Zusammenfassung
Im Zuge einer weiter fortschreitenden Diskussion um Gentherapien im medizinischen Bereich schwingt im Hintergrund oft das Thema „Gendoping“ mit. Trotz Definitionen der World Anti-Doping Agency (WADA) ist Gendoping inhaltlich nicht ganz einfach zu fassen, die Grenze zum klassische Doping verschwimmt, denn der Begriff „Gendoping“ beschreibt nicht nur Leistungssteigerungen, die durch das Einschleusen von genetischem Material verursacht werden könnten, sondern auch die Nutzung von Zellen i. Allg. mit dem Ziel einer Verbesserung der sportlichen Leistungsfähigkeit. Auch die Veränderung der Expression von Genen, die einen leistungssteigernden Effekt haben können, indem die Sauerstoffversorgung verbessert oder das Muskelwachstum gesteigert wird, werden oftmals, auch wenn dies nicht der WADA-Definition entspricht, als Gendoping bezeichnet. Gendoping, so wie von der WADA definiert, ist bislang ein eher hypothetisches Phänomen; es wurde bislang noch nie nachgewiesen. Dennoch spielt es rein vorsorglich eine Rolle bei der Dopingbekämpfung. Es wird als Missbrauch der Gentherapie angesehen, denn die Mechanismen sind für beide Anwendungsbereiche praktisch gleichartig.
Gendoping könnte – analog zu gentherapeutischen Verfahren – auf dem Einschleusen von DNA bzw. mRNA oder siRNA oder auch CRISPR/Cas basieren. Hierdurch erfolgt eine Modulation der Genexpression, was letztlich in leistungssteigernden physiologischen Veränderungen resultiert. Die Zielgene derartiger Manipulationen sind letztlich die gleichen, die auch beim konventionellen pharmakologischen Doping adressiert werden.
Nachweisverfahren für Gendoping befinden sich derzeit noch im Versuchsstadium. Die gesundheitlichen Risiken beim Gendoping sind die gleichen wie bei der direkten Applikation von Substanzen; hinzu kommt die Tatsache, dass das Einschleusen von Nukleinsäuren irreversibel ist und eine Gewebsspezifität nicht gesichert werden kann.
Abstract
In the course of the ongoing discussions on gene therapy for medical reasons, the possible use of comparable procedures for improved performance in sports becomes an option. Despite a definition of the World Anti-Doping Agency (WADA) on gene doping, this term is not easy to grasp. The boundary to classical doping is indistinct as the term gene doping describes not only enhanced performance due to the transfer of genetic material into an organism but also the general use of cells to enhance the physical performance capacities. Besides the use of nucleic acids and analogues, manipulation resulting in changes in gene expression that improve the oxygen supply or increase muscle growth are frequently also called gene doping even this is not in line with the definition of the WADA. Based on the definition of the WADA, to date gene doping is a hypothetical phenomenon as it has never been proven. Nevertheless, for reasons of prevention it is listed in the WADA code as a forbidden method. It is considered as an abuse of gene therapy aiming to increase physical performance as the mechanisms are practically the same for both fields of application.
Analogue to gene therapeutic procedures, gene doping strategies could include the transfer of DNA, mRNA or siRNA into the organism or the use of CRISPR/Cas. This results in a modulation of gene expression and ultimately physiological changes leading to an increased performance. Gene therapy and postulated gene doping address the same targets and induce physiological alterations by genome editing, not by substance application. Technical strategies for the detection of gene doping are still under development. The health risks of gene doping are the same as the risks of classical direct substance administration, augmented by the fact that the administration of nucleic acids is irreversible and a limitation to the target tissue cannot be guaranteed.
Literatur
Friedmann T (1992) A brief history of gene therapy. Nat Genet 2(2):93–98
Sweeney HL (2004) Gene doping. Sci Am 291(1):62–69
Schneider AJ, Friedmann T (2006) Gene doping in sports: the science and ethics of genetically modified athletes. Adv Genet 51:1–110
WADA (2020) Prohibited list. https://www.wada-ama.org/sites/default/files/wada_2020_english_prohibited_list_0.pdf. Zugegriffen: 5. Apr. 2020
Momaya A, Fawal M, Estes R (2015) Performance-enhancing substances in sports: a review of the literature. Sports Med 45:517–531
Diel PR (2008) Fiktionen und Fakten über die Zukunft des Dopings. Sportverletz Sportschaden 22:127–131
Singler A (2012) Doping und Enhancement. Interdisziplinäre Studien zur Pathologie gesellschaftlicher Leistungsorientierung. Würzburger Beiträge zur Sportwissenschaft, Bd. 6. Cuvillier, Göttingen
Gerlinger K, Petermann T, Sauter A (2008) Gendoping: wissenschaftliche Grundlagen – Einfallstore – Kontrolle. Edition Sigma, Berlin
Spektrum der Wissenschaft (2019) Neustart der Gentherapie Bd. 7.19
Rao VK, Kapp D, Schroth M (2018) Gene therapy for spinal muscular atrophy: an emerging treatment option for a devastating disease. J Manag Care Spec Pharm 24(12‑a Suppl):3–16
Sander JD, Joung JK (2014) CRISPR-Cas systems for editing, regulating and targeting genomes. Nat Biotechnol 32(4):347–355
Truong DJ, Kühner K, Kühn R, Werfel S, Engelhardt S, Wurst W, Ortiz O (2015) Development of an intein-mediated split-Cas9 system for gene therapy. Nucleic Acids Res 43(13):6450–6458
Wijshake T, Baker DJ, van de Sluis B (2014) Endonucleases: new tools to edit the mouse genome. Biochim Biophys Acta 1842(10):1942–1950
Zou Q, Wang X, Liu Y, Ouyang Z, Long H, Wei S, Xin J, Zhao B, Lai S, Shen J, Ni Q, Yang H, Zhong H, Li L, Hu M, Zhang Q, Zhou Z, He J, Yan Q, Fan N, Zhao Y, Liu Z, Guo L, Huang J, Zhang G, Ying J, Lai L, Gao X (2015) Generation of gene-target dogs using CRISPR/Cas9 system. J Mol Cell Biol 7(6):580–583
Dyer O (2018) Researcher who edited babies’ genome retreats from view as criticism mounts. BMJ 363:k5113
Ledford H (2020) CRISPR treatment inserted directly into the body for first time. Nature 579:185
Friedmann T, Rabin O, Frankel MS (2010) Ethics. Gene doping and sport. Science 327(5966):647–648
Jelkmann W (2014) Erythropoietin: Unverzichtbar bei Anämie. Pharm Ztg 40:36–43
Jelkmann W (2013) Körpereigene Produktion von Erythropoietin (EPO). Dtsch Z Sportmed 64:327–332
Jelkmann W (2016) Features of blood doping. Dtsch Z Sportmed 67:255–262
Yesalis CE (2000) Anabolic steroids in sport and exercise. Human Kinetics, Champaign
Yin D, Gao W, Kearbey JD, Xu H, Chung K, He Y, Marhefka CA, Veverka KA, Miller DD, Dalton JT (2003) Pharmacodynamics of selective androgen receptor modulators. J Pharmacol Exp Ther 304(3):1334–1340
Magliano DC, Penna-de-Carvalho A, Vazquez-Carrera M, Mandarim-de-Lacerda CA, Aguila MB (2015) Short-term administration of GW501516 improves inflammatory state in white adipose tissue and liver damage in high-fructose-fed mice through modulation of the renin-angiotensin system. Endocrine 50(2):355–367
Wang YX, Zhang CL, Yu RT, Cho HK, Nelson MC, Bayuga-Ocampo CR, Ham J, Kang H, Evans RM (2004) Regulation of muscle fiber type and running endurance by PPARdelta. PLoS Biol 2(10):1532–1539
Corton JM, Gillespie JG, Hawley SA, Hardie DG (1995) 5‑aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside. A specific method for activating AMP-activated protein kinase in intact cells? Eur J Biochem 229(2):558–565
Leung KC, Howe C, Gui LY, Trout G, Veldhuis JD, Ho KK (2002) Physiological and pharmacological regulation of 20-kDa growth hormone. Am J Physiol Endocrinol Metab 283(4):E836–E843
Thevis M, Kuuranne T, Geyer H (2020) Annual banned-substance review: analytical approaches in human sports drug testing. Drug Test Anal 12(1):7–26
Ma K, Mallidis C, Bhasin S, Mahabadi V, Artaza J, Gonzalez-Cadavid N, Arias J, Salehian B (2003) Glucocorticoid-induced skeletal muscle atrophy is associated with upregulation of myostatin gene expression. Am J Physiol Endocrinol Metab 285(2):E363–E371
Lewis BP, Burge CB, Bartel DP (2015) Conserved seed pairing, often flanked by adenosines, indicates that thousands of human genes are microRNA targets. Cell 120(1):15–20
Zhang L, Hou D, Chen X, Li D, Zhu L, Zhang Y, Li J, Bian Z, Liang X, Cai X, Yin Y, Wang C, Zhang T, Zhu D, Zhang D, Xu J, Chen Q, Ba Y, Liu J, Wang Q, Chen J, Wang J, Wang M, Zhang Q, Zhang J, Zen K, Zhang CY (2012) Exogenous plant MIR168a specifically targets mammalian LDLRAP1: evidence of cross-kingdom regulation by microRNA. Cell Res 22(1):273–274
Mosler S, Relizani K, Mouisel E, Amthor H, Diel P (2014) Combinatory effects of siRNA-induced myostatin inhibition and exercise on skeletal muscle homeostasis and body composition. Physiol Rep 2(3):262–266
Delcuve GP, Rastegar M, Davie JR (2009) Epigenetic control. J Cell Physiol 219(2):243–250
Manno CS, Chew AJ, Hutchison S, Larson PJ, Herzog RW, Arruda VR, Tai SJ, Ragni MV, Thompson A, Ozelo M, Couto LB, Leonard DG, Johnson FA, McClelland A, Scallan C, Skarsgard E, Flake AW, Kay MA, High KA, Glader B (2003) AAV-mediated factor IX gene transfer to skeletal muscle in patients with severe hemophilia B. Blood 101(8):2963–2972
Kosicki M, Tomberg K, Bradley A (2018) Repair of double-strand breaks induced by CRISPR-Cas9 leads to large deletions and complex rearrangements. Nat Biotechnol 36:765–771
Chenuaud P, Larcher T, Rabinowitz JE, Provost N, Cherel Y, Casadevall N, Samulski RJ, Moullier P (2004) Autoimmune anemia in macaques following erythropoietin gene therapy. Blood 103(9):3303–3304
Ni W, Le Guiner C, Gernoux G, Penaud-Budloo M, Moullier P, Snyder RO (2011) Longevity of rAAV vector and plasmid DNA in blood after intramuscular injection in nonhuman primates: implications for gene doping. Gene Ther 18(7):709–718
Beiter T, Zimmermann M, Fragasso A, Hudemann J, Niess AM, Bitzer M, Lauer UM, Simon P (2011) Direct and long-term detection of gene doping in conventional blood samples. Gene Ther 18(3):225–231
de Boer EN, van der Wouden PE, Johansson LF, van Diemen CC, Haisma HJ (2019) A next-generation sequencing method for gene doping detection that distinguishes low levels of plasmid DNA against a background of genomic DNA. Gene Ther 26(7–8):338–346
Lasne F, Martin L, de Ceaurriz J, Larcher T, Moullier P, Chenuaud P (2004) “Genetic doping” with erythropoietin cDNA in primate muscle is detectable. Mol Ther 10(3):409–410
Baoutina A, Alexander IE, Rasko JE, Emslie KR (2007) Potential use of gene transfer in athletic performance enhancement. Mol Ther 15(10):1751–1766
Brzeziańska E, Domańska D, Jegier A (2014) Gene doping in sport—perspectives and risks. Biol Sport 31(4):251–259
Thomas A, Walpurgis K, Delahaut P, Kohler M, Schänzer W, Thevis M (2013) Detection of small interfering RNA (siRNA) by mass spectrometry procedures in doping controls. Drug Test Anal 5(11–12):853–860
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P. Diel und R. Zehner geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
Additional information
Vorliegende Publikation basiert auf Vorarbeiten von Prof. Diel und Prof. Zehner, es handelt sich jedoch um einen in wesentlichen Teilen aktualisierten Beitrag. Insbesondere die Beschreibungen der molekularen Methoden der Leistungssteigerung sowie des Dopings i. Allg. sind im Grundsatz Bestandteil folgender Publikationen: Diel P (2016) Gentechnologische Methoden und molekulare Strategien in Doping und Enhancement. In: Körner K, Erber-Schropp JM (Hrsg) Gendoping: Herausforderung für Sport und Gesellschaft. Springer, und Diel P, Zehner R, Parzeller M (2016) Gendoping – Teil 1: Naturwissenschaftliche und medizinische Aspekte. Zeitschrift für Stoffrecht 13(1):2–14.
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Diel, P., Zehner, R. Gendoping und molekulares Doping. Rechtsmedizin 31, 10–17 (2021). https://doi.org/10.1007/s00194-020-00431-y
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