté- {genos. Algunos de esos mecanismos son muy basicos, como las células especializadas que se comen los hongos ‘ollas bacteras (los fagocitos, véase capitulo 5, Fig. 1-1), (Otros son mas sofisticados, como los anticuerpos, pro- teinas capaces de identficar patogenos coneretos (como Ja bacteria esponsable dela peste) y de recordarlo daran- te toda nuestra vida (véase capitulo 4). La principal prueba de que la fancién del sistema inmunitario es combetr las infecciones es el gran niimero de ellas que suften los individuos que padecen inmuno- deficiencias (véase capitulo 18). Fagocito e— ne .. 7S coins “yY2 Figura 1-1. Tenemas en nuestros tefidoscéulases- pecializadas en eliminar ricroorganismos comién- doseos: los fagocitos, un tipo de levcocias —@2._INMUNOLOGIA. Biology patloga dl sistema omunitrio Los patégenos se dasifican bioldgicamente como hel- mintos, protozoos, bacterias, hongos y virus (Fig. 1-2). Los helmintos son necesariamente extracelulares por su tamafio. Los virus son patégenos intracelulares obligados porque lo necesitan para replcarse (Fig. 1-3), pero tam- Bign son intracelulares algunos protozoos, bacterias y hongos (Tabla 1-1). ‘A veces no son tanto los patégenos como sus toxinas (productos téxicos para nosotros producidos por los patégenos) los que nos causan enfermedad. Por ejem- plo, el tétanos es causado por una toxina producida por tna bacteria (Clastriaium tetant) que apenas nos haria dafo si no fuera por su toxina, Los problemas de detec- cign, identificacion y eliminacién o neutralizacién de los patogenos (0 de sus toxinas) son muy distintos segin ‘sean grandes 0 pequefios, y dentro de éstos, extracelu- lares © intraceluleres, mas que por su clasificacion bio- logica (Tebla 1-2). Por ello, el sistema inmuritario ha desarrollado estrategias dirigidas a cada una de esas, categorias. Por ejemplo, los fagocitos y los anticuerpos, sirven de poco cuando un virus se oculta dentro de la élula a la que parasita, pero en cambio es muy eficaz pare protegemos de nuevas infecciones, cuando el virus ‘ain no ha llegado a la célula, Por la misma razén, de nade sirve la fagocitosis ante un helminto de varios metros, como la tenia La mayor parte de los microorganismos que nos pro- ducen enfermedades viven sobre nuestra piel o nuestras mucosas, pero s6lo une pequetta parte logra accede al medio intemo. Por lo tanto, los agentes del sistema inmunitario se pueden clasficar de menera casi militar or su papel defensivo en nuestro exterior (sobre la piel © las mucosas) 0 en nuestro interior (en el medio inter- 10). Son, respectivamente, la primer linea de defensa (las defensas externas, como la piel) y la segunda y ter- cera lineas de defensa (las defensas intemas, como los fagocitos 0 los anticuerpos) (Fig. 1-4 y Tabla 1-3) ‘Aunque la inmunidad es nica, sus componentes se suelen asignar a dos grandes bloques que trebajan en ‘coordinacién para mantener nuestra integridad 1. Inmunidad innata o inespecifica, que tienen en mayor o menor medida todos los seres vivos. Care- ce de memoria inmunoldgica pero en cambio es fines1, INTRODUCCIONALAINMUNOLOGIA 3 Viriones Genoma vial Los virus son patdgenos intacelulares obligados, pero también som ineracelulares algunos pardsitos, bacterias hongos (Tabla 1-1), Too Figura 1-4, La mayor pate de os microorganisms no logran atravesar las defensas externas (primera nea, como la pelo las rucosas), pero silo hacen se exponen a las defensas intemas (segunda linea de defensa,rdpida como los fagoitos, 0 tercera linea de defensa,lenta como los anticuerpos) rdpida (acta en segundos). Un ejemplo son los de su inicio y durante sus primeras fases (0- fagocitos. Innata significa que nacemos con ella. 5 dias). Inespecfica hace referencia a que no iden- La inmunidad innata es, por lo tanto, capaz de tifa patégenos conceetos, sino més bien grupos combatir la infeccién desde el mismo momento de patogenos (por ejemplo bacterias Gram”).4 _INMUNOLOGIA. Bilogiay patologla del sistema inmunitario 2. Inmunidad adaptatva, espectfica 0 adquiride, que € exclusiva de vertebrados. Tarda una semana en desarollarse y es la responsable de la memoria inmunolégice. Un ejemplo son los anticuerpos. Adeplatva significa que se adapta al patigeno. Esp= cffca aude a que identifica patégenos muy concre- tos (par ejemplo Yersinia pests la bacteria Gram responsable de la peste), a los que reconoce por sus antigenos. Adquiida significa que tenemos que ‘ganémosia, puesto que no nacemos con ella. La primera y la segunda linea de defensa son mayo- ‘itariamente innatas y relativamente poco espectfcas, pero répides, mientras que la tercera linea de defensa ‘es mas lenta, aunque muy espectfica y ademés tiene memoria (como los anticuerpos). Los agentes de la inmunidad innata siempre actan igual (no tienen memoria), sea cual sea e! patégeno y el ndmero de contactos previos. Utiizan receptores siern- pte idénticos entre si que reconocen moléculas comunes a grupos de patégenos. Dos ejemplos son la manosa, un azicer que se encuentra en la superficie de muchos rmicroorganismos, pero no en rnuestras propias células, y el lipopolisacarido (LPS) de la pared de las bacterias Gram. Los fagoctos tienen en su membrana receptores, de manosa y receptores de LPS. Cuando el fagocito encuentra manasas © LPS sobre una particula, significa ue esté ante un patégeno, aunque no sabe cusl (Catece de especificidad) y entonces activa répidamente su fago- tosis para eliminarlo (Fig. 1-5) ‘A dferencia de la inmunidad innata, la adaptaiva tiene tuna enorme especificidad y memoria, ya que es capaz de cistinguir patdgenos muy similares por los antigenos ue los cistinguen, de mejorar ese reconocimiento con cada nuevo contacto y de recordarlo durante muchos afios (Tabla 1-4 y Fig. 1-6). Las vacunas que recibimos cexplotan esa cualidad del sisterna inmunitario adaptativo (véase captulo 22). Las vecunas son preparados atficiales, de antigens derivados de patdgenos, pero sin capacidad de infectamos. Al exponemos a Cada vacuna, que Se pare- ce al patogeno del que nos quiere proteger, se producen ~anticuerpos que impedién en el futuro que el patgeno Bacilo cepa A Bacilo cepa 8 igura 1-5. Los fagocitos wiz receptores de manosa, un azicar comin a varios tipos de hongos y bacterias. Como consecuenci del reconocimiento, se activa la fagociosis. El mecanismo es universal, siempre que haya manosa sobre el atégeno, > no waa aunque se produzcan contacts repetidos con uno de ellos (el bacilo de la cepa A por ejemplo)1. INTRODUCCIONALAINMUNOLOGIA 5. repute ‘ona dacproia Especificidad* No Ei Memoria No si Tempo Aipida (sea) Lent as) Diigidaa Patrones Antigenos Semplo Fagoctos Ansicuerpos * depnegene de verdad pueda infectarnos. Sin embargo la inmunidad adaptativa s6lo sitve para ese patégeno, puesto que no te protege de otos, igual que sobrevivir ala peste protegia frente a ella, pero no frente a otras infecciones. La piel las mucosas (epitelio hémedo, como el inte- ior de la boca) son las estructuras defensivas externas. La piel es una barrera fisica muy efectva, ya que los micro- ‘iganismos sélo pueden atrevesata si hay roturas 0 heridas (Fig. 1-4). Esa es la raz6n por la que la supervivencia de las personas que suften quemnaduras depende dela super fice corporal daftada: a més superficie, més probablidad de infeccidn. Las mucosas son mas frgiles porque deben permitr el paso de nutrientes (mucosa digestiva) o de gases (mucosa respitatoia). De hecho la mayor parte de las infecciones se inician habitualmente por esa ruta. Pero las mucosas,a diferencia de la piel, roducen secreciones con actividad antimicrobiana (bartera quimica, como la lsozima o las defensinas, Fig, 1-7). Adems, la propia corr- petencia entre os microorganismos comensales evta la Cenc) Cae) Copan agen BOR oe BCR a0 BCR igura 1-6. Los lnfocitos B ualcan receproes de membrana que som anticuerpos. Cada lnfoito B uailia uno distintoy tenemos millones de linfoctas B, lo que permite que siempre haya alguno que reconozca un antigeno determinado, Como consecuencia del recamocimiento, se activa la snes de anticuerpos (eta vex solubles), lo cual permite después identifica eliminar a paigeno El mecanismo es muy especifico, siempre que esté el anigeno sobre el patégeno, y mejora cuando se produeen contacts repetidos con eno de ellos. El baclo de la cepa A en este caso, induce wna respuesta mayor cuando vuelve a parecer en el contacto 36 _INMUNOLOGIA. Biologia ypatlogia del sistema inmunitario ed ie er Cee een imoco, ener Ras porate ae Vagina: poet Serene ane oo Figura 1-7. Lapel y las mucosas aces, pero se acompaitan de barreras quimicas (secreciones - proliferacién de los microorganismos patégenos oportu- rislas (bartera microbiologic). Defensas internas Las defensas intemas, es decir, los agentes de la inmunidad que nos protegen de los epitelios hacia den- Tabla 15, Defensas internas Irouniog Potogenos Extracelulares Innate . Intraceluares Extracelulares ‘Adeprativa Inivacetares tro, son las siguientes, dlasificadas como innatas 0 adap- tativas: A. Inmunidad innata (segunda linea de defensa, reconace patrones moleculares): 1. Moléculas como el complemento o algunas citocinas (como el interferén alfa). El comple: mento es un grupo de proteinas del suero capaces de unirse a los patégenos y destritios (véase capftulo 3). Las citocinas son pequefias hormonas inmunolégicas sintetizadas por diversas células para comiunicarse con otras células (véase capftulo 15), 2. Células como los fagocitos (véase capitulo 5) 0 los linfacitos NK (Natural Killer, citoliticos naturales 0 citot6xicos naturales, véase cap tulo 14). B, Inmunidad adaptativa (tercera linea de defensa, reconoce antigenos): 1. Moléculas como los anticuerpos (véase capt tulo 4) 0 ciertas citocinas de linfocitos (como el interferén gamma 2. Célula coms lnfoctos 8 0T (de Busa y Tr mo, respectvamente, os érganas donde se desa- rrolan en aves) (véanse captulos 6, 7 y 10-13). Estos agentes de la inmunidad se especializan, a su vez, en patégenos extracelulares o intracelulares de acuerdo con la tabla 1-5, utlizando para ello diversos mecanismos. Fases de la respuesta inmunitaria: reconocimiento, activacién y funcion efectora Tanto la inmunidad inneta como la edaptativa pers guen la deteccién y eliminacién del patégeno. Para ello utiizan una estrategia comtin que consiste en, primero, identificar 0 reconocer al patégeno, despues activar a la célula 0 motécula implicada y por ultimo desplegar la fun- Gién efectora que se asocia a esa célula o molécula (Tabla -6). La fase de reconocimiento es muy importante, ya (que, si se equivoca, se pueden producir dafos ineversibles en nuestros propios tejidos, causando por ejemplo las enfermedades autoinmunes (véase capitulo 20). En las figuras 1-5 1-6 se ilustran dos ejemplos, uno de le inmu- nad innata y otto de la adaptativa. El fagocto reconace Mas (eos Complement cetula Interferon Lnfoctos NK Anticuepos Unfocitos 8 Interferény LinfoctosT“Innata Fagocito Linfocito® —_Antigenos patégenos mediante receptores innatos expresados en su membrana como el receptor de manosa, se activa mediante las sefiales que éste transite a interior celular Y pone en marcha la funcién que le caracteriza, la fago- Coss, Por su parte, el linfocto 8 reconoce antigenos con- LINTRODUCCIONALAINMUNOLOGIA_7 cretos del patégeno (A 0 B en la figura 1-6) mediante ~anticuerpos de su membrana, se activa por sus sefiales ¢ induce la sintesis de anticuerpos solubles con la misma cespecifcidad. La inflamacién mejora la inmunidad Las defensas itemas funcionan como un ecto coro dle presupuesto, Destacar todos sus efextivos en todas las ttincheras (los epitelios) seria muy costoso. En su lugar, disponen de un eficaz sistema de vigilancia que permite detectar infecciones y solictar el envio de refuerzos (més ‘moléaulas y células) a través de la répida ruta de la sangre. ‘Aeste sistema se le denomina inflamacion (Fig, +8) que Figura 1-8. Los tejidos inlamadas recben mas moléculasy células gracias a los cambios inducidos en los capilares sanguneos.8 _INMUNOLOGIA. Biologia ypatologia dl sistema inmunitario puede ser inducida por moléculas del suero como el com- plemento o por moléculas producidas por células, como, los mastoctos, los fegoctos 0 ls linfoctos Ta inflamecién modifica los caplares que irigan la zona infectada aumen- tando su calibre (vasodilatacién), su permeabilidad y su adhesividad (tase capitulo 16). Los teidos inflamados se fenrojecen, se hinchan, se calientan y duelen porque legan mas moléculasy células para echar una mano. Estos cam- bios se recuerdan mejor con las palabras rubor,turnor, calor yy dolor. Por otto lado, al aumentar el iquido que bara el tejido inflamado, aumenta el fujo de liquido intetsticial a los ganglos infticn, lo que permite recoger los patégenos y antigenas para su inspeccin por los lnfoctos, que ican’ asi la inmunided adaptativa. Por itimo, la inflamacén se resuelve con la reparaciin del tejdo afectado, tarea que corganizan también unos fagocitos (los macréfagos). El complemento es un conjunto de mas de 20 glu- coprotetnas plasmiéticas capaz de reconocer, marcar ¥ lisar répidamente patdgenos y antigenos, al tieipo que inflama el tejido afectado para atraer nuevas células y moléculas @ la zona (Fig. 1-3). Los microorganismos recubiertos de complemiento (opsonizados) resultan mucho més apetecibles para los fagocitos, ya que éstos tienen en su membrana receptores de complemento que les permite reconocer a los patégenos opsonizados. El complemento distingue a los patdgenos por varios mecanismos. Uno de ellos se parece mucho al que usan los fagocitos para identiicar a sus presas infeccio- sas: la presencia de manosa en su membrana. Una de las proteinas del complemento se une a los hongos y bacterias que expresan ese azucar y desencadena sobre ellos la opsonizacién. Otro de los mecanismos se apoya ena inmunidad adaptativa: la presencia de anticuerpos sobre el patégeno. Precisamente el nombre del com- plemento se debe a su capacidad para complementar la accidn de los anticuerpos, que por si solos no pueden lisar a las bacterias, Este hecho sirve para ilustrar que, aunque dividimos la inmunidad en innata y adaptativa, en realidad ambas cooperan para lograr el fin de man- ‘tenemos libres de infecciones (Fig, 1-10). Lo més lla- ‘ativo del sistema de complemento es que, una vez identificado el patégeno, se fja sobre él de manera cove lente y, por lo tanto, irteversible, algo que no pueden Figura 1-9. Funciones del complemento: isis, quimiotaxs, opsonizacin ¢ iflamacién.1, INTRODUCCIONALAINMUNOLOGIA 9 "helper" ge’, Linfocito 8 Neutéfo Mastocio Complemento a ae Gi | Wcrigo Célula infectada por virus © Figura 1-10. Les defenses temas. Colaboraciin 9 especialzacin pana la ciminaci de pages grandes 0 pequeis,extacelulares inaraceldares. Los anticuerpos ayudan a ls agentes de la imuniadinnata a veconocer yeliminar patégenos o taxinas hacer los anticuerpos. Poderos considerar al comple- mento, por lo tanto, como banderillas moleculares que matcan al patégeno 0 toxina para su posterior elimina- cin por lss 0 fagocitosis. Nuestras células se protegen del complemento porque poseen proteinas protectoras, en sus membranas que los patégenos no tienen. Los fagocitos son los agentes celulares innatos del sistema inmunitario. Los principales son los granulocitos, neutrofils, los mactéfagos y las células dendhticas. Son capaces de reconocer directamente patrones molecu- lares muy conservados presentes en numerosos pat6- genos (como la manosa o el LPS), de ingeritlos y des truirlos por diversos mecanismos (Fig. 1-5). Ademés, cuando interaccionan con los patégenos (puedan o no destruilos) secretan ctocinas (véase capitulo 15) y otros mediadores de la inflamacion (véase capitulo 17) que atraen a otras células y moléculas inmunolbgicas al lugar de la infeccidn (Fig. 1-8). Los granulocitos eosinofils, aunque también pueden fagacitar, se especializan en la lisis de los grandes parésitos que no caben dentro de tuna célula (como lo helmintos, Fig. 1-10). Otra impor- tante funcién de los fagocitos es la de contribuir a las respuestas adaptativas mediante la presentacion de ant {gens al linfocto T. Esta funcién, a diferencia de las ante-10 _INMUNOLOGLA. Biologia ypatlogia del sistema inmonitaio riores, so la realizan los macrofagos y las céulas den- deticas. Consiste en utilizar los restos ya digeridos del ppatogeno y seleccionar algunos péptidos para su expo- sidén en la membrana de la céula sobre unas moléculas especializadas que se denominan moléculas de histo- compatibilidad 0 MHC (Majar Histocompatibilty Com- plex, véanse capitulos 8 y 9). Su nombre proviene de ‘su papel en el rechazo de los trasplantes (véase capitu- lo 21). Ese material antigénico es al que responden los linfoctos T y contiene informacion interna del patogeno 2la que no tienen acceso, por ejemplo, los anticuerpos. El complement y los fagocitos poco pueden hacer siel patégeno es intracelula, ye que ambos agentes res- petan a las células propias. Por eso, en el caso de los virus, muchas células (no s6lo los leucocitos) tienen la cepacidad de sintetizar unas ctocinas que se denominan interferones. Las ctocinas son pequerios péptidos que uiizan las células para intercambiarinformacién. La c&lu- la que recibe la citocina debe tener en su membrana receptores especificos para ella. Los interferones son reconocidos por receptores de interferén que tienen muchas células, incluidas las propias céluls infectadas, yla sefal transmitida induce en las células més cercanas mecanismos que interfieren con las actividades de los virus, impidiendo su replicacién (Fig. 1-11). ‘Como los interferones, los linfocitos NK (citolticos naturales 0 innatos) se preocupan de los patdgenos que se ocultan dentro de nuestras células,tipicamente vius, eto ullizando un mecanismo innato mucho més expe- ditwo: la isis de la célula infectada (véanse Fig. 1-10 y capitulo 14). De la misma manera que el complemento respeta a nuestras células porque expresan proteinas protectoras en su membrana, los linfoctos NK respetan a nuestras células porque expresan en su membrana ciertas moléculas de histocompatibilidad. Ademas de lsat, os linfocitos NK inducen inflamacién mediante la sintesis de citocinas, igual que hacian los fagocitos. De festa manera se reclutan nuevas moléculas y células al lugar de la infeccidn, que es donde se necesitan. Los linfocitos 8 y los linfocitos T utilizan para reco- rnocer patégenos receptores de membrana denominados Vins Cla infect por vis Replcacion val inhibda Fa NB ee eo © 6° [re Virus Receptor, IFN-o Célula infected por vis Figura 1-11. El incerferon interfiere con la replicacin del virus, impidiendo su expansién.1, INTRODUCCION ALAINMUNOLOGIA 11 A Linfocitos B "Virgenes Patégeno scr, ‘ Seleccién clonal Proliferacién / Maduracion Células plasméticas Anticuerpos Figura 1-12. La seleceiin clonal. Los linfocitos B y T tienen receptores para antigeno muy variables, diferentes en cada linfocto. El paadigeno seleciona de entre todos (cerca de 10") el que mejor encaja con sus antigenos, y ese linfocito (el 2 en este caso) se expande hasta generar un clon de linfocito idénticos. Parte del clon se diferencia para desarrollar las funciones que le corresponda. En este caso, como se trata de un linfovto B, se diferencia a células que sintetizan anticuerpos, versiones solubles del BCR. Orva parte del clon se diferencia a células de memoria cuya misiOn es perdurar vavios afios para recordar «ese patdgeno en particular y responder mds rdpido la préxima vex. Antonio, escoge lo mejor de cada una para hacer a12 _INMUNOLOGIA. Biologia patologia del sistema inmunitario Respuesta al antigeno A " 2 Dias 2 8 a Figura 1-13. Memoria inmunitaia. La respuesta primaria alos antigenos A (0 B) induce algunos clones de linfocitos B, que se dedican a hacer antcuerpos o memoria. En la respuesta secundaria al anuigeno A (primaria para B) yen las sucesivs, los lnfcitos de memoria responden mucho més vépida y potentemente. Nétese que los clones que responden a A son distintos de los que responden a B. BCR (8 Cell Receptor, que es un anticuerpo) y TCR (T Cell Receptor), respectivamente. Estos receptores, 2 diferencia de.los utiizados por los demés leucocitos, son compietarhente diferentes entre un linfocito otro, cde manera qué para un patégeno concreto sélo unos 9 algunos linfoctos van a responder (como el azul en la figura 1-6, 0 1-12). Es0s linfocitos activados, pero no los demés, son los que se involucran en la respuesta specifica a ese pat6geno y lo recordarén en el futur. Para ello, como al principio son muy pocos, necesitan primero dividirse para aumentar en nimero y constitir Jo que se llama un clon de linfocitos, todos ellos hijos, por ejemplo, del linfocto azul de la figura 1-12. Por lo tanto las respuestas especficas son cionales, es decir, llevadas a cabo por clones de linfocitos 8 0 T seleccio~ rnados en origen por el propio patégeno. La seleccién clonal garantiza la especifcidad de la respuesta adap- tativa. El resto de los linfocitos que no pertenecen a ese clon simplemente ignoran a ese patgeno, como el azul ignora a la cepa B en la figura 1-6 0 el verde ignora al patégeno en la figura 1-12. Sin embargo, esos ottos linfcitos pueden ser importantes frente a otto patogeno, como el azul lo es frente a la cepa A en la figura 1-6, La inmunidad adaptativa es la tnica capaz de desa- rrolar memofia inmunitaria. Esto lo consiguen los linfo- citos B y T gracias a la seleccin clonal en dos etapas: respuesta primaria y respuesta secundaria (Fig. 1-13) La respuesta primar es la que tiene lugar tras el primer contacto con el antigeno (A en la figura). En el caso de los linfocitos B, se sintetizan anticuerpos que aleanzan cierta concentracién en el suero. Otros linfocitos del mismo clon se diferencian hacia células de memoria, que perssisten en los tejidos dias 0 aftos, esperando que vuelva a aparecer el antigeno. Cuando lo hace, estamos ante una respuesta secundaria En ese caso se incorpo- ran a la respuesta los clones de memoria del contacto anterior que, como son mucho mas numerosos que eentonces, permiten una respuesta mucho més répida y potente que la primera. Cuando recibimos varias dosis de vacunas se pretende estimularrespuestas secundatias que nos proporcionen muchos anticuerpos y memoria duradera. ciones respetando nuestros propios tejidos. Peto a veces falla debido a disfunciones o deficiencias heredadas o adquiridas. Estas alteraciones del sistema inmunitario 0 inmunopatias se pueden dasficar como sigue, ordenadas por su incidencia en accidente (Tabla 1-7 y Fig. 114) 1. Excesos, cuando responde a sustancias inocuas (como el polen del olivo). Son las alergias, que son las mas frecuentes (> 15% de la poblacién, véase capitulo 19), 2. Errores, cuando ataca a nuestros propios tejidos. Son las enfermedades autoinmunes, como la1, INTRODUCCIONALAINMUNOLOGIA _13 Trasplante Autoantigeno ‘oantigeno portunista (propio) (@jeno) Figura 1-14, Inmunopaits. El exceso de respuesta a antigenos inocuas como el polen (denominados alérgenos) se lama alergia. La fla de tespmesia los patigenos se dencmnina inmumodeficiencia. La respuesta a antigenos propos (denominados autoanigenos como los del pancreas en este enso) se Hama autoinmunidad, El rechazo de antigenos de otro individwo dela misma especie (deno- ‘minados alaantigenos, como las de un ritn) se lama aloinmunidad o rechazo. EAT) Ditinciones neredades Aotgenos Bempos ‘Atgeos Errores ‘Autoinmunidad Propios ——_Miastenia grave Receptor de aeticoina Excesos Alera Inocuos Alegi al polve Polen del olive Incomenientes Recharo Njenos Rechezo derinén —_ Moléculas MHC Detectos Inmunodefciricia —_Dainos SIDA Virus bacterias,hongos14 _INMUNOLOGIA. Biologia patlogia del sistema inmanitario rmiastenia grave, en la que se producen anticuer- pos contra nuestro propio receptor de aceficolina, estorbando la conexion neuromuscular. Le inci- dencia es del 59% (véase capitulo 20). Defectos, cuando no puede defendemos de los patégenos (véase capitulo 18). Son las inmuno- defciendas, que afectan a casi un 196 de la pobla- con, Inconvenientes, cuando ataca ls tejidos que se ‘rasplantan o trasfunden para cutar a un enfermo. Son las reacciones de rechazo (véase capitulo 21), como el de rinén, que va dirigido contra las moléculas MKC. El nombre de estas moléculas precisemente se debe a su papel en el rechazo. Estas enfermedades son mademas comparadas con las anteriores, ya que son consecuencia de los avances biomédicos que permitieron los tras- plantes. Son mucho menos frecuentes (< 0,19). Salvo las inmunodeficiencias, que pueden afectar ala inmunidad innata o adaptativa, las demas inmu- nopatias se achacan a la inmunidad adaptative, que responde a lo que no debia (como el polen o nuestros antigens) 0 no interesa (como los trasplantes). Para poder diagnosticar unas u otras existen técnicas de eva luacion de la inmunidad que miden la cantidad y cali- dad de los diversos agentes de la inmunidad (véase capitulo 24) ‘CORRELACION CLINICA A pesarde que h Inmunologiaesunaciencia relativamente joven ha realizado grandes con tribuciones al desarrollo de la Medicina. Su ‘origen se aribuye a Edward Jenner quien en 1796 demostré que la inmunizacién con la vinaca vacuna (es deci, de a vaca) protegia ent la vitucla humana. A este procedimiento se le denominé vacunacién ysu generalizacién durante el siglo XX loa convertido en cl método mis fieaz de preven infecciones. En 1890, Emil ‘Yon Behring y Kitasato Shibasaburo descubrieron que el suero dels individuos vacunados contenian «sustancias» (que ellos denoninaron anticuerpos) especificos del pats ‘geno, Desde entonces los antiouerpos se han convert en ‘una heramienta indispensable en el diagn6stcoy en el tie tamiento de numerosas enfermedades. En elaiio 1901, Karl Landteiner idenificé la existencia del grupo sanguineo ‘ABO y abrié el camino de las transfasiones sanguineas. A partir de mediados de siglo xx, la identificacin de las cauusas que rigen la compatiblad de los tejids y su rechazo pporel sistema inmunieario abrié el camino ala realizacién cxitosa de los erasplantes. Incluso hoy en dia, a capacidad que puede tener a manipulacibn del sistema inmunitario para curar el cincero ciertas enfermedades eninieassusita ‘humerosas esperanza de que a Inmunologfa pueda seguir ‘contribuyendo en el futuro al desarrollo de la Medicina. Laevohucién del sistema inmunitario se debe ala presign de los organismos patégenos. Su funcidn por tanto es la defensa frente a las infecciones. Desde las enzimas de restriccién, que surgen para proteger a las, bacteria de los virus, los seres vivos han ido acumulando sistemas de defensa frente a las diversas categorias de até genos: virus, bacterias, hongos, protozoos y hel- ‘mintos, Pero su clasficacin inmunolégica es més sen- cilla: grandes (siempre extracelolaes) y pequefios (extra- celulares y/o intracelulares). Para entenderlas mejor, as defensas (tejidos, células ymoléculas coordinados frente a los patégenos) se cla- sifican de varias maneras: 1. Por orden de apaticin desde el punto de vista del patdgeno: externas como la piel e internas, ‘como los fagocitos, . Por orden de actuacién desde el punto de vista cde buésped: primera linea de dfensao defensas externas, segunda linea de defensa o defensas internas innatas y tercera linea de defensa 0 dfensas incernas adapeativas. RESUMEN 3, Porsu rapidez, memoria y specificidad: inmu- nidad innata como los fagocitos y adapeativa como los anticuerpos). La inmunidad innaea es répida pero sin memoria ni ‘mucha especificidad, eincluye a los fagocitos la infla- ‘maci6n, los linfocitos NK, el complemento y los inter- ferones entre otras cirocinas. La inmunidad adaprativa depende de los linfocitos T y B, caracterizados por su ‘especificidad para reconocer los antigenos por seleccién clonal y por la memoria inmunologica. Las espuestas, de los leucocitos araviesan tes fass: reconocimiento, activacién (que incluye la proliferacién y diferenciacién de los clones scleccionados en el caso de ls linfocitos TyB) y funcién efectora. Los excesos, defectos, errores < inconvenientes de Ia inmunidad generan enfermedades (alergia, inmunodeficiencia, anroinmunidad, rechazo). ‘A pesar de su complejidad, el sistema inmanitario puede ser manipulado para estimular o suprimir respuestas inmunitarias expecificas. El mayor éxito en a manipu- lacién del sistema inmunitario ha sido la obtencién de vacunas frente a algunos patogenos.1, INTRODUCCIONALAINMUNOLOGIA 15 Visita la pagina web para este capitulo Evalida tus conocimientos: AUTOEVALUACION (contesta a preguntas en linea y comprueba tu nota) ‘Amplia tus conocimientos: ANIMACIONES (la inmunidad en movimiento) ENLACES (videos, paginas con informacién complementaria, etcétera)Sefializacion Células y tejidos del sistema inmunitario. 2 °e INFLAMACION ‘sedan Esreeasce ‘une Soames El sistema inmunitario y los patogenos llevan conviviendo muchos millones de afios. Bl resultado final estda a vista, aunque a veces nos cuesta enten- derlo. El sistema inmunitario de los vertebrados superiores «std compuesto por na variedad de eélulas morfolégica y fancionalmente diferentes, los leucocitos 0 eélulas, blancas, que se diferencian a partir de células primor- diales pluripotenciales, Todos estos tipos celulares ejer- cen funciones diferentes, interaccionando constante- mente entre si. Estas interacciones pueden estar ‘mediadas por contacto fisico 0 2 través de factores sou: bles que ejercen su funcién en células con receptores especificos. INTRODUCCION Algunos leucocitos se organizan a su vez en tejidos y Organos, estructuras que reciben el nombre genérico, de sistema linfoide. Los tejidos y érganos linfoides se pueden dividir en primarios o centrales y secundarios, © periféricos. Los érganos linfoides primarios son los, lugares de leucopoyesis, mientras que los secundarios 6 periféricos son los lugares principales de interaccién entre las distineas células del sistema inmunolégico y tienen como misidn proveer un ambiente favorable para que esas interacciones desencadenen wna respuesta inmunolégica eficaz Eneeste capitulo se deseriben los distintas tipos de células y tejidos que componen el sistema inmunitario, y emo gestionan su relacidn con los patdgenos camry Prdcticamiente todas las células del sistema inmuni- tario se originan a partir de células primordiales pluripo- tentes que viven en ls médula ésea,siguiendo dos lineas fundamentales de diferenciacién: el linaje mieloide y el lingje linfoide (Fig. 2-1). Los macréfagos y los granulocitos neutréfilos son los fagocitos profesionales La manera mas intuitiva de deshacerse de un pato- ‘geno es ingestarloy digerio. Y esto es lo que hacen los fagoctos precisamente. Todos los fagocitos pertenecen allingje mieloide (Fig. 2-1). Un gran grupo de células del sistema inmunitatio con actividad fagoctica esté const tuido por los fagocitos mononucleares © macrofagos (Fig. 2-2). Sus precursores, los monocitos de la sangre, viajan hacia los tejidos donde sufren procesos de dife- renciacién, hasta convertirse en macréfagos maduros ‘que viven de semanas a aftos. Estos macréfagos pueden tener forma y funcidn diferentes segin el teido en que se encuentien, ademds de recibir también distintos nom- bres. Por ejemplo, los macrofagos presentes en el pul- mén reciben el nombre de macrétagos alveolares; los presentes en el higado, células de Kupffer; os que colo: nizan el sistema nervioso central se denominan células de la microglia; y los de los huesos, osteoclastos. Pero estén pululando por todos los teidos y cavidades (como el petitoneo), siempre palpando su entomo en busca de patégenos. Cuando los encuentra hace dos cosas: 1) las fagoctta y digiere, y 2) avisa mediante factores solubles a otras células para que le echen une mano con la infec- cién y para reparar el posible desaguisado que haya hecho el patiigeno. A esto titimo se le lama inflamacion18 _INMUNOLOGIA. Biologia ypatologia del stems inmunitario @ | Eons | Bonin Progenitor Linfoideo © f iors Ertocto Fagocitos | tec ‘Cétula denaritica a P ~ é =— 9 CT © rd Linfocto Tht ‘Linfocito Tn2 Linfocito Te Linfocito NK (actvadio) (ectivado) © ne 93 Figura 2-1. Todas las céhulas del sistema inmunitario provienen de células hematopoyéticas pkeripotentes. NK (natural killer): linfocto colitica natural. Los lnfocitos B también son células presentadaras de anuigenos. Otto gran grupo de celulas con actividad fagoctica lo consftuyen los fagocitos polimorfonucleares (canocidos también como poiortos). Tienen una vide media menor ‘que los macréfagos (dias). Estas células, a diferencia de los macréfagos, presentantipicamiente un niicleo mult- lobulado (de ahi su nombre) y grénulos abundantes en el ctopiasma (de ahi su otto nombre, granulocitos). Los, grenulocitos viven en la sangre, de donde sdlo salen si alguien les avisa (por ejemplo, un maci6fago, 0 el com- plemento). Responden, por lo tanto, a diversos agentes ‘quimiotdcicos, y son capaces de adherirse alas células endotelales que recubren los vasos senguineos. Poste- tiormente se desizan entre ella y salen de los vasos hada €l teido infectado en un proceso denominado diapédesis. Seguin reaccionen sus granulos frente a ciertos colo- rantes histoldgicos los granulocitos se dividen en neu- {udflos, eosinéflos y baséfilos, aunque sélo los primesos son fagocitos profesionales, Los neutréfilos consttuyen el 902% de los polimor fonucleares. Responden a una variedad de agentes qui- mictacticos, como determinadas proteinas del comple- mento (C5a), factores del sistema fibrinolitico, as! como productos liberados por otros leucocitos y algunas bacte- tias. Estas células son capaces de fagocitar y destruir direc- tamente diversos patdgenos como bacterias, ius y hon- g0s. También pueden liberar el contenido de sus grénulos, al exterior celular y causar inflamacién (Tabla 2-1). Cuando el patégeno es tan grande que no cabe den tro del fagocito, éste puede optar por verter el conten: do citaltico de sus vesiculas al exterior por exocitosis, (Fig, 2-2). Pero hay un tipo de granulocito que es un piotesional de la exodtosis: el eosinélil. De hecho, entre su arileria hay sustancias neurot6xicas para parsitos metazoos (Tabla 2-1). Los eosinéfilos constituyen el 2-596 de los leuco- citos sanguineos en personas sanas, aunque son, como2. CELULASY TENIDOS DEL SISTEMA INMUNITARIO.SENALIZACION 19) Mastocito INFLAMACION. ‘asosiatacin Extavasacon uimitas Esa ‘Figura 2-2. La desruccin inmata de patdgenos pequeis (bactevis) 0 grandes (pds) implica a células distin. La nflamacion ayuda a reclutar a otras eSulas y moléculas. los macréfagos, eminentemente tisulares. Su concen- tracién en sangre aumenta enormemente bajo deter- mminadas crcunstancias, como procesos alérgicos y pare sitosis. Responden a agentes quimiotacticos y tienen cierta capacidad fagocitica, aunque preferentemente estas células liberan al exterior el contenido de sus gré nulos en respuesta a pardsitos que no pueden fagoci- tarse (Fig, 2-2). Los grénulos se tien con colorantes cidos, como la eosina, que les da el nombre. Giertas células parecen haber sido disefiadas pare organizar inflamaciones de emergencia, a menudo en segundos: son los mastocitos en los tejidos y, probable- mente, los baséfilos en la sangre. Los mastotitos podrian descrbirse como verdaderas rminas del sistema inmunitario. Su proximidad a los vasos sanguineos, ademés, les permite regular localmente la peimeabilidad vascular El patégeno los activa liberendo grandes cantidades de mediadores inflamatorias prefor- ‘mados (por ejemplo, histanina) (Tabla 2-1, Fig, 2-2). La zona se inunda répidamente con plasma sanguineo y leucocitos frescos procedentes de los vasos locales, el patogeno es avasallado y reducido por la fuerza. Sus fes- tos acaban en el ganglio més cercano, que también se inflama, para su inspeccién por los linfoctos. Los macro- {agos pueden inicar procesos parecidos, pero ms lentos. Los baséfilos consttuyen una fraccién muy minori- taria de los leucocitos sanguineos (menos de! 0,2%) y presentan grnucscopésmicos de un coer az volta intenso. Al igual que otros granulocitos, responden a agentes quimiotéctcos y pasan a los tejidos por diapé- desis. Son capaces tambien de liberar el contenido de sus grénulos frente a ciertos estimulos. Las plaquetas también partcipan en la inflamacién yen la reparacién posterior del tejido daftado.20 _INMUNOLOGIA. Biologi ypatlogi del sistema inmunitario Usozima,colagenasa, gelatinasa,clastasa, ‘atepsina G hidrolasasdcidas Ensimas hidroltcas Mieloperoxidasa,dxdo nitrico, superéxido, peréxido dehidrégeno radicals hidroxlo Metabolites delO, yotrasenzimas Leucotrienos prostaglandinas Metabolites del ido araquidnico 46-842 Nea IFN Gtocinas y quimiocinas Defensinas Complemento Lactoferina otras Fagocitss Inflamacién Presentacion de antigenos Funciones clulares Los inflamocitos son tistemente célebres por su papel een a alergia (véase capitulo 19), pero en realidad son Vigias imprescindibles para la respuesta inmunitaria. Los fagocitos e inflamocitos tienen receptores innatos para detectar a los patogenos El contacto y reconocimiento de patégenos puede cocurrir de manera innata en estas células mediante receptores de molécules frecuentes en la superficie de los patégenos y no en los tejidos propios (manosa,ipo- polisacaridos...) (abla 2-2), o mediante receptores para proteinas del complemento, que pueden depositarse de manera innata sobre los agentes infecciosos y no sobre los tejidos propios. ‘Ademés, silos patégenos estén opsonizados con igs de la inmunidad adaptativa, el leucocito dispondra de més asideros, esta vez antigeno-espeatficos, para reco- rnocer al patdgeno, para lo cual tiene receptores de igs (FR) Los linfocitos NK son células citoliticas naturales Mostctosyoasfos Fesinitos Tiptass.quimass, Colagenas,aisulfatasa, hidrolasasacidas hidroasas cidas Perbxido de hidrogeno Superéido Leucorienos prostaglandinas, aaa twomboxanos SRS Prostagiondinas ‘tomboxanos IL3,-4,5-6.INFa, MCSE factores quimiotécticos de neutéflos yeosingfilos Factor agregador deplaquetas_Proteinabasica,proteina histamina,heparina ee | po « BEG. es ow Se fda Receptors deleinmunided daptotva étule ecepeor —_Artigenoetdgeno ‘pando él ta rex infoctore 08. _-Pétidos cortas 5 ee iy oS nfockotes| tense | breseass) MACH Nuclead: ella TH f cD4——_—Péptidos largos dendritica infocito MHC oe LinfocitoTh —TcRags_—_(endoplasma) we Macrofago Linfocito8 = cr Nativo 6 Patogeno BCR Linfocito B FoR Opsonizado lg) 6 Denditica R ‘Opsonizado(C) —Complemento_Folicular (FDC) be: ‘2 légicas, son capaces de expresar moléculas MHC de APC eprofesionales» mas importantes son las células clase Il en su superficie. Estas célules privilegiadas serén, dendrticas, los fagocitos mononucleares (monocitos y por lo tanto, las Gnicas capaces de presentar péptidas macr6fagos) y los linfocitos B. Todas estas células tienen a los linfocitos Th, por ello se las conoce como células una caracteristica comin: una gran capacidad de captar presentadoras de antigeno (APC) «profesionaless. Las _antigenos del medio que las rodea, mediante endoctosis22._INMUNOLOGIA. Biologisy pstologia del sistema inmunitarlo Cte Ee Mineo. Scag Figura 2-3. Los linjoctos NK liam de manera inna eétulasinfectadas que han pend las moléeulas MHC de clase 1, com plementando a los imfocitos Te. Ambos respetan a las céulas no infectadas porque no las reconocen (Te) 0 por inhbicim (NK) La presencia de inmmunoglobulinas puede activar alos linfociuos NK de manera adaprativa. KIR: Killing inhibitory receptor (receptor inibidor de la cieolisis) 6 fagocitosis innata. Con una precision: los linfocitos B lo que presentan mejor son los antigenos que reconoce su BCR (Tabla 2-2). Una ver intemalizados, estos anti sgenos son degradados y procesados convenienterente para que puedan ser reconocidos, en el contexto de las moléculas MHC de clase Il, por los linfocitos Th (wéanse capitulos 7 y 8). Las APC profesionales, por lo tanto, se localizan en los tejidos de captacién (piel, mucosas) y presentacién (ganglios, bazo, timo) de antigenos. Las Células dendtticas de la piel se aman células de Lan- gethans, y su trabajo consiste en engullir patogenos y antigenos y llevarlos a los ganglios para presentarlos a los linfocitos 7. Para algunos autores las oflulas dendhticas| provienen de los monacitos. Para otros existen, ademds, células dendhticas de origen linfoide (Fig. 2-1). Las células del lingje linfoide son los linfocitos, que se diferencian en los tejidos linfoides primarios. Estas células son responsables de desencadenar la respuesta inmunitaria de tipo espectfico. Existen dos tipos funda- mentales de linfoctos: los linfocitos T y B. Ambos tipos ce-lulares poseen en su membrana receptores capaces de reconocer el antigeno de una forma espectfca (Ta- ble 2-2). Las cells B se diferencian en los mamiferos en e| higado durante la vida fetal y en la médula dsea en adultos. La principal caracterstca de los linfocitos 8 5 su capacidad de produc anticuerpos 0 inmunoglo- bulinas (Ig). Estas moléculas forman parte del receptor espectico para antigeno de las células B (BCR). Existen cinco formas de igs, denominadas isotipos porque hacen lo mismo (reconocer antigenos), con estructura muy similar: IgG, IBM, IgA, IgD e IgE. La mayoria de las célu- las B humanas que arculan por la sangre expresan dos isotipos en su membrana plasmatica: IgM e IgD. Las células B que producen ig (células plasmaticas) se encuentran en su mayor parte en la médula dsea, los sganglios y el bazo y apenas circulan. Los linfocitos T provienen de precursores que se ori- ginan en la médula dsea y de al pasan al timo, donde maduran. Los linfocitos T tienen un receptor de mem- brane de estructura similar a ls inmunoglobulinas, cono- «ido como receptor del linfocito T (TCR). Mediante este ‘receptor los lnfocitas T son capaces de identiicar el anti geno de forma espectics (Table 2-2).2. CELULASY TEJIDOS DEL SISTEMA INMUNITARIO,SENALIZACION 23 A diferencia de los linfocitos B, los linfocitos T nece- sitan que el antigeno sufra una serie de modificaciones antes de que lo puedan reconocer. Por un lado, las pro- teinas antigénicas deben ser degradadas. Tipicamente los TCR reconocen péptidos cortos, de unos 8-30 emi Inodcidos de longitud. Ademds, estos péptidos deben estar unidos a una molécula del sistema principal de histocompatibilidad (MHC 0 HLA), par pueda reconocerlo. Por esta razén se dice que las molé- oa pa ) C) © ‘Médula timica fi (Selosién nega) Troe nanine @. @ ~ f NM >.) cede ( dendrtica calla erie ‘medular Figura 2-5. Exuema del imo humano. Los linfocits se fin através de una mala de eéhdasepteliales (E), a a que se nen rmacréagos (M) 9 células dendricas (D) en la mila Bazo. Es el «gran gangfion que drena los antigenos de la sangre. En el bazo se distinguen dos regiones: la pulpa roja y la pulpa blanca (Fig. 26) La pulpa roja participa en la destruccién de ettrocitos deteriotados y es un gran almacén de ertroctos, granulocites y plaquetas. La pulpa blanca la consttuye el tejdo linfoide que participa en la generacion de respuestasinmuunes frente a antigenos lle- gados hasta él por via sanguinea. En el bazo se encuen- ttan todos los tipos celulares necesarios para generar res puestas inmunes celulares y humorales (linfocitos 7, B, NK, APCs/maci6fagos) aclemds del entramado histico rnecesatio para su correcta interaccién mutua26 _INMUNOLOGIA. Biologia y patologi del sistema inmunitario Recopir TOR, BOR, FerR, FoyR.cO22 ——_Recaptor sctvedorgentico Fe Ril, Fe, KIR,CTLAS —inhbidorensico TAM ¢ ¢ i. re ri mm es ee mite Eee x as ba (ostrizcon (cestostoriacon em ene de suse) estates) Figura 2-8, Las sefales actvadoras e inhibidoras inducidas por los TTAMs e FTIMSs de diversosreceptores compiten en elcitplasina endelicado equiibrio. La respuesta celular dependerd de la que prevolezca. Los osfo-ITAMSs recutan cinasas activadoras (Syk PTR), los fosfo-TTIMs recluam fosfatasas inibidoras (SHP PTD) en otros tejidos linfoides perifricos. Los centros germ nales son lugares de proliferacin activa de linfoctos B estimulados por el antigeno presentado por las FDC, y en ellos tiene lugar la hipermutacién somatica de los segmentos VD) de las inmunogiobulinas y la generacion de la memoria de linfocitos 8 (véase capitulo 7). MALT. Son agrupaciones de tejidolinfoide no encap- sulado situado en la ldmina propia y éreas submucosas del tubo gastrointestinal (GALT), vias respiratorias (NALT, BALT) y tracto genito urinario. Ejemplos de MALT: amig- dalas y placas de Peyer. Las respuestas humorales des- encadenadas en la mucosa son principalmente del iso- tipo IgA. Estas inmunoglobulinas atraviesan el epitelio y contribuyen a impedir la entrada de microorganismos infecciosos. Tambien existen linfocitos T intraepitelia- les yb +, cuya funcién puede ser la defensa de las célu- las epiteliales del huésped infectadas por ciertos virus © bacterias. Existe una recirculacion de los linfocitos antigeno- especficos por todo el cuerpo, a través de los sistemas linfitico y sanguineo, con el fin de tomar contacto con los antigenos en los érganos linfoides secundarios. En este trdnsito las vénulas de endotelio alto (HEV) desemperian una funcién clave extravasando a los lin- focitos en los ganglios. La expresion de una serie de rmoléculas en la superficie de la células endoteliales que las delimitan, que son reconocidas por otras moléculas enle superficie de linfocitos (moléculas de adhesién y sus ligendos), y su interaccién mutva controlan el tanto celular (véase capitulo 16). Médula ésea. Como hemos visto, la médula 6sea funciona como érgano linfoide primario, dando lugar directamente a los linfoctos B. Ademés, la médula ésea es también un érgano linfoide secundario, ya que en él se encuentran también linfocitos T madutos, células secretoras de anticuerpos (también llamadas célu- las plasmaticas) y células presentadoras de antigenos, yes el lugar donde se sintetizan la mayor parte de los anticuerpos. Los leucocitos reciben, a través de sus moléculas de membrana, sefiales activadoras, pero también inhi- bidoras. Este concepto est arraigando en la Inmuno- logfa, y se piensa cada vez con més fuerza que cada leucacito sopesa en el citoplasma las senales positi- vas y negatives, antes de elaborar su respuesta final (Fig, 28 y Tabla 2-2) ‘Algunas mokéculas de membrana llevan en su regién intractoplésmica secuencias conservadas denominadas ITIMs (immunoreceptor tyrosine-based inhibition mot- ves 0 secuencias de inhibici6n con tirosinas), que se contrapondrian a las ITAMs (Secuencias de activacién) due llevan otras moléculas. Las moléculas de membrana se agregan o entrecruzan tras reconocer a su ligando (por ejemplo, el antigeno, o ciertasIgs...). Como con- ssecuencia, us ITAMs 0 ITIMs s¢ fosforian, generalmente por titosina-cinasas de la familia Src (Lck, Blk, Fyn, Lyn). Los fosfo-ITAMs atraen tirosina-cinasas de la familia Syk (Syk, Zap70), mientras que los fosfo-TIMs attaen tiros- rna-fosfatasas denominadas SHP (SHP-1, SHP-2). SHP significa SH2-containing protein tyrosine phosphatases 0 fosfatasas de protelnas, con especfcidad por trosinas, que contienen dominios SH2 0 Src-hornology2, es dec, dominios homblogos a Src que se unen @ secuen-2. CELULAS Y TEJIDOS DEL SISTEMA INMUNITARIO.SENALIZACION _27 cias fosforiladas. Las tirosina-cinasas reclutadas por los fosfo-ITAMs y las titosina-fosfatasas reclutadas por los ITIMs compiten por los mismos sustratos en pasos posteriores de la cascada de activacion intracelular Si prevalecen las cinasas, la célula se actvard, Si preva- lecen las fostetases, se inhibird CORRELACION CLINICA alter Us imporancia delosérpnosinfoides pr FSS marios como el imo, se refeja en sindromes a ee BP _ercesinome cen cnt ee trent debidoa un deferto ea las rspocsa imi por lslinfcosT Elsinore, ong geneico ‘std causado por una pequefia delecién en el eromesoma 22 {@112) que prove defeceos en la migracién de tejdox derivados de la cesta neural, en particular al desarrollo de Iaterceray cure bolas fringes, Dela ecea se origina ta gindulatinteaesponsable del maduraci deo in fociorT presatando eros individaos masicoaion de Hopla vasa ai El sistema inmunitario est compuesto por una vatie~ dad de células con funciones diferentes y que interac~ cionan entre si. Los macréfagos y los granulocitos neu- tréfilos se dedican a fagocitar patdgenos o sus toxinas. (Otros granulocitos polimorfonucleares (bas6flos,cosi- néfilos) y los mastocitos ahuyentan parssitos de gran. tamafio o participan en la inflamacién descargando al medio sus vacuolas txicas. Para ello disponen de recep- ‘ores innatos, aunque les resulta mis fic silos pardge- ‘nos estin opsonizados con complemento 0 Igs. Los lin- focitos NK son eélulas con actividad citolitica innata ysadiferencia dels linfocitos Te, no requieren preac- tivacién para poder lisar alas células infectadas, Ocras «Alulas, como las ehulas dendriticas, los agocitos mono- rnucleares y ls infocitos B, capruran antigenos de mane- ra innata 0 adaptativa que posteriormente procesan ‘para que puedan ser reconocidos de una forma adecuada porlos linfocitos T. Los linfocitos T y B son las cdlulas responsables de la respuesta inmunicaria especifica Ambos tipos celulares expresan en su membrana recep- ‘ores que les permiten reconocer el antigeno de una forma especifica. Las céhulas que Forman parce del sistema inmuni- tario seagrupan a su vez en tejidos y 6rganos, que reci- ben en conjunto el nombre de sistema linfoide. Los RESUMEN 6rganos y tejidos primarios o centrales (médula dsea yel timo) son los encargados de la linfopoyesis. La médula ésea produce los precursores de todos os tipos celulares del sistema inmunitario y es, ademas, donde ‘maduran los infocitos B. En el imo los precursores de los linfocitos T sufren diversos procesos de seleccién, yuna vez maduros migran desde alli.alos érganos lin- foides secundarios. En los érganos linfoides secundarios 0 periféricos coexisten diversos leucocitos y en ellos se dan las con- diciones microambientales para que los linfocitos By ‘T puedan interaccionar con otras células, para reconocer el antigeno de una forma adecuada. Los érganos linfoi- des secundarios més importantes son el bazo, los gan- slioslinféticos, la médula 6sea y las agrupaciones de tejidolinfoide asociadas a mucosas. Cada érgano secun- dari se especializa en la respuesta regional a patogenos, dependiendo de su via de acceso al organismo. Elrreconocimiento de los patégenos se produce por receptores de membrana que han de eransmitiresainfor- ‘maciénal interior celular. En dicha sehalizacion parti- cipan motivos intracitoplismicos de los propios recep- tores y enzimas citosélicas. Los leucocitos sopesan asi las seiales positivas, pero también las negativas, antes declaborar su respuesta wm) Visita la pagina web para este capitulo BF intercom Amplia tus conocimientos: AUTOEVALUACION (contesta a preguntas en linea y comprueba tu nota) ‘ANIMACIONES (a inmunidad en movimiento) ENLACES (videos, pginas con informacién complementatia, etcétera)ligandos y receptores El complemento: El sistema del complemento cs el mecanismo efector ms importante de la respuesta inmunitaria humoral y, junto alos fagocitos, es el principal responsable de ia inmunidad innata, El sistema de complemento est for- ‘mado por varias proteinas sintetizadas mayoritariamente por el higado, que estan presentes en forma inactiva en cl plasma y los liquidos intersticiales, La activacién de ‘estas proteinas da lugar a una reaccidn en cascada que ‘genera una serie de respuestas bioldgicas, dirigidas hacia la climinacién direca(lisis) oindirecea (Fagocitosis) de Jos microorganismosinvasores, la inflamacién (que recli- INTRODUCCION ta mis células y moléculas al foco infeccioso) y la el rnacién de los inmunocomplejos de Ia sangre. El com- pplemento consta de tes vias de ativacién, denominadas clésica,alternativa y de las lectinas, que convergen en. tuna fase terminal o litca, que conduce ala lisis del micro ‘organismo extrafio que dio lugar ala activacién del si ‘ema (Fig. 3-1). Nuestras células estén protegidas por tunas protefnas denominadas reguladoras del comple- ‘mento que protegen nuestros tejidos dela activacién inespecifica del complemento. Aqu{ veremos qué son y ccémo trabajan las proteinas del complemento, Nomenclatura Las proteinas de la va désica yItica (complejo de ataque a la membrana) se nombran con la letra C seguida de un nimero: Cig, Clr, Cls, C4, C2, C3, C5, 6, C7, CB y C9, Los componentes de la via aternativa se representan con una letra, precedida 0 no de la pala bra factor (factor B, D). En la activacién del sistema se forman enzimas y complejos enziméticos actvos, repre sentados con una barra sobre el componente © com- plejo activo (C4b2b). Muchas de estas formas enzima- ticas que se originan son proteasas que digieren al siguiente componente de la cascada. Los fragmentos originados se nombran con un sufi a para identificar 2 los fragmentos pequefios, y b para los grandes (esi, 3a y Cb son fragmentos de C3, y C4b y C2a proce den de la escisidn de C4 y C2), Algunos de estos frag- mentos suften digestiones posteriores que los inactivan, y son representados en conjunto por una i (asf, C36 procede de C3b). Finalmente, hay un grupo de recep- tores de C3 y sus fragmentos, designados como CRI, CR2, CRS y CRA. A estos receptores también se les han asignado nombres de marcadores leucocitarios (CD), como CD35 para CRI, CD11b/CD18 para CR3, etcetera Las proteinas del complemento actian en cascada para eliminar patégenos iducir inflamaci6n Al igual que las proteinas del sistema de coagulacion sanguinea, las proteinas del complemento se activan en cascada pare formar el complejo de ataque a la mem- brana, provocando la lsis de los microorganismos inva- sores 0 la eiminacién de los inmunocomplejos. De esta manera, se amplifica enormemente una respuesta in cialmente débil, ya que pequefias cantidades de los componentes iniciales pueden activar muchos factores finales: una sola molécula activa a varios millones en ocos minutos. El sistema de activacién en cascada se debe en gran parte a la actividad proteasa de parte de sus compo-30__INMUNOLOGIA. Biologia ypstologia del sistema inmunitario ‘Complejos Ac-Ag (adaptative) Via de ls lectinas {microorganismos) Figura 3-1. Vias de actvacién del complemento, El sistema de complemento puede active por tres vias diferentes: lava clésca, a via alternativa la via de las lectinas. Estas vias convergen en una fase litica comin denominada complejo de ataque de ‘membrana, que genera poros en la membrona de los microorganisms. nentes. Estas enzimas actan digiriendo 2 otras protet- ras del sistema. Tanto en la va cldsica como en la via alternativa, a activacién de un componente hace que éste active al siguiente, y el proceso conduce a la for- ‘macién de los complejos de moléculas del componente terminal C9, que forman poros poniendo en contacto directo el citoplasma de la célula atacada con el medio extracelular. Como consecuencia de la activacién del sistema, se oviginan también moléculas con funciones biokigicas importantes, como los fragmentos C3b y C4b, que se fijan 0 unen covalentemente a la superficie de los, rmicroorganismos favoreciendo la opsonizacién o inges- tidn de los microorganismos por los fagocitos; y los fragmentos C3a, Ca y C5a denominadas anaflotoxi- nas, que son responsables de inducir inflamacién, que permite, por ejemplo, reclutar més moléculas y céluias, Inmunoldgicas al foco infeccioso (véase capitulo 17). Lavia clésica es muy selectva y esté unida ala inrmu- nided espectica 0 adapiativa a través de los anticuerpos. La via csica se activa cuando los anticuerpos se unen @ un antigeno. Cuando un anticuerpo del isotipo IgM 0 IgG (no IgG4) se une a un antigeno (por ejemplo, un rmicroorgenismo) sufre un cambio conformacional en su region Fe (véase capitulo 4) que permite la unin del primer componente de la via clisica C1 y la activacion de esta via (Fig, 3-2). C1 esté formado por tres subuni- dades (C1q-Cir-Cls) que estén presentes en el plasma en forma inactva. Cig es la subunidad que se une a las regiones Fe del anticuerpo y Clr y C1s son proteasas, inactivas. Para que la unién de Cig al anticuerpo sea estable debe establecer miitiples interacciones con las regiones Fc. La ig pentaméica tiene cinco regiones Fe, poor lo que una sola molécula de este isotipo puede act- var potentemente la via clésica del complemento,. Para que la IgG pueda unirse 2 C1q es necesaria la presencia de dos moléculas localizadas a una distancia muy prox- ma, A Clq se van a unir Cir y Cs para forma el com- plejo C1 activo (C1g-C1r-Cls). La unién de Cira Ciq Ia activa y escinde Cs, que a su vez es capaz de frag- rmentar al siguiente componente: de la va cldsica C4 para ‘generar los fragmientos Cab y C4a (Fig. 3-3). Un enlace tiodster de C4 queda expuesto en C4b, lo que le permite Unitse covalentemente a la superide del microorganismo (Fig. 3-4). El siguiente component, C2, es capaz de uni se a C4b, yal unirse se hace sustrato de Cs, que genera dos fragmentos, C2a y C2b. El fragmento grande, C2b, permanece unido a Cab generando la canvertasa de C3 de la via désica (C4b2b). Se denomina asi a este com- plejo porque es una proteasa capaz de fragmentar miles de moléculas del componente central del sistema C3 generando los fragmentos C3b y C3a. igualmente a lo ‘que ocurre con C4, la digestion de C3 expone en C3b tn enlace tioéster interno muy reactivo que le permite unirse covaentemente @ la superficie del microorganismmo. ‘C3b se asocia con C4b2b para formar el complejo C4b2D3b, que es la corwertasa de C5, ya que es capaz de digerir este componente dando lugar al fragmento 5b. Este fragmento permanece unido a la convertasa yy se convierte en el punto de formacién del complejo3. ELCOMPLEMENTO: LIGANDOSYRECEPTORES 31 ea aaa Anticuerpos en la ‘superficie del patégeno ‘Aziicares en la ‘superficie del patégeno Figura 3-2, La via cldsica del complemento se inca por lawn de Clq ala regi comstane de im anticuerpo sobre la superficie del microorganismo. MBL es una protefna homéloga a Clq que se ne a vesdos de manosa abundantes en la superficie de muchos ‘microorganismos e inicia la va de ls lectinas de ataque de membrana, que es la fase final de la acti- vacién del complemento en la que convergen la via clé- sica y altemativa, Por su parte, los fragmentos pequenios Ga y CSa lberados constituyen un potentsimo promotor de las funciones de los fagocitos y Ia inflamacion, La via atemativa del complemento se active sobre ‘microorganisms que son cepaces de atravesar las barte- ras superticiales de nuestro organismo. En realidad la via alternatva constituye un estado de activacion permanente del componente C3 que genera C3b (Fig. 3-3). En ausencia de microorganismos o antigenos extras esta pequenia cantidad de C3b serd répidamente inactivada por otra proteina del complemento denominada factor | para generar C3b inact. Sin embargo, ante la presencia, de superfcies activadoras extrafias, como las paredes bacterianes, este C3b generado se va unit covalente- mente a ellas (Fig. 3-4), lo que le protege de la accién inactivadora del factor | y permite el nico de la actvacién del complemento por la via alternativa. Al C3b unido, covalentemente a la superficie del microorganismo se tnird el siguiente factor de la cascada denominado B para formar el complejo C3bB, que al unirse es hidro- lizado por el factor D para formar ef complejo C3Bb, que 5 una proteasa, Este complejo es inestable y se des- ‘compone répidamente a no ser que se establice por unin del factor P 0 properdina, fenémeno que también se ve favorecido por la presencia de microorganismos Este complejo asi formado se denomina la convertase de la via alternativa, pues es capaz de hidrolizar a C3, formandose ast més moléculas de C3b, que se unirén cotta vez a la superficie del microorganismo, y darén lugar de formacién de mas complejos C3Bb. Constituye, por lo tanto, un sistema de ampificacién del complemento, ya que se nutre de su sustrato (C3). Este sistema no s6lo amplifica la respuesta iniciada por la via alterativa, sino que también sive de sistema de ampliicacion a partir del C3b que se genera por la via césica. Los com- plejos resultantes de la activacién de la via alternativa, C3bBb3b, actian como convertasa de C5, dando lugar al fragmento C5b, que sirve también de punto de for- macion del complejo de ataque de membrana. Recientemente ha sido descrta una tercera via de activaci6n del complemento por un mecanismo inde-32 IN (UNOLOGIA. Biologia ypatologi dl sistema inmunitario pendiente de anticuerpos y que inicia una lectina (es decir, una proteina que se une a carbohidratos como los presents en la superficie de muchos microorganis- mos) denominada MBL (mannose binding lectin © lec- tina que se une a la manosa) (Fig. 3-2). Las manosas forman los residuos terminales de numerosas glicopro- teinas y glcolipidos microbianos, mientras que en los mamiferos estan formados fundamentalmente por dcido sialico y N-acetilgalactosamina. MBL se une a los pato- genos, activa a una sefina proteasa denominada MASP ‘que puede escindir C4 y C2, para continuar le activacion de la via clisica. La via de la lectina s6lo se diferencia de la clisica en los pasos iniciales, por lo que muchos inmunélogos no la consideran una via independiente, sino una ruta de activacién de la va clasica en ausencia de anticuerpos. Existe otra proteina, denominada pro- teina C-reactiva, que es capaz de unirse a fosfocolina (lipido abundante en la superficie de muchos microor- ganismos) y de iniciar la activacién del complemento por la via dasica, El fragmento Cb es el punto de confluencia de la via désica y alteratva del complemento. C3b se une covalentemente a las superfiies activadoras, y conduce a la iniciacién de la via Itica final a través del fragmento CC5b generado por las convertasas de C5 de la via clasica 6 alternativa, De todas las proteinas del compplemento, cel componente C5 es e! que presenta la mayor concen- tracién en la sangre. La activacién esponténea de C3 std prevenida, como veremos, por una serie de pro- teinas reguladoras, Las deficiencias de estas proteinas determinen la activacién esponténea del sistema, con el consiguiente gasto de complemento y susceptbilided a las infecciones bacterianas (por ejemplo, meningitis, véase capitulo 18). C3 esté formado por dos cadenas « y B unidas por puentes disulfuro. La cadena « contiene todas las dia- nas y lugares de unién con membranas y receptores. Cuando C3 es activado por la convertasa se producen dos fragmentos procedentes de la cadena a (C32, 3b). Como consecuenda, un enlace tioéster de! frag mento C3b queda expuesto al medio (Fig. 3-4). La mayoria de las moléculas de Cb (que en este estado activo se denominan metaestable), reaccionan con el H,0 y no partcipan en la activacién de la cascada. Un porcentaje de moléculas C3b forman uniones covalen- tes con los patégenos, iniciando la via alternativa, 0 se asocian con las convertasas de C3 (C4b2b, C3Bb), dando lugar a las convertasas de C5 y, por tanto, a la fase ltica (Fig, 3-3). Conpres Aalease aoe | pers ecnane yranchnon Covetasa 263 Rete esan 3 Covet do 05 es ut c3 Factor D eee == Conese de 03 Conversa de C5 1a 3-3. Via clasica yalternativa del complemento3. ELCOMPLEMENTO: LIGANDOSYRECEPTORES 33 3 Enlace toéser O=O— | @-9 convertasa 6 Fase Fluida (inact) ar | 9 Fase Solida ‘Figura 3-4. La fragmentacién de C3 genera C3b metaestable (y también C4) que puede unirse covalentemente a diversas ‘moléculas ¥y sufrir dos destinos: a) inactivarse por el agua en fase fluida, b) unirse a protetnas o carbohidratos de antigenos 0 patogenos y queda activo en fase sida y listo para desencadenar la cascada del complemento, Las C5 convertasas, generadas por la via disica 0 ater- natva inci la actvacion de los components terminales de complemento formando el complejo de ataque de membrana (MAC) (Fig, 3-5). C5 es fragmentado en C5a ‘y C5b, que permanece unido a la superficie celular. Cob es répidamente inactivado al menos que sea estabilizado por el siguiente componente de la membrana, C6. El complejo C5b,6 se une al componente C7. Este com- plejo (C5b67) es altamente lipoflico y se inserta en las ‘membranas plasmaticas, permitiendo la union de C8. La cadena de C8 se inserta en la membrana y se fora el complejo C5678. La actividad Itica se adquiere por la unidn de C9, una proteina monomérica que polime- tiza en el lugar de unidn de C5-8 para formar finalmente tun canal clinchico que atraviesa la membrana del micro ongansmo, CSb678(9}n, (MAC). Los porosformados cen la membrana celular producen la lsis por osmosis. La formacién del MAC es fundamental para la elimina Cién de ciertos patégenos. El signo més caracterstico de las deficiencias hereditarias de los componentes ter- mingles es la infeccién recurrente por Neisserias (menin- itdis, gonorrhoeae, etc, véase capitulo 18). No todas las protefnas del complemento hacen el mismo trabajo. Existe una especializacién funcional que permite asignar a cada componente un papel biolégico ‘oncrefo. Una tinica proteina es capaz de reconocer los ‘complejos antigeno-anticuerpo y transmitir esa informa in al resto de la cascada: se trata de C1q, MBL es una proteina equivalente a Ciq que reconoce azicares de los patogenos (Fig, 3-2). Algunas proteinas o sus frag- ‘mentos, son proteasas. En ellas reside la capacidad amplificadora de la activacién del complemento: son Cir, Cls, MASP, C2b, Bb y D. COltras proteinas producen la lisis de los microorganis- ‘mos mediante la forrmacién de poros en las membranas de los patBgenos: son los componentes del MAC (C5b, 6, C7,By C9). Ademds de la lisis directa de los micro- organismos, las proteinas del complemento tienen un34 _ INMUNOLOGIA. Biologia y patologi del sistema iamunitario Convertasa de C5 de la via casica Panay Complejo de ataque ‘amembrana Figura 3-5. Fase litica del complemento. papel importante en la opsonizacién o faclitacién de la fagocitosis. A la superficie de los microorgenismos se van 2 Uni covalentemente algunos componentes del com- plemento como es el caso de C3b 0 Cab (fenémeno que se conoce como fjacién del complemento). Los antigenos recublertos por estos fragmentos pueden ser reconocidos par los fagocitos @ través dle unas proteinas denominadas receptores del complemento, como CR1 (Tabla 3-1). C3b y C4b (y también Clq) son, por lo tanto, opsoninas Los fragrentos de proteinas del complemento, C3a, 4a C5, se denorinan anailotoxinas ya que son capa ces de producirinflamacin (véase capitulo 17). Estos componentes se unen a receptores espectfcos en mas tectos y baséflos (Tabla 3-1), induciendo desgranuiacién yyliberecién de histamina. Como consecuencia aumenta la permeabilidad vascular y el flyjo sanguineo local, lo que favorece la eliminacién de los patégenos al reciutar mas células y mokéculas inmunitarias a foco infeccioso. CSe tiene, ademés, actividad quimiatéctica directa, estimulando la extravasacién de células implicadas en los procesos inflamatorios (monocitos, macr6fagos, neutéflos) al lugar donde se produce la activacién del complemento, ‘Muchas de las funciones del sistema de complemen- to estén mediadas por la unin de diversos fragmentos36 INMUNOLOGIA. Biologia ypatologia del sistema inmunitario Las proteinas reguladoras del complement protegen los tejidos propios Un sistema potencialmente tan dafino y tan sensible como el complemento necesita una estricte regulacién para evitar su actvacién esponténea y el dafio de nuestos tejdos, Una gran cantidad de proteinas denominades regu- ladoras del compplemento hacen este trabajo. Algunas son solubles, pero otras son expresadas en ls membrana de nuestras células precisamente para evitar la perforacién de sus membranas. Es necesario distinguir ent ls recep- tores de complement las proteinas reguladoras del com- plemento que tapizan las membranas celulares. En ambos, as0s sus ligandos son componentes del complemento, pero las funciones biolégicas de unos y otras dfieren: los primeros sirven a las células del sistema inmunitario pare mejorar la eliminacién de patégenos, las segundas inhiben fa actvacén descontrolada del complemento sobre los tej dos sanos. Hay una excepcién: CR1 hace ambas cosas. Las proteinas reguladoras se especializan en inhi- bir ciertas proteinas 0 complejos del complemento (Tabla 3-2). En el plasma algunas proteines solubles como €1 1 inhibidor controlan la actvacién inespectfica de C1, mientras que otras controlan la activacién de las conver- tases de la via clésica, como la CAbp, 0 dela vie ateratva, como el factor H. Otras actuan sobre la fase litca (como la proteina $ 0 la clustetina). Nuestras células también ‘expresan proteines reguladoras en su membrana que favo- recen la eliminacién de las convertasas de ambas vias, como CIR, MCP y DAF; 0 evitan la formacién de poros por la via Itica, como CD59 y HRF (véase correlacién diinica). CORRELACION CLINICA ~afis~ Hemaangioctam herlitasio L impor Ce ee lemento se pone de manifesto en indi Re Ae or duos con deficiencias genéticas de estas proteinas. El edema angioneurdtico heredi- tario etn defecto genésio del C1 inhibidor. Fst proeina inhibeireversblemente a CIry Cl y constituye el prin cipal ragulador de avi elisica cl complemenco. Tambien controls la activacin del sistema de coagulacion y de las cininas. La auseneia de C1 inhibidor eausa una ativacin ‘exagerada del complemento y las cininas que curs con una jnflamacién ehinchaz6n (oedema) dela piel vias digestivas yysespiravorias, El edema dela traquea puede llegar a com- pprometer la vida del individu, Los sintomas pueden ser tratados mediante el suministro de Cl inhibidor recom: binance. El sistema de complemento consta de al menos 18 protcinas scricas y 10 proteinas de membrana que se activan mediante reacciones en cascada conduciendo a tuna amplia variedad de respuestas biol6gicas. Esl meca nismo efector humoral mas importante de la respuesta inmunitaria. Sus funciones principales son: la defensa frente ala infeccidn por microorganismos, a los que eli- ‘mina por lisiso estimulando su fagocitoss la iniciacion de a espuesta inflamatoria yl eliminacién de complejos inmunitarios crculantes del torrente sanguineo. Existen tres vias de activacién, denominadas cisica, alternativa y de las lectinas. La via clisica se activa por Ja formacién de complejos antigeno-antieuerpo, mientras aque ls orras dos se activan ditectamente por la presencia de los microorganismos. Ambas vias conducen ala for- ‘macidn de las C3-convertasasy la activacién del com- ponente mayoritario (C3). Finalmente se iniia una fase cefectora o litica con la formacién del complejo de ataque ‘alamembrana (MAC) que conduce ala isis del micro- “organismo extrafio. "Ademis de la citolisis a través de la formacion de poros en la membrana de los organismos extranos, la Activacién del sistema se traduce en otras Funciones bio- lgicas, Enereellas destacan las siguientes: RESUMEN a) Opsonizacién, a través de los fragmentos de C3 ‘que se depositan sobre los patégenos. Gracias a receptores especificos de fragmentos de C3, las ‘células fagociticas ingieren esas particulas 0 micro- organisms. Inflamacién, producida por las anafiloroxinas (C5a, C3ay C4), que eausan la desgranulaci6n de mastocitos ylberacion de histamina, provo- cando el aumento de la permeabilidad vascular ylacontraccién del misculo liso. ©) Quimiocaxis, inducida fundamentalmente por Ca, fragmento que promueve el movimiento de los fagocitos hacia el Foco infeccioso. 4) Eliminacién de los inmunocomplejos, proceso que evita el dafio de &tos sobre diversos érganos, sobre todo el rin. El sistema de complemento estéregulado por pro- tefnas de membrana y factores solubles, denominados proteinas reguladoras del complemento, que inhiben su activacin espontnea en ausencia de anticuerpos o _paredes bacterianas yevitan también el dano a los cejidos Propios. b)3. ELCOMPLEMENTO: LIGANDOSY RECEPTORES 37 ) Visita la pagina web para este capitulo we }| _Evalda tus conocimientos: AUTOEVALUACION (contesta @ preguntas en linea y comprueba tu nota) ‘Amplia tus conocimientos: ANIMACIONES (la inmunidad en movimiento) ENLACES (videos, paginas con informacion complementara, etcétera)ligandos y receptores Los anticuerpos: El reconocimiento de los antigenos es la base sobre Ja que se asienta la respuesta inmunitaria adaprativa, tanto en el caso de los linfocitos B, como de los linfo- cicos T, Las inmunoglobulinas (Ig) son fas moléculas ‘especificas que reconocen el antigeno producidas por Jos linfoci-tos B. Cada individuo sintetiza una gran variedad de Igs diferentes, que le permiten reconocer una variedad pricticamenteilimieada de antigenos. Las Igs se encuentran en la membrana de los lin- focitos B constituyenclo su receptor para el antigeno (BCR, Bell receptor) de estas eflulas. Cuando los lin- INTRODUCCION focitos B reconocen un antigeno, se diferencian a eélu- las plasmaticas y secretan al exterior Igs solubles con. Ja misma especificidad antigénica denominandose anticuerpos, Los anticuerpos estin presentes en el suero, en las secreciones mucosas y en los fluidos inters- ticiales de los tejidos de todos los mamiferos. Los anti- cuerpos son capaces de neutralizar los antigenos y de- sencadenar diversos mecanismos efectores, como la activacién del complemento y de los fagocitos, lo que permite la climinacién de los patdgenos y sus moléculas téxicas. Eaten Los anticuerpos son proteinas formadas por cuatro cadenas. Cada molécula de anticuerpo esté formada por ‘cuatro cadenas polipeptidcas,iguales dos a dos, unidas mediante puentes disulfuro (Fig, 4-1). Un par de cade nas tienen masas moleculares que oscilan entre 55-77 kDa ~cadenas pesadas-, y las del otro par poseen una masa constante de alrededor 25 kDa ~cadenas ligeras-. Las dos cadenas pesadas de la Ig se unen la una a la otra por un numero variable de puentes disulfuro (2-15). Cada una de ellas esta tnida a su vez -también por puentes disulfuro- a una de las cadenas ligeras. Ambas cadenas pesadas por un lado y ambas cadenas lgeres por otro, son idénticas, y nunca se encuentran igs hibridas para ninguna de elias Hay nueve versiones o isotipos de cadenas pesadas y dos de cadenas ligeras. Existen pequefias variaciones en la secuencia de ami- noacidos de las cadenas ligeras y pesadas —que pueden implicar variaciones en el tamafio, carga y/o solubilidad de cichas cadenas-. En la especie humana, se conacen cinco clases 0 isotipos principales de cadenas pesadas =u, 8, ¥, ay €- y dos de cadenas ligeras ~« y 2. Las igs formadas por cada uno de estos tipos de cadenas pesadas se conocen como IgM, IgD, IgG, IgA e IgE, res- pectivamente, y pueden contener cualquiera de los dos fipos de cadenas ligeras (Fig. 4-2). Diferencias menores, dentro de las moléculas de los isotipos IgG e IgA per- mmiten diferenciar cuatro subclases o subisotipos de IgG (IgG, IgG2, 1gG3 e IgG4; cadenas v1, 12, 13 y 4 res- pectivamente) y dos de gh (igA1 e Igh2; cadenas a1 a2). Porlo tanto, en conjunto hay nueve isotipos de igs, cada uno de los cuales puede contener dos cadenas ligeres « 0 des cadenas ligeras 2. Las cadenas x y ison40 _INMUNOLOGIA Biologia y patoogia del sistema inmunitario Fragmentos Fab x Papaina Fragmento Fe Figura 4-1. A. Estnactura primaria de ua inmumoglobudina: Las Igs son heterodnerosformados por ds cadena ligeras idéntcas (rojo) y dos cadenas pesceas idéruicas (azul unidas por puentes disuliao. B, Lat digestién con cieta proteasas rompe las les en dos tipos de fragmentos (F), uno que se ume al anigeno (antigen-binding, Fab, en rojo) y otro que se une al complemento 0 a los receptores de las Igs (Fe, en azul) funcionalmente idénticas. Sin embargo, a pesar de que los diferentes isotipos conservan un mismo patrén estructural y pueden reconocer los mismos antigenos, las vataciones en su secuencia les confieren la capacdad de unirse a determinados receptores celulares 0 a otras moléculas (complemento) y con ello la posibilidad de activar diferentes funciones efectoras del sisterna inmu: ritario (véase més adelante). Cuando se corta una molécula de Ig con algunas pro- teasas (p. e), pepsina, papaina) se generan dos tipos de fregmentos proteicos —Fab (antigen binding frag- ment) y Fe (aystalizable fragment)— funcional y estruc- turalmente diferentes (Fig. 4-1). El primero de ellos con- ssewva capacidad de interaccionar especficamente con el antigeno y el segundo las funciones efectoras asocia- das al tsotipo del anticuerpo. ‘Cada cadena tiene una region constante y otra variable Las cadenas pesadas y ligeras de las Igs estan for- madas por una unidad estructural basica de 110 ami- nodcidos -dominio inmunoglobulina- que se repite ‘cuatro-cinco veces en las pesadas y dos veces en las, ligeras, Este dominio estd constituide por dos laminas , cada una formada por tres o cuatro hebras B antipa- talelas, estabilizadas por interacciones hidrofébicas y un puente disulfuro intracatenario entre das csteinas, cada tuna perteneciente a una de las hebras de cada lémina (Fig 43), Las hebres adyacentes de cada lémina estén cconectadas por bucles formados por pocas arninodcidos. El plegamiento de un dominio ig da lugar a una estruc- tura cindrica denominada bari. Este dominio contiere 2 las igs una gran resistencia y una vida media muy larg. EI dominio ig se encuentra en numerosas proteinas plas- maticas y de la membrana celular, que pertenecen a la denominada superfamilia de las Igs. La comparacién de las secuencias de los dominios de las cadenas pesadas y ligeras de cada isotipo de las revela la exstencia de una gran variabiidad en el dominio amino- terminal (Nt). Por este motivo, el primer dominio proximo al extremo Nt se conoce como dominio o regién variable de lg (V, pata las cadenasligeras y V, para las pesadas, H del inglés heavy). El resto de los dominios hacia el ‘extremo carboxdo terminal (Ct)= se encuentra atamente cconservada y por ello se les denomina dorninios cons- tantes (C, y C, para cadenas ligeras y pesadas, respecti- vamnente). Las cadenas ligeras ( y 4) poseen un solo dominio constante. Sin embargo, las cadenas pesadas seen tres (IgG, IgD e IgA) 0 cuatro (\gM 0 IgE) dominios Cconstantes que se nombran desde el extremo Nt: Gn, Gras Gus ¥ Cu Las regiones V, y V, conforman el sitio de union con el antigeno, La parte de molécula de antigeno reconocida por un sitio de unién de un anticuerpo se4. LOS ANTICUERPOS:LIGANDOSYRECEPTORES 41 “ Es Avis en wat | = | == | + ws Respuesta sxurdaria oo i ee Inman Feswuesiapimaiaa Perimer tte | +e Figura 4-2. Isotipos de las inmunoglobulinas. En la parte superior se muestra la estructura de la forma soluble de ls diferentes isotips de Ips. En la tabla inferior se muestran las caracterstcas de los diferentes isotipos de [gs y sus funciones. C: Activacién del complemento, N: Neutralizacin de patdgenos. FcR: Uniém a receprores para Fe que inducen endocitoss (en fagocitas) y/o exocitosis (en NK, mastocitos 0 eosindfilos) denomina epitopo; por lo tanto, cada Ig puede unirse a dos epttopos. Los dominios constantes interactdan con oiras moléculas y células del sistema inmunitari y deter- minan las funciones efectoras de cada isotipo de Ig. En los isotipos IgG, IgA e IgD existe una region no glo- bular de 10-60 aminodicidos entre los dominios C.y y Cay de las cadenas pesadas denominada regién flexible (Fx ‘ region bisagra), que confiere flexblided a la lg entre estas dos regions. La porcién flexble de la lg permite a los dos brazos del anticuerpo adoptar diversas orientacio- nes y unirse a epitopos localizados a distancias diferentes. La diferente secuencia de aminoscidos de las regio- nes V determina la capacidad del anticuespo para unirse a diferentes antigenos. Sin embargo, la variablidad en las regiones V no es uniforme, sino que se concentra en tres, segmentos cortos no contiguos de su secuencia denomi- rnados regiones de hipenvariabilidad o determinantes de la complementariedad con el antigeno (CDRs, comple- ‘mentarity determining regions: CORI, CDR2 y COR3, desde el exter Nt). Estas regiones se corresponden con tes bucles de aminoécidos que sobresalen y que unen las hebras fi de las regiones V (Fig, 4-3). Las secuencias flanqueantes a las regiones de hipewariabildad se deno- rminan FRs (frame regions). Su secuencia esta mas con- servada y petmite que el plegamiento de los dominios V ‘se manteriga a pesat dela variablidad de las Ig. La zona de interaccién del anticuerpo con el antigeno cesté formada fundamentalmente por las tres regiones hipervariables de la cadena ligera (V,) y as tres de la pesada (Vj) (Fig. 4-3). Cuando la cadena se pliege en el espacio, las regiones hipenariables se aprosiman, pro- yecténdose hacia el exterior de la molécula y generando la superficie de interaccién con el antigeno. La mayor, superficie de contacto entre ambas moléculas se42._INMUNOLOGIA. Biologia ypatoogia del stems inmusitao Sto de uni Regn Vesatle Nema Regones HY Figura 4-3. Exmuctra de um dom dos kiminas formadas por tres 0 cuatro io ext formado pv 3 de hip onstante (C,). Las cadlenas pesada rojo) configura el sitio de ime encuentra a nivel de CDRS. De este modo, es la dife rencia de secuencia de aminodcidos de las regiones: hipervariables la responsable, en ultima instancia, de la especificidad de unin del anticuerpo. Sin embargo, en el reconocimiento de haptenos o antigenos de pequenio tamajio (aaticares senaillos, por ejemplo) puede que: una o mas CDRs se queden fuera de la regién de co tacto, no paricpando, por lo tanto, en su unin. En estos: «sos los aminodicidos pertenecientes a las FRs pueden’ interaccionar también con el antigeno. La forma soluble de la IgM y de la IgA puede polimerizarse 10s diferentes sotipos de igs pueden encontrarse anda das ala membrana de ls linfocitos B o pueden ser secre tadas al suero y fluidos tisulares. Las formas secretadas y cde membrana ifieren en la secuena de aminosides en regidn Ct. Cuando estén unidas a la membrana se encuen- tran siempre en forma monomérica y su extremo Ct va seguido de una regién transmemirana hidrofébica adional que ancla la Ig 2 la membrana de los linfocitos B. Los isotipos IgM e IgA pueden secretarse en forma polimérica. La IgM se encuentra en el plasma en forma de pentémeros, mientras que en las secteciones mucosas la IgA se encuentran en forma de dimeros (Fig. 44). En la especie humana, la mayoria de la IgA sérica es monomérica, pero en gran parte de los demas manners se encuentra sobre todo como dimeros. La formacién de polimeros se produce gracias a la asociacién de una pro- teina denominada cadena J que ranitene unida la estrus tura palimérice mediante puentes disulfuro con los extre- mos Ct de las cadenas pesadas correspondientes. 0 nmmmoglobulina, Las cadenas pesadas ylgeras estén constinuidas por dominios. Cada nul). Las cadenas ligeas estén formadas por un dominio variable (V,) y ro ima IgG estén jormadas por row variable (Vi) 9 tes constantes (CH, CH, y CH.) ad (HV) forman ees lagos que quedan expuestos hacia el extevioy (en Estucta diensnal de un domino deg hobras B antiparalelas. Los dominios N-terminal son variables Los receptores para las Igs son proteinas de membrana con capacidad de transmitir ‘sefiales intracelulares: Con frecuencia as funciones biologicas de los anti- cuerpos estin mediadas por la interaccién con diferentes tipos celulares Dstintos pos de leucocitas expresan er su memibrana receptores espedticos para diferentes iso- tipos de lg que se unen @ ellos a través de su region Fc. Por esta razon se llaman receptores para Fe 0 FcR (Ta bla 4-1), Si reconocen IgG se laman Foy; si Ig, FeeR; etc. ‘Ya medida que se han ido descrbiendo se le han puesto rndimeros (FoyR |, Fey Ul, FoyRI.). La mayorta de los FcR s6lo se unen alla lg cuando esté unida al antigeno, ya que entonces ésia suf un cambio Conformaconal en la region Fe-que aumenta enamemente su afnidad por a receptor. Algunos receptores (Fey y Foe) tienen una afinidad por lag tan alta que a célula que los expresa va sarmadav con las igs que haya a su aitededor en cada momenta Los receptores para la igs paseen colascitoplasma ticas implicadas en transducciOn de senal (ITAN, vease capitulo 2) 0 bien se asocian a cadenas especiaizadas cen transduccién de sefaes. La natualeza de la respuesta iniciada por la unin de la moléaule de anticuerpo depen- de del isotipo de Ig teconocido y del tipo de célula que ‘exprese al receptor. En todo caso, es necesario el entre- ‘ruramiento de los receptores para que se puedan ini ciar esos procesos de sefialzaciin. Las respuestas ind cidas por los receptores de las igs son variadas. En los fagoctos, los FoyRinducen la agoctosis de los patogenos + presentacin de sus entigenos a os linfoctos T. En los linfodtos NK y en ots leucocitos,favorece la exocitosis4, LOS ANTICUERPOS: LIGANDOSYRECEPTORES _43 Compare ‘on caters | Estuctura éméica dela i secretora humana | Estructura pentamérica laf humana Figura 4-4. A. Estructna pentamérica dela gM humana. B. Estuctura dimérica de la lg secretora humana, ica de mucosas. Durante el transporte dela IgA dimérica al exterior de la mucosa se une al componente seevtor. ee x ee * Unenig ure ADCC:Anebody dependent Cel Cotas ceblr depencente de ante Gectecién de citolisinas para la destruccién de células) INET (véase capitulo 14). Los receptores FceR presentes en la superficie de mastoctos, basdfilos y eosinéflos pariipan cen la secrecién de moléculas infamatorias y citocinas, y en la eliminacién de helmintos. Por éltimo, algunos FcR producen inhibicién (p. ¢., de los infocitos Bo de los. Se lama antigeno a cualquier molécula que puede mastoctos).. unirse de forma espectica a un anticuerpo. La mayoria44._INMUNOLOGIA. Biologia ypatologia del stema inmunitario de los antigenos frente a los que se desencadena una respuesta inmunitaria mediada por anticuerpos son pro- tenas, como las cubiertas de los virus. Debido a que las rmoléculas antigénicas son mucho més grandes que su regién de unin con el anticuerpo, éste se une tinica- mente a ciertas regiones denominadas epitopos 0 determinantes antigénicos. Por ejemplo, en una pro- tefna un epitopo puede estar formado por 7 u 8 ami nodcidos. Por ello, existen multiples epttopos por anti eno, y cada uno de ellos puede ser reconocido por un anticuerpo distint. Los epitopos de la superficie de la proteina pueden ‘estar formados por aminocidos separados en la secver: ia, pero que se encuentran proximos en el espacio, debido al plegamiento tidimensional de la protein. Este tipo de determinantes antigénicos reciben el nombre de epitopos discontinuos 0 conformacionales. Exsten otros determinantes antigénicos formados por amminod- ‘idos contiguos de la secuencia proteica, denominados epitopos continuos o lineales, que sblo son accesibles al anticuerpo si se encuentran en la superficie de la pro- tena. Un tercer tipo de determinantes antigénicos lo constituyen los denominados neoantigenos, ciginados por modificaciones (Fosforlaciones, proteolss, etc.) del antigeno orginal. La capacidad de las Igs de interaccionar con molé- culas en estado nativo y de distinta naturaleza molecular constituye una importante diferencia respecto 2 otras, rmolécuias del sistema inmuritaro implicadas en la unién a antigeno (MHC 0 TCR), que sdlo son capaces de unir- se.a péptidos. En [a interaccién inmunoglobul intervienen diversas fuerzas no La unién del anticuerpo y el antigeno se lleva a cabo por mitiples enlaces no covalentes entre el antigeno y los aminoacidos de! sitio de unién del anticuerpo. Estas fuerzas son, de la mas débila la mas fuerte: puentes de hidrégeno, interacciones electrostaticas, fuer- zas de van der Waals e interacciones hidrofébicas (Fig. 4-5). Este tipo de enlaces son débiles en compa- racién con las interacciones de tipo covalente, pero tie- nen caracter cooperativo. De este modo, la existencia de miltiples interacciones débiles genera una conside- rable energia de enlace. En general, la fuerza de union depende de la complementariedad espacial y de carga entre el antigeno y el stio de unién del anticuerpo. En conjunto, la suma de todas las fuerzas, de atraccién y repulsién, implicadas en dicha interaccién sera la res- ponsable de la fuerza 0 afinidad intrinseca de esa unidn. Dada la elevada variablidad en la secuencia de las regio- nes hipervariables, nuestro repertorio de igs es capaz de unirse con una elevada afinidad a una cantidad prac ticamente ilimitada de antigenos. Existen antigenos denominados multivalentes que estén formados por una unidad monomérica repetida varias veces. Los antigenos mulivalentes pueden inter- accionar a través de varios sitios de unin con el mismo anticuerpo o con varias moléculas del mismo anticuerpo, si esté polimerizado, Cuando se producen interacciones ‘multvalentes entre antigenos y anticuerpos la fuerza de unién entre ambos es cooperativa, y por Io tanto, es ‘mayor que la simple suma de las afiidades de cada tuno de los sitios de unién del anticuerpo al antigeno. Esta fuerza de unién antigeno-anticuerpo se conoce como avider, y su intensidad es explicable si se tiene ‘en cuenta que en este tipo de interecciones han de rom- perse de forma simulténea todos los contactos antige- nno-anticuerpo, para conseguir la disociacién total del ‘complejo. Esto implica que una molécula de anticuerpo de baja afinidad intrinseca puede, a pesar de todo, unirse a un antigeno con una gran avidez (es el caso de la igM pentamérica que tiene diez sitios de unidn al antigeno). La unin de un antigen con anticuerpos con cistinto isotipo puede inducr Ie activacién de diferentes funcio- nes efectoras (Fig. 4-2 y Tabla 4-1). Cuando un antiquerpo de isotipo IgM, IgG, IgG2 0 IgG3 (no IgG4, IgD 0 IgE) se une al antigeno sufre un cambio conformacional en su region Fc que le permite la unign con la primera proteina del sistema de com- plemento por la via césica, C1, y a actvacion de esta Via (véase capitulo 3), La activacién del complemento produce la lsis de los mictoorganismos y la activacién de mittiples mecanismos inflamatorios Los mismos isoipos también pueden bloquear a los patégenos o sus moléculas téxicas al unirse a ellas; de festa manera, los anticuerpos neutralizan su infectvidad osu tovicided. Los isotipos IgG e IgA favorecen la fagocitosis de los ~antigenos 0 patégenos, fendmeno que se conoce como ‘opsonizacién, 0 «preparacién para la fagocitosis» (véase ‘capitulo 5). La fegocitosis supone la ingestion del anti- ‘geno por los fagocitos mononucleares o granulocitos Y la posterior degradacién en su interior. Los fagocitos pueden reconocer al microorganismo directamente a través de receptores especticos, oa través de los FcR de la IgG e IgA. De este modo, cuando dichas Igs se unen especticameente al antigeno inducen su fago- citosis. Los anticuerpos también pueden particpar en a cito- lisis celular dependiente de anticuerpo (ADC) (véase capitulo 6), Este fenémeno consiste en la isis de células diane (por efemplo, células infectadas por virus) por cife- rentestipos de leucodtos que portan receptores FR, fure damentalmente los linfoctos NK En este fendmeno par ticipan anticuerpos de tipo IgG (en la mayoria de los 2505) 0 Igf (cuando la célula efectora es un eosin6fio)4. LOS ANTICUERPOS: LIGANDOSYRECEPTORES 45 a = lores de ict6gono comparios ‘ie dios gps ran cages aries opus. ‘Aracin ent cargas opus. (e van der Wools Flcuaciones on las mbes de Rob ‘loconasaeder de malcouas, ifetan atmos veoos poste = os Hitrttices Grupos hidoléticos repelen agua y benden 3 agrupase para ‘chit, Esta stracin amin ineluye fuerza: do van der Wass Figura 4-5. Las fuerzas que unen el antigeno con el anticuerpo som enlaces no covalentes que requieren una estrecha proximidad de los grupos iteractuantes. Las uniones de hidrégeno se deben a la formacin de puentes de hidrgeno entre dtomos apropos (N, 0); ls fuera elecostticas se deben ala aac de grupos con carga opuesa. Las uniones de van der Waals on genevadas por la intraccin entre nubes de electromes las uniomeshiréfobas (que pueden ser responsables de hasta la mitad dela fuerza total dela union antigeno-anticuerpo) se basan en la asociacin de grupos hidréfobos no polars, de forma que lega a hacerse ‘ménimo el contacto con moléculas de agua. La IgE esté especializada en la respuesta inmunitaria contra los helmintos. Ademés, participa en el desenca- denamiento de la inflamacién mediada por mastocitos y baséfilos (véase capitulo 2), La IgE se encuentra en 54 mayor parte unida alos receptores Fce en la superficie de los mastocitos localizados debajo de la piel y las ‘mucosas, La unién de los antigenos especticos ala IgE desencadena la desgranulacion de los mastocitos con la liberacién de potentes maléculas inflamatorias co- mo la histamina. Los anticuerpos IgG estén, ademas, implicados en procesos de autoinhibiciin de la respuesta inmunitaria, en particular através de los FoyRIl de los linfocitos B y-de los mastocitos La IgG es el isotipo més abundante en el suero (70- 7594) y es la Ig mayortara en el fuido extraceluar en los tejidos. Los anticuerpos 1gG son los tinicos que se trans- Portan selectvamment a través de la placenta, El transporte Ge la\gG se realiza mediante una proteina transportadora een la placenta denominada FeRn (Tabla 4-1). Durante el ‘embarazo, la IgG materna confiere inmunidad pasiva al {eto y ls recién nacdos tienen alts niveles de ig matema que les protegen durante las primeras semanas de vide. La IgM es la primera ig que se produce en el curso de la respuesta inmunitaria y se encuentra exclusiva- mente en el suero (108%). La IgA representa aproximadamente el 15-20% de las igs séricas, Ademés, la igh es el isotipo predominante en las secreciones seromucosas (saliva, grimas, secre ciones cigestvas, respirators, urogenitales, leche mater- na, et). La igA es el isotipo més abundante producido por las células plasmaticas del teido linfoide asociado a mucosas (véase capitulo 2). El transporte de igh hacia el exterior de las mucosas es responsabilidad de un receptor de Ig especializado (pole) que se encuentra46 _INMUNOLOGIA. Biologia ypatologia del sistema inmunitario uz Cimero do igh Dinero de lg ‘ancamponente soar Figura 4-6. Transport de anaicuerps IgA a través de las mucosas. Los anticuerps IgA se snttizan en las células plasmaticas sitwadas en la part basal de ls epieios de las mucosasrespinatoris,digestvas 5 genitonrinaria. La I@A dimérica se ene al receptor poli-lg en la superficie basal de las cétulas mucosas y la transporta por transeitoi ala parte apical, donde la IgA es liberada al exterior unida a un fragmento del receptor poli-TgR, denominado componente secret, localizado en la superficie basal de las células epitelales de las mucosas (Fig, 4-6). El receptor pallgR carga pol- meros de IgA en la parte basal, y os transporta por trans: citosis ala parte apical de las mucosas, donde la IgA es. liberada al exterior unida a un fragmento del receptor poli-lgR, que pasa a llamarse componente secretor (Fig. 4-4), Para el transporte de IgA, la polimerizacion es imprescindible y por ello en las secreciones mucosas la gh siempre se encuentra en forma diméica La inmunidad neonatal es conferida por motéculas [gh € IgG, contenidas en la leche matema. La IgA protege directamente el intestino del recién nacido, hasta que cempiece a sintetizar sus propios anticuerpos. Los anti- cuerpos IgG contenidos en la leche matera son trans- pottados desde el intestino del hijo al medio interno (es decir en sentido opuesto) mediante el receptor neonatal FeRin que carga IgG al pH dcido del intestino y lo des- carga en el medio interno (Tabla 4-1). la IgD apenas se detecta en el sueto, sino que se encuentra como receptor de membrana de los linfoc- tos B maduros (véase capitulo 7), La IgE se encuentra casi exclusivamente en la super- ficie de mastocitos y baséflos. CORRELACION CLINICA ‘Un micloma es un cincer de céluls plasmie sicas. Como todas las eélulas del micloma derivan de una sola célula, todas producen cl mismo antieuerpo, que tiene un solo tipo de eacena gery pesada estos anticuerpos monoespecificos que derivan de un solo clon de céllas tumorales se denominan anticuerpos monoclonales. En 1975 Georges Kohler, César Milstein y Niels Kaj Jeane inventaron una ténica para producir anticuerpos mono- clonalesespecifios conta cualquier antigeno. Por este des- ‘cubsimiento obtuvieron el premio Nobel en Medicina en 1984, Dado que se puede generar una varibilidad casi ‘mitada de anticuerpos, los anticuerpos monoclonales pu den reconocer pricticamente cualquier molécula, ya sea ‘un antigeno de un pardgeno, una proteina, una hormona, ‘una enzima, ec, Porello los anticuerpos monoelonales se ‘han convertido en una herramienta indispensable para el, «studio de priticamente cualquier rama de la Bioguimica, [Biologia yla Medicina. iss4, LOS ANTICUERPOS:LIGANDOSYRECEPTORES 47 RESUMEN Las moléculas de Ig producidas por ls linfocitos B son as responsables humorales dela inmunidad adapea- tiva, Pueden eneontrarseen forma soluble ~anticuerpos— © aneladas a la membrana del infocito B -BCR-, pero prescntan, cn cualquier iso, un patron estructural cons- ‘ante: cuatro cadenas polipepeidicas ~pesadas yligeras— iguales dos a dos, enlazadas por puences disulfuro yfor- smadas por repericiones de una unidad estructural bisica denominada dominio de Ig. En cada eadena de la Iges posible distinguir dos zonas, una proximal extremo Nedela molécula ~regidn variable~ y ota haciael exce- mo C.~regién constante- que en la molécula completa deg pucden asociarse con distintas Funciones: a region variable cs responsable de a interacci6n con el antigeno sla regidn constance dels funciones efectoras del anti- ‘cuerpo, Ademis, y atendiendo a pequetias variaciones en la seeuencia de aminoacidos de la regién constante elas cadenas pesadas, es posible distinguir varias clases ‘0 isotipos de Igs. Cada uno de ellos media distinta Fun- ciones efectoras. A diferencia de otras moléculas del sis- tema inmunitario (TCR, MHC) implicadas en la inter aceidn con el antigeno, las Igsreconocen el antigeno en su estado nativo y se unen a da través de pequefias regio- nes desu estructura denominadas epicopos. Dentro de las fegiones variables, ciertas porciones hipervariables dela lg (CDRs) son las que interaccionan con el epitopo plas fterzas que mantienen esta interaccin son de caric- ter no covalence (puences de hidrdgeno, inceracciones clectrostiticas, fueraas de van der Waals interacciones hidrofébicas). Una vez recubierto de Ig, cl antigeno es mucho mis ‘mangjable,ylo que le pasara depende del isotipo quelo recubra. Por un lado, queda neutralizado, por otro activa el complemento y, por tltimo, atrae y activa adistintos leucocitos para que endociten al patdgeno (Fagocitoss), ‘0 -siestees demasiado grande— exociten susta lo destruyan (citolisinas),o simplemente que atraigan amds lencocitos de refuerzo (inflamacién). Para este rmenester, los leucocitos evan en la membrana recepeores parala porcién Fe de as Igs (FeR), que cuando se entre ‘ruzan sobre el patégeno estimulan al huésped a elimi- natlo, Evalia tus conocimientos: ‘Amplia tus conocimientos: Visita la pagina web para este capitulo [AUTOEVALUACION (contesta a preguntas en linea y comprueba tu nota) ANIMACIONES (la inmunidad en movimiento) ENLACES (videos, paginas con informacién complementaria, etcétera)Los fagocitos y sus receptores El sistema inmunitario est4 adaptado para eliminar todo tipo de microorganismos, para lo cual utiliza dis- tintos mecanismos segiin el tamafio que tengan los gér- menes, Las bacterias, hongos y algunos parisitos peque- fos que midan enere 10" a 10° mm pueden ser ingeridos por unas eélulas especializadas que en su con- junto denominamos fagocitos que son de dos tipos, los polimorfonucleares neutréfilos y a familia de los ‘macréfagos. La discriminacién entre «lo propio ylo extrafiom se produce a través de receptores en la super- ficie celular que reconocen un grupo de patrones mole- culares altamente conservados que son comunes a ‘umerosos parégenos. Estos receprores han sido selec- cionados por la evolucién para reconocer estas estruc- ‘turas antigénicas muy conservadas, por lo que todos los individuos de la especie nacen con la capacidad innata para reconocer y fagocitar numerosos microor- ‘ganismos, sin necesidad de una exposicién previa. Este FENOTI Existen dos tipos de fagocitos Los fagocitos derivan en la medula ésea de un pro- geritor comin que al diferenciarse produce los polimor- fonucleares neutréfilos (morfolégicamente presentan tun ntileo fragmentado en vatios Idbulos) y los mono- citos (un solo nice). De la médula dsea los monocitos pasan a la sangre y.al cabo de uno a tres dias de vida, abandonan el torrente circulatorio hacia los érganos los telidos. En condiciones normales la mayoria de los monacitos no INTRODUCCION es l primer tipo de respuesta que se denomina inmu- nidad innata y sies suficiente para la eliminacién de os microorganismos el proceso finaliza aqui. En la ‘mayorla de los casos, ineerviene una segunda fase en la que intervienen las células del sistema adaprarivo, que contrariamente als fagocitos, reconocen cada antigeno posible y cada célula tiene un tipo distinto de receptor. Este sistema ayuda a la inmunidad innata a eliminar los patégenos y ademés crea células de memoria que serin utilizadas para posteriores encuentros con los, :ismos antigenos. Mientras que los polimorfonucleares, intervienen sobre todo en la destruccién de bacteria, los maeréfagos ademds intervienen en la reparacién 6 cicatrizacién tisular, en la regulacion de otras eélulas, a través de laliberacin de mediadores,y son la bisagea con la respuesta adaptativa mediante la presentacién, alos linfocitos de antigenos derivados de los paté- genos fagocitados. son necesarios y mueren por apoptosis. Unos pocos setén los encargados de remplazar a una serie de células, mucho mas diferenciadas, las macrdfagos, que sobre- viven durante largos perlodos (incluso afos), en los diversos tejidos del organismo teniendo segin el tejido ‘morfologla y funciones especialzades. Estas células reci- ben nombres especticos. As, por ejemplo, en el higado, donde tapizan intemamente los vasos sanguineos hep’ ticos, se denominan células de Kupffer, en el sistema nervioso central se denominan células de la microglia, en el rinén células mesangiales, en el hueso participan en la remadelacién ésea y se denominan osteoclastos, en las articulaciones se denominan células A sinoviales$0 _INMUNOLOGIA. Biology patologia det sistema inmunitario yen las vias pulmonares se denominan macrofagos alve- lates. Ademds, los monocitos pasan a los tejidos y sufren procesos de maduracién aumentando su tamanio y adquiriendo un aparato de Golgi prominente y nume- 050s lsosomas denomindndose entonces macrétagos. En conjunto, los macr6fagos forman una red denomi- nada sistema mononuclear fagocitico que, aunque etd distribuida précticamente por todos los érganos y tejidos del organismo, se localiza estratégicamente en los lugares por los que el microorganismo puede pene- trar en el huésped (tejido conectivo subepitlial de piel y mucosas) (Fig. 5-1) 0 bien donde se fitra la sangre (os vasos sanguineos de sinusoides del bazo e higedo) la linfe (6rganos linfoides). Los polimorfonucleares pasan de la médula dsea al torrente circulatorio donde tienen una vida media muy cotta (inferior a 48 horas). Los polimorfonucleares se “e Traduecin LUnectoT Figura 7-8, Ejemplo de reordenamiento, tascripcién y intess de TCRB en un timocto. Una de las versiones de a regi D se ‘yustapone a wna de las Jen un primer paso. Después, soa V se recta pena acercarse alas anteriores. Ahora la distancia genética St permite la sntsis de um tascritoprimario de ARN que contieneintrones¥ exones, que son posteiormente procesaios (eliminando los intrones)y raducidos a procetnas * Recombinaciin somatica (se eliminam grandes segmentos de ADN). nuclestidos al azar de los segmentos V, D 0 J; 0 se producen tiniones V), aun cuando existen seg- mentos D, 0 uniones VDDJ, en los que se yuxte- ponen dos versiones cistintas de segmentos D. Toda esta amplia gama de imprecisiones en la Unién de segmentos de ADN a menudo alteran la pauta de lectura normal del gen TCR, por lo que se pueden generar proteinas incompletas. Por ello, muchos segmentos D pueden traducirse en cualquiere de las tres pautas de lectura posibles sin que aparezcan codones de parada. 3. Elreordenamiento del TCR también induce la trans- ciipcién de sus genes produciéndose un transcrito, primario ~con exones e intrones- que posterior- mente seré procesado y traducido. La traduccién del ARN lleva a la expresién de una molécula de TCR tinica (af 0 y8), en la superficie del linfocito T. 4, La unién de las dos cadenas que constituyen el receptor (af 0 8) aumenta enormemente la dliversidad posible. Por ejemplo, las 3.600 TCRB. posibles pueden asociarse con unas 3.500 TCRa, generando més de 12 milones de TRaf sin con- tar con la diversidad por la flexibiidad de union VOL 5. Los linfocitos T no generan variabilidad adicional ‘meciante hipetmutacién somtica para evitar que la inttoduccién en el TCR de mutaciones al azar pueda generer la pérdida de toleranca alo propio (véase capitulo 12). A diferencia de los linfocitos 8, que reconocen anti- genos solubles, las linfoctos T sélo reconocen péptidos presentados por las moléculas del complejo mayor de histocompatibiidad, por lo que muchas TCRs generados por azar no serdn funcionales, ya que serén incapaces de reconocer dichas moléculas. Por Io tanto ls lnfocitos Tas maduros que constituyen el repertorio itl de cada individuo, son meros supervivientes de un repertorio mucho més amplio, el repertorio posible generado por ‘azar (unas 10° especticidedes distntas). Entre todos los timocitos que se generan, el timo selecciona positiva mente slo una pequetia fraccién de ells, los que pue- den reconocer con su TCR las moléculas de histocom- patibiidad propias. Ademés, se eliminan también aquellos timocitos potencialmente autorreactivos capaces de reco- ocer péptidos derivados de antigenes propios (seleccion ‘regativa). Enel captulo 11 veremos cémo se seleccionan los TCRap que serén titles a cada individu.7A _INMUNOLOGIA. Biologiay patologi del sistema inmunitario CORRELACION CLINICA Las lula anccrigenas se caracterizan por un crecimiento Sincontrolado, que se debe ala desregacin de la expresin TER demumerosos oncogenes implicadas ene eecimiento ¥ cella. En algunos ipos de cnceres como fos linfomas Aerivados de los linfocitos B, la destegulacién de a pro lfc se produce fecuentemente por una trandocacion cromesémica ‘Asi porcjemploen el linfoma de Burkitt es tipico un cambio reciproco ‘entre parte del eromosomas 8 y 14. Esta translocacion intercambia cl ‘gen em localizado en cl cromosoma 8 y parte del locus de la cadena ppesada de las Ig, localizado en el eromosoma 14. cme esl regulador macstro de la proiferacin celular y el efecto de su traslocacion ea induccién desu expresin consticutiva yl poliferacién continua de os, linfocitos B. Uno de ls mecanismos porel que las élulas del linfoma inducen la expeesn de«-mye se produce por la uniéa dest gen con la rein promorora dela cadena pesada de as ig, que una vez que s¢ ro- «duces recombinacidn somiriea es probablementela region promotora rmisactivade nuestro genoma. ~t Los linfocitos B son capaces de producie Igs que reco- rnocen cualquier antigeno. La suma de todos los anti- cuerpos distintos que puede generar un individuo se conace como repertorio de anticuerpos,y su alto valor ~aproximadamente 10!!~ es debido a la propia organi- zaci6n delos genes de las Igs ya su peculiar mecanismo de expresién, Las moléculas de Ig son codificadas por genes que contienen mikiples versiones para cada regién. dela cadena. De este modo, un linfocito B «lige» de ‘una forma aleatoria entre todas esas opciones posibles y cxpresaal final en su membrana una molécula de Igcon- creea, Las regiones constantes de las cadenas pesadas y ligeras se encuentran codificadas por los denominados segmentos C y las regiones variables por los segmentos VyJoV,Dy/J segin se trate de cadenas ligeraso pesadas, respectivamente. Los segmentos codificantes (V, Jy C, | y también D en el caso de las cadenas pesadas) se encuen- tran separados en el genom de todas ls células del onga- nismo, excepto en ls linfocitos B, Esto es debiddoa que Ia aproximacién de estos segmentos génicos durante la ‘maduracion del linfocieo B es necesaria para su expresin. Dicha aproximacién tiene lugar por un proceso de recombinacién somitica. Sélo los segmentos que codi- fican paralaregin variable de cada cadena recombinan yse aproximan. Los segmentos constantes permanecen scparados del resto ys a nivel de mARN cuando se unen, ala combinacién VDJ o VJ ya recombinada. Fl meca- rnismo bisico para ka generaci6n de la diversidad de las Igses i recombinacidn somtica al azar de las distintas versiones de los genes que codifican cada regidn de sus RESUMEN cadenas, y la asociacién al azar de las propias eadenas ‘pesadas yligeras, pero no cs el tinico. La imprecisién en la union de os segmentos génieos ala hora dela recom- biinacibn ~a la que se suma la capacidad de la enzima ‘TAT de afiadir nuevos nuclestidos no codificados en el genoma en los puntos de unién VD 0 DJ dellas cadens pesadas~, yla hipermuracién somatiea que tiene lugar posteriormente al rordenamiento —fundamentalmente nivel de las regiones hipervariables— amplifican dicha diversidad. Cada linfocito B, sin embargo, expresay sin- ‘etiza una Ig con una tinica especificidad antigénica. La gran diversidad potencial de os linfocitos B ineluye la eneracion de linfocitos B autorteactivos, Estos son pur- sgados o inactivados ya seaen la médula dsea (tolerancia central), 0 bien en los tejidos (tolerancia periférica). Los mecanismos porlos que se genera el repertorio ‘de TERs son précticamente idénticos. El timocito(Fucu- 10 linfocito T) también seleeciona al azar una de las muil- tiples versiones disponibles de segmentos de ADN que codifican para cada regién variable (V, D,J),ylas acerca aalguno de los segmentos que codifican para las regiones, constantes. La combinacién al azar de los segmentos, disponibles y la flexibilidad en su unién generan una gran cantidad de TCRs distintos. Ademas la imprecisin de unin y la adicién de nuclestidosal azar por la TAT ‘aumentan enormemente a diversidad, lo eval produce ‘un extraordinario repertorio posible de especificidades para los futuros linfocitos T. Sin embargo, en el caso del ‘TCR, la hipermutacién somética no es un mecanismo {que introduzca variabilidad adicional7, LAGENERACION DELADIVERSIDAD DELOSLINFOCITOSBYT 75 (WHAM) Visita la pagina web para este capitulo ‘AUTOEVALUACION (conteste a preguntas en linea y comprueba tu nota) ‘Amplia tus conocimientos: ‘ANIMACIONES (la inmunidad en movimiento) ENLACES (videos, paginas con informacién complementaria, etcétera)Las moléculas antigeno presentadoras de Los linfocitos T reconocen los antigenos através de su receptor de membrana, pero, a diferencia de los lin- focitos B, necesitan que estos antigenos sean presentados por otras células que utilizan para esta funci6n fas molé- calas presentadoras de ancigeno. Algunos parégenos tie- nen a desagradable costumbre de ocultarse de los anti- cuerpos, los fagocitos y el complemento en el interior de nuestras propias células. ¢Cémo eliminarlos? Las moléculas presentadoras de antigeno estin disefiadas para delata la presencia de esos patogenos intracelulaes alos|infocitos T: Funcionan como un muestrario de un mercader que s6lo presenta pequefios fragmentos de cada una de las cela que tiene en su almacén INTRODUCCION Enausencia de infeecién las eélulas sanas muestran componentes propios en sus mokéculas presentadoras de antigeno, sin embargo, en eélulas infectadas apare- ceran componentes extrafios, por ejemplo, péptidos derivados de virus, que son reconocids por los linfo- citos T. De esta forma, el linfocito T se une al complejo antigeno-molécula presentadora y esta unién es el pri ‘mer paso para inicar la respuesta inmunitaria mediada por los linfocitos’T. Existen dos grandes grupos de molé- curs presentadoras de antigeno: las moléculas de his- tocompatibilidad y las moléculas CD1. En este capitulo cexplicaremos la estruccura, a genética y la funcisn de ambos tipos de moléculas. eT raat Peay euse Ue Las moléculas de histocompatibilidad fueron descu- biertas al seridentficadas como los principales antigenos de trasplante, es decir, las moléculas reconocidas como extraias cuando un tejido se trasplanta de un individua a otto, por lo tanto, determinantes de la compatibided de los tejdos. Por esta razén, a estas proteinas se les denominé como moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (Major Histocampatibilty Complex, MHC). Todos los vertebrados tienen proteinas MHC y en algunos este complejo recibe un nombre propio, en hhumanos el MHC se llama, por razones historicas, com- plejo HLA (Human Leukocyte Antigens) y en ratén se llama H-2. La funcidn fisoldgica de estas proteinas no 5, por supuesto, provocar el rechazo de trasplantes, sino, como mas tarde se descubrié, actuar como moléculas presentadoras de antigeno para los linfocitos T. En el capitulo 21 se explicaré el papel de las moléculas HLA en el rechazo de trasplante. Hay dos clases de moléculas de histocompatibilidad: clase | y clase Il Existen dos tipos de mokéculas de histocompatiblidad diferentes denominadas de clase | y clase Il, Las molé- cules de histocompatiblidad son proteinas de membrana formadas por dos cadenas con una de las dos estruc- tutas que se indican en las figuras 8-1 y 8-2. Las molé- culas de dase | son un heterodimero formado por una cadena transmembrana denominada ode 43 kDa unida no covalentemente a una pequefia proteina extracelular denominada betaymicroglobulina (frm) de 15 kDa. La cadena «test formada por tres dominios extracelulares denominados 1, 2 3; una region transmembrana y tuna pequetia cola ctoplasmitica. La f,-m estd unida no78 _INMUNOLOGIA. Biologia patologia del sistema inmaunitario oe Dominio, Domino wien ten oe amieroplobuina |i. mieroglobina Domino, Dominio Intracitoplasmatico sel. ALL io cs interacciona con el coreceptor CDS por donde se indi mente al dominio qs. Los dominios a, yc mis abierta que les permite albergar peptides d s externos @ la célula. Entre ambos se forma —_longitud, aunque de media suelen tener en idad donde se alberga un péptido derivado de 17 aminodcidos. Todas fel organis tna proteina intracelular. A esta cavidad se le denomina no, excepto los he hendidura peptidica. Debido a que amb de la hendidura peptidica de las moléculas estén cerrados, slo puede albergar por razone péptidos de 8-10 ar dos de longitud. Las molé culas de clase I estructura tridimensional muy similar a las de dase |, aunque estén formadas pc fos cadenas transmembrana de un tamafo similar clase ll, aunque se desconoce si estas molécul ig. 8-2). Cada una de las cadenas _plen alguna funcidn espeatice en los linfoo nes inmurn estéricas clase II: son las células presentac vados de los seres humanos tam std formada por dos dominios extracelulares (denom nados « y a, en la cadena e; y 8, y B, en le cadena | Existen varias versiones en cada célula para ), una regién trans membrana y una pequens cola cito- | eada clase de moléculas de histocompatibilidad plasmatica. Los domi y By son los mas externos ¥ forman también una hendidura peptidice que alberga 4 presentacion de péptidos A diferencia de las moléculas de clase |, las geno por las moléculas se Il tienen una hendidure ivados de xcompatibilidad de clase | cién del mismo. Por ell de hiLAS MOLECULAS PRESENTADORAS DEANTIGENO 79. = jgura 8-2. Estructura de las m e pati cadenas tvansmembrana my similares denominadas cai se indica existe una gran presién evolutiva para que el patégeno mute sus genes y asi evter ser presentado por las molé- culas de histocompatibilidad y ser teconocido por el ss nmunitario. Para evitar que un patégeno pueda evadi la presentacién antigénica, las moléculas de his tocompatibilidad tanto de case | como de clase Il son poligénicasy pliméricas. El. que sean poligenicas sg dase de motes de hstacompatblidad en coda cla de un mismo individuo. Cada version esté codificada por un gen diferente. En humanos las versiones de las, moléculas de clase | se denominan HUAA, HLA-B y HLA Gy las de dase Il, HLA-DR, HLA-DQ y HLA-DP. Dentr de cada clase, estas moléculas tienen una estructura idéntica, Las diferencias entre ellas se encuentran loca- lizadas sobre todo en la hendidura peptidica. Los cam bios de la secuencia de aminodcidos de la hendidura pepiidica determina que las diferentes moléculas de his: tocompatibilidad unan péptidos distintos. Esta variabilidad dad de clase IL. A. Las molée > B-B. Los dominios cy B;forman sa region que une éptidos denominada hendidua pepdica que inzeracciona con TCR. Dominio Zona de an COs saute Dominio, Dominos | ineacoplasiteas s de clase II estén formadas por dos - El dominio 82 imteracciona com el correceptor CD pur dom permite unirse @ un repertorio diferente de péptidos impidiendo que la mutacién de una determinada pro- teina pueda evadir la respuesta inmunitaria. Todas las células pueden, por lo tanto, presentar péptidos a los infocitos T utilizando cualquiera de sus moléculas de clase |. Ciertos tipos celulares pueden hacerlo, ademds, con cualquiera de sus moléculas de clase I Las moléculas de histocompatit jad tienen tun gran polimorfismo (muchos alotipos) en la poblacién Si se comparan las moléculas de clase | o clase len diferentes individuos de la poblacién se observa que existen un gran nimero de variantes o alotipos, es decir, son polimérficas (por eso son reconocidas como antigenos de trasplante). Muchas de nuestras proteinas son polimérfcas; sin embargo, de a mayorla s6lo existen unos pocos alatipos y generelmente una o dos vaiantes80 _INMUNOLOGIA Biolog Ena taba se muesvanelnimero de alles conacdos para cadalocus HLA Los fom plmoficos son HLA‘y HLA-DR, Los ndmeros que aparece Sn sol Indeatvs ya que constantemente se descubren nusos alles de ImoléelasHLAen diferentes poblacones humans. son muy mayoritaias. En el caso de las moléculas de histocompatibildad existen cientos de variantes (de HLA- B se conacen casi mil alelos diferentes) (Tabla 8-1), y ‘ademés cada una de las variantes esté en una frecuencia reletivamente alta en la poblacién. Esto hace muy impro- bable que dos individuos elegidos al azar compartan los mismos alotipos. En conjunto, el polimorfismo de las moléculas de histocompatibilidad es, como veremos, exttaordinario (hay millones de combinaciones posibles de estas moléaulas), ya que no hay un sisterna conocido que presente tanto polimorfismo. Las diferentes variantes se han ido definiendo con el nombre de la molécula seguido de un numero. Asi poor ejemplo para las moléculas HLAVA se definen como Al, A2, AS... y asi sucesivamente, En el caso de las moléculas HUMC se nombran HLA-Cw!, -Gw2, et. Esta nomenclatura se utiliza para diferenciarlas de las molé- cules de! complemento (C1, C2, C3...) (véase capitur (0.3), La expresin de estes moléculas es codominante, de manera que un individuo puede expresar en sus c&lu- las, por ejemplo, dos alotipos de moléculas HLA-A, que a menudo son distintas (por ejemplo, HLA-AT y HLA- 'A29 en la figura 8-3), una codificada por un gen de ori gen matemo y otra por un gen de origen patemo. Otro inividuo, sin embargo, expresa con frecuencia otras dos moléculas HLAA cistntas de las antes citadas (por ejer- plo, HLA-A2 y HLA-A23). Lo mismo ocurre para el resto de las moléculas de clase | y de clase I. Las diferencias entre las distintas veriantes es- ‘én concentradas en los aminodcidos que forman la hendidura peptidica. Esto implica que cada variante puede unir un repertorio de péptidos diferentes. Es decir, todas las moléculas de histocompatibilidad pre sentan péptidos derivados de las proteinas intracelu- lares, pero cada una de las variantes presenta péptidos diferentes derivados de elas. Esto implica que el tipo de péptidos que presenta cada individuo depende de fay patoogia del sister inmanitarto Figura 8-3. Una misma célda expresa simuduineamente res versiones de moléculas de histocompanbildad de clase | (HLA- A, -B, -C) y clase Il (HLA-DR, -DQ, -DP). Para cada ver sig existe hasta dos variances (clase 1) 0 mds (clase I) en «cada céula, unas de orig paterno y otras de origen mater. En este ejemplo, un heparocitoexhibe seis moléculas de clase I distintas (dos por versién). Un macrofago del mismo individo expresa, ademds, seis molécula de clase Il (dos HLA-DR, dos HLA-DQs das HLA-DP). Exisen probablemente mas molé- elas de clase 1, por asociacién de cadenas ce paternas y su fenotipo HLA y, por Io tanto, varia de unas personas aotras. En todas las especies de mamiferos estudiadas se ha constatado que los genes responsables de las por ciones polimérficas de las moléculas de clase | (cade- na a) y de case il (cadenas «.y B) se encuentran igados