CURSO

SNTESIS ORGNICA

BIBLIOGRAFA
Organic Synthesis: Strategy and Control
By Paul Wyatt, Stuart Warren
ISBN-13: 9781118681442
Wiley, John & Sons, Incorporated, 2013

Organic Synthesis: The Disconnection

Approach
By Stuart Warren, Paul Wyatt
ISBN-13: 9781119965534
Wiley, 2011

Workbook for Organic Synthesis: The Disconnection Approach

By Stuart Warren, Paul Wyatt
ISBN-13: 9781119965558
Wiley, 2011
Organic Synthesis: Concepts and Methods / Edition 3
By Jurgen-Hinrich Fuhrhop, Guangtao Li, E,J, Corey, Gustav Penzler
ISBN-13: 9783527302734
Wiley, 2003
Classics in total synthesis : targets, strategies, methods.
Nicolaou, K. C.; Sorensen, E. J. (1996). VCH. ISBN 3-527-29284-5.

The Logic of Chemical Synthesis / Edition 1

By E. J. Corey, Xue-Min Cheng. ISBN:0471115940, Wiley, 1995

Modern Methods of Organic Synthesis / Edition 4

By W. Carruthers, Iain Coldham
ISBN-13; 9780521778305, 2010. Ed. Cambridge University Press

EVALUACIN

3 EXMENES PARCIALES
Examen parcial + 1.5 puntos por tareas entregadas
LAS TAREAS SE ENTREGAN A LA SIGUIENTE CLASE

NO SE ACEPTAN TAREAS YA CALIFICADAS Y ENTREGADAS AL

GRUPO

4 CALIFICACIN ANLISIS RETROSINTTICO DE

UNA MOLCULA OBJETIVO

SNTESIS ORGNICA
INTRODUCCIN

La sntesis orgnica es la construccin planificada de molculas

orgnicas mediante reacciones qumicas. La sntesis de compuestos
orgnicos se ha convertido en uno de los mbitos ms importantes de
la qumica orgnica.

Flutriazol
Fungicida

Periplanona-B
Feromona de la
cucaracha
Vitamina B12

Deltametrina
piretroide insecticida y acaricida
De gran uso en el mercado de los insecticidas

(S)-L-(-)-DOPA
Se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
Se hace uso de una hidrogenacin cataltica durante su sntesis comercial

Hay dos campos de investigacin principales dentro del campo de

la sntesis orgnica:
la sntesis total
la sntesis parcial
Se diferencian por el origen y complejidad de los precursores
qumicos utilizados.

SNTESIS TOTAL
Las materias primas son, en general, compuestos derivados del
petrleo, de estructura simple

SNTESIS PARCIAL
Las materias primas son productos naturales de estructura ms
compleja.

Objetivos
1) Llevar a cabo la sntesis de productos naturales que presentan
un especial inters.

Taxol
Un antitumoral

Objetivos
2) Llevar a cabo la sntesis de compuestos para su aprovechamiento en diferentes
campos como el farmacutico, la industria alimentaria, colorantes, plaguicidas, etc.

Fluoxetina (Prozac)
Un antidepresivo.

Objetivos
3) La sntesis de compuestos para el estudio de propiedades fsicas o
qumicas (investigacin bsica)

Sntesis de molculas interesantes

Las molculas objetivo pueden ser compuestos con

propiedades artsticas o antropomorficas

Nanoatleta

Nanoguasn

Nanopilgrim

Nanomonarca

Nanogreenbeteret
(boina verde)

Nanotexano

NanoPutianos

Nanoescolar

Nanobaker

Nanochef

TIPOS DE SNTESIS ORGNICA

SNTESIS ORGNICA

SNTESIS ORIENTADAS A LA DIVERSIDAD

(QUMICA COMBINATORIA)

SNTESIS ORIENTADAS A
MOLCULAS OBJETIVO (SNTESIS
TOTALES)

MTODOS ORIENTADOS A
SNTESIS
(METODOLOGA SINTTICA)

LIBRERAS DE FARMOQUMICOS
PRODUCTOS NATURALES

REACTIVOS

DISEO DE MOLCULAS

ESTRATEGIAS

LIBRERAS DE CATALIZADORES

MOLECULAS PARA
MATERIALES

MOLECULAS
INTERESANTES

CANDIDATOS PARA FARMOQUMICOS

CATALIZADORES
TCTICAS

Sntesis orgnica actual

Materias primas
Comercialmente
accesibles

Sntesis ideal

Medio ambientalmente aceptable

Evitar la problemtica de los residuos (ruta
sostenible). Evitar la generacin de
intermediarios txicos (la ruta menos txica)
Econmicamente aceptable
Costo de materiales (la ruta ms barata)
Novedosa (patentable)

Sntesis
ideal
Eficiencia alta
Simple, con alto rendimiento,
convergente pocos papsos)

QUMICA SOSTENIBLE
Segura
Evitar los procedimientos
de riesgo (ruta ms segura)

Robusta
Que se pueda escalar con
facilidad, procedimientos
reproducibles

LA QUMICA ORGNICA SE DIRIGE E INTERACTUA CON OTRAS DISCIPLINAS

MEDICINA

BIOLOGA

CIENCIA DE
MATERIALES

NUEVAS
MOLCULAS
ORGNICAS

FSICA

NANOTECNOLOGA

Tipos de sntesis
Sntesis total
Una sntesis total es la sntesis qumica de molculas orgnicas complejas partiendo de
molculas simples comercialmente asequibles, habitualmente derivadas del petrleo.
En una sntesis lineal existen una serie de pasos que se llevan a cabo uno tras otro hasta
que se obtiene la molcula objetivo. Esto es a menudo adecuado para una estructura
simple. A los compuestos qumicos producidos en cada paso se les denomina intermedios
sintticos.

APLICACIONES INDUSTRIALES
Fungicida FLUTRIAFOL
AstraZeneca
molcula objetivo

Flutriazol
Fungicida

intermedios sintticos

SNTESIS LINEAL

Para molculas ms complejas una sntesis convergente es con frecuencia preferible. Esto es as
cuando varias "piezas" (intermedios clave) del producto final son sintetizadas separadamente y a
continuacin unidas, a menudo cerca del final del proceso de sntesis.

Rendimiento 78%

Rendimiento 83%

sntesis convergente

Rendimiento 76%

Flexibileno
Rendimiento 52%

Tipos de sntesis
Sntesis parcial o semisntesis
Sntesis donde se parte de un producto natural, que no ha sido previamente
sintetizado, sino extrado y purificado de organismos por mtodos de separacin de
mezclas, que s es fcilmente accesible. Se usa cuando es una alternativa mejor a una
sntesis total. Un ejemplo sera la sntesis del LSD (TAREA).

Aproximacin directa asociativa

El qumico reconoce directamente dentro de la estructura de la molcula
objetivo un nmero de subunidades estructuras fcilmente accesibles, las
cuales se unen en forma apropiada usando reacciones estndar

En la sntesis de pptidos, se pueden reconocer con facilidad en forma

inmediata. Sin embargo, el llevar a cabo dicha sntesis en el laboratorio puede
llegar a ser uno de los temas ms arduos con las cuales se enfrenta un qumico
orgnico

Historia de la sntesis orgnica en un vistaso

Era pre Segunda Guerra Mundial

Terpineol
(Perkin, 1904)

Tropinona (Robinson, 1917)

Premio Nobel de Qumica
(1947)

Haemina (Fischer, 1929)

Premio Nobel de Qumica
(1929)

Clorhidrato de
Piridoxina
(Folkers, 1939)

Las sntesis antiguas, se basaban en la disponibilidad de las materias

primas que contenan una porcin importante de la estructura atmica final.
Estas sntesis del Siglo XX dependan del conocimiento de reacciones
adecuado para formar molculas policclicas y en la planificacin detallada
de encontrar una manera aplicar estos mtodos

La Era Corey (19601990)

Longifoleno
( 1961)

Eritronlido B
( 1975)

(+)-Biotina
( 1988)
Prostaglandina
F2a
( 1969)

El logro del mtodo de Corey en la sntesis total, fue marcado por dos
elementos distintivos: el anlisis retrosinttico y el desarrollo de nuevos
mtodos de sntesis como parte integral de la aproximacin, a pesar de
que Woodward (consciente o inconscientemente) debi hacer uso de
tales prcticas

Diseo de la sntesis
El diseo de una sntesis se basa en el anlisis retrosinttico, que es un enfoque del
diseo de sntesis aportado por el qumico estadounidense Elas James Corey.

Anlisis retrosinttico
Desconexiones
Fostriecina (Cl-920)

Con esta tcnica el diseo de la sntesis se planifica hacia atrs partiendo desde el
producto final hasta llegar a unos compuestos de partida asequibles, mediante una
secuencia de pasos lgicos donde cada vez las estructuras precursoras son ms sencillas.

ANLISIS RETRO SINTTICO

Un sintn se define como una unidad estructural, sin ser una molcula pero que est
ntimamente relacionada con una reaccin sinttica.

Elias James Corey

1928
Premio Nobel de Qumica 1990
Propuso en 1967 que la palabra sintn fuese usada para denominar un bloque de
construccin en sntesis de una manera ms sencilla que nombrarles "estructuras de
fragmentacin retrosinttica".

". . . the grand thing is to be able to reason

backwards.
That is a very useful accomplishment, and
a very easy
one, but people do not practice it much."
Sherlock Holmes, in "A Study in Scarlet"

"The end is where we start from...."

T. S. Eliot, in "The Four Quartets"

Una gran cosa es ser capaz de

razonar hacia atrs . Eso es un
logro muy til, y uno muy fcil, pero
la gente no lo practica mucho

El fin es de donde partimos ..

"...even in the earliest stages of the process of simplification of a synthetic

problem, the chemist must make use of a particular form of analysis which
depends on the interplay between structural features that exist in the target
molecule and the types of reactions or synthetic operations available from
organic chemistry for the modification or assemblage of structural units. The
synthetic chemist has learned by experience to recognize within a target
molecule certain units which can be synthesized, modified, or joined by known
or conceivable synthetic operations...it is convenient to have a term for such
units; the term "synthon" is suggested. These are defined as structural units
within a molecule which are related to possible synthetic operations... a synthon
may be almost as large as the molecule or as small as a single hydrogen; the
same atoms within a molecule may be constituents of several overlapping
synthons..."
from "General Methods for the Construction of Complex Molecules"
E. J. Corey, Pure Appl. Chem. 1969, 14, 19

"I for one will not conceal my hope, contrary though it may be to
the often too narrowly utilitarian spirit of the day, that synthesis
for its own sake will continue. There is excitement, adventure,
and challenge, and there can be great art, in organic synthesis.
These alone should be enough, and organic chemistry will be
sadder when none of its practitioners are
responsive to these stimuli."
R.B. Woodward in
"Perspectives in Organic Chemistry", 1956

" Por mi parte, no voy a ocultar mi esperanza, al contrario de lo que podra pensarse
aunque puede ser el espritu prctico del da, que la sntesis por su propio bien
continuar. En la sntesis orgnica hay emocin, aventura, desafo y puede haber gran
arte. Esto por si mismo debera ser suficiente. La qumica orgnica ser ms triste
cuando ninguno de sus practicantes respondan a estos estmulos " .

Hay alguna estrategia estndar para analizar cualquier

molcula objetivo?
Hay alguna manera preferencial a proceder?

No exactamente, la libertad, la imaginacin y el riesgo son

palabras comunes en sntesis orgnica, es una actividad
heurstica (hallar, inventar, el arte o la ciencia del
descubrimiento) y de alguna manera artstica, en el que
conceptos como la belleza o elegancia a menudo aparece

CEREBRO
PARTE IZQUIERDA

CEREBRO
PARTE DERECHA

Lgica

Intuicin

Anlisis

Emocin

Organizacin

Espiritualidad

Conocimiento /
hechos

Creencia

Detalle

Arte / msica

Panorama

Matemticas &
ciencia
Tctica

Estrategia

El objetivo final de Sntesis Orgnica es ensamblar un

compuesto orgnico (molcula objetivo) a partir de materiales
de partida fcilmente disponibles y reactivos de la manera ms
eficiente. Este proceso suele comenzar con el diseo de un
plan sinttico (Estrategia)

Definiciones
Molcula objetivo (TGT, de target)
El compuesto final deseado.

Flutriazol
Fungicida

Periplanona-B
Feromona de la
cucaracha
Vitamina B12

Definiciones
Desconexin
Es un proceso mental, imaginario donde se rompen enlaces
de una forma lgica dando lugar a fragmentos o sintones.
Una desconexin se puede considerar lgica si:
Existe un mecanismo de "reconexin" razonable.
Conduce a fragmentos relativamente estables.
Representa la mayor simplificacin posible.
Igualmente nada impide recurrir durante el anlisis a
desconexiones aparentemente ilgicas si se consideran
tiles.

Definiciones
Transformada
Exactamente lo contrario de una reaccin. Es una operacin retrosinttica
imaginaria a travs de la cual se transforma la molcula objetivo en una molcula
precursora de una manera tal que los enlaces se reformen (o rompan) por
reacciones sintticas razonables

Reaccin: A

Transformada: B
La flecha

equivaldra a la expresin: proviene de".

Algoritmo de Estrategia

Las instrucciones, paso a paso, para realizar una operacin

retrosinttica

Objetivo de este curso

Retrn
Elemento estructural necesario para poder llevar a cabo una cierta
transformada (o desconexin).
" Retron: es el elemento subestructural mnimo en una estructura
objetivo que es clave para la aplicacin directa de una transformada
para generar un precursor sinttico "
from E. J. Corey and X.-M. Cheng,
"The Logic of Chemical Synthesis", 1989

Transformada: operacin inversa en el sentido retrosinttico

Retrn
Flechas de retrosntesis

Sintn
Fragmento, idealizado, de la molcula. El compuesto orgnico (o
reactivo) equivalente al sintn sera su equivalente sinttico.

sintn

equivalente sinttico

Corey defini al sintn en 1967 como: unidades estructurales

dentro de una molcula que se relacionan con posibles
operaciones sintticas o unidades que se pueden formar y/o
ensamblar por medio de operaciones sintticas concebibles
Corey, E. J. Pure & Appl. Chem. 1967, 14, 19.

.. Pero despus, el mismo evita usar este trmino y utiliza

precursor sinttico en lugar del anterior.
Corey, E. J. The Logic ...; Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1990, 1320

Sin embargo, el concepto sintn fue fcilmente arraigado en el

lenguaje sinttico y hoy en da es comn su uso.

Sintones polares se han clasificado

Teniendo en cuenta que las reacciones sintticas ms comunes son del

tipo polar, las que pueden ser vistas como la combinacin de:
1) Un sintn que posea un tomo de carbono (electronegativo)
polarizado negativamente, o donador de electrones, d.

2) Con otro sintn que posea un tomo de carbono (electropositivo)

polarizado positivamente, o aceptor electrones, a.
Los sintones estn numerados (d0 , d1 , d2 , ... o a0 , a1, a2 , .... ) con
respecto a las posiciones relativas de un grupo funcional (FG) y el sitio
de reaccin

0
1

Sintones donadores
0
2

0
2
1

Sintones " d "

Tipo

Ejemplo

Equiv. Sint.

Grupo funcional

Sintones " a "

Tipo

Ejemplo

Equiv. Sint.

Grupo funcional

Sintones donadores
Sintn

Equivalente (s) sinttico (s)

Sintn

Equivalente (s) sinttico (s)

(C=O enmascarado)

Reformasky
(C=O
enmascarado)

Sintones aceptores
Sintn

Equivalente (s) sinttico (s)

Sintn

Equivalente (s) sinttico (s)

(C=O
enmascarado)

Sintones a1

Especies equivalentes

Las iminas estn muy relacionadas

con aldehdos, pero muestran una
baja reactividad

X = Cl, Oac, SR, OR

Las sales de iminio se prepararn con

facilidad (i.e. Mannich) y son muy
reactivas

Friedel-Crafts

CO2

Vilsmeier-Haack

Equivalente sinttico

Sintones naturales

NaBr
NaN3
RONa a partir de ROH
RSNa a partir de RSH
Alquilo, allico o benclico
Alquilo, allico o benclico
Vinilo o arilo

Alquilo, allico o benclico

O Cuprato para
adicin de Michael

Alquilo, allico o benclico

O Cuprato para
adicin de Michael

Vinilo o arilo

o
o

o
o

Es frecuente el uso de acetoacetato de metilo o malonato

de dimetilo como materias primas

Sintones no naturales

O2+ o HO+

Equivalente sinttico

Br2
SeO2 o dimetildioxirano
RSCl o RSSR

Anin acilo

Despus reduccin (LiAlH4 o H2/Pd-C)

Homoenolato

Homoenolato

(C=O
enmascarado)

"Retron", termino propuesto por EJ Corey, se puede utilizar para referirse a

una porcin particular de una molcula que indica lo que la transformada
retrosinttica ( lo contrario de una reaccin sinttica en sentido directo ) se
puede utilizar para reducir la complejidad estructural. As, por ejemplo,
acetoacetato de etilo presenta el Retron (es decir, el 1,3 -dicarbonilo) para
una transformada de una condensacin de Claisen.

"Sinton" se utiliza en el "mtodo de desconexin " retrosntesis , y se

refiere a los fragmentos imaginarios que resultan de romper un enlace
heterolticamente . Los sintones que resultan de desconectar
acetoacetato de etilo en el enlace entre el carbono 2 y 3 y dando ambos
electrones carbono 2 son un catin de acilio y un anin enolato . Estos
sintones se sustituyen por "equivalentes sintticos " o "precursores" en la
sntesis hacia adelante , es decir, dos molculas de acetato de etilo
Molcula objetivo

Retrn

Transformada

Materias primas

Molcula objetivo
(TGT)

Retrn

Transformada
Adicin ionica a
C=O

Reaccin
aldol

Reaccin
Michael

Anillacin de
Robinson

Rearreglo de
Claisen

Precursores
(materias primas)

Molcula objetivo
(TGT)

Retrn

Transformada

Oxidacin
allica

O-Metalacin
y
carboxilacin

cis-hidroxilacin y
dihidroxilacin de
Sharpless

Epoxidacin de
Sharpless

Precursores
(materias primas)

Molcula objetivo

Retrn

Transformada
Anillacin de
Robinson

Aldol

Precursores sintticos

TAREA
CUL SERA EL RETRN PARA LAS SIGUIENTES MOLCULAS?

Hidrogenacin
cataltica

Reaccin de
Simmons-Smith

rbol retrosinttico
Representacin grfica en forma de rbol de varias de las
posibles rutas retrosintticas.

Sintn

Sintn

Equivalente sinttico

rbol retrosinttico

rbol TGT = extensin infinita de ramificaciones

El primer principio de la planificacin retrosinttica: estrategias

convergentes son las estrategias ms eficientes para el ensamblado
(unin) de molculas complejas

El poder de la
sntesis
convergente

Considere una secuencia de tres pasos:

Si el rendimiento promedio de cada uno es del 90 %,

Cul ser el rendimiento global?

Rendimiento global: 73 %

Se pierde de material

Si consideramos 70 % (ms realista) en cada paso,

Se obtendrn al final un rendimiento global de
Rendimiento global: 34 %

Se pierde 2/3 de material

Si la secuencia constara de 15 pasos y si consideramos 70 % de

rendimiento para cada paso:

Rendimiento global: 47 %

Se pierde 999/100 de material

Esto significara que se necesita empezar con 1000 veces del

material que se necesita

SELECTIVIDAD
Regioselectividad (en cual sitio de la molcula)

Favorecido
Regioismeros

SELECTIVIDAD
Quimioselectividad (en cual grupo de la molcula)

TIENE 2 ENLACES p

Favorecido

SELECTIVIDAD
Diastereoselectividad (cual diastereoismero)

Favorecido
Diastermeros

SELECTIVIDAD

Enantioselectividad (cual enantimero)

Enantimeros

Qu esta descrito en la literatura?

Qu tan cercana es la analoga a la reaccin que se quiere hacer?

1 hora en la biblioteca = 1 mes en el laboratorio

Exacto vs. Cercano
Si se acerca, considere:
FG
tamao del anillo
Sustituyentes
estereoqumica
Todo puede afectar el resultado

Residuo generados
Costo
Toxicidad
Contaminantes
Seguridad
Escala
Materiales de partida disponibles
Cuestiones de propiedad intelectual

Estrategia para el ensamblaje de compuestos cclicos

Ciclizacin

Anillacin

Cicloadiciones concertadas
Anillacin no concertada un sola operacin
Estrategias de anillacin en varios pasos

LA REACCIN DE DIELS-ALDER

Our results will play a role not only in the discussion of theoretically interesting questions . .
. . but probably also will yield greater significance in a practical sense. Thus it appears to us
that the possibility of synthesis of complex compounds related to or identical with natural
products such as terpenes, sesquiterpenes, perhaps also alkaloids, has been moved to the
near prospect.
. . . . . We explicitly reserve for ourselves the application of the reaction discovered by us to
the solution of such problems.
Otto Diels and Kurt Alder Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1928, 460, 98

Nuestros resultados tendrn un papel no slo en la discusin de cuestiones

tericamente interesantes, pero probablemente tambin tendr una mayor importancia
en el sentido prctico. As nos parece que la posibilidad de una sntesis de
compuestos complejos relacionados con o bien idnticos a productos naturales tales
como terpenos, sesquiterpenos, quizs tambin alcaloides , se ha movido hacia esta
perspectiva. Nos reservamos explcitamente la aplicacin de la reaccin descubierta
por nosotros para la solucin de tales problemas .

EL DESCUBRIMIENTO DE LA REACCIN DE
DIELS-ALDER

Benceno, 10 oC

Dienfilo
Doble enlace-cis
enlaces
sin

Aqu la reaccin de
Diels-Alder es
apropiada debido a
que es una reaccin
estereoespecfica

Reaccin
antittica

IGF
(FGI)

DESCONEXIN

IGF
(FGI)

1-fenil1,3-butadieno

Anhdrido
maleco

Otras directrices para retrosntesis se dan a continuacin:

1. Es mejor utilizar el enfoque convergente en lugar del divergente para
muchas molculas complejas.

2. De preferencia utilice solamente desconexiones que correspondan a

desconectar enlaces C-C y C-X siempre que sea posible.
3. Desconectar para generar sintones fcilmente identificables mediante
el uso de reacciones conocidas (transformar).
4. La sntesis debe ser corta.

5. Es mejor utilizar reacciones que no forman mezclas.

6. La atencin se centra en la eliminacin de estereocentros bajo
estereocontrol. Se puede lograr el estereocontrol a travs de un control
mecanistico o bien por el control de la estereoqumica del sustrato.

Qu desconectar y que mantener?

DESCONECTAR
1) Para obtener fragmentos simtricos
2) Enlaces CX (Cheterotomo,
steres, amidas, etc),
Enlaces dobles (E o Z),
Enlaces (de 1 a 3) alejados del grupo
funcional
3) Enlaces que unan anillos con
cadenas (as se produce un
fragmento largo

MANTENER
1) Grupos que forman parte de la
estructura carboxclica (alquilo , arilo)
2) Estereocentros alejados (ms de 3 C es
alejado)
3) Enlaces de la cadena prximos a
estereocentros

Dnde debera elegir para desconectar?

Las desconexiones muy a menudo tienen lugar en la
posicin inmediata adyacente (o muy cerca) a grupos
funcionales presentes en la molcula objetivo

desconexin cercana al
grupo -OH

mala
buena
desconexin bastante
alejada del grupo -OH

Cmo puedo reconocer una buena desconexin?

Una buena desconexin simplifica visiblemente la molcula objetivo.
De lo contrario, el reto de la sntesis no ser nada fcil !.

mala

Nivel similar de
complejidad a que
la molcula objetivo

buena

Los dos sintones son

considerablemente ms
simples que la molcula
objetivo

Cmo decido que sntn lleva que carga?

Un buen truco aqu es considerar si usted puede dibujar una forma de resonancia
del sintn, la cual se parezca ms a un verdadero intermedio ...
Si usted es capaz de hacerlo, es claro que ha hecho una buena eleccin de
polaridad

Desconexin

Reaccin
antittica

Reaccin antittica:
la opuesta a la reaccin
sinttica

Sintn

Sintn

Equivalente
sinttico

Equivalente Este equivalente sinttico

sinttico esta muy relacionado con la
forma de resonancia del
sintn

Cmo se podra obtener el siguiente compuesto?

Nomenclatura de Seebach para sintones: d2, a3,

etc.
Cualquier tomo de carbono funcionalizado en la molcula objetivo (es ms comn
un grupo carbonilo) se numera como 1 y a partir de el se numeran el resto de los
carbonos de la cadena

2 1

Sinton:

a3

Reactivo = enona

Sinton:

d2

Reactivo
=
enolato

Sintn d2:
Representado por un enolato o su equivalente
1

Sintn a3:
Representado por un compuesto cabonlico a,b-insaturado

En general tienen polaridad natural los:

Sintones donadores con numeracin par (d2, d4, etc.) y
Sintones aceptores con numeracin impar (a1, a3, etc.)

En general tienen polaridad no natural umpolong (invertida) los:

Sintones donadores con numeracin impar (d1, d3, etc.) y
Sintones aceptores con numeracin par (a2, a4, etc.)

Estrategias para la desconexin de enonas

Desconexin aldol: sintones a1 y d2:

sinton a1

sinton d2

enolato

Acilacin de un anin vinlico: sintn a1

Vinil metlicos
Aproximadamente
a la mitad de la
molcula

sinton a1
Agente acilante
(X = Cl OR)

Desconexiones que involucran alquilacin de enolatos: sintones d2 y d4

sinton a1
sinton d2

sinton d2

sinton a1
sinton d4

sinton a1

Desconexiones que involucran la acilacin de compuestos organometlicos:

sintones a1 y d1

sinton a1

sinton d1

sinton d1

Desconexiones que involucran adicin de Michael sin perdida

del alqueno: sintones a3 insaturados

sinton d1

sinton a3 insaturado

sinton a1
X= grupo
saliente

ANLISIS RETROSINTTICO
1) Maximice la convergencia
2) Minimice el nmero de pasos
a)Busque multiples ruta
b)Evite la interconversin de grupos funcionales (FGI) y
grupos protectores, tanto como sea posible
3) Adiciones FG si estos pueden ayudar
4) Los enlaces C-X & C-CX es usual que sean buenas
desconexiones
5) Desconecte estereocentros cuando sea posible (eliminelos)

6) Minimice los anillos de tamao medio y grandes ( o tenga a la mano un buen plan)

6) Minimice los anillos de tamao medio y grandes ( o tenga a la mano un buen plan)

Cetona de Wieland-Miescher
H2
H:-

Desconexin pobre: anillo de 10 miembros

Adicin de grupo funcional

(FGA)

Anillacin de Robinson

6) Minimice los anillos de tamao medio y grandes ( o tenga a la mano un buen plan)

7) Desconecte los grupos inestables (lbiles) al principio

Indolizomicina
inestable a pH 7,
25 oC

Nota: la molcula requiere de una

desconexin de un anillo medio. Es
necesario tener un buen plan de
sntesis

N-TEOC = 2-trimetilsililetoxicarbonil

8) Reconozca la simetra interna

()carpanona

2 pasos

9) Identifique molculas complejas dentro de la estructura

Ambiguina

(S)-carvona
LA (S)-carvona proviene de las semillas de alcaravea. La obtencin de los centros quirales
ya existentes en materias primas fcilmente disponibles como en los productos naturales a
menudo se llama estrategia de "pool quiral"

10) Use la topologa (forma) de la molcula para guiar desconexiones

(-)-morfina

reaccin
tandem
Pd-p-alilo

Haga el modelo de la molcula

Directrices bsicas:
1. Utilice desconexiones que correspondan a reacciones confiables conocidas.
Elija la desconexin correspondiente al mayor rendimiento en la reaccin
(convergencia).
Sal de diazonio y reactivo de
Grignard (proparglico)

Grignard (fenilo) y halogenuro

proparglico
sintones

Equivalentes sintticos
Halogenuro de bencilo y Grignard
(propino)
Grignard (bencilo) y halogenuro
(haluro de propino)

2. Desconecte el enlace C-C de acuerdo con los FG (grupos

funcionales) presentes en la molcula:
Enlace C-C con un sustituyente O

Enlace C-C allico

Enlace C-C con dos sustituyentes O en posiciones-1,3

3. Que su objetivo sea la simplificacin :

desconectar en el centro de la molcula
Esta pequea hormiga ( largo 2mm ) vive en todo el
mundo , pero slo puede sobrevivir en el Reino Unido
en lugares clidos , como los edificios con calefaccin .
Es un insecto difcil de controlar , en parte debido a su
tamao y tambin en la forma en que se vive . Una
colonia se dividir en varias colonias ms pequeas y
sobrevivir a los intentos de controlarla . La hormiga
faran puede ser un problema importante en los
hospitales , ya que puede entrar en mquinas e
instrumentos estriles etc.

Faranal
Feromona de rastro de la hormiga faran

(E,Z)-3,4,7,11-Tetramethyl-6,10-tridecadiena

Faranal, Feromona de rastro de la hormiga

faran

Es necesario
proteger

3. Objetivo de la simplificacin:
Desconexin en un punto de ramificacin
El uso de la simetra

 El uso de la simetra

Tropinona

 El uso de la simetra

Nonactina

 El uso de los rearreglos (transposiciones)

Claisen

Ciclizacin
aninica

Timo V. Ovaska,* Sarah E. Reisman, and Meghan A. Flynn

Oxi-Cope

Oxi-Cope

Arthur Clay Cope

1909 - 1966

Oxi-Cope

CALOR

A Synthesis of Ketones by the Thermal Isomerization of 3-Hydroxy-1,5-hexadienes. The Oxy-Cope

Rearrangement Jerome A. Berson, Maitland Jones, , Jr. J. Am. Chem. Soc. 1964; 86(22); 5019
5020. doi:10.1021/ja01076a067
Stepwise Mechanisms in the Oxy-Cope Rearrangement Jerome A. Berson and Maitland Jones pp
5017 5018; J. Am. Chem. Soc. 1964; doi:10.1021/ja01076a066

Evans, D.A.; Golob, A.M. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 47654766. doi:10.1021/ja00849a054

Dos estados de transicin son posibles y el resultado de la reaccin se puede

predecir sobre la base de la superposicin ms favorable de los orbitales del doble
enlace, la cuales influenciada por factores estereoelectrnicos :

Paquette, L.A.;* Gao, Z.; Ni, Z.; Smith, G.F. J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 2543-2552.

Aza Cope

trans:cis 1:1

AZA-COPE MANNICH

METATESIS TRANSPOSICIN DE CLAISEN

ALQUILACIN

OXI-COPE

REACCIN DE METATESIS DE GRUBS

C6H6, 0 OC, 1 h

C6H6, 0 OC, 1 h

Metatesis con cierre de

anillo (RCM)

Metatesis cruzada (CM)

Metatesis con apertura de

anillo (ROM)

Metatesis de enino
(intramolecular)
Polimerizacin por metatesis
con apertura de anillo (ROMP)
Polimerizacin por
metatesis Dieno acclica
(ADMET)

Catalizador de Schrock
1990 muy sensible
Catalizador de Schrock
Ms reactivo que el
catalizador de Grubs

Catalizador de Grubs
1996 muy usado, comercial
1estable
generacin
Ms
y ms
Tolerante frente a otros
grupos funcionales
Menos reactivo

Catalizador de Grubs
1999 muy usado, comercial
2 generacin
Uno de los ms eficientes

Cy = ciclohexilo
Mes = 2,4,6-trimetilfenilo

Total Synthesis of (+)-Lysergic Acid

Qiang Liu, Yu-An Zhang, Ping Xu, and Yanxing Jia*

METATESIS OLEFNICA

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

Es la reaccin perfecta
El proceso es cataltico (1 5 % mol)
Altos rendimientos bajo condiciones suaves
Altos niveles de quimio, regio y estereoselectividad
La reaccin es reversible
Materias primas fcilmente accesibles
Los productos olefnicos son apropiados para una posterior
elaboracin en su estructura

Hay 3 variaciones principales en el tema de metatesis:

a) Metatesis cruzada

b) Metatesis con cierre de anillo o por apertura de anilllo (RCM & ROM)

c) Metatesis enino

(RCM = RING FORMING METATHESIS)

Proceso cataltico
Procesos Inter o Intramoleculares
Reversible
Se forman 4 nuevos estereocentros
Son posibles reacciones Carbono y hetero-Diels-Alder

Proceso cataltico
Procesos Intramoleculares
Reversible
No se forman estereocentros
Son posibles reacciones Carbon y hetero-RCM

Metatesis olefnica
El potencial de la RCM: Sntesis de Laulimalida por Ghosh y Mulzer

Transformacin cataltica pionera: Sntesis de Sch38516 por Hoveyda

Dobles enlaces

Ciclizacin Domino mediada por metatesis: Grubbs

Desconexin en un enlace C-X (R-C(=O)-X)

Cuadrona
sesquiterpeno

Desconecte anillos de cadenas

4. Anillos carbocclicos
Si uno o ms unidades carbocclicas de 6 miembros estn presentes en la
molcula objetivo, considerar un conjunto de desconexiones disponibles
para la construccin de anillos de 6 miembros:
Reaccin de
1.
2.
3.
4.
5.
6.

Diels -Alder,
Anillacin de Robinson
Aldolica intramolecular
Dieckmann (Claisen intramolecular)
SN2 interna
Reduccin de Birch, etc.

Algunos tipos de desconexiones de Diels -Alder :

5. Ejemplos de ruptura del enlace C-C como una reconexin sinttica

Rearrangements- Shapiro reaction

Eschenmoser fragmentation

Desconexin de molculas de acuerdo con los GF

presentes en la molcula:

El gran potencial de la funcionalidad carbonilo

Polaridad invertida (umpolong):

Polaridad normal:

(Adicin-1,4 a enonas)

(Adicin-1,2)

(via el enolato)

Polaridad latente
es el patrn imaginario de alternancia de cargas positivas y negativas utilizadas para ayudar en
la eleccin de las desconexiones y sintones. Considerar la polaridad latente suele dar la mejor
opcin de sintones.

Adicin de un nuclefilo
o

As:

Sintones naturales
Desprotonacin para dar un enolato
o
As:
Sintones naturales
Aplicando esto a diferentes grupos funcionales

Polaridad latente de un grupo carbonilo

Obtenga estos dos a partir de un grupo carbonilo

POLARIDADES LATENTES

La presencia de un heterotomo en una molcula imparte un patrn de electrofilia y

nucleofilia al tomo de la molcula. El concepto de polaridades alternas o
polaridades latentes (cargas imaginarias) a menudo permite identificar las mejores
posiciones para hacer una desconexin dentro de una molcula compleja
Los grupos funcionales se pueden clasificar de la siguiente manera .
Clase E:
Grupos que confieren carcter electroflico al carbono unido (+): -NH2 , -OH , -OR, = O, =
NR , -X ( halgenos)
Clase G:
Grupos que confieren carcter nuclefilo al carbono unido (-): -Li , -MgX , -AlR2 , -SiR3
Clase A:
Los grupos funcionales que presentan carcter ambivalente (+ o -) : -Br2 , C = CR2 , CCR3 ,
-NO2 , N , -SR , -S (O ) R, -SO2R

Patrn Consonante :
La carga positiva se colocan en el tomo de carbono unido a los grupos de la clase E .
Patrn Disonante : Una clase E est unido a un carbono con una carga positiva,
mientras que el otro grupo de clase E reside en un carbono con una carga
negativa.

Sntesis simple

De acuerdo con estas ideas, es posible identificar las relaciones

difuncionales (consonante o disonante) entre los grupos
funcionales en una TGT
Relacin disonante 1,2-difuncional

Relacin consonante 1,3-difuncional

Relacin consonante 1,4-difuncional

Relacin consonante 1,5-difuncional

En general las relaciones consonantes permiten elaborar desconexiones

fciles. Sin embargo, las relaciones disonante a menudo requieren introducir
tcticas umpolung, reacciones por radicales o pericclicas

Relacin
consonante
(concuerdan)
Arreglo polar por X

Arreglo polar por Y

Relacin
disonante
(no concuerdan)

Arreglo polar por X

Arreglo polar por Y

EJEMPLOS DE DESCONEXIONES DISONANTES

Los compuestos difuncionalizados-1,2 no pueden ser
preparados por este tipo de desconexin, la cual si se usa para
compuestos difuncionalizados-1,3 y 1,5

Acilanin enmascarado: umpolung

Disponible
comercialmente

Utilice: RCH=O
Sintn inusual (umpolung)
Problema: la reactividad poco usual requirira un sintn nucleoflico umpolung
Solucin: disee un reactivo para el sinton que se requiere o bien, evite el problema
empleando una estrategia diferente

Usar: RCH=O

Usar el anin
acilo apropiado

Aniones acilo
A partir de aniones acetiluros

Oximercuracin de
acetileno

A partir de tioacetales

Hidrlisis tioacetal

Equivalentes de aniones acilo

Compuestos Nitro

Ion cianuro

Usar: RCH=O

SNTESIS

EJEMPLOS DE DESCONEXIONES CONSONANTES

COMPESTOS 1,3-DIFUNCIONALIZADOS

COMPUESTOS 1,5-DIFUNCIONALIZADOS

+ - + - +

Reactivo de
Reformatsky
(enolato de zinc
nucleoflico)

Reaccin de
Michael

b-hidroxicetonas
Sintones

Reaccin
antittica

Reaccin sinttica

Usar

Compuestos carbonlicos a,b-insaturados

cido o base
eliminacin

Por lo tanto

Epxidos

Sintones
Usar

epxido
Usar

Reaccin sinttica

calor

El enolato ataca al epxido

por al cara opuesta al tomo
de O (SN2)

Sintones nucleoflicos no naturales

En las dos aproximaciones anteriores se necesita un sinton invertido

(umpolung) que se adicione-1.4 (Michael)

Si se necesita:

Se puede usar:

Si se necesita:

Se puede usar:

Carbanin estabilizado por resonancia

pKa 10

Anlisis

Reaccin sinttica

Reaccin de Nef

La reaccin de ciclizacin da la
enona ms estable

COMPESTOS 1,4-DIFUNCIONALIZADOS

DESCONEXIN A
LA MITAD

+ - +
REACTIVIDAD USUAL
ENOLATO

SINTON CON
INVERSIN
(UMPOLUNG)

ALGUNOS ACEPTORES UMPOLUNG

a-HALOCARBONILOS
C=O ACIDO DURO
C-Br CIDO BLANDO

Reaccin
sinttica

ENAMIMA
NUCLEOFILO
BLANDO

SE NECESITA UN
EQUIVALENTE DE ENOLATO
QUE SEA BLANDO

COMPESTOS 1,5-DIFUNCIONALIZADOS

Con frecuencia se
genera in situ

Se requiere enolato
suave
Se usa un grupo
activante para
asegurar la
enolizacin y la
adicin de Michael
(ster)

Desconexin en el
punto de
ramificacin

Es necesario un grupo activante

(hidrgeno a ms cido)
Usar
Malonato de dietilo

COMPESTOS 1,5-DIFUNCIONALIZADOS

Reaccin sinttica

Hidrlisis del ster y descarboxilacin

COMPUESTOS 1,5-DIFUNCIONALIZADOS

Desconexin en el
punto de
ramificacin

El enolato del aldehdo es

demasiado reactivo. Posible
autocondensacin

Usar: enamina

Usar:

Reaccin sinttica

COMPUESTOS 1,6-DIFUNCIONALIZADOS

Sinton difcil si nos basamos

en la qumica del grupo
carbonilo

Usar

Estrategia alterna:
Una reconexin de grupo funcional, ms que una desconexin:

MOLOZNIDO
OZNIDO PRIMARIO

OZNIDO
OZNIDO SECUNDARIO

GEM-DIOL

IGF

RECONECTAR

IGF

Reaccin sinttica

ESTRATEGIAS BASADAS EN GRUPOS FUNCIONALES

Corey clasifica a los grupos funcionales (FG) en:

1er. nivel: los FG ms importantes

alquenos

arenos

Aldehdos, R = H
Cetonas, R H

alquinos

cidos, X = OH
steres, X = OR
Amidas, X = NR2

alcoholes

nitro

aminas

ciano

2. nivel: los FG menos importantes

diazo

disulfuro

fosfina

3er. nivel: perifricos, los cuales estn asociados con reactivos tiles
que proporcionan activacin o control en procesos qumicos, o una
combinacin de ms grupos fundamentales

haluros

fosfonio

sulfonas

enamina

boranos

enona

Pueden estar asociados en grandes familias, dependiendo de su comportamiento electrnico

EWG (Electroatractores: CO, CN, -SOR. NO2) o EDG (Electrodonadores: OR, NR2)

ESTRATEGIAS BASADAS EN GRUPOS FUNCIONALES

Muchos retrones contienen un solo FG, mientras que otros consisten de
un par de FG, separados por una cadena de carbonos o conexiones

1) Transformadas que involucran a un solo grupo funcional

Eliminacin de un grupo
FGI interconversin de
grupo funcional
Rearreglo o transposicin

2) Transformadas que requieren dos FG

A travs de una
desconexin C-C

Formacin de una
nueva estructura
Modificacin de
funcionalidad sin alterar la
cadena

Si se toma en cuenta que la mayora de las reacciones sintticas son polares, el proceso de
formacin de un enlace (y su correspondiente transformada) se pueden visualizar como una
combinacin de sintones donadores, d y aceptores a
Se pueden aplicar reglas obvias para ordenar la funcionalidad en el producto. Para una
molcula conteniendo n FG hay:

Alquilo a + Alquilo d
Alquilo a + d1

Producto no funcional

Alquilo d + a1

Producto monofuncional

a1 + d1
a1 + d2
a1 + d3

a2 +

Producto 1,2-difuncional

a2 +
d2

d1

Relacin consonante

a3 +

Producto 1,3-difuncional
d1

Producto 1,4-difuncional

Combinacin de sintones
No funcional

Alquilo a

Monofuncional

1,2-Difuncional

Alquilo d

1,3-Difuncional

1,4-Difuncional
a1

d3

Sistemas 1,2-difuncionales:
Combinacin a1 + d1

Sntesis de Strecker

cido ciclopentilasprtico

Sistemas 1,2-difuncionales:
Combinacin a1 + d1

Sistemas 1,3-difuncionales:
Combinacin a1 + d2

Reaccin aldlica
Reaccin Wittig

Reaccin retro-Claisen

Sintones d2: enol, enolato y equivalentes sintticos

Sintones a1: aldehdos, cetonas y steres

Punto de referencia:
Sntesis de helmintosporal por Corey

Helmintosporal, toxina del hongo helminthosporium savitum

Condiciones experimentales y resultados obtenidos:

Este compuesto 1,5-difuncional puede reaccionar de dos maneras diferentes:

Catalisis cida

Catalisis bsica

Sntesis de helmintosporal
Protocolo sinttico

Una molcula objetivo polifuncional: ncleo 18-epi-tricclico de Garsubelina

A sintetizada por Shibasaki

Garsubelina A
Org. Lett. 2002, 859

Aplicando la relacin

Modelo de la Garsubelina A
Org. Lett. 2002, 859

6 FG: 15 posibles pares de FG

Las relaciones 1,3-difuncionales
juegan un papel importante (crucial)

El anlisis retrosinttico se basa en las siguientes desconexiones

a1

a3

d2

Y todava una tercera posicin

d2

Posicin mas cida

Posicin menos cida

Acoplamiento de Stille

d 2 + a3

d 2 + a1

d 2 + a1

d 1 + a1
d 2 + a2
d 0 + a3

La estrategia marca el camino, pero la tctica explica el xito: regiocontrol en la

formacin de enolato

Control cintico del enolato resultante, evita los

problemas de regioselectividad

Regin ms accesible para la

desprotonacin con el
hexametildisilamiduro de
potasio (KHDMS) base
voluminosa

ms estable pero no se
forma por impedimento
estrico

Pasos finales

El enlace Si-Si bond en hexametildisilano es rompe tanto por

nuclefilos fuertes como por electrfilos. <los compuestos de
alquil-lito reaccionan de la siguiente manera:
Si2Me6 + RLi RSiMe3 + LiSiMe3
Con yodo se obtiene el yoduro de trimetilsilicio
Me3SiSiMe3 + I2 2 SiMe3I

Fleming-Tamao Oxidation
Tamao-Kumada Oxidation

periodinano
DessMartin

J. Org. Chem., 1992, 57, 3994.

Proceso Wacker
Intramolecular

Cerium (IV) ammonium nitrate ((NH4)2Ce(NO3)6) is a oneelectron oxidizing agent that is used for oxidative addition
reactions of electrophilic radicals to alkenes

Proceso Wacker
Intramolecular

Adicin
nucleoflica

tautomera

Eliminacin de hidruro b
(Eliminacin de hidruro de
paladio)

Procesos catalizados con metales de transicin

Reacciones de entrecruzamiento
Metatesis: meta (cambio) & tesis (posicin)

Reacciones catalizadas con Pd (0)

(X = OTf Hal. Ar = Arilo. Y = O NH. L-Grupo saliente)

Heck Fuente de Pd (0) + Base

Suzuki

Fuente de Pd (0) + Base

Stille Fuente de Pd (0)

Hiyama

Fuente de Pd (0) + Bu4NF

Sonogashira

Fuente de Pd (0) + Fuente de Cu (I) + Base

(alquiniluro de cobre)

Buchwald-Hartwig

Fuente de Pd (0) + Base

Reacciones catalizadas con Pd (0)

(X = OTf Hal. Ar = Arilo. Y = O NH. L-Grupo saliente)

Tsuji-Trost sustitucin p-alilica Fuente de Pd (0)

+ Nu-H

LG grupo saliente

Wacker Fuente de Pd (0)

+ H 2O

Metaloide-carbenos
Metatesis de olefinas LnM=CH-R Grubs catalizador
(Tipo 1, 2) Ru: Grubs-Hoveyda Ru; Schrock Mo
Tebbe Cp2Ti (CH2)ClAlMe2

Reacciones Co-catalizadas
Pauson-Khand Co(CO)8 + CO

Estas reacciones tienen los mismos pasos clave:

1) Adicin oxidativa (O).
4) Eliminacin reductiva (RE)
2) Insercin (I)
5) Transmetalacin (T)
3) b-eliminacin (BE)

Heck Fuente de Pd (0) + Base

Suzuki

Fuente de Pd (0) + Base

Stille Fuente de Pd (0)

Hiyama

Orden mecanstico:
1) O; 2) I; 3) Rotacin Interna ; 4) sin-BE; 5) RE

Orden mecanstico:
1) O; 2) T; 3) Isomera trans-cis; 4) cis-RE
Orden mecanstico:
1) O; 2) T; 3) Isomera trans-cis; 4) cis-RE

Fuente de Pd (0) + Bu4NF

Orden mecanstico:
1) O; 2) T (de Si ato); 3) Isomera trans-cis; 4) cis-RE

Sonogashira

Fuente de Pd (0) + Fuente de Cu (I) + Base

Orden mecanstico:
(alquiniluro de cobre)

Buchwald-Hartwig

1) O; 2) T (con alquino-Cu); 3) Isomera trans-cis;

4) cis-RE

Fuente de Pd (0) + Base

Orden mecanstico:
1) O; 2) Intercambio de ligando (cf I) 3) RE

Tsuji-Trost sustitucin p-alilica Fuente de Pd (0)

+ Nu-H

LG grupo saliente

Wacker Fuente de Pd (0)

Orden mecanstico:
Doble desplazamiento a
travs de un
intermediario
h3-Pd

+ H 2O
Orden mecanstico:
1) I con ataque
nucleoflico concertado
por H2O; 2) BE: 3)
tautomera ceto-enlica

Metaloide-carbenos
Metatesis de olefinas LnM=CH-R catalizador Grubs
(Tipo 1, 2) Ru: Grubs-Hoveyda Ru; Schrock Mo Orden mecanstico:

1) [2 + 2]; 2) retro [2 + 2]
3) [2 + 2]; 4) retro [2 + 2]

Tebbe Cp2Ti (CH2)ClAlMe2

Orden mecanstico:
1) Retro [2 + 2]; 2) [2 + 2]
3) retro [2 + 2]

Reacciones Co-catalizadas
Pauson-Khand Co(CO)8 + CO

Orden mecanstico:
1) Intercambio de ligando x 2
(coordinacin alquino) ; 2) O
3) I (alqueno) ; 4) I (CO);
5) migracin; 6) RE

Eliminacin reductiva

Adicin oxidativa

Reactivo bornico u otro reactivo organometlico

Fuhrhop y Li identifican al siguiente intermediario como un sintn a1:
i.e.

Reaccin de Heck
O
CCH3
+
Br

O
CCH3

Pd(PPh3)4

CH2

CH2

(CH3CH2)3N

Pd(PPh3)4

(CH3CH2)3N
El haluro debe ser arilico o vinilico

CH CH2

CH3O

Reaccin de Stille

Br

Pd(Ph3)4
+

H2C CHSn(CH 2CH2CH2CH3)3

OTf
+ Sn(CH2CH2CH2CH3)4

CH

CH2

THF

Pd(Ph3)4

CH2CH2CH2CH3

THF

El haluro debe ser arilico, vinlico o benclico

228

Acoplamiento de Suzuki

CH2
Br

H3C

+ CH3CH2CH2

Br
H O
+ CH3CH C B
O

O
B
O

Pd(PPh3)4

CH2
CH2CH2CH3

NaOH

Pd(PPh3)4 H3C

CH CHCH3

NaOH

El haluro debe ser arlico, vinlico o benclico

229

Acoplamiento de Stille

Garsubelina A

[1,1-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II)

METATESIS DE OLEFINAS

Garsubelina A

El poder de las reaccion es de metatesis: sntesis de laulimalida realizada por Ghosh y Mulzer

Cul debe ser el anlisis en el caso de las relaciones disonantes?

Recuerde considerar la posibilidad de:
Desconexiones por radicales

Procesos basados en reacciones redox

Reconectar anillos

Alternar la reactividad: umpolung o inversin de la reactividad reversible

Desde el punto de vista retrosinttico, si una desconexin es considerada como estratgica,

pero no es permitida por el grupo funcional presente, la sustitucin de dicho grupo por uno
equivalente que si permita dicha desconexin, se convierte en una submolecula objetivo.
Obviamente, esta operacin requiere una etapa de sntesis (FGI) que permite invertir
(umpolung) la reactividad: pasar de un aceptor a un donador o de un donador a un aceptor

UMPOLUNG CARBONILO: ACILANIN

ENOLATO UMPOLUNG: CATIN a-CARBONILO

Sintn formilmetilo

Con frecuencia
reacciones no
deseadas

Sintn formiletilo

Las espongistatinas: Productos Naturales arquitectnicamente complejos.

Anlisis por concepto umpolung

Wittig

Macrolactonizacin

Alquilacin
Espongistatina 1

Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, No. 1, 191-195

Organic Letters, 2002, 783

Fragmento A-B

Relaciones 1,3 -consonante: La reaccin Aldol podra ser la respuesta? Si podra ser, pero
se puede imaginar otra desconexin

Fragmento C-D

Fragmento A-B

1HMPA: hexametilfosforotriamida, se usa como un agente de coordinacin de

litio y otras sales metlicas. Se utiliza para disociar reactivos organometlicos
de litio, mejorando la nucleofilicidad y basicidad del anin.

COMPUESTOS ORGANOMETLICOS
Los compuestos organometlicos tienen al menos un enlace carbono a metal, de
acuerdo a la mayora definiciones. Este enlace puede ser
1) Un carbono unido directamente al metal (enlace )
2) A travs de un complejo metlico (enlace ). Se incluyen en este tipo de
compuestos a los que contienen un enlace metal con hidrgeno, as como algunos
compuestos que contienen elementos no metlicos (metaloide) unidos a carbono.

COMPUESTOS ORGANOMETLICOS

1760
Louis Claude Cadet
Sintetiz metil arsnico, relacionado con cacodilo

1827

COMPUESTOS ORGANOMETLICOS

El primer complejo metalico identificado como un compuesto

organometlico fue una sal, K(C2H4)PtCl3, obtenida por William
Zeise en 1825 por medio de la reaccin de etileno con cloruro de
platino (II).

William Christopher Zeise

(1789 1847)
Sal de Zeise: tricloro(eteno) platinato (II) de potasio

No fue hasta mucho ms tarde

(1951-1952) que la estructura
correcta del compuesto de Zeise
fue reportada en conexin con la
estructura
del
metaloceno
conocido como ferroceno

1848

COMPUESTOS ORGANOMETLICOS

Edward Frankland descubri el dietil zinc

Edward Frankland
(1825 1899)
1863
Prepararon organoclorosilanos
SiCl4 + (k/2)ZnR2 RkSiCl4-k + (k/2)ZnCl2

Charles Friedel
(1832 1899)

James Crafts
(1839-1917)

1890
Ludwig Mond descubri el Ni(CO)4,

Ludwig Mond
(1839 1909)
1899
Introduccin del reactivo de Grignard
(compuestos de organomagnesio)

Franois Auguste Victor Grignard

(1871 -1935)

1900

CO2 + 4 H2 CH4 + 2 H2O + energy

H = 165.0 kJ/mol
Catalizador de Ni
Paul Sabatier
(1854 1941)

1909
Paul Ehrlich introduce
Salvarsan en el tratamiento de
la Sifilis

1912
Premio Nobel de Qumica a Victor Grignard y Paul Sabatier
1930
Henry Gilman trabaj en qumica de cuprato de litio

1951
Walter Hieber recibi el premio Alfred Stock por su trabajo
en qumica de metal carbonilo

1951
Descubrimiento del Ferroceno
Se prepar primero involuntariamente . En 1951 , Pauson y Kealy de la Universidad de
Duquesne informaron de la reaccin de bromuro de magnesio ciclopentadienilo y
cloruro frrico con el objetivo de acoplar oxidativamente el dieno para preparar
fulvaleno

1963
Premio Nobel de Qumica a Karl Ziegler y Giulio Natta por el catalizador Ziegler-Natta
TiCl4 como ingredient e activo y MgCl2 como soporte

1968
Reaccin de Heck

Richard Heck
( 1931 )
1973
Premio Nobel de Qumica a Geoffrey Wilkinson y Ernst Otto Fischer por los compuestos
sandwich

Geoffrey Wilkinson
(1921 - 1996)

Ernst Otto Fischer

1918 2007)

2005
Premio Nobel de Qumica a

Richard R. Schrock (1945,)

Yves Chauvin
(1930 2015)

Robert H. Grubbs
(1942,

Metatesis de alquenos catalizada con metales

2010
Premio Nobel de Qumica
Richard Fred Heck
(1931,)

Eiichi Negishi
(1935,)

Akira Suzuki
(1930,)

A partir de la dcada de 1920 se patenta su uso mezclndolo con la gasolina como

un refuerzo octanaje, gracias a lo cual la compresin del motor se eleva
sustancialmente, lo que a su vez aumenta el rendimiento del vehculo o el ahorro de
combustible

Algunas propiedades comunes de los compuestos organometlicos son puntos de

fusin relativamente bajos, insolubilidad en agua, solubilidad en ter y en otros
disolventes relacionados, toxicidad, oxidables y una alta reactividad.

323.44 gmol

Masa Molar
Apariencia

Lquido incoloro

Densidad

1.653 g cm

Punto de fusin

136 C (213 F; 137 K)

Punto de ebullicin

84 C (183 F; 357 K)
15 mmHg

ndice de Refraccin

1.5198

Actualmente esta prohibido su uso en los Estados Unidos

Nomenclatura
Los compuestos organometlicos normalmente se nombran como metales
sustituidos, por ejemplo, de alquilo metal o haluros de alquilo metlicos.
Compuestos de organomagnesio se denominan generalmente como reactivos
de Grignard . Ejemplos : CH3Li = metil-litio , CH3MgBr = bromuro de metil
magnesio.
Propiedades Fsicas:
los compuestos organometlicos generalmente se mantienen en disolucin en
disolventes orgnicos debido a su alta reactividad (especialmente con H2O , O2 etc.)

Estructura:
organosodio y compuestos organopotasio son esencialmente compuestos inicos.
Organolitiados y organomagnesio tienen como enlace entre un tomo de C y el metal:
C-M Estos son enlaces covalentes polares debido al carcter electropositivo de los
metales. Observe las electronegatividades de los metales Li , Na, K y Mg comparado
con C y los otros tomos ( por ejemplo, N , O, F , Cl , etc ). Vea cmo el tomo de C es
ms electronegativo que el metal
Tabla peridica de parcial con Electronegatividades de Pauling

Cloruro de metilo
Menor
densidad
electrnica

Mayor
densidad
electrnica

Metil litio
Mayor
densidad
electrnica

Bromuro de metil magnesio

Menor
densidad
electrnica

Menor
densidad
electrnica

Mayor
densidad
electrnica

En el haluro de alquilo , el grupo metilo

tiene una densidad de electrones
inferior ( azul), y es un electrfilo
Cloruro de metilo

En el metil-litio, el grupo metilo tiene

mayor densidad de electrones (rojo) y
es un nuclefilo
Metil litio

En el bromuro de metil magnesio, el

grupo metilo es menos rico en
electrones que metil-litio
Bromuro de metil magnesio

Por lo tanto, los compuestos organometlicos de carbono reaccionan como ricos

en electrones, es decir, como carbaniones: funcionarn ya sea como bases o
nuclefilos . Es razonable pensar que estos compuestos organometlicos como
R:- M +

BASICIDAD
La siguiente escuacin representa la prdida de protn de un hidrocarburo para
formar un carbanin:

Hidrocarburo

Carbanin

Los compuestos organolitiados y de organomagnesio son bases fuertes

ya que la carga negativa se encuentra sobre el carbono. Los carbaniones
simples son bases fuertes, (ver pKa a continuacin) ya que el C no es
muy electronegativo (en comparacin con N o O)

Compuesto

Estructura

pKa

2-metilpropano

71

Etano

62

Metano

60

Eteno

45

Benzeno

43

Amoniaco

36

Etino

25

Etanol

16

Agua

15.7

La tabla muestra los pKa de una seleccin de representante sistemas. Tenga en cuenta que los
hidrocarburos son cidos muy dbiles, lo que implica que los carbaniones sern bases fuertes.

 Los compuestos organolitiados se forman por la reaccin

de haluros de alquilo con el metal de litio.
Los disolventes tpicos son ter dietlico anhidro pero
normalmente pentano o hexano tambin se pueden
utilizar.
El grupo alquilo puede ser primario , secundario o
terciario.
Reactividad del haluro : I> Br > Cl
R puede ser alquilo , vinilo o arilo
Se pueden utilizar otros metales del Grupo I (Na, K) en
lugar de Li

 Los compuestos organomagnesio se forman por la

reaccin de haluros de alquilo con magnesio metlico.
Los disolventes tpicos son normalmente ter dietlico
anhidro o tetrahidrofurano.
El grupo alquilo puede ser primario, secundario o terciario.
Reactividad de haluro : I> Br > Cl
R puede ser alquilo, vinilo o arilo.

En presencia de cidos dbiles (como los alcoholes), RLi y RMgX se

protonan dando el hidrocarburo .correspondiente (cido conjugado)

Preparacin de Reactivos de organocobre

Los reactivos de organocobre ms tiles son los

dialquilcupratos de litio, R2CuLi
Los dialquilcupratos de litio se forman por la reaccin de 2
equivalentes de un organolitio con un haluro de cobre (I).
Los disolventes tpicos son normalmente ter dietlico
anhidro o tetrahidrofurano.
El grupo alquilo es generalmente primario. Con los grupos
Secundarios y terciarios son propensos a la
descomposicin.
Reactividad de haluro: I> Br > Cl
R puede ser alquilo, vinilo o arilo.

1936
Henry Gilman prepar metilcobre
1941
Kharash descubri la reaccin de un reactivo de Grignard
con ciclohexenona en presencia de Cu(I) (adicin-1,4 en
lugar de una adicin-1,2

1952
Gilman investig por primera vez los dialquilcupratos

Preparacin de Reactivos de organozinc

Reactivos organometlicos de cinc, RZnX, se preparan

de una manera anloga a la de los reactivos de
organomagnesio RMgX.
Son mucho menos reactivos que RLi o RMgX a aldehdos
y cetonas.
La aplicacin ms comn de reactivos organometlicos
de cinc est en la reaccin de Simmons -Smith

 Reactivos de Grignard, haluro de acetiln magnesio

(RCCMgX)
Son preparados por una reaccin cido-base del acetileno
terminal con un segundo reactivo de Grignard.
Los reactivos de haluro de acetiln magnesio reaccionan
de una manera similar a otros reactivos de Grignard.

1. Sustitucin nucleoflica

Aplicacin organometlica
R2CuLi con haluros de
alquilo o tosilatos para dar
alcanos

2. Adicin nucleoflica
RLi o RMgX con
aldehdos o cetomas para
dar alcoholes 2os. 3os.
3. Sustitucin nucleoflica sobre el grupo acilo

RLi o RMgX con steres

para dar a travs de una
SNAC y una adicin
alcoholes 3os

Limitaciones:
1) Compuestos de organolitio, RLi , y de organomagnesio, RMgX
a) Sustitucin nucleoflica aliftica
Los reactivos son tpicamente demasiado bsicos para ser utilizado en
reacciones de sustitucin nuclefila con haluros de alquilo o tosilatos donde
tienden a causar reacciones de eliminacin u otras reacciones secundarias.
b) Reacciones de adicin con compuestos carbonlicos, epxidos.
b) Sustitucin nucleoflica de acilo se observa con mayor frecuencia con
steres.
2) Organocupratos , R2CuLi,
a) Sustitucin nucleoflica aliftica
Los R2CuLi, reaccionan con haluros de alquilo o tosilatos para dar alcanos sin
eliminacin.
b) Reacciones de adicin.
Los R2CuLi, son menos reactivos y no reaccionan con aldehdos,
c) Sustitucin nucleoflica sobre el grupo acilo.
Los R2CuLi no la presentan, an con steres

Revisin reactivo de Grignard

R = alquilo, vinilo, arilo

Mg / ter

medio cido

Procesamiento final tpico para estas reacciones:

1) Diluir con cido acuoso o
2) Cloruro de amonio acuoso

Reacciones de RLi y RMgX con Aldehdos y cetonas

Es usual que estas reacciones se lleven a cabo en ter o THF, seguido

de un tratamiento final con H3O+

 Los compuestos de organolitio o de Grignard reaccionan

con el grupo carbonilo, C = O, de aldehdos o cetonas
para dar alcoholes.
Los sustituyentes en el carbonilo determinan la
naturaleza del producto alcohol.
Solo el formaldehdo da alcoholes primarios. Cualquier
otro aldehdo da alcoholes secundarios.
Las cetonas dan alcoholes terciarios.

El tratamiento cido convierte una sal de alcxido de

metal, en el alcohol deseado mediante una reaccin
cido-base simple.

Es usual que estas reacciones se lleven a cabo en ter , seguido de un

tratamiento final con H3O+

 Los reactivos acetiluro con el grupo

carbonilo,
C=O, de aldehdos o cetonas para dar
alcoholes.

Los sustituyentes en el carbonilo dictan la

naturaleza del alcohol producto. Solo el
formaldehdo da alcoholes primarios. Los
otros aldehdos dan alcoholes secundarios.
Las cetonas dan alcoholes terciarios.
El tratamiento cido convierte una sal de
alcxido de metal en el alcohol deseado
mediante una reaccin cido-base simple.

Aplicaciones Sintticas
nucleofilo

Slo la reaccin con el anin acetiluro

ofrece los medios para hacer un nuevo
enlace CC y una molcula ms grande .
Se necesita un alquino terminal.

Es usual que estas reacciones se lleven a cabo en ter , seguido de un

tratamiento final con H3O+

 steres carboxlicos, R'CO2R' , reaccionan con 2

equivalentes de organolitio o reactivos de Grignard para
dar alcoholes terciarios.
El alcohol terciario contiene 2 grupos alquilo iguales (R)
.
La reaccin transcurre a travs de una cetona
intermedia que luego reacciona con el segundo
equivalente del reactivo organometlico.
Dado que la cetona es ms reactiva que el ster, la
reaccin no se puede utilizar para preparar cetonas.

Un reactivo de Grignard tiene un carbanin reactivo. Con el anillo de

oxirano

Bromuro de n-butilmagnesio
Resultado netos

1-hexanol

Alcxido de magnesio

Nuevo enlace formado

El tamao del grupo alquilo se incrementa por 3 carbonos

R-OH R-X R-Mg-X R-CH2-CH2-OH.
El grupo funcional (OH) permanece en el extremo de la cadena. Se podra repetir
la secuencia
El ataque es bajo condiciones
SN 2
Con un oxirano sustitudo

Nuevo enlace formado

Ejemplo de sntesis
Anlisis Retrosinttico
OH

OH
O

CH2CH=CH2

CH2=CH - CH2MgBr

La reaccin de un nuclefilo con un

oxirano da un patrn:
HO-C-C-Nu. El ataque bajo condiciones
SN2 da una apertura anti.
La geometra Trans sugiere probar con
un oxirano. Cual podra ser el
nuclefilo?
El grupo alilo deber ser el nuclefilo
(usar un Grignard (o Gilman).

 Los Organo cupratos de litio, R2CuLi , reaccionan

con haluros de alquilo para formar un nuevo C-C ,
dando alcanos
Los Yoduros de alquilo primarios son los mejores
sustratos, de otro modo la eliminacin puede ser un
problema.
El grupo R del cuprato puede ser arilo o vinilo.
El grupo R ' en el haluro tambin puede ser arilo o
vinilo.
No obstante que el mecanismo se ve como un SN2 ,
es ms compleja y actualmente no se entiende bien.

Reacciones del Reactivo de Gilman

Reaccin de acoplamiento: se usa para formar nuevos enlaces
C C.
Resultado global: R-X + R-X R R
Detalles necesarios
Li

Formacin del
reactivo de Gilman

CuI
R-Li

R-X

R2CuLi

electrfilo

R'-X

Siguiente paso:

R2CuLi

R - R'

Restricciones en el proceso
El grupo R del reactivo de
Gilman puede ser CH3, 1o (de
preferencia no 2o o 3o),
allico, vinlico (poco usual),
arilo

Alquilo (no 3o), vinlico

nuclefilo

Reactivo de Gilman: particularmente til en la reaccin con

haluros de vinilo para formar alquenos

Dietil ter
O THF

trans
Se retiene la estereoqumica del alqueno

REACTIVOS DE GILMAN
En general son:
Solubles
Trmicamente inestables
Es usual generarlos in situ
Con frecuencia la "receta " que se utiliza para hacer
el reactivo y / o llevar a cabo la reaccin con el
sustrato es crtica para el buen xito
Se han descubierto su reactividad en forma
emprica
Se pueden utilizar y para transferir prcticamente
cualquier carbono con hibridacin sp2 o sp3

Debido a su baja basicidad, los diorganocupratos pueden llevar

a cabo reacciones de alquilacin con una gran variedad de
electrfilos; generalmente con altos niveles de inversin y poca
eliminacin
Reaccionan normalmente reaccionan por un mecanismo SN2 ', si es posible
ORDEN DE REACTIVIDAD
primario > secundario > > terciario
yoduro > bromuro > cloruro
haluros de alquenilo y triflatos funcionan tan bien, con retencin de la configuracin (
cis , trans)
RCOCl > aldehdos > tosilatos ~ epxidos > yoduros > cetonas > steres > nitrilos

Algunos ejemplos

REACTIVOS DE GILMAN
Presentan reacciones de adicin electrfilos conjugados ,-insaturados; el
enolato intermedio puede ser atrapado con una gran variedad de electrfilos

Cetonas son las ms reactivas, la rapidez se puede ver

ligeramente disminuda con sustitucin en la posicin o .
Aldehdos hay competencia con adicin-1,2
steres son menos reactivos que las cetonas, la rapidez se ve
disminuda en forma dramtica con sustitucin en las posiciones o

Sulfonas - son sustratos competentes

cidos carboxlicos - no reaccionan
Derivados de cidos carboxlicos - Amidas y anhdridos tienen un
uso limitado
steres son menos reactivos que las cetonas, la rapidez disminuye
en forma dramtica con sustitucin en posiciones o
La adicin de ligandos de fosfina con frecuencia acelera a las
reacciones que presentan problemas de reactividad

Algunos ejemplos

Gilman y oxiranos
1. R2CuLi

HO

2. H2O, HCl
R

R es el reactivo de Gilman y es el nucleofilo (organometlico).

Debido al medio bsico (el cido destruye al reactivo de Gilman) el oxirano
no puede ser protonado. El ataque ocurre bajo condiciones SN2

Anlisis Sinttico
Similar al anlisis del
reactivo de Grignard

1. R2CuLi

HO

2. H2O, HCl
R

Enlace recin formado.

Es importante su
posicin relativa a la OH

Ejemplo de anlisis retrosinttico

Diseo de una sntesis usando oxiranos
El anillo de oxirano puede
estar en cualquier lado del
OH. Analizar las dos
posibilidades

El Nucleofilo puede venir

en una sola posicin del
anillo del oxirano, en la que
el C no debe estar unido al
OH

OH

Ph

OH

OH

o
Ph

A la izquierda, localizado aqu.

Apertura del oxirano por aqu
El Nucleofilo forma este enlace

Ph

A la derecha, localizado aqu

La apertura del oxirano por
este lado.

(PhCH2)2CuLi

El Nucleofilo forma este enlace

2 rutas sintticas
posibles
O

Ph

LiCu(CH2CH3)2

M = Li, MgBr o Cu
Rendimiento altos, adicin-1,4 con >99 %
Tiempos de reaccin cortos (< 1h)

Ejemplo de Sntesis
Proponga como llevar a cabo la siguiente transformacin,
empleando tantos pasos como sean necesarios
Br

OCH3

TGT MO

OH

Br

OCH3

La oxidacin
de un alcohol
2o forma una
cetona

OCH3

La relacin de
un nucleofilo
(OCH3) luego
C-C y al final
OH. Usar un
oxirano

Los oxiranos
provienen de
alquenos
con
percidos

Alquenos: a
partir de
haluros a
travs de una
E2.

 Esta es la reaccin ms importante que implica un

reactivo orgnico de zinc.

Se conoce como la reaccin de SimmonsSmith.

El yoduro de yodometil zinc se prepara generalmente
con Zn activado y Cu.
El yoduro de yodometil zinc reacciona con un alqueno
para dar un ciclopropano.

La reaccin es estereoespecfica con respecto a al

alqueno (mecanismo concertado)

Los sustituyentes que se encuentran trans en el alqueno se

encuentran trans en el ciclopropano (y lo mismo para el alqueno
cis)

Carbenos, :CH2
Preparacin de carbenos simples
1.

carbeno

2.
diclorocarbeno

Mecanismo de la a-eliminacin

diclorocarbeno

Reacciones de Carbenos, :CH2 (no para sntesis)

Adicin a dobles
enlaces

Insercin en un enlace
C-H

Formacin del iluro

liquid

Reaccin de Simmons Smith (para sntesis,

adicin a alquenos para formar ciclopropanos)

CH2I2

+ Zn(Cu)

ICH2ZnI

Carbenoide,
propiedades similares
a los carbenos

Dietil ter
Metilnciclopentano

Espiro[4.2]heptano

Plantilla para reacciones

OH

OH
H

CH2I2

Zn(Cu)

Por que razn es

estereoespecfica,
al estar el anillo
del mismo lado
que el grupo OH?

estereoespecfica,

stereospecific as shown

ICH2ZnI
H

OH

Interaccin con el metal

mantiene al carbenoide
en la parte superior

Estructura Electrnica carbeno

Orbital p vaco:
semejante a un
carbocatin
Estructura del orbital de
CH2 (metileno)

Par de electrones libre en un orbital

sp2, semejante a un carbocatin

Electrones apareados, singulete

Metileno Triplete y singulete

Forma dominante
en disolucin

Forma dominante
en fase gaseosa

CH2N2

Carbeno
singlet
carbene
singulete

Carbeno
triplet
carbene
triplete

La rotacin puede
ocurrir alrededor
de este enlace

pi electrons

Electrones p

CH2

+
stereospecific
addition
Adicin

estereoespecfica

diradical

diradical

non-stereospecific

Adicin no
estereoespecfica

 En general, la transformacin C=C a H-C-C-OH

Este es un mtodo alternativo para la hidratacin de alquenos para dar
alcoholes
Los reactivos tpicos son el acetato de mercurio, Hg(OAc)2 en THF
acuoso
Problema: la toxicidad tan alta de los compuestos de mercurio
Regioselectividad de acuerdo a la regla de Markovnikov (el producto es
el alcohol ms sustituido) .
La reaccin no es estereoselectiva

La reaccin procede a traves de la

formacion del ion mercurinio

Azcares como materiales de partida quirales: algunos ejemplos

de enfoque retrosntesis

TROMBOXANO B2

SWAINSONINA

D-glucosa

D-manosa

Elaboracin de la glucosa en la sntesis de tromboxano B2

Elongacin
de la cadena

Formacin
enlace C-C

inversin
desoxigenacin

Tromboxano B2

Elongacin
de la cadena

D-glucosa

Sntesis de tromboxano B2

Retrosntesis de cis-3-oxabiciclo[3.3.0]octan-7-ona

ozonlisis

Retrosntesis de un intermediario para la carbaprostaciclina

Retrosntesis de Minaprina (antidepresivo)

Swainsonina, sntesis descrita por Fleet

Swainsonina
Se requieren dos
inversiones

D-manosa

La swainsonina es un derivado de la indolizidina que acta como alcaloide

Se puede encontrar en la naturaleza en varias plantas llamadas locoweed en Estados
Unidos

(+)-Meroquinona sntesis descrita por Hanessian

Tetrahedron, 1990, 231

D-glucosa

(+)-Meroquinona

Es evidente que todos los grupos hidroxilo en la D-glucosa deben ser

destruidos en ruta hacia la construccin del esqueleto de carbono de la
(+)-Meroquinona, que puede ser considerado como un procedimiento
estereoqumicamente de desperdicio. Sin embargo, la estructura de la
D-glucosa es utilizado en forma eficiente para instalar los dos
sustituyentes vecinales por una secuencia estereocontrolada de un solo
paso de adicin conjugada y atrapando el enolato, en un protocolo en
un enona fcilmente disponible
Pure & Appl. Chem. 1993, 1189

Otros materiales quirales de partida: aminocidos, hidroxicidos,

terpenos
Estructura
hidrocarbonada

Amino cidos

Acclica
(excepto prolina)
3 a 6 tomos de
carbono

Hidroxicidos

Acclica
3 a 4 tomos de
carbono

Terpenos

Acclica
Cclica

Centros
asimtricos

Sentido de la
quiralidad

Funcionalidad
secuencial

12

En general
L

a-aminocido
cido a-amino o bsustitudo

12

En general
12

Combinaciones
RS

a-hidroxi cido
a,b-dihidroxicido

RS

Enona
cetona a-sustituda

Algunos ejemplos de retrosntesis con casos individuales de

aminocidos, terpenos y los hidroxicidos
AMINOCIDOS

CEFALOSPIRINA

Cistena

HIDROXICIDOS
Leucina

TETRAHIDROLIPSTATINA

cido L-mlico

TERPENOS

d,l-sirenina

Geraniol

Obtencin de Cefalosporina C, sintetizada por Woodward

CEFALOSPIRINA

Cistena

Esta posicin requiere de una

posterior funcionalizacin