Brain perfusion CT: principles, technique and clinical applications

Radiol med (2007) 112:1225–1243 DOI 10.1007/s11547-007-0219-4 NEURORADIOLOGY NEURORADIOLOGIA Brain perfusion CT: principles, technique and clinical applications La TC-perfusione dell’encefalo: principi, tecnica, applicazioni cliniche A. Cianfoni1 • C. Colosimo1 • M. Basile1 • M. Wintermark2 • L. Bonomo1 1 Dipartimento di Bio-immagini e Scienze Radiologiche, Sezione di Radiodiagnostica, Università Cattolica del Sacro Cuore, Policlinico “A. Gemelli”, L.go Gemelli 8. I-00168 Rome, Italy 2 Deptartment of Radiology, Neuroradiology Section, UCSF – University of California San Francisco, San Francisco, CA, USA Correspondence to: A. Cianfoni, Tel.: +39-333-2921492, Fax: +39-063-5501928, e-mail: acianfoni@hotmail.com Received: 18 May 2006 / Accepted: 2 February 2007 / Published online: 13 December 2007 Abstract Riassunto The imaging of brain haemodynamics and its applications are generating growing interest. By providing quantitative measurements of cerebral blood flow (CBF) and cerebral blood volume (CBV), dynamic perfusion computed tomography (p-CT) allows visualisation of cerebral autoregulation mechanisms and represents a fast, available and reliable imaging option for assessing cerebral perfusion. Thanks to its feasibility in emergency settings, p-CT is considered most useful, in combination with CT angiography, in acute ischaemic patients, as it is able to provide a fast and noninvasive assessment of cerebral perfusion impairment. In addition, p-CT can play a diagnostic role in other types of cerebrovascular disease to assess functional reserve, and in intracranial neoplasms, where it has a role in diagnosis, grading, biopsy guidance, and follow-up during treatment. This article illustrates the principles, technique and clinical applications of p-CT cerebral perfusion studies. Lo studio dell’emodinamica cerebrale, ottenuto con le metodiche di imaging, con le sue varie ed attuali applicazioni, genera interesse crescente. La TC perfusione dinamica (p-TC) permette una valutazione quantitativa del flusso cerebrale ematico (CBF) e del volume cerebrale ematico (CBV), offrendo così una visualizzazione diretta dei meccanismi di autoregolazione cerebrale, e si pone come una valida alternativa ad altre modalità di misurazione della perfusione cerebrale, rispetto alle quali ha il maggior vantaggio di essere una tecnica prontamente disponibile ed accessibile, in condizioni di emergenza, nella maggior parte dei centri medici. Per tale ragione la p-TC è utile soprattutto nell’ischemia cerebrale acuta, condizione in cui, associata all’angio-TC, offre in maniera rapida e non-invasiva, la valutazione eziologica dell’ipoperfusione, nonché delle sue ripercussioni emodinamiche e fisiopatologiche sul parenchima cerebrale. Inoltre la p-TC trova utile impiego in pazienti con altre patologie cerebro-vascolari e per la diagnosi, il grading, la guida alle procedure bioptiche, ed il controllo durante la terapia, dei tumori intra-cranici. Questo articolo si propone di riassumere i principi, la tecnica e le principali applicazioni cliniche degli studi di perfusione cerebrale basati sulla metodica TC. Key words Brain ischemia • Brain neoplasms • Brain injury • Hemodynamics • Perfusion • CT Parole chiave Ischemia cerebrale • Neoplasie cerebrali • Trauma cranico • Perfusione • TC Introduction Introduzione Rapid technological advances in functional imaging techniques have extended the scope of radiology, and in particular of neuroradiology, beyond the boundaries of morphological imaging. In this context, growing interest has been generated by the diagnostic evaluation of cerebral haemodynamics (brain perfusion). Perfusion studies can now be carried out with magnetic resonance imaging (MRI) and computed tomography (CT) as well as with the gold standard modalities used until now, such as positron emission tomography (PET), single-photon emission tomography (SPECT) Il rapido progresso tecnologico applicato alle tecniche di imaging funzionale ha spinto la radiologia in generale, e la neuroradiologia in particolare, oltre i confini della morfologia; in questo contesto genera crescente interesse la valutazione a scopo diagnostico dell’emodinamica cerebrale (perfusione cerebrale). Gli studi di perfusione ottenuti con RM e TC si sono affiancati alle metodiche fino ad ora impiegate e considerate “gold standard” , quali la tomografia ad emissione di positroni (PET), la tomografia ad emissione di singolo fotone (SPECT) e la Xenon-TC, con 1225 A. Cianfoni et al.: Brain perfusion CT: principles, technique and clinical applications and Xenon-CT (Xe-CT), each with its advantages and drawbacks [1]. The major clinical application in the field of brain perfusion is undoubtedly ischaemic stroke. This is because the introduction of thrombolytic therapy for the treatment of stroke has highlighted the need for a fast and readily available technique capable of identifying the perfusion defect and evaluating its extent and severity [2, 3]. In patients with acute stroke undergoing emergency evaluation, dynamic perfusion CT (p-CT) has been proposed as a particularly useful technique after unenhanced brain CT (which rules out intracranial haemorrhage) on account of its ease of use, reproducibility of quantitative measurements, ready availability, limited cost and tolerability [3, 4]. p-CT can be performed rapidly on any spiral CT scanner, and perfusion maps are readily generated by a workstation running dedicated software. Moreover, the use of p-CT may be extended to the evaluation of the cerebrovascular reserve in patients with haemodynamically significant stenoses of the intra- or extracranial arteries – even with acetazolamide challenge – in potential candidates for temporary or permanent occlusion of the internal carotid artery (balloon occlusion test) [5], or in patients with subarachnoid haemorrhage at risk of vasospasm [6]. In addition to acute and chronic cerebrovascular disease, a further application of p-CT is the measurement of cerebral blood volume (CBV) and microvascular permeability (PS) in brain tumours [7]. General technique p-CT derives information on brain haemodynamics by analysing the first passage through the cerebral vessels of an intravenous contrast bolus. Because there is a direct linear relation between the concentration of contrast material and density, passage of contrast bolus results in an increase in density of the areas being examined that is proportional to the amount of contrast material present in the blood vessels. The blood-brain barrier (BBB) prevents the contrast material from spreading into the interstitium, so that under normal conditions the increase in density is only transient, occurring during the first intravascular passage of the bolus. p-CT is based on the physical-mathematical “tracer kinetic model” [8], which assumes that the contrast bolus is instantaneous, is introduced into a single vessel, passes through a capillary network, remains totally intravascular and flows out through a single venous conduit. p-CT can be performed on any spiral CT scanner capable of cine mode scans, with the aid of an automatic injector. The anatomical coverage of p-CT along the craniocaudal axis is limited, as the scan is obtained without table motion at 5–10 mm for single-detector devices, at 20 mm for multidetector devices (2–32) and at 40 mm for the recent 64-detector-row scanners. For this reason, the anatomical level to be studied is selected, generally on the scout view or initial morphological scan, and the perfusion study performed at that location using a cine scan without table motion. One possible study protocol, applicable to both single- and multislice scanners (2–32 slices) involves 1 rotation/s for 50 s, 1226 relativi vantaggi e limiti [1]. Nel campo dell’emodinamica cerebrale l’applicazione clinica di maggior rilevanza è certamente rappresentata dall’ictus ischemico. Infatti l’introduzione della terapia trombolitica nel trattamento dell’ictus ischemico acuto ha reso evidente il bisogno di una tecnica rapida e prontamente disponibile per l’identificazione del deficit perfusionale e la valutazione della sua estensione e della sua entità [2, 3]. Nei pazienti con ictus, in condizioni di emergenza, dopo la TC cerebrale di base senza MdC (che esclude l’emorragia intra-cranica) la TC perfusione dinamica (p-TC), per semplicità e rapidità di esecuzione, riproducibilità di misurazioni quantitative, disponibilità sul territorio, costi contenuti e tollerabilità da parte dei pazienti, si propone come metodica di particolare interesse ed utilità [3, 4]. La p-TC può essere effettuata velocemente con qualsiasi apparecchiatura spirale, e le mappe di perfusione possono essere ottenute in breve tempo mediante una workstation dotata di apposito software. L’impiego della p-TC può inoltre essere esteso alla valutazione della riserva cerebro-vascolare in pazienti con stenosi arteriose emodinamicamente significative intra- o extra-craniche – anche con stress-test all’acetazolamide – in potenziali candidati ad occlusione temporanea o definitiva dell’arteria carotide interna (balloon occlusion test) [5], o in pazienti con emorragia sub-aracnoidea, a rischio di vasospasmo [6]. Al di fuori della patologia cerebro-vascolare acuta e cronica, la misurazione del volume cerebrale ematico (CBV) e della permeabilità vascolare (PS), nei tumori intra-cranici, costituisce un ulteriore campo di applicazione della p-TC [7]. Tecnica generale La p-TC ricava informazioni sull’emodinamica cerebrale studiando il primo passaggio attraverso i vasi cerebrali di un bolo di mezzo di contrasto (MdC) iniettato endovena (e.v.). Poiché esiste una relazione proporzionale lineare diretta tra concentrazione del MdC e densità, il passaggio del bolo di MdC induce un aumento della densità nelle aree esaminate, proporzionale alla quantità di MdC presente nei vasi. La presenza della barriera emato-encefalica (BEE) impedisce al MdC di diffondersi dai vasi all’interstizio, cosicché, in condizioni normali, l’aumento di densità è solo transitorio, durante il suo primo passaggio intra-vascolare. La p-TC è basata sul modello fisico-matematico del tracciante cinetico (“kinetic tracer model”) [8], il quale assume che il bolo di MdC sia pressoché istantaneo, sia immesso in un vaso unico, passi attraverso una rete capillare, rimanga totalmente intra-vascolare, e defluisca da un singolo collettore venoso. La p-TC può essere effettuata su qualsiasi apparecchiatura TC con tecnologia spirale che sia in grado di effettuare scansioni in modalità cine, con l’ausilio di un iniettore automatico. La copertura anatomica della p-TC lungo l’asse cranio-caudale è limitata, poiché la scansione si effettua a tavolo fermo, a 5–10 mm per le apparecchiature spirali a strato singolo, a 20 mm per le apparecchiature TC multi- A. Cianfoni et al.: Brain perfusion CT: principles, technique and clinical applications with a delay time of 5–7 s after the injection of 40-50 ml of nonionic iodinated contrast material (300–370 mg%) in an antecubital vein via an 18- to 20-gauge cannula at a flow rate of 4–5 ml/s [9]. The short scan delay is aimed at the acquisition of a first baseline scan before arrival of bolus and is applied independent of the patient’s cardiocirculatory condition or type of CT device used. The technical choice of lowkilovolt (80 kV) and milliampere (120 mA) settings, described by Wintermark et al. for a four-detector-row scanner but also possible with other multislice devices allows the effective radiation dose to be contained below that calculated for a conventional brain CT study [10, 11]. Lower milliampere settings result in a reduced signal-to-noise ratio (SNR) and poorer densitometric resolution, with consequently less precision of the parametric measurements (expressed by increased standard deviation values); nevertheless, it represents a reasonable compromise between radiation-dose containment and diagnostic quality of the examination. Use of the automatic injector and, if a dual syringe injector is available, of a saline flush after the contrast bolus allows administration of a fast and compact bolus [11]. The images, generally acquired with 5-mm thickness to avoid beam-hardening artefacts, are reconstructed with a thicknesses of 10 mm to increase the SNR, and at 0.5-s intervals to increase temporal resolution. Data acquired during the cine scan are then analysed on a workstation running dedicated postprocessing software that generates and analyses the time-density curves. Before proceeding with postprocessing, the technical validity of the examination needs to be assessed: 1. Cine images are viewed to check the immobility of the patient’s head during the scan; small movements can be corrected with automatic coregistration procedures 2. A region of interest (ROI) is placed on an artery in the images to view the time-density curve, which reflects the compactness of the bolus. The curve should rise steeply and fall within 50 s (Fig. 1); too low an injection rate, severely impaired cardiac function or a tight proximal stenosis all lead to excessive bolus dispersion and make it difficult for the software to analyse the data despite correction with deconvolution calculations. It is important to note that, although ideally one might expect the arterial curve to fall back to baseline density levels after the first pass of the bolus, in practice, even when the bolus is sufficiently compact and the BBB intact, the curve tends to remain on a “plateau” varying height above baseline (usually 10%–30% of the peak). This is due to recirculation phenomena and contrast material dispersion in the circulatory stream and does not substantially affect the measurements. 3. More advanced software packages also ask the operator to set threshold values to exclude densities related to the liquor and vessels from the measurements and consider only parenchymal densities. The software then analyses the data according to two principal mathematical models: the maximum slope model (Fig. 2a) and the deconvolution model (Fig. 2b). The maximum slope model approximates the cerebral blood flow (CBF) value from the slope of the time-density curve, calcu- strato, dotate di multiple file di detettori (da 2 a 32), a 40 mm per le recenti TC multidetettore a 64 strati. Per tale ragione si seleziona il livello anatomico da studiare, generalmente sulla “scout view” o su una scansione morfologica iniziale, ed al livello selezionato si esegue lo studio di perfusione, che consiste in una scansione cine, a tavolo fermo. Un possibile modello di protocollo di studio, applicabile con apparecchiature TC a strato singolo o multiplo (2–32 strati), prevede 1 rotazione/s per 50 s, con 5–7 secondi di ritardo rispetto all’iniezione attraverso una cannula 18–20 G, in una vena antecubitale, di 40–50 ml di MdC iodato non ionico (300–370 mg%) a 4–5 ml/s [9]. Il breve ritardo tra l’iniezione del mezzo di contrasto e l’inizio della scansione è finalizzato ad ottenere l’acquisizione di una linea di base, prima dell’arrivo del bolo, ed è applicabile indipendentemente dalla condizione cardio-circolatoria del paziente e dal tipo di apparecchiatura TC utilizzata. La scelta tecnica di un basso voltaggio (80 kV) e di un basso amperaggio (120 mA), descritta da Wintermark et al. [10, 11] per una apparecchiatura TC multistrato con quattro file di detettori, ma applicabile anche ad altri tipi di TC multistrato, permette di contenere la dose effettiva di radiazioni al di sotto di quella calcolata per un esame TC del cranio convenzionale. La limitazione dell’amperaggio causa una diminuzione del rapporto segnale/rumore ed una ridotta capacità di risoluzione densitometrica, cui consegue una ridotta precisione delle misurazioni parametriche (espressa dagli aumentati valori di deviazione standard), ma rappresenta un ragionevole compromesso tra contenimento della dose di radiazioni e qualità diagnostica dell’esame. L’uso dell’iniettore automatico e, se si dispone di un iniettore a doppia siringa, di un bolo di “soluzione fisiologica” a seguire il MdC, permettono di somministrare un bolo rapido e compatto [11]. Le immagini, generalmente acquisite con spessori di 5 mm, per evitare artefatti da indurimento del fascio, vengono ricostruite a spessori di 10 mm, per aumentare il rapporto segnale/rumore, e a 0,5 s di intervallo, per incrementarne la risoluzione temporale. I dati acquisiti durante la scansione cine sono poi analizzati ad una workstation dotata di apposito software che produce ed analizza le curve tempo/densità. Prima di procedere alle procedure di post-processing è buona regola controllare la validità tecnica dell’esame: 1. Scorrendo le immagini della sequenza cine si conferma l’immobilità del capo del paziente durante la scansione; piccoli movimenti sono correggibili con procedure automatiche di co-registrazione. 2. Posizionando una ROI su un vaso arterioso incluso nelle immagini acquisite si osserva la curva densità/tempo che riflette la compattezza del bolo di MdC; la curva deve avere un’ascesa ripida e la sua discesa deve essere compresa nei 50 s di scansione (Fig. 1); un’iniezione troppo lenta, una funzione cardiaca gravemente compromessa o una stenosi arteriosa serrata a monte determinano eccessiva dispersione del bolo e rendono i dati difficilmente analizzabili dal software, nonostante la correzione indotta dai calcoli di deconvoluzione. È importante notare che, sebbene in condizioni ideali ci si potrebbe aspettare il ritorno della curva arteriosa, dopo il primo passaggio del 1227 A. Cianfoni et al.: Brain perfusion CT: principles, technique and clinical applications Fig. 1 Dynamic perfusion computed tomography. A typical time-density curve obtained by positioning a region of interest on the anterior cerebral artery. Contrast bolus compactness accounts for curve morphology, which rises steeply and falls within 50 s of scan time. Fig. 1 TC perfusionale dinamica. Una tipica curva densità/tempo ottenuta da una ROI posizionata su un’arteria cerebrale anteriore. La compattezza del bolo di mezzo di contrasto determina la morfologia della curva, con ascesa ripida e discesa compresa nei 50 s di scansione. lates CBV as the area under the curve, and from these two parameters derives mean transit time (MTT) by solving the central volume equation. This model does not require the use of an arterial input function (AIF), but it does necessitate a bolo, al livello di densità della linea di base, in situazioni reali, anche in presenza di sufficiente compattezza del bolo e di BEE intatta, a causa di fenomeni di ricircolo e di dispersione del mezzo di contrasto nel torrente circolatorio, la discesa della curva arteriosa non raggiunge la linea di base, ma si attesta su un “plateau” di altezza variabile al di sopra di questa (di solito 10%–30% rispetto all’altezza del picco della curva), senza che ciò alteri sostanzialmente le misurazioni. 3. I software più evoluti richiedono poi di fissare valori di soglia per l’eliminazione dalle misurazioni delle densità riferibili al liquor e ai vasi, in modo da considerare solo le densità parenchimali. Il software poi analizza i dati secondo due modelli matematici principali: il modello di “maximum slope” (Fig. 2a) e quello di deconvoluzione (Fig. 2b). Il modello maximum slope approssima il valore del CBF dalla pendenza (“slope”) della curva densità/tempo, calcola il CBV come l’area sottesa alla stessa curva, e da questi due parametri deriva il MTT risolvendo l’equazione del volume centrale; questo modello non richiede la selezione di un “arterial input function” (AIF), ma necessita di velocità di iniezione del MdC molto alte (>6 ml/s), e fornisce solo misurazioni relative non quantitative [12, 13]; il modello di deconvoluzione si basa su un complesso processo matematico che richiede la scelta di un AIF, ovvero di una curva densità/tempo di un’arteria, con cui confrontare la curva ottenuta in corri- b Fig. 2a,b Models for mathematical analysis of time-density curves. a Maximum-slope model derives cerebral blood volume (CBV) values by calculating the area under the curve, cerebral blood flow (CBF) as the slope of the curve and mean transit time (MTT) by solving the central volume equation. The maximumslope model provides relative measurements. b The deconvolution model uses an arterial input function to transform the time-density curve into a tissue-function curve. Again, CBV corresponds to the area under the curve, MTT to full width at half maximum (FWHM) and CBF is derived from the central volume equation. The deconvolution model provides quantitative measurements. Fig. 2a,b Modelli di analisi matematica delle curve densità/tempo. a Il modello del “maximum slope” calcola il CBV integrando l’area sotto la curva densità/tempo, il CBF secondo la tangente alla porzione ascendente della curva, e deriva il calcolo del MTT dall’equazione del volume centrale. Il modello maximum slope non è in grado di fornire dati quantitativi. b Il modello di “deconvolution”, tramite un ”arterial input function”, trasforma la curva densità/tempo in una curva di funzione tissutale, in cui l’integrale dell’area sotto la curva esprime il CBV, il tempo alla metà dell’altezza massima (“full width at half maximum” FWHM) rappresenta il MTT ed il CBF è derivato dall’equazione del volume centrale. Il processo di deconvoluzione permette di ottenere dati quantitativi. 1228 A. Cianfoni et al.: Brain perfusion CT: principles, technique and clinical applications very high injection flow rates (>6 ml/s), and provides only relative nonquantitative measurements [12, 13]. The deconvolution method relies on a complex mathematical process that requires the use of an AIF – that is, the time-density curve of an artery – with which to compare the curve obtained on the parenchymal pixels so as to correct for the effects of bolus dispersion and thus better reflect the postulates of the “tracer kinetic model”, which assumes a virtually instantaneous bolus input [14]. The deconvolution model allows one to reduce the contrast injection rate (3–5 ml/s) and provides quantitative measurements [15–17] that have been validated by comparison with PET [18], SPECT [19] and Xe-CT [20]. Although some commercial software packages can automatically select the best AIF, AIF choice is one of the most controversial aspects of p-CT. Partial-volume artefacts are practically unavoidable, as the imaging section has a thickness of 10 mm and the artery to be selected generally has a calibre of 2–4 mm. The problem can be partially avoided by choosing an artery that runs perpendicular to the section – for example, segment A2 of the anterior cerebral artery – so that the ROI is placed on a pixel corresponding to a voxel almost completely taken up by the vessel. More complex, in the case of cerebral ischaemia, is the problem of selecting an intracranial vessel that is ipsilateral or contralateral to the lesion (generally segment M2 of the middle cerebral artery), or a vessel with proximal stenosis, generally at an extracranial location. Selection of a contralateral vessel might lead to overestimation of the haemodynamic injury, whereas selection of a vessel ipsilateral to the lesion or to the proximal stenosis, while providing more accurate information on the injury, could lead to overestimations in the quantitative measurements on the healthy side (Fig. 3). Although there is no consensus [21, 22] and studies are underway, our advice is to choose the AIF from a healthy vessel, often the anterior cerebral artery, and then compare the results with those obtained with an AIF selected on the abnormal side. The software then requires selection of a venous ROI, which provides a reference measurement of blood density, considered free of partial-volume artefacts, such as the posterior descending portion of the superior sagittal sinus. If an obliquely running portion of the superior sagittal sinus is selected, thus with possible partial-volume artefacts, the reference density of blood is underestimated, leading to overestimation of tissue blood volume and therefore of cerebral flow (Fig. 4) [23]. Finally, on the basis of the integration of the time-density curves and deconvolution calculations, the software generates the pixel-based colour-coded parametric maps (Fig. 5). These perfusion maps can be used to obtain quantitative measurements by tracing appropriate ROIs (Fig. 6). Perfusion parameters are CBV, MTT and CBF; some software packages also calculate time to peak (TTP). These haemodynamic variables are related by the central volume theorem, whereby CBF=CBV/MTT. Deconvolution of the arterial and tissue enhancement curves provides a “deconvoluted” timedensity curve that is free of the effects of bolus dispersion and known as “residue function” (Fig. 2b). This curve is used to derive MTT, identified by the width of the curve at spondenza dei pixel parenchimali, per correggere matematicamente gli effetti della dispersione del bolo e riavvicinarsi così ai postulati teorici del “kinetic tracer model”, che, come detto, presuppone un’immissione pressoché istantanea del bolo [14]. Il modello di deconvoluzione permette di ridurre le velocità di somministrazione del bolo di MdC (3–5 ml/s) e fornisce misurazioni quantitative [15–17], validate in studi di confronto con PET [18], SPECT [19] e XeTC [20]. Nonostante alcuni software commerciali dispongano di una selezione automatica della migliore AIF, la scelta dell’AIF è uno degli aspetti più dibattuti e controversi riguardanti la p-TC. Gli artefatti da volume parziale sono praticamente inevitabili, infatti, la sezione su cui si lavora ha uno spessore di 10 mm e l’arteria da selezionare ha generalmente un calibro di 2–4 mm; per ovviare parzialmente a tale problema, si può selezionare un’arteria con decorso perpendicolare alla sezione, come nel caso del tratto A2 dell’arteria cerebrale anteriore, in modo da posizionare la nostra ROI su un pixel corrispondente ad un voxel quasi interamente occupato dal vaso. Più complesso è invece il problema, in caso di patologia ischemica cerebrale, riguardante la selezione di un vaso intra-cranico omolaterale o controlaterale alla lesione (generalmente il tratto M2 dell’arteria cerebrale media), o di un vaso con stenosi a monte, generalmente in sede extra-cranica: la scelta del vaso controlaterale alla lesione potrebbe indurre una sovra-stima del danno emodinamico tissutale, mentre la scelta del vaso omolaterale alla lesione o alla stenosi a monte, pur fornendo misurazioni quantitative più corrette sul lato patologico, indurrebbe una sovrastima delle misurazioni quantitative sul lato sano (Fig. 3). Sebbene non esista definitivo consenso [21, 22], e siano ancora in corso studi al riguardo, il nostro consiglio è di scegliere l’AIF da un vaso ritenuto sano, spesso l’arteria cerebrale anteriore, e poi confrontare i risultati con quelli ottenuti con un’AIF scelta sul lato anormale. Il software richiede poi la selezione di una ROI venosa, che serve come misurazione di riferimento della densità del sangue, e viene considerata come esente da artefatti di volume parziale, come è il caso del seno sagittale superiore nella sua porzione posteriore discendente. Scegliendo una porzione del seno sagittale superiore a decorso obliquo, quindi con possibili artefatti di volume parziale, la densità di riferimento del sangue risulta sottostimata, con conseguente sovrastima della misurazione del volume ematico tissutale e quindi del flusso cerebrale (Fig. 4)[23]. Infine il software, sulla base dell’integrazione delle curve densità/tempo e dei calcoli di deconvoluzione, genera le mappe parametriche perfusionali pixel per pixel, su scala di colori (Fig. 5). Su tali mappe di perfusione si possono ottenere misurazioni quantitative mediante ROI appositamente disegnate e posizionate (Fig. 6). I parametri perfusionali sono il volume ematico cerebrale (cerebral blood volume o CBV), il tempo medio di transito (mean transit time o MTT) ed il flusso ematico cerebrale (cerebral blood flow o CBF); alcuni software, inoltre, calcolano il tempo di picco (time to peak o TTP). Questi parametri emodinamici sono correlati dal principio del volume centrale, secondo il quale CBF=CBV/MTT. 1229 A. Cianfoni et al.: Brain perfusion CT: principles, technique and clinical applications Fig. 3 Influence of arterial input function (AIF) on mean transit time (MTT) and cerebral blood flow (CBF) measurements. In this patient with severe stenosis of the proximal M1 segment of the right main carotid artery (MCA), MTT and CBF maps derived from an arterial input function (AIF) on the anterior carotid artery (ACA) (healthy side) show abnormal measurements in the right MCA territory (left column), whereas MTT and CBF measurements derived from an AIF distal to the stenosis appear no longer abnormal (right column). Cerebral blood volume measurements are not influenced by the AIF. Fig. 3 Influenza della scelta dell’arterial input function (AIF) sul calcolo del MTT e del CBF. In questo paziente con stenosi serrata della porzione prossimale del tratto M1 dell’ACM di destra, la scelta dell’AIF sull’ACA (lato sano) produce mappe colore di MTT e CBF marcatamente alterate nel territorio di distribuzione dell’ACM destra (colonna sinistra), mentre le mappe di MTT e CBF derivate da un’AIF sull’ACM destra, a valle della stenosi, appaiono sostanzialmente simmetriche (colonna destra). Il calcolo del CBV, come si vede, non è influenzato dalla scelta dell’AIF. Fig. 4 Influence of venous reference on cerebral blood volume (CBV) measurements. The different venous reference is responsible for largely variable CBV maps. The CBV maps on the middle row are calculated from a correct venous reference, the superior sagittal sinus (SSS) on slice A. The CBV maps on the bottom row are calculated from the venous reference on the SSS on slice B. Here, the CBV is overestimated because the SSS is oblique on slice B, where the venous density is underestimated due to partial-volume effects. Fig. 4 Influenza della scelta della ROI venosa sul calcolo del CBV. La marcata differenza di misurazione del CBV espressa dalle mappe parametriche colore tra la fila di mezzo e quella inferiore è determinata dalla diversa scelta della ROI venosa. Le mappe della fila di mezzo sono ottenute da una corretta ROI venosa, posizionata nel seno sagittale superiore nella scansione A. Le mappe della fila inferiore sovra-stimano il CBV poiché la ROI venosa è stata posizionata nel seno sagittale superiore nella scansione B, dove la densità del vaso è sotto-stimata, a causa di artefatti da volume parziale, per il decorso obliquo del seno venoso. Fig. 5 Software analysis of the arterial (red) and venous (blue) time-density curves generates the pixel-based parametric maps for mean transit time (MTT), cerebral blood volume (CBV) and cerebral blood flow (CBF). In this patient, occlusion of the right common carotid artery leads to reduced flow in the internal carotid artery, as shown by increased MTT, increased CBV and reduced CBF in the territory of the middle cerebral artery. Fig. 5 L’analisi matematica operata dal software sulla base della curva arteriosa (in rosso) e della curva venosa (in blu) genera le mappe parametriche con codice colore pixel per pixel per il MTT, il CBV ed il CBF. In questo paziente con occlusione dell’arteria carotide comune di destra, la conseguente riduzione di flusso nella carotide interna omolaterale è rivelata dall’aumento del MTT e del CBV, e dalla riduzione del CBF nel territorio dell’arteria cerebrale media destra. 1230 A. Cianfoni et al.: Brain perfusion CT: principles, technique and clinical applications Fig. 6 In order to obtain quantitative measurements of cerebral blood volume (CBV), cerebral blood flow (CBF), mean transit time (MTT) and time to peak (TTP), regions of interest (ROIs) are drawn on the different intracranial vascular territories. In this patient with occlusion of the right internal carotid artery and foetal origin of the right posterior cerebral artery (PCA), abnormal perfusion values are noted in the right middle cerebral artery and PCA territories. Fig. 6 Mediante posizionamento di apposite ROI si possono ottenere misurazioni quantitative medie del CBV, CBF, MTT e TTP nei diversi territori di distribuzione delle principali arterie intra-craniche. In questo paziente con occlusione della carotide interna destra e concomitante origine fetale dell’arteria cerebrale posteriore omolaterale si rilevano alterati parametri perfusionali nei territori di distribuzione dell’arteria cerebrale media e dell’arteria cerebrale posteriore di destra. half its peak height, known as “full width at half maximum” (FWHM) (Fig. 2b). CBV is calculated as the area under the curve in a parenchymal pixel divided by the area under the curve in a venous pixel. CBF is then derived from central volume equation [3, 4, 17]. TTP is the most intuitive and straightforward parameter. It is expressed in [s] and is an index of the time that elapses between the beginning of contrast administration and maximum enhancement, or enhancement peak, in the ROI. MTT represents capillary transit time, that is, the time between arterial input in the capillary bed and venous outflow. It is expressed in [s], is an sensitive index of cerebral perfusion pressure and, thanks to deconvolution, it is relatively less affected than is TTP by central haemodynamic changes such as cardiac failure or stenosis of the epiaortic arteries. MTT calculation is strictly dependent on the deconvolution process and therefore, in the event of asymmetrical perfusion as in ischaemia, on the choice of AIF. In practice, MTT may be considered as the difference between the mean width of the time-density curve in a parenchymal pixel and the width of the curve in the reference artery (AIF) [23]. CBV measures the volume of cerebral blood at the capillary-tissue level, after appropriate exclusion from measurements of blood volume contained in large vessels, by means of density thresholds. CBV is expressed in [ml of blood/100 g of tissue]. CBV determination is independent of deconvolution and AIF selection, whereas it depends on the correct choice of venous ROI. As mentioned above, the venous pix- Dalla deconvoluzione delle curve di enhancement arterioso e tissutale si ottiene una curva densità/tempo “deconvoluta”, ovvero spogliata degli effetti della dispersione del bolo, chiamata “residue function” (Fig. 2b). Da tale curva si ricava il MTT, identificato dall’ampiezza della curva alla metà della sua altezza, cosidetta “Full Width at Half Maximum” (FWHM) (Fig. 2b); il CBV è calcolato come l’area sotto la curva in un pixel parenchimale, divisa per l’area sotto la curva in un pixel venoso; l’equazione del volume centrale si risolve poi per il valore del CBF [3, 4, 17]. Il TTP rappresenta il parametro di più intuitiva comprensione ed immediato calcolo, viene espresso in [s], ed è indice del tempo che intercorre tra l’inizio della somministrazione del bolo di MdC e l’enhancement massimo, o picco di enhancement, rilevato nella regione di interesse. Il MTT rappresenta il tempo di transito capillare, ovvero il tempo intercorso tra l’immissione arteriosa nel letto capillare ed il deflusso venoso, è espresso in [s], è un indice sensibile della pressione di perfusione cerebrale e, grazie alla deconvoluzione, entro certi limiti, è meno soggetto alle modificazioni emodinamiche centrali, quali insufficienza cardiaca o stenosi arteriose dei vasi epiaortici, rispetto al TTP. Il calcolo del MTT è strettamente dipendente dal processo di deconvoluzione e quindi, in caso di perfusione asimmetrica, come nell’ischemia, dalla scelta dell’AIF: in termini pratici, infatti, si può pensare al MTT come alla differenza tra l’ampiezza media della curva densità/tempo in un pixel parenchimale e l’ampiezza della curva nell’arteria di riferimento (AIF)[23]. Il CBV misura il volume ematico cerebrale al livello capillare/tissutale, dopo l’opportuna esclusione dalle misurazioni del volume ematico contenuto nei grossi vasi, mediante soglie di densità. Il CBV è espresso in [ml di sangue/100 g di tessuto]. La misurazione del CBV è indipendente dalla deconvoluzione e dalla scelta dell’AIF, mentre dipende dalla corretta scelta della ROI venosa. Come accennato sopra, il pixel venoso, scelto da una struttura vascolare ampia, è considerato essere esente da volume parziale, e quindi si assume la sua densità come unità di riferimento per il sangue (100 ml sangue/100 g di tessuto); la densità misurata nei singoli pixel tissutali viene poi rapportata alla misurazione venosa, ed espressa in percentuale di questa (CBV= densità pixel parenchimale/densità pixel venoso; es, densità nel pixel tissutale=5% della densità nel pixel venoso ➝ CBV del pixel tissutale=5 ml/100 g); è ora più chiaro come la sottostima della densità nella ROI venosa, per artefatti di volume parziale, causi una sovrastima del CBV a livello tissutale e di riflesso, per l’equazione del volume centrale CBF=CBV/MTT, anche del CBF. Il CBF misura il volume di sangue distribuito a livello tissutale nell’unità di tempo. Il CBF è espresso in [ml sangue/100 g di tessuto/min], non è misurato direttamente, ma derivato dall’equazione del volume centrale, ed è quindi dipendente sia dalla deconvoluzione e dalla scelta dell’AIF, che influenzano il MTT, che dalla misurazione del CBV. In sintesi, il MTT indica la pressione di perfusione, il CBV riflette gli effetti dei meccanismi di autoregolazione ed il volume capillare, ed il CBF è il risultato dei suddetti parametri. 1231 A. Cianfoni et al.: Brain perfusion CT: principles, technique and clinical applications el chosen from a large vascular structure is considered free of partial-volume artefacts, and its density is therefore assumed as a reference unit for blood (100 ml of blood/100 g of tissue). The density measured in the single tissue pixels is then related to the venous density and expressed as a percentage of this (CBV=parenchymal pixel density/venous pixel density; e.g.: tissue pixel density=5% venous pixel density=> CBV of tissue pixel=5 ml/100 g). It should now be clearer why an underestimation of density in the venous ROI, due to partial-volume effects, leads to an overestimation of the CBV at the tissue level and consequently of CBF, given the central volume theorem CBF=CBV/MTT. CBF measures the volume of blood distributed at the tissue level in a unit of time. CBF is expressed in [ml blood/100 g tissue/min]. It is not measured directly but derived from the central volume theorem and is therefore dependent both on deconvolution and AIF selection, which affect MTT, and on CBV measurement. In brief, MTT indicates perfusion pressure, CBV reflects autoregulation mechanisms and capillary volume and CBF is the result of the above parameters. Clinical applications Acute ischaemic stroke Thrombolysis is an approved therapy for acute ischaemic stroke [2, 24, 25] that aims to reperfuse the areas of ischaemic penumbra and limit the extent of the final area of infarction, thus reducing morbidity and disabling sequelae. The current indications for thrombolysis are based on a time window from symptom onset (<3h), findings of an unenhanced head CT (no intracranial haemorrhage, no CT evidence of ischaemia of a portion of parenchyma exceeding 33% of the middle cerebral artery territory) and absence of general contraindications for the drug [2, 24]. Most patients with ischaemic stroke receive no treatment because the eligibility criteria, especially those regarding the time window, are very restrictive, given that in a significant proportion of cases the time of symptom onset cannot be precisely determined (e.g. in wake-up stroke). Nevertheless, even such stringent criteria do not eliminate the significant risk of brain haemorrhage (15%) [26], and patient selection based on such criteria appears to be unsatisfactory. It is recognised that the time window alone is insufficient for accounting for the complex model of brain tissue viability, which in addition to a time factor includes a haemodynamic factor, a tissue factor and an intervention factor [27]. As a result, individual visualisation of the extent of the infarcted and at-risk areas and of their relationship according to the pathophysiological model of infarct core and ischaemic penumbra has been proposed as a better tool for selecting patients for thrombolytic therapy. Thrombolysis in patients with extensive cerebral infarctions and small areas of penumbra appears to be of little benefit and lead to a high risk of haemorrhage [25, 28, 29]. On the other hand, although controversial, some studies have demonstrated that a significant proportion of patients with 1232 Applicazioni cliniche Ictus ischemico acuto La trombolisi è una terapia approvata per l’ictus ischemico acuto [2, 24, 25] che ha lo scopo di riperfondere le aree di penombra ischemica e di ridurre l’estensione dell’area finale di infarto, riducendo così la morbilità e gli esiti invalidanti. Le attuali indicazioni alla terapia trombolitica sono basate su una finestra temporale dall’esordio clinico (<3 h), sul risultato della TC cranio in condizioni di base (assenza di emorragia intracranica, assenza di segni TC di ischemia di una porzione di parenchima con estensione superiore al 33% del territorio vascolare dell’arteria cerebrale media) e sull’assenza di controindicazioni generali al farmaco [2, 24]. La maggior parte dei pazienti colpiti da ictus ischemico non ricevono trattamento, poiché i criteri di eligibilità sono molto restrittivi, soprattutto rispetto alla finestra temporale, anche perché in una significativa percentuale di casi il momento di insorgenza dei sintomi non è determinabile con precisione (classico il caso del cosiddetto “wake-up stroke”). Ciononostante, perfino criteri così restrittivi non eliminano il significativo rischio di emorragia intracranica (15%) [26] e la selezione dei pazienti a cui somministrare la terapia trombolitica, basata su tali criteri, non appare soddisfacente. La finestra temporale infatti è stata riconosciuta insufficiente a spiegare, da sola, l’intricato modello della vitalità del tessuto cerebrale, che invece include, oltre al fattore tempo, un fattore emodinamico, un fattore tissutale ed un fattore terapeutico [27]. Perciò la visualizzazione individuale dell’estensione delle aree infartuate e di quelle a rischio, e del loro rapporto, secondo il modello fisiopatologico del “core” infartuale e della penombra ischemica, è stato suggerito come un migliore strumento di selezione dei pazienti per il trattamento trombolitico. La trombolisi in pazienti con infarti cerebrali estesi e piccole aree di penombra, sarebbe di scarso beneficio e alto rischio emorragico [25, 28, 29], mentre è stato postulato e dimostrato in alcuni studi, ma ancora controverso, che una significativa percentuale di pazienti con limitate aree di infarto ed estese aree di penombra potrebbero beneficiare del trattamento di rivascolarizzazione anche oltre la classica finestra temporale delle 3 ore [30, 31]. Il modello del core e della penombra [32–34] postula che nel contesto di un’area di parenchima ipoperfusa, con elevati valori di MTT, spesso dipendente da circoli collaterali, si attuino meccanismi di autoregolazione che, inducendo vasodilatazione ed aumento del CBV, siano capaci di mantenere i valori del CBF sopra la soglia della morte cellulare neuronale; le aree di parenchima caratterizzate da tali condizioni sono ritenute aree di penombra ischemica, ancora vitali, ad alto rischio di infarto, che potrebbero beneficiare di interventi di riperfusione. Dove il danno ischemico è più grave e prolungato invece, l’autoregolazione diviene incapace di mantenere il CBF, il tessuto cerebrale subisce danni ipossici irreversibili ed i valori di CBV si abbassano; questo è il core infartuale, non più vitale, incapace di beneficiare di interventi di riperfusione, ed anzi ad elevato rischio emorragico [3, 4, 17, 35] (Fig. 7). A. Cianfoni et al.: Brain perfusion CT: principles, technique and clinical applications limited areas of infarction and extensive areas of penumbra might benefit from revascularisation even beyond the 3-h time window [30, 31]. The model of the infarct core and penumbra [32–34] postulates that in the context of an area of hypoperfused parenchyma, with high MTT values, often supplied by collateral circulations, autoregulation mechanisms take place that, by inducing vasodilatation and increased CBV, are able to maintain CBF values above the threshold for neuronal death. Parenchymal areas characterised by such conditions are considered areas of ischaemic penumbra – still viable but at high risk of infarction – that could benefit from reperfusion interventions. Where ischaemic injury is more severe and protracted, on the other hand, autoregulation is unable to maintain CBF, brain tissue sustains irreversible hypoxic damage and CBV values decrease. This is the infarct core, an area no longer viable that cannot benefit from reperfusion and is at high risk of haemorrhage (Fig. 7) [3, 4, 17, 35]. The existence of CBF threshold values for determination of reversible and irreversible brain damage induced by ischaemia has been demonstrated by experimental studies on cats, primates and humans [4, 32, 36, 37]. However, these pathophysiological aspects are complicated by other factors such as the duration of hypoperfusion, selective vulnerability of some neurons and physiological conditions during reperfusion [38, 32]. Radiological evidence of the existence of a penumbra area has been provided by MRI with combined diffusion- and perfusion-weighted imaging (DWIPWI), the results of which have led to the PWI-DWI mismatch hypothesis [34]. Unenhanced head CT remains the first imaging modality in the assessment of patients with acute focal neurological symptoms (stroke) to exclude brain haemorrhage and evaluate the presence of early signs of ischaemia, such as greymatter hypoattenuation and sulcal effacement [35]. It has been suggested that, by identifying the areas of cerebral infarction and those at risk of infarction (ischaemic penumbra), the study of brain perfusion may help to select patients for thrombolytic therapy [15]. Other techniques for determining brain perfusion, such as Xe-CT, SPECT and PET, although quantitative, are limited by poor availability in emergency settings and poor patient tolerance, whereas perfusion MRI also suffers from an inability to provide quantitative data [3]. Availability in emergency settings, rapidity (data acquisition<5 min), cost and quantitative measurements probably make p-CT the technique of choice in the assessment of patients with ischaemic stroke [16]. In these situations, p-CT is relied upon to differentiate between areas of ischaemic penumbra and infarction. This ability of p-CT is based on the hypothesis that infarcted areas will exhibit high MTT values and low CBF and CBV values, whereas the areas at risk will show normal or increased CBV values [4, 15–17, 21, 39, 40]. Recent studies [16, 41] suggest that MTT maps are the most sensitive for defining ischaemic areas, followed by CBF maps. CBV maps seem to be the least sensitive for ischaemia, with approximately 25% of acute infarctions failing to show any significant change in CBV, but are also the most specific for infarction areas [16, 41]. These findings underlie the recommendation to evaluate L’evidenza dell’esistenza di valori soglia del CBF rispetto alla determinazione di danno reversibile e danno irreversibile cerebrale, causati dall’ischemia, è stata dimostrata in studi sperimentali sui gatti, sui primati e sugli umani [4, 32, 36, 37], sebbene tali aspetti fisiopatologici siano complicati da altri fattori, quali la durata dell’ipoperfusione, la vulnerabilità selettiva di alcuni neuroni, e le condizioni fisiologiche durante la riperfusione [32, 38]. L’evidenza radiologica dell’esistenza della penombra ischemica invece, è stata dimostrata da studi combinati di RM con sequenze di diffusione (DWI) e perfusione (PWI), dai cui risultati si è derivato il concetto di mismatch PWI-DWI [34]. La TC cerebrale in condizioni di base rimane la prima modalità di imaging usata per lo studio del paziente con sintomatologia neurologica focale acuta (ictus), per escludere l’emorragia intracranica e valutare la presenza di segni precoci di ischemia, quali l’ipodensità della sostanza grigia e la cancellazione dei solchi [35]. È stato suggerito che lo studio della perfusione cerebrale, identificando le aree di infarto cerebrale e quelle a rischio stage 1 stage 2 stage 3 MTT CBV CBF OxEF Cerebral perfusion pressure Fig. 7 The diagram illustrates the changes in mean transit time (MTT), cerebral blood volume (CBV), cerebral blood flow (CBF) and oxygen extraction fraction (OxEF) in response to progressive reduction of cerebral perfusion pressure. In stage 1, while MTT rises progressively, CBF is maintained by an autoregulatory increase in CBV. Stage 2 is characterised by exhaustion of the cerebrovascular reserve: vasodilatation is maximal, CBV can no longer increase, CBF decreases slowly and the brain reacts by enhancing the OxEF. Stage 3 is characterised by the failure of all compensatory mechanisms: CBF and CBV abruptly decrease and cellular death occurs. Fig. 7 Il diagramma riassume le modificazioni dei parametri perfusionali MTT, CBV e CBF e della frazione di estrazione di ossigeno (OxEF), in risposta alla progressiva riduzione della pressione di perfusione cerebrale. Nello stadio 1, mentre il MTT continua a salire all’aggravarsi dell’ipoperfusione cerebrale, la vasodilatazione riflessa determina aumento del CBV, così mantenendo i valori di CBF entro normali limiti; lo stadio 2 è caratterizzato da esaurimento della riserva cerebro-vascolare: la vasodilatazione è massima, il CBV non può aumentare ulteriormente, così alla riduzione del CBF corrisponde un aumento della frazione di estrazione dell’ossigeno; lo stadio 3 infine è caratterizzato dall’esaurimento di tutti i meccanismi di compenso, si assiste alla caduta del CBF e del CBV ed alla inevitabile morte cellulare. 1233 A. Cianfoni et al.: Brain perfusion CT: principles, technique and clinical applications first MTT and CBF maps to search for hypoperfused areas, and if these are present, to use CBV maps to differentiate the areas of penumbra and infarction within them, bearing in mind that the maps may be normal even in the presence of infarction. An important prospective study [15] on patients with acute cerebral ischaemia provided a breakthrough in the validation of theories underlying p-CT, showing a significant correlation between areas of reduced CBV (>2.5 ml/100 g) at p-CT on admission, areas of final infarction at follow-up in reperfused patients and an equally significant correlation between areas with prolonged MTT (>1.5 times the contralateral side) and/or reduced CBF (> 34% reduction compared with the contralateral side) on admission p-CT and the final infarction area at follow-up in nonreperfused patients. Such absolute and relative values have recently been confirmed in patients treated with intra-arterial fibrinolysis [40], and the penumbra model, visualised with p-CT techniques, proved to be accurate even in comparisons with DWI/PWI in the acute and late phases [15, 39, 42]. These theoretical concepts and scientific data form the basis of commercially available software packages that, through the use of MTT or CBF and CBV threshold values calculated pixel by pixel, generate differentiated colour-coded maps allowing the rapid and direct – albeit approximate – identification of infarct areas and penumbra areas (Fig. 8). Compared with unenhanced CT, p-CT is significantly more sensitive, specific and accurate in identifying the presence and extent of ischaemia [43] and, despite having limited anatomical coverage, was shown to have 95% accuracy in identifying the extent of supratentorial infarctions [21, 43]. In patients with stroke, the scan level is usually located in correspondence with the basal ganglia so as to visualise the three main supratentorial vascular territories (Fig 9). Should one want to double the anatomical coverage, a second scan can be performed at another level 3–6 min after the first scan. One limitation of p-CT, especially when compared with MRI, is a relative lack of sensitivity to lacunar infarctions [44], exposure to ionising radiation and the use of iodinated contrast material. Nonetheless, administration of iodinated nonionic di infarto (aree di penombra ischemica), possa essere di ausilio nella selezione di pazienti candidati alla terapia trombolitica [15]. Le altre tecniche per misurare la perfusione cerebrale, quali Xe-TC, SPECT e PET, sebbene quantitative, sono limitate dalla disponibilità in emergenza e dalla tolleranza del paziente, mentre la perfusione-RM soffre anche dell’impossibilità di fornire dati quantitativi [3]. La pTC è probabilmente la metodica di scelta, per disponibilità in condizioni di emergenza, per rapidità di esame (acquisizione dati in <5 min), costi contenuti, e misurazioni quantitative, nella valutazione del paziente con ictus ischemico [16]. In tale situazione alla p-TC è richiesto di differenziare la penombra ischemica dalle aree già infartuate. Tale capacità della p-TC si basa sull’ipotesi che le aree infartuate presentino elevati valori di MTT, e ridotti valori di CBF e CBV, mentre nelle aree a rischio i valori di CBV siano normali o aumentati [4, 15–17, 21, 39, 40]. Recenti studi [16, 41] suggeriscono che le mappe di MTT siano le più sensibili per delineare le aree ischemiche, seguite da quelle del CBF; le mappe di CBV sembrano essere le meno sensibili all’ischemia, infatti, circa il 25% degli infarti acuti non mostra significative alterazioni di tale parametro, ma sono anche le più specifiche per le aree di infarto [16, 41]. Da ciò deriva la raccomandazione di valutare prima le mappe di MTT e CBF alla ricerca di aree ipoperfuse, e se queste sono presenti, utilizzare le mappe di CBV per differenziare al loro interno le aree di penombra da quelle di infarto, considerando però che tali mappe possono essere normali anche in caso di infarto. Un importante studio prospettico [15] su pazienti affetti da ischemia cerebrale acuta, segna una pietra miliare nella validazione delle teorie su cui si basa la p-TC, mostrando significativa correlazione tra aree di ridotto CBV (>2,5 ml/100 g) alla p-TC di ammissione e le aree finali di infarto nei controlli a distanza, in pazienti con riperfusione, e altrettanto precisa correlazione tra aree con prolungato MTT (>1,5 volte rispetto al controlato) e/o ridotto CBF (riduzione >34% rispetto al controlato) alla p-TC di ammissione e l’area finale di infarto, al controllo a distanza, in pazienti senza riperfusione. Tali valori assoluti e relativi, sono Fig. 8 Prognostic colour-coded maps of infarct core and ischaemic penumbra. Based on threshold values set by the operator, the software generates a colour map (middle image in the bottom row) where the colour green is attributed to pixels with increased mean transit time (MTT), as is the case in ischaemic penumbra, and the colour red is attributed to pixels with low cerebral blood volume (CBV), as is the case in the infarct core. Follow-up computed tomography at 24 h (bottom right) shows the good correspondence of the colour map with the infarcted and salvageable areas in this patient treated successfully with thrombolysis. Fig. 8 Mappe colore di predizione del “core” infartuale e della penombra ischemica. Sulla base di valori soglia predeterminati, il software attribuisce, nella mappa al centro nella fila in basso, il colore verde ai pixel con alterazioni perfusionali con le caratteristiche dei territori di penombra, ed il colore rosso ai pixel con caratteristiche di “core” infartuale. Il controllo TC a 24 ore (in basso a destra) dimostra la corrispondenza delle aree infartuate e di quelle salvate dalla riperfusione precoce, ottenuta in questo paziente con la fibrinolisi. 1234 A. Cianfoni et al.: Brain perfusion CT: principles, technique and clinical applications Fig. 9 Two 10-mm-thick oblique axial slices oriented parallel to the orbital roof (2 cm cranially) and passing through the cerebral hemisphere allow visualisation of the three major supratentorial vascular territories (anterior, main and posterior carotid arteries). Fig. 9 Un piano di scansione orientato lungo il tetto delle orbite, e posizionato circa 2 cm cranialmente a queste, consente la visualizzazione, nelle due fette di 10 mm, di una rappresentazione dei tre territori vascolari sopratentoriali: il territorio dell’arteria cerebrale anteriore, della media e della posteriore. contrast material, even without preliminary serum creatinine assessment, proved to be safe in a large series of patients with acute cerebral stroke studied by emergency p-CT, after exclusion of those with known renal failure, known paraproteinaemia, kidney transplant, use of nephrotoxic drugs or a long-standing history of diabetes mellitus [45]. In conclusion, although the validity of the quantitative measurements of p-CT has been questioned owing to variability related to AIF choice, ROI positioning and partialvolume artefacts [46]; and although further studies are needed to compare p-CT measurements with those provided by other techniques for the study of brain perfusion, encouraging results have been obtained with regard to the selection of patients with an extensive area of ischaemic penumbra and therefore potential candidates for thrombolytic therapy. In addition, qualitative measurements of the contralateral side provide reliable data and offer a valuable alternative that is at any rate indicative of the state of cerebral perfusion [40]. Finally, it is useful to remember that the interpretation of perfusion maps is definitely facilitated and made more accurate by the availability of information on the state of the intra- and extracranial vascular anatomy. With the advent of MDCT technology, CT angiography, performed with the administration of an additional bolus of 70–90 ml of contrast immediately after p-CT, allows accurate assessment of the patency of the epiaortic and intracranial arteries and of the presence of collateral circulations in acute cerebrovascular disease. It may also play a major role in the selection of ischaemic stroke patients for the most appropriate treatment (Fig. 10) [47]. In a context of acute cerebrovascular disease, p-CT combined with CT angiography therefore provides a rapid, efficient and practical tool for identifying the cause, extent and pathophysiology of ischaemia, nd for optimising treatment decisions. Chronic ischaemic cerebral disease (vascular reserve) In patients with chronic cerebral ischaemia caused by stenosis of the intracranial arteries or epiaortic vessels, it is nec- stati confermati in un recente studio condotto in pazienti trattati con fibrinolisi intra-arteriosa [40] ed il modello di penombra, visualizzato con le tecniche di p-TC, è risultato essere accurato anche in confronto alle dimostrazioni ottenute con studi di DWI/PWI in fase acuta e tardiva [15, 39, 42]. Su queste basi teoriche ed evidenze scientifiche si basano alcuni software commercialmente disponibili, che, mediante l’uso di valori soglia per l’MTT o il CBF ed il CBV, calcolati pixel per pixel, forniscono mappe colore differenziate, per l’identificazione rapida e diretta, sebbene approssimativa, delle aree infartuate e di quelle di penombra (Fig. 8). La p-TC, rispetto alla TC di base, è risultata essere significativamente più sensibile, specifica ed accurata nel confermare l’ischemia e delinearne l’estensione [43] e, nonostante offra limitata copertura anatomica, ha dimostrato di avere 95% di accuratezza nella delineazione dell’estensione degli infarti sopra-tentoriali [21, 43]. Solitamente, nel paziente con ictus, il livello di scansione viene fissato in corrispondenza dei gangli della base, in modo da ottenere una rappresentazione dei tre principali territori vascolari sopratentoriali (Fig. 9). Qualora si voglia raddoppiare la copertura anatomica, una seconda sca,nsione, ad un altro livello, può essere effettuata osservando un’attesa, rispetto alla scansione precedente, di 3–6 min. Un limite della p-TC, soprattutto in confronto alla RM, è la relativa insensibilità agli infarti lacunari [44], l’esposizione alle radiazioni ionizzanti, e l’uso del MdC iodato. La somministrazione di MdC iodato non ionico in emergenza, anche senza preventiva valutazione della creatininemia, è comunque risultata sicura in una larga serie di pazienti con ictus cerebrale acuto, sottoposti a p-TC, con esclusione dei pazienti con insufficienza renale nota, paraproteinemia nota, trapianto renale, assunzione di farmaci nefrotossici, e/o lunga storia di diabete mellito [45]. In conclusione, sebbene la validità delle misurazioni quantitative della p-TC sia messa in discussione dalla loro variabilità legata alla scelta dell’AIF, al posizionamento delle ROIs ed agli artefatti da volume parziale [46] e sebbene ulteriori studi siano necessari per confrontare le misurazioni della p-TC con quelle delle altre metodiche di studio della perfusione cerebrale, i risultati sinora disponibili appaiono incoraggianti riguardo alla selezione di pazienti con estesa area di penombra ischemica, e quindi potenzialmente buoni candidati per la terapia trombolitica, ed inoltre, le misurazioni qualitative relative al controlato, offrendo dati affidabili, restano una valida alternativa, comunque indicativa dello stato della perfusionale cerebrale [40]. Infine è utile qui ricordare che l’interpretazione delle mappe di perfusione è sicuramente facilitata e resa più accurata dalla disponibilità di informazioni sullo stato anatomico vascolare intra- ed extra-cranico. Con l’avvento della tecnologia TC multidetettore, l’angio-TC, eseguita subito dopo la p-TC, con la somministrazione di un ulteriore bolo di 70–90 ml di MdC, permette un’accurata valutazione della pervietà delle arterie epiaortiche ed intra-craniche, nonché della presenza di circoli collaterali nelle patologie cerebrovascolari acute e può avere un ruolo significativo nella selezione dei pazienti con ictus ischemico, ai fini di un corretto 1235 A. Cianfoni et al.: Brain perfusion CT: principles, technique and clinical applications trattamento (Fig. 10) [47]. Nel contesto della patologia cerebro-vascolare acuta, quindi, la p-TC, combinata con l’angio-TC, rappresenta una soluzione rapida, efficiente e pratica per diagnosticare l’eziologia, l’estensione e la fisiopatologia dell’ischemia, così da ottimizzare la scelta terapeutica. Patologia cerebrale ischemica cronica (riserva vascolare) Fig. 10 Computed tomography angiography (CTA), used to complement perfusion CT in this patient with acute right hemiplegia and aphasia, clearly shows left M1 occlusion (red arrow on exam at 2.5 h), which is the cause of the perfusion abnormalities visible on the colour map. Postthrombolysis follow-up CTA, at 24 h, shows M1 recanalization (red arrow). Fig. 10 L’angio-TC cerebrale, esame complementare alla perfusione-TC, dimostra chiaramente, in questo paziente con esordio acuto di emiplegia destra ed afasia, l’occlusione del tratto M1 dell’arteria cerebrale media di sinistra (freccia rossa nell’esame a 2,5 h), responsabile delle alterazioni perfusionali evidenziate dalla mappa colore. Il controllo angio-TC a 24 h di distanza, dopo trattamento fibrinolitico, dimostra la ricanalizzazione del vaso (freccia rossa). essary to distinguish between situations of stable haemodynamic compensation and those in which compensation is unstable and the brain parenchyma is subject to haemodynamic and metabolic stress [48]. Bearing in mind the central volume theorem (CBF=CBV/MTT), a haemodynamically significant arterial stenosis will typically result in a prolonged MTT, which in turn will trigger cerebral autoregulation mechanisms, with consequent vasodilatation reflected by an increase in CBV, with normal or slightly decreased CBF. This typical perfusion pattern does not, however, give information on the severity of hypoperfusion or on the residual capacity of the cerebral circulation to adjust to further haemodynamic changes – in other words, on the existence of a cerebrovascular reserve. Assessment of the cerebrovascular reserve may be obtained by observing how brain perfusion reacts to a haemodynamic stress provoked by the administration of a vasoactive agent. Under normal conditions, administration of intravenous acetazolamide causes dilatation of the cerebral arterioles and an increase in CBF. Patients who have exhausted the cerebrovascular reserve show maximal vasodilatation in the hypoperfused areas already at baseline and are therefore unable to respond to the haemodynamic stress induced by acetazolamide. These patients are believed to be at high risk for cerebral infarction and to benefit from revascularisation procedures to increase CBF in hypoperfused areas [48]. p-CT before and 20 min after i.v. administration of 1,000 mg of acetazolamide may identify patients at risk of infarction among 1236 Nei pazienti con ischemia cerebrale cronica causata da stenosi arteriose intra-craniche o dei vasi epi-aortici, è necessario distinguere le condizioni di stabile compenso emodinamico, dalle situazioni in cui il compenso è instabile, ed il parenchima cerebrale è sottoposto ad uno stress emodinamico e metabolico [48]. Tenendo presente il principio del volume centrale (CBF=CBV/MTT), tipicamente, una stenosi arteriosa emodinamicamente significativa induce un prolungamento del MTT che innesca a sua volta i meccanismi dell’autoregolazione cerebrale, con conseguente vasodilatazione, riflessa dall’incremento del CBV, con CBF normale o lievemente diminuito. Questo quadro perfusionale tipico però non fornisce informazioni sulla gravità dell’ipoperfusione, né sulle capacità residue del circolo cerebrale di adattarsi ad ulteriori modificazioni emodinamiche, ovvero sull’esistenza di una riserva cerebro-vascolare. La valutazione della riserva cerebro-vascolare si può ottenere osservando come la perfusione cerebrale reagisce in risposta ad uno stress emodinamico, appositamente provocato mediante somministrazione di un agente vasoattivo. L’acetazolamide, iniettata e.v., in condizioni normali causa dilatazione delle arteriole cerebrali ed incremento del flusso cerebrale. I pazienti che hanno esaurito la riserva cerebro-vascolare presentano già in condizioni di base vasodilatazione massima nelle aree ipoperfuse e non sono quindi in grado di rispondere allo stress emodinamico indotto dall’acetazolamide. Si ritiene che tali pazienti siano a rischio elevato di infarto cerebrale e possano beneficiare di interventi di rivascolarizzazione per aumentare il CBF nelle aree ipoperfuse [48]. La p-TC prima e 20 min dopo la somministrazione e.v. di 1000 mg di acetazolamide può individuare i pazienti a rischio di infarto tra i portatori di stenosi arteriose epi-aortiche o intra-craniche [48]. Dopo la somministrazione di acetazolamide un incremento del CBF pari al 20%–40% rispetto alle condizioni di base è considerato normale, un incremento di meno del 5% è considerato indicativo di insufficienza emodinamica, mentre la riduzione paradossa del CBF rispetto alla condizione di base è segno di furto vascolare, indicativo di tessuto ad alto rischio di infarto [49]. L’acetazolamide è generalmente ben tollerata; sono stati descritti effetti collaterali lievi quali parestesie e cefalea e sebbene siano stati riportati casi di attacchi ischemici transitori, l’eventuale ischemia indotta è sempre stata reversibile [48]. La p-TC può trovare utile applicazione anche nella valutazione dell’efficacia delle procedure di rivascolarizzazione cerebrale, nel periodo postoperatorio di stenting o endoarterectomia carotidea (Fig. 11) [48, 50], o per la valutazione quantitativa del CBF in pazienti sottosposti a test di occlusione carotidea temporanea (“balloon occlusion test”), usato prima di procedure chirurgiche o endo-vascolari in cui sia previsto il sacrificio o l’occlusione prolungata dell’arteria carotide interna. A. Cianfoni et al.: Brain perfusion CT: principles, technique and clinical applications Fig. 11 Perfusion-computed tomography (p-CT) before and after right internal carotid endarterectomy.In this patient with mild but progressive left hemisyndrome, CT angiography and p-CT (upper row) show severe right internal carotid stenosis causing hypoperfusion of the whole right cerebral hemisphere (there is a foetal origin of the right posterior cerebral artery, not shown in the figure). Mean transit time is prolonged, cerebral blood flow is diminished and cerebral blood volume is slightly increased, an expression of autoregulatory mechanisms A follow-up study performed at day 3 postendarterectomy (bottom row) shows vascular lumen reconstitution and complete resolution of the perfusion abnormality. Fig. 11 Studio perfusione-TC prima e dopo endoarterectomia carotidea interna destra. Lo studio angio-TC e p-TC (fila superiore), in questo paziente con emisindrome sn lieve ma ingravescente, mostra stenosi serrata del bulbo carotideo destro, cui si associa ipoperfusione di gran parte dell’emisfero cerebrale destro (il paziente è portatore di un’origine fetale dell’arteria cerebrale posteriore destra, rifornita per via comunicante posteriore; non mostrata nella figura), testimoniata dal prolungamento del MTT, dalla riduzione del CBF e dal lieve aumento del CBV, espressione dei meccanismi di autoregolazione. Il controllo angio-TC e p-TC (fila inferiore) eseguito tre giorni dopo l’intervento di endoarterectomia carotidea destra documenta la ricostituzione del lume vascolare e la risoluzione del deficit perfusionale emisferico destro. those with stenosis of the epiaortic or intracranial arteries [48]. After acetazolamide administration, a 20%–40% increase in CBF relative to baseline is considered normal. An increase less than 5% is considered indicative of haemodynamic insufficiency, whereas a paradoxical reduction of CBF relative to baseline is a sign of vascular shunting and thus of tissue at a high risk of infarction [49]. Acetazolamide is generally well tolerated; the reported side effects are mild, such as paraesthesia and headache, and although there have been cases of transient ischaemic attacks, the induced ischaemia was always reversible [48]. p-CT may be usefully employed also to assess the efficacy of cerebral revascularisation procedures postoperatively after stenting or carotid endarterectomy (Fig. 11) [48, 50] or for quantitative assessment of CBF in patients undergoing a balloon occlusion test before surgical or endovascular procedures involving sacrificing or prolonged occlusion of the internal carotid artery. Subarachnoid haemorrhage and vasospasm Vasospasm is a common complication of subarachnoid haemorrhage (SAH) in the early subacute phase [6]. Angiographic evidence of vasospasm is present in 60%–80% of patients with SAH, whereas 30% of patients present symptoms of vasospasm, and half of these develop cerebral infarction [51]. Transcranial Doppler ultrasound is the most Emorragia sub-aracnoidea e vasospasmo Il vasospasmo è una complicanza frequente dell’emorragia sub-aracnoidea (ESA) nella fase subacuta precoce [6]. L’evidenza angiografica di vasospasmo è presente nel 60%–80% dei pazienti con ESA, il 30% ne presenta i sintomi, e la metà di questi sviluppa un infarto cerebrale [51]. L’eco-doppler transcranico è la modalità più usata per il follow-up non invasivo in questi pazienti, per guidare le scelte terapeutiche e controllarne l’efficacia, ma, oltre ad essere operatore dipendente, non offre misurazioni quantitative a livello tissutale ed è gravata da scarsa specificità [52]. Anche se non sono ancora disponibili studi in grado di fornire valori di soglia dei parametri di perfusione, la misurazione del CBF, CBV e MTT con p-TC, associata a studi anatomici vascolari con angio-TC, potrebbe rappresentare un utile strumento diagnostico per il follow-up non invasivo dei pazienti con vasospasmo conseguente ad ESA [6], fornendo informazioni utili al trattamento medico ed anche alla scelta della tempistica chirurgica. Trauma cranico La predizione della prognosi nei pazienti con trauma cranico severo rimane un compito complesso e controverso. Alcuni parametri clinici sono considerati predittori indipendenti di mortalità nei traumi cranici gravi. La TC conven1237 A. Cianfoni et al.: Brain perfusion CT: principles, technique and clinical applications frequently used modality in the noninvasive follow-up of these patients, in guiding treatment decisions and in monitoring the effectiveness of treatment. However, it is operator dependent, unable to provide quantitative measurements at the tissue level and suffers from limited specificity [52]. Even though no study has yet been able to provide threshold values for the perfusion parameters, p-CT measurement of CBF, CBV and MTT, combined with vascular anatomy studies with CT angiography, might represent a valuable diagnostic tool for the noninvasive follow-up of patients with SAH-related vasospasm [6], as it provides information useful for medical management of patients and for choosing the best timing for surgery. Head trauma Predicting outcomes in patients with severe head trauma remains a complex and controversial issue. Several clinical parameters are considered independent predictors of mortality in severe head trauma. Conventional CT has a high sensitivity for detection of intracranial lesions requiring neurosurgical intervention, but it does not offer reliable prognostic information. p-CT performed on patients with severe head trauma on emergency room admission proved to be more sensitive than CT in detecting nonhaemorrhagic cerebral contusions at risk of delayed haemorrhage due to hypoperfusion (Fig. 12) [53] and to have good prognostic capabilities, thanks to the assessment of brain haemodynamics. A finding of cerebral hypoperfusion, in generally hypotensive patients, indicates a loss of cerebrovascular autoregulation and is thought to be a predictor of the development of cerebral oedema, whereas normal or increased perfusion values would indicate a positive outcome [54]. Brain tumours In the study of brain tumours, there is growing interest in the noninvasive assessment of tumour vascularity [55]. Some brain tumours are characterised by neoangiogenesis and hypervascularity, which result in increased microvascular permeability [measured as “permeability surface area product” (PS) or as contrast transfer coefficient (K-trans), in ml/100g per minute] and increased CBV, due to the presence of numerous tortuous vascular structures, with immature, disrupted or absent BBB [56]. Contrast enhancement, the key diagnostic element in morphological imaging, is a poorly specific finding that in tumours may be caused by BBB abnormalities, hypervascularity, extent of the interstitial space or a combination of these factors. Perfusion imaging modalities, by measuring both CBV and PS, allow a separate assessment of the main components of neoangiogenesis (Fig. 13) [56]. Numerous studies [55, 56] have demonstrated that in gliomas, PS and CBV, as measured by perfusion-MRI techniques (with contrast-enhanced T2*-W sequences based on magnetic susceptibility, and contrast-enhanced T1-W sequences), correlate with the mitotic index, histological grading and biological aggressiveness. If the extreme disruption of microvascular permeability of some tumours causes excessive leakage of contrast material during the first pass of 1238 zionale possiede alta sensibilità nell’individuazione di lesioni intra-craniche che necessitano di intervento neurochirurgico, ma non offre validi elementi di tipo prognostico. La pTC eseguita in acuto, al momento della prima valutazione radiologica, nei pazienti con trauma cranico severo, si è dimostrata più sensibile della TC per l’individuazione di lesioni contusive cerebrali non emorragiche, ma a rischio di emorragia tardiva, perché caratterizzate da fenomeni di ipoperfusione (Fig. 12) [53] e dotata di una buona capacità prognostica, grazie alla valutazione dell’emodinamica cerebrale. Il riscontro di ipoperfusione cerebrale, in pazienti generalmente ipotesi, indica la perdita dell’autoregolazione cerebro-vascolare e sarebbe in grado di predire lo sviluppo di edema cerebrale, mentre valori di perfusione normali o aumentati rappresenterebbero indicatori prognostici positivi [54]. Tumori intra-cranici Nello studio delle neoplasie intra-craniche crescente interesse è rivolto alla valutazione non-invasiva della vascolarizzazione tumorale [55]. Alcuni tumori intracranici sono caratterizzati da neo-angiogenesi ed ipervascolarizzazione, che risultano in aumentata permeabilità vascolare (misurata come “permeability surface product” (PS) o come coefficiente di trasferimento di contrasto (K-trans), in [ml/100 g/min]), e incremento del CBV, per la presenza di strutture vascolari più numerose, tortuose, con barriera emato-encefalica immatura, danneggiata o assente [56]. Il contrastenhancement, elemento diagnostico chiave dell’imaging morfologico, è un reperto poco specifico, che nei tumori può essere determinato dall’alterazione della BEE, dall’ipervascolarizzazione, dall’ampiezza dello spazio interstiziale o dalla concomitanza dei suddetti fattori. Le metodiche di imaging perfusionale, valutando sia il CBV, sia la PS, scompongono gli elementi principali della neo-angiogenesi, e ne permettono una valutazione separata (Fig. 13) [56]. Numerosi studi [55, 56] dimostrano che nei gliomi, la PS ed il CBV, misurati con tecniche di RM-perfusione (con sequenze contrast-enhanced T2*-W, basate sulla suscettibilità magnetica, e contrast-enhanced T1-W), correlano con l’indice mitotico, il grading istologico e l’aggressività biologica. Se l’estrema alterazione della permeabilità vascolare in alcuni tumori causa uno stravaso eccessivo del mezzo di contrasto già durante il primo passaggio del bolo, le misurazioni del CBV, per essere accurate, necessitano di appropriate strategie di correzione (ad esempio procedure di “gamma-fitting” della curva densità-tempo). In tali tumori, ipervascolarizzati e con alterata permeabilità, le misurazioni della PS o del K-trans, sembrano essere più utili, perché correlano più strettamente con il grado dei glomi. Inoltre anche la risposta alle terapie anti-angiogenetiche recentemente introdotte, con riduzione della crescita tumorale, trova il suo corrispettivo in una riduzione dei valori di PS [57]. A tale proposito, un recente studio condotto da Mills et al. [58], utilizzando la RM, dimostra correlazione statistica e proporzionalità diretta tra CBV e/o K-trans e grado istologico nei glomi, ma nel sottogruppo dei glomi di alto grado (III-IV WHO), il K-trans correla in maniera proporzionale diretta A. Cianfoni et al.: Brain perfusion CT: principles, technique and clinical applications Fig. 12 Perfusion-computed tomography (p-CT) in head trauma. In this patient with head trauma and left parietal bone fracture, p-CT shows a large area of hypoperfused brain parenchyma in the left temporoparietooccipital region, well beyond the limits of the hypodense contusion documented by enhanced CT. The perfusion deficit suggests local haemodynamic impairment caused by the trauma, which might represent a prognostic indicator of delayed cerebral haemorrhage and brain oedema. Fig. 12 Perfusione-TC nel trauma cranico. In questo paziente con trauma cranico e frattura parietale sinistra lo studio p-TC mostra una vasta area di ipoperfusione temporo-parieto-occipitale sn, caratterizzata da aumentati valori di MTT e ridotti valori di CBF e CBV, estesa ben oltre i limiti della lesione contusiva ipodensa temporo-parietale sinistra, adiacente alla frattura, visibile nell’esame TC morfologico. Il deficit di perfusione suggerisce un’alterazione emodinamica locale causata dal trauma, che potrebbe rappresentare un indice prognostico per lo sviluppo di emorragie cerebrali in fase tardiva ed edema. the bolus, the CBV measurements will require appropriate correction strategies (e.g. time-density-curve gamma-fitting procedures). In such hypervascular tumours with disrupted permeability, PS or K-trans measurements appear to be more useful, as they correlate more closely with the grade of gliomas. Furthermore, reduced tumour growth as a response to recent antiangiogenic therapies is reflected by decreased PS values [57]. In this context, a recent MRI study conducted by Mills et al. demonstrated a statistical correlation and direct relation between CBV and/or K-trans and histological grade in gliomas [58]. However, in the subgroup of highgrade gliomas [World Health Organisation (WHO) III-IV], K-trans was directly related to length of survival. The authors explain this finding as a possible effect of increased microvascular permeability in the tumour, which would allow better penetration of the chemotherapeutic and antiangiogenic agents. Measurement of BBB permeability by p-CT or p-MRI is based on the same mathematical models, the most frequently used of which is the Patlak model [59]. This model describes a method to measure the transfer-rate constant of contrast material from the vessel to the interstitium, through a mathematical comparison (deconvolution) between the timedensity curve or a time-signal curve obtained in tumour tis- Fig. 13 Evaluation of cerebral blood volume (CBV) and permeability with perfusion computed tomography (p-CT) in intracranial tumours. Contrast enhancement of this leiomyosarcoma dural metastasis is the result of hypervascularity and high vascular permeability. These two components are separately measured by p-CT: vascularity is expressed by CBV values, and permeability is reflected by microvascular permeability, as seen on the parametric pixel-based colour maps and the time-density curve obtained from a region of interest on the tumour mass. Fig. 13 Esempio di perfusione-TC in un tumore endocranico. In questa metastasi durale da leiomiosarcoma l’enhancement dopo MdC, visibile nell’esame TC morfologico, viene scomposto nelle sue determinanti principali: l’ipervascolarizzazione, espressa dagli alti valori di CBV, e l’assenza di barriera emato-encefalica, riflessa dagli alti indici di permeabilità, che si desumono dalle mappe parametriche a colori e dalla morfologia della curva densità/tempo riferibile ad una ROI posizionata sulla lesione neoplastica. con la sopravvivenza; questa evidenza viene spiegata dagli autori come possibile effetto dell’aumentata permeabilità vascolare nel tumore, che permetterebbe una migliore penetrazione degli agenti chemioterapici ed anti-angiogenici. La misurazione della permeabilità della BEE ottenuta con pTC o con p-RM si fonda sull’uso degli stessi modelli matematici, tra i quali, uno dei più usati è il modello di Patlak [59]. Questo modello descrive un metodo per misurare la costante di trasferimento del mezzo di contrasto dal vaso all’interstizio, operando un processo di confronto matematico (deconvoluzione) tra una curva densità-tempo o segnale-tempo rilevata nel tessuto tumorale (dove è presente stravaso di MdC) ed una curva rilevata nel lume di un’arteria di riferimento o AIF (dove si assume non avvenga stravaso di MdC). Le tecniche di imaging di perfusione trovano utilità nello studio dei tumori intra-cranici nel tentativo di facilitare la distinzione tra tumore primitivo e metastatico, nel rendere più accurato il grading, nella valutazione della risposta alle terapie antiangiogenetiche, e nella diagnosi differenziale tra radionecrosi e recidiva tumorale; inoltre si sta affermando il ruolo dell’imaging perfusionale per la scelta del bersaglio delle procedure bioptiche, scelta basata sulla individuazione delle aree tumorali a maggiore aggressività 1239 A. Cianfoni et al.: Brain perfusion CT: principles, technique and clinical applications sue (where contrast leakage is present) and the curve obtained for the lumen of a reference artery or AIF (where it is assumed that no leakage occurs). Perfusion-imaging techniques have been found useful in the study of brain tumours to facilitate the distinction between primary or metastatic tumour, make grading more accurate, evaluate response to antiangiogenic agents and differentiate radiation necrosis from tumour recurrence. In addition, the role of perfusion imaging is also gaining ground in guiding biopsy procedures, where the biopsy target is chosen based on identification of the most malignant area in a heterogeneous tumour [56]. In contrast to p-MRI, only a few small studies are available on the use of p-CT in human brain tumours [7, 60, 61]. The examination is performed using a similar technique to that described for ischaemic disease, and the scan level corresponds to the tumour site. To determine permeability, it is preferable to obtain time-density curves for the equilibrium phase rather than only for the first passage of the bolus. So, after 50 s of scanning, cine-mode images continue to be acquired for approximately 3 min at a rate of one scan every 15 s. CBV and permeability measurements are made by positioning several small ROIs over the tumour mass, taking care to exclude large vascular structures from the measurements, and the measurements in the ROIs are compared with those of a mirror area on the contralateral side. The most recent scientific data, many of which are still unpublished, suggest that it is the maximum rather than the mean values of CBV and PS in the tumour that correlate with histopathological grading, as is also the case with histological assessment, which assigns a WHO grade on the basis of the most malignant portion of the tumour. In theory, p-CT could offer several advantages over pMRI in terms of spatial resolution, insensitivity to paramagnetic susceptibility artefacts (in cases with haemorrhage, calcifications, metallic implants), linear correlation between contrast concentration and density and quantitative CBV and permeability measurements, even in hypervascular tumours. In practice, however, no published study has compared the results of the two methods on representative series of patients with brain tumours. On the other hand, radiation dose, potential toxicity of iodinated contrast material and limited anatomical coverage of p-CT still justify the predominant use of MRI, a modality that remains crucial in the morphological imaging of tumours [7]. Limitations, artefacts and controversies Although the ability of p-CT to provide quantitative measurements has been confirmed by comparison with PET, SPECT and Xe-CT, its accuracy has not yet been unquestionably demonstrated, probably as a result of heterogeneous study methodologies adopted by the various authors. Furthermore, the quantitative measurements are dependent on several variables, such as the software used, bolus dispersion (caused by too slow an injection rate, insufficient cardiac function, haemodynamically significant arterial stenoses), AIF selection, partial-volume artefacts, the misleading contribution of 1240 nel contesto dell’eterogeneità della neoplasia [56]. Contrariamente a quanto verificatosi per gli studi di RMperfusione, sono disponibili solo pochi e limitati studi sull’uso della p-TC nei tumori cerebrali negli uomini [7, 60, 61]. L’esame si effettua con tecnica analoga a quella descritta per la patologia ischemica ed il livello di scansione è naturalmente corrispondente alla sede del tumore. Per la misurazione della permeabilità è preferibile disporre di curve densità/tempo all’equilibrio invece che limitate al primo passaggio del bolo; quindi oltre i 50 s di scansione, si continuano ad acquisire immagini in modalità cine, per circa 3 min, al ritmo di 1 scansione ogni 15 s. Le misurazioni del CBV e della permeabilità si effettuano posizionando multiple piccole ROI nel contesto della massa tumorale, avendo cura di escludere dalla misurazione le grosse strutture vascolari, e si confrontano ad un’area speculare nel controlato. I più recenti dati scientifici, molti ancora non pubblicati, suggeriscono che più dei valori medi di CBV e PS nel contesto della lesione tumorale, siano i valori massimi a correlare con il grading istopatologico, così come accade peraltro per l’esame istologico, che assegna il grado WHO in base alla porzione del tumore a più alta malignità. In teoria la p-TC potrebbe avere vantaggi rispetto alle tecniche di RM-perfusione, in termini di risoluzione spaziale, insensibilità agli artefatti di suscettibilità paramagnetica (in casi con emorragia, calcificazioni, impianti metallici), correlazione lineare tra concentrazione di MdC e densità, e misurazioni quantitative di CBV e permeabilità, anche in tumori ipervascolari. In pratica però non sono stati pubblicati finora studi che abbiano valutato a confronto i risultati delle due metodiche nella patologia tumorale endocranica, su serie rappresentative di pazienti. D’altra parte, la dose di radiazioni, la potenziale tossicità del MdC iodato, la limitata copertura anatomica, rappresentano fattori che ancora giustificano l’uso prevalente della RM, metodica comunque irrinunciabile nell’imaging morfologico nei tumori [7]. Limitazioni, artefatti e controversie Sebbene la capacità della p-TC di fornire misurazioni quantitative sia stata confermata, come precedentemente detto, da studi comparativi con PET, SPECT e Xe-TC, la sua accuratezza non è ancora stata provata in maniera incontrovertibile, probabilmente anche a causa di metodologie di studio non omogenee tra i diversi autori. Le misurazioni quantitative sono inoltre dipendenti da multiple variabili, quali il software impiegato, la dispersione del bolo (causata da un’iniezione troppo lenta, un’insufficiente funzione cardiaca, stenosi arteriose emodinamicamente significative), la scelta dell’AIF, gli artefatti da volume parziale, l’ingannevole contributo del liquor e delle strutture vascolari alle misurazioni, il posizionamento delle ROI, ed infine le significative differenze perfusionali tra sostanza grigia e sostanza bianca. Nonostante i software commerciali per l’analisi dei dati di perfusione siano relativamente semplici da usare, è necessaria la comprensione delle problematiche insite nell’esame e nelle procedure A. Cianfoni et al.: Brain perfusion CT: principles, technique and clinical applications CFS and vascular structures to the measurements, ROI positioning and, finally, the significant perfusion differences between grey and white matter. Although commercial software packages for analysis of perfusion data are relatively easy to use, operators need to master the issues inherent to the examination and postprocessing procedures and require training in using them. Data derived from perfusion studies conducted by expert radiologists have been shown to have good reproducibility [62], whereas no study has evaluated reproducibility of data among nonexpert radiologists. Further disadvantages of p-CT, above all in ischaemic disease, are its limited anatomical coverage and limited sensitivity to lacunar infarctions. In patients with ischaemic stroke, thrombolytic therapy, when indicated, should be initiated as soon as possible, so diagnostic imaging needs to be timely, accurate and fast. Complementation of a conventional CT study of the brain with pCT and CT angiography usually requires 10-12 min, whereas postprocessing with automatic software takes no longer than 3 min to provide colour-coded parametric maps that can guide the clinical treatment decisions. Only accurate quantitative evaluations, usually unnecessary in emergency settings, require longer postprocessing times. The disadvantage of this small delay in imaging procedures is widely compensated for by the acquisition of diagnostic information of major clinical importance, above all in those patients in the 3- to 6-h time window and those with an unknown time interval from symptom onset of symptoms, who are currently excluded from treatment. As is known, p-CT employs ionising radiation and potentially nephrotoxic, hyperosmolar and allergenic iodinated contrast material, so the use of the technique requires individual clinical assessment, appropriate indications and strategies to contain the radiation dose. di post-processing e di un periodo di training per il loro uso; una buona riproducibilità è stata dimostrata, nei dati estratti dagli studi di perfusione, tra radiologi esperti [62], mentre studi di questo tipo non sono ancora stati condotti per valutare la riproducibilità tra medici non esperti. Ulteriori svantaggi della p-TC, soprattutto nelle applicazioni che riguardano la patologia ischemica, come già detto, sono la limitata copertura anatomica e la scarsa sensibilità verso gli infarti lacunari. Nei pazienti colpiti da ictus ischemico è di fondamentale importanza che il trattamento trombolitico sia iniziato, se indicato, il più rapidamente possibile, ed è quindi auspicabile che la fase diagnostica radiologica sia tempestiva, accurata e veloce. Il completamento di un esame TC convenzionale dell’encefalo con lo studio perfusionale e angioTC richiede solitamente 10–12 minuti, mentre le procedure di post-processing, con software automatici, richiedono non più di 3 minuti per ottenere mappe parametriche colore ai fini di decisioni clinico-terapeutiche; solo valutazioni quantitative accurate, solitamente non necessarie in situazioni di emergenza, richiedono tempi di post-processing più lunghi. Lo svantaggio di questo modesto ritardo nelle procedure di imaging è di solito ampiamente compensato dall’acquisizione di informazioni diagnostiche di grande rilevanza clinica, soprattutto in quei pazienti nella finestra delle 3–6 ore ed in quelli con intervallo sconosciuto dall’insorgenza dei sintomi, attualmente esclusi dal trattamento. La p-TC, come ovvio, utilizza radiazioni ionizzanti, e MdC iodato potenzialmente nefrotossico, iperosmolare e allergenico, pertanto l’impiego di tale metodica necessita di valutazione clinica individualizzata, indicazioni appropriate, e strategie di contenimento della dose di radiazioni. Conclusioni Conclusions In conclusion, p-CT allows reliable and rapid quantitative assessment of CBF and CBV, providing direct visualisation of cerebral autoregulation mechanisms. It is therefore a valuable alternative to other modalities for the measurement of brain perfusion, compared to which it has the advantage of being readily available and accessible even in emergency settings. For this reason, p-CT proves most useful in acute ischaemic stroke where, used in combination with CT angiography, it offers a complete overview of the causes of hypoperfusion and its haemodynamic and pathophysiological effects on the brain in a fast, noninvasive manner. p-CT is also helpful in patients with other, acute or chronic, cerebrovascular diseases; in the follow-up of patients with SAH; in preand postoperative assessment of patients undergoing cerebral revascularisation procedures; and in brain tumours for diagnosis, grading, biopsy guidance and monitoring treatment response. Further studies are required to establish the accuracy, reliability and reproducibility of the quantitative measurements, but available data appear encouraging and indicate a major clinical impact. In conclusione, la p-TC permette una valutazione quantitativa affidabile e veloce del CBF e del CBV, offrendo così una visualizzazione diretta dei meccanismi di autoregolazione cerebrale, e ponendosi come valida alternativa alle altre modalità di misurazione della perfusione cerebrale, rispetto alle quali ha il maggior vantaggio di essere una tecnica prontamente disponibile ed accessibile, anche in condizioni di emergenza. Per tale ragione la p-TC è utile soprattutto nella patologia ischemica cerebrale acuta, situazione in cui, con il concomitante impiego dell’angio-TC, offre in maniera rapida e non-invasiva, una completa panoramica della causa dell’ipoperfusione, nonché delle sue ripercussioni emodinamiche e fisiopatologiche sul parenchima cerebrale. Inoltre la p-TC trova utile impiego in pazienti con altre patologie cerebro-vascolari, acute e croniche, nel follow-up di pazienti con ESA, nella valutazione pre- e post-chirurgica dei pazienti sottoposti ad interventi di rivascolarizzazione cerebrale, e per la diagnosi, il grading, la guida alle procedure bioptiche, ed il controllo durante la terapia, dei tumori intra-cranici. Ulteriori studi sono necessari per determinare l’accuratezza, l’affidabilità e la riproducibilità dei risultati quantitativi, ma i dati finora disponibili appaiono incoraggianti e di notevole impatto clinico. 1241 A. Cianfoni et al.: Brain perfusion CT: principles, technique and clinical applications References/Bibliografia 1. Wintermark M, Sesay M, Barbier E et al (2005) Comparative overview of brain perfusion imaging techniques. Stroke 36:e83–e99 2. National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) r-TPA Stroke Study Group (1995) Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. 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