Leitthema Onkologe 2009 · 15:129–141 DOI 10.1007/s00761-008-1549-0 Online publiziert: 4. Februar 2009 © Springer Medizin Verlag 2009 H. Link Medizinische Klinik I, Westpfalz-Klinikum, Kaiserslautern Anämie bei Krebs Diagnostik, Therapie, Transfusionen, Erythropoese stimulierende Agentien, Eisensubstitution Eine Anämie, die klinische Symptome hervorrufen kann und als ein Hämoglobin-Abfall unter 12g/dl definiert wird, ist bei Patienten mit bösartiger Erkrankung sehr häufig [31, 38]. Die Anämieinzidenz beträgt je nach Tumortyp und -stadium bereits bei Diagnose solider Tumoren ca. 50%; noch höher ist die Prävalenz bei Hämoblastosen. Im Verlauf einer Chemotherapie entwickeln 62,7% der primär nicht anämischen Patienten eine Anämie. Am häufigsten treten Anämien bei Patienten mit gynäkologischen Tumoren (81,4%) bzw. Bronchialkarzinom (77,0%) auf [31]. Die Anämie sollte immer abgeklärt und – falls erforderlich – entsprechend ihrer Ursache behandelt werden. Definition und Einteilung von Anämien Unter Anämie (Blutarmut) versteht man eine Verminderung der Zahl der roten Blutkörperchen, die durch eine Erniedrigung der Hämoglobinkonzentration (Hb) oder des Hämatokrits [Hk: Erythrozytenanzahl/MCV („mean corpuscular volume“)] im peripheren Blut gekennzeichnet ist. Der untere Referenzwert des Hämoglobins ist bei mitteleuropäischen Erwachsenen, abhängig vom Alter, bei Frauen mit 12 g/dl und bei Männern mit 13 g/ dl definiert (WHO). Anämie bei chronischer Erkrankung Die zweithäufigste Anämieform, nach der Eisenmangelanämie, ist die durch Aktivierung des Immunsystems ausgelöste Anämie bei chronischer Erkrankung (ACD, „anemia of chronic disease“) [42]. Als Ursachen kommen neben akuten oder chronischen Infektionen Autoimmunopathien und Entzündungen im Rahmen chronischer Nierenerkrankungen, insbesondere Tumorerkrankungen (sowohl hämatologische Neoplasien als auch solide Tumoren), in Betracht. Die Pathophysiologie der ACD ist multifaktoriell. Im Vordergrund stehen durch inflammatorische Zytokine (Tumornekrosefaktor-α, Interleukin-1α und -1β, Interleukin-6, Interferon-γ) vermittelte Störungen. Sie betreffen die Homöostase des Eisenstoffwechsels (verstärkte Aufnahme von Eisen in Zellen des retikuloendothelialen Systems, RES) und verminderte Freisetzung aus dem RES, die Proliferation der erythroiden Vorläuferzellen, die in Relation zur Anämie nicht ausreichende Synthese von und vermindertes Ansprechen auf Erythropoetin (EPO) sowie eine Verkürzung der Erythrozytenüberlebensdauer [22, 33, 42]. Hepcidin, ein in der Leber gebildetes Typ-II-akute-Phase-Peptid, hemmt die intestinale Eisenresorption, die Eisenfreisetzung aus den Enterozyten, die Eisenmobilisation aus dem RES und vermindert die Proliferation der erythropoetischen Vorläuferzellen. Hepcidin spielt dadurch eine wesentliche Rolle in der Pathophysio- logie der ACD [18, 22]. Im Falle einer Anämie der chronischen Erkrankung findet aufgrund der Hochregulierung des Hepcidins ein stark verminderter Transfer des Eisens aus den Enterozyten in die Blutbahn statt. Funktioneller Eisenmangel bei eisenrestringierter Hämatopoese Die Stimulation der Erythropoese führt zu einem erhöhten Bedarf an verfügbarem Eisen. Dieser Bedarf kann trotz ausreichender Eisenspeicher nicht gedeckt werden, weil das Eisen nicht aus den Speichern mobilisiert werden kann, sodass es für die Hämsynthese nicht verfügbar ist. Diese Eisenrestriktion entsteht auch bei vielen chronischen Erkrankungen wie Infektionen oder Krebs durch die Hochregulation des hepatisch synthetisierten Proteins Hepcidin (s. o). Für einen funktionellen Eisenmangel wird folgende Definition empfohlen: F Transferrinsättigung <20%, F hypochrome Erythrozyten >5% und F Zunahme der hypochromen Retikulozyten [5, 29]. Die hypochromen Erythrozyten und Retikulozyten können mit modernen durchflusszytometrischen Laboranalysegeräten gemessen werden. CHr-Werte <26 pg (Retikulozytenhämoglobin) sind beweisend für eine eisendefizitäre Erythropoese, ebenso ein Anteil hypochromer Erythrozyten >5% bzw. nur der reifen (maturen) hypochromen Erythrozyten HYPOm>6% [13]. Der Onkologe 2 · 2009 | 129 Zusammenfassung · Abstract Onkologe 2009 · 15:129–141 DOI 10.1007/s00761-008-1549-0 © Springer Medizin Verlag 2009 H. Link Anämie bei Krebs. Diagnostik, Therapie, Transfusionen, Erythropoese stimulierende Agentien, Eisensubstitution Zusammenfassung Bei 50% der Tumorpatienten tritt eine Anämie auf, die differenzialdiagnostisch abgeklärt und entsprechend ihrer Ursache behandelt werden sollte. Häufig entsteht sie durch die Aktivierung des Immunsystems bei chronischen Erkrankungen (ACD, „anemia of chronic disease“). Im Vordergrund stehen durch inflammatorische Zytokine vermittelte Störungen: Die verstärkte Aufnahme von Eisen in Zellen des retikuloendothelialen Systems (RES) und verminderte Freisetzung aus dem RES, die verminderte Proliferation der erythroiden Vorläuferzellen, die in Relation zur Anämie nicht ausreichende Synthese von und vermindertes Ansprechen auf Erythropoetin (EPO) sowie eine Verkürzung der Erythrozytenüberlebensdauer. Hepcidin, ein in der Leber gebildetes Typ-II-akute-PhasePeptid, hemmt außerdem die intestinale Eisenresorption und die Eisenmobilisation aus dem RES. Zusätzlich unterdrückt eine medikamentöse Chemotherapie oder Strahlentherapie häufig die Knochenmarkfunktion, sodass eine therapiebedürftige Anämie auftritt. Außerdem können typische Anämieursachen wie Blutungen, Eisenmangel, Vitaminman- gel, Hämolyse und alkoholtoxische Knochenmarkschädigung etc. zusätzlich auftreten. Eine effektive Therapie der Anämie chronischer Erkrankungen ist mit Erythrozytentransfusionen und bei Chemotherapie auch mit Erythropoese stimulierenden Agenzien (ESA: Erythropoetin, Darbepoetin) möglich. EORTC, ASCO und ASH haben Leitlinien zur Anämietherapie mit ESA bei Tumorpatienten mit Chemotherapie entwickelt. Demnach können ESA bei chemotherapierten Patienten mit symptomatischer Anämie bzw. einem Hb-Wert zwischen 9 und 11g/dl eingesetzt werden. Ein Hb-Wert-Anstieg über 12g/dl soll vermieden werden, um Komplikationen zu vermeiden. Aktuelle Studien belegen, dass die Wirksamkeit der ESA signifikant gesteigert werden kann, wenn eine zusätzliche intravenöse Eisensubstitution erfolgt, auch wenn primär kein funktioneller oder absoluter Eisenmangel vorliegt. Schlüsselwörter Anämie · Krebs · Chemotherapie · Erythropoetin · Eisen Anaemia in cancer. Diagnosis, treatment, transfusions, erythropoiesis stimulating agents, iron substitution Abstract Anaemia occurs in 50% of tumour patients which should be clarified by differential diagnosis and treated in accordance with the underlying causes. The quality of life of anaemic tumour patients can be improved by correction of the anaemia. Anaemia is often caused by activation of the immune system in chronic diseases (ACD anaemia of chronic disease). In the forefront are disorders due to inflammatory cytokines, i.e. increased uptake of iron by the reticulo-endothelial system (RES) and reduced release from the RES, reduced proliferation of erythrocyte precursor cells, with insufficient synthesis of and reduced reaction to erythropoietin (EPO) in relation to the anaemia, as well as reduced survival of erythrocytes. Hepcidin, a type II acute phase peptide produced in the liver, also inhibits intestinal iron resorption and iron mobilization from the RES. Additionally, medicinal chemotherapy or radiation therapy often suppresses bone marrow activity leading to 130 | Der Onkologe 2 · 2009 anaemia requiring treatment. Typical causes of anaemia, such as haemorrhaging, iron deficiency, vitamin deficiency, haemolysis and alcohol-linked toxic bone marrow damage can also occur. An effective therapy of ACD is possible with erythrocyte transfusion and after chemotherapy also with erythropoiesisstimulating agents (ESA), such as erythropoietin and darbepoietin. The EORTC, ASCO and ASH have developed guidelines for the therapy of anaemia with ESA for tumour patients under chemotherapy. The HB-value should be kept below 12g/dl to avoid complications. Current studies have shown that the effectiveness of ESA can be significantly improved if accompanied by intravenous iron substitution even if a functional or absolute iron deficiency does not primarily exist. Keywords Anaemia · Cancer · Chemotherapy · Erythropoietin · Iron Diagnostik der Anämie Die folgenden Parameter können zur Differenzialdiagnostik der Anämie gemessen werden (. Tab. 1). Laborbefunde der Anämie bei chronischer Erkrankung Die Anämie bei chronischer Erkrankung (ACD) zeigt sich im peripheren Blut mit normochromen, normozytären oder hypochromen, mikrozytären Erythrozyten (MCV, MCH normal bis erniedrigt) mit Anisozytose und Poikilozytose, die Retikulozytenzahl kann normal oder vermindert sein; es kann eine Hypochromie der Retikulozyten vorliegen (Parameter CHr: mittlerer Hämoglobingehalt des Retikulozyten, Referenzbereich 28–35 pg.) Die Retikulozyten zirkulieren nur 1 bis 2 Tage im Blut, daher ist das CHr im Gegensatz zu der Bestimmung der hypochromen Erythrozyten ein früher Parameter einer eisendefizitären Erythropoese Folgende Parameter sind erhöht: Ferritin, freie Transferrin-Eisenbindungskapazität (Transferrinsättigung vermindert), BSG, Fibrinogen, CRP und Haptoglobin. Das Serum-Erythropoetin ist nicht ausreichend angestiegen. Es besteht eine verminderte Hämoglobinsynthese bei Eisenüberladung des Organismus (sideroachrestische Anämie). Das nicht verwertete Eisen wird im RES und in parenchymatösen Organen eingelagert. Therapie der Anämie Die Indikation zur Korrektur der Anämie besteht bei Patienten mit Anämiebeschwerden. Dabei sind insbesondere auch Alter und Begleitkrankheiten wie z. B. koronare Herzerkrankung zu beachten. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Lebensqualität der Krebspatienten mit Anämie vermindert ist [14, 25, 32, 44]. Indikation zur Transfusion von Erythrozytenkonzentraten Bei akutem Blutverlust und Patienten mit solidem Tumor oder Hämoblastose muss die Transfusionsindikation bei einem Hb <8 g/dl individuell geprüft werden (. Tab. 2). Bei chronischer Anämie Leitthema Tab. 1 Ausschluss zusätzlicher Ursachen der Anämie und Basisdiagnostik Ausschluss zusätzlicher Ursachen der Anämie Labordiagnostik Ergänzende Labordiagnostik Tab. 2 Eisenmangel Blutung Vitamin B12- (Cobolamin)- und Folsäuremangel Hämolyse Nierenfunktionsstörung Hämatologische Systemerkrankung Blutbild mit MCV, MCH, quantitative Retikulozytenzahl Differenzialblutbild Routinelabor mit Leber- und Nierenfunktionsparametern: Bilibrubin, Transaminasen, Albumin, INR, Kreatinin, Harnstoff Eisenstatus: Ferritin, Transferrin, Transferrinsättigung Entzündungsparameter: BSG, Fibrinogen, CRP, Haptoglobin, LDH Holo-Trans-Cobalamin (Vitamin B12), Folsäure ggf. Erythropoetinspiegel Hämokkult-Test, Coombs-Test, Blutgruppe (für den Fall der Transfusion) Hypochrome Erythrozyten Retikulozytenhämoglobin (CHr) Löslicher Transferrin-Rezeptor Intraerythrozytäres Zinkprotoporphyrin (ZPP) Auszug aus den Leitlinien der Bundesärztekammer 2008 [43] Querschnittsleitlinien (BÄK) zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten Chronische Anämien Bei jedem Patienten mit einer akuten oder chronischen Anämie muss der Versuch unternommen werden, die Ursache der Anämie zu klären und ggf. eine kausale Therapie einzuleiten. Die Gabe von EK ist angezeigt, wenn Patienten ohne Transfusion durch eine anämische Hypoxie aller Voraussicht nach einen gesundheitlichen Schaden erleiden würden und eine andere, zumindest gleichwertige Therapie nicht möglich ist. Eine restriktive Indikationsstellung zur Erythrozytentransfusion vermindert die Exposition mit Fremdblut und geht bei den meisten Patientengruppen nicht mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko einher Die Indikation zur Erythrozytentransfusion ergibt sich aus der Beurteilung des klinischen Gesamtbilds und wird nicht allein anhand von Laborwerten (Hb, Hk, Erythrozytenzahl) gestellt. Kommt es bei Patienten mit chronischer Anämie zu akuten Blutverlusten, werden dieselben Kompensationsmechanismen wirksam wie bei Patienten ohne chronische Anämie. Eine vorbestehende chronische Anämie impliziert also nicht die bessere Toleranz noch niedrigerer Hämoglobinkonzentrationen. Patienten mit chronischer Anämie müssen daher bei einem zusätzlichen akuten Abfall der Hämoglobinkonzentration nach denselben Grundsätzen behandelt werden wie Patienten ohne vorbestehende chronische Anämie Bei chronisch anämischen Patienten ohne kardiovaskuläre Erkrankungen ist auch bei niedrigen Hämoglobinkonzentrationen bis zu 7,0–8,0 g/dl (Hk: 21–24%=4,3–5,0 mmol/l) eine Transfusion nicht indiziert, so lange keine auf die Anämie zurückzuführenden Symptome auftreten Patienten mit einer chronischen Anämie infolge primärer oder sekundärer Knochenmarkinsuffizienz sollten grundsätzlich so wenig wie möglich transfundiert werden, insbesondere wenn eine spätere Knochenmark-/ Stammzelltransplantation infrage kommt. Bei schweren chronischen Erkrankungen und bei Patienten mit malignen Erkrankungen und Chemotherapie vermindert die Gabe von Erythropoetin den Transfusionsbedarf [16, 40] EK Erythrozytenkonzentrat Hb Hämoglobin, Hk Hämatokrit. werden z. T. deutlich niedrigere Hb-Werte zwischen 6 und 8 g/dl ohne Symptome toleriert, deshalb besteht in diesen Fällen keine unbedingt zwingende Indikation zur Erythrozytentransfusion. Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder einer bestehenden Gefahr zerebraler Per- 132 | Der Onkologe 2 · 2009 fusionstörungen kann bereits ab einem Hb-Wert von 10 g/dl die Transfusion von Erythrozytenkonzentraten indiziert sein. Bei vielen Krebspatienten tritt eine Anämie erst in weit fortgeschrittenen Stadien auf. Wegen ihrer oft kurzen Lebenserwartung werden diese Patienten durch lang- fristige Transfusionsrisiken (z. B. Übertragung von Infektionserregern, Alloimmunisierung, transfusionsassoziierte Hämosiderose) selten gefährdet. Eine Ausnahme sind Patienten mit chronischer transfusionsbedürftiger Anämie bei Knochenmarkerkrankungen, wie z. B. myelodysplastische Syndrome (MDS) mit niedrigem Risiko-Score. In diesen Fällen sollte die toxische Eisenüberladung mit einer Chelattherapie (Deferoxamin, Deferasirox) vermieden bzw. reduziert werden, sobald über 1 Jahr monatlich zwei Erythrozytenkonzentrate transfundiert wurden [23]. Bei anderen Patienten ist die Anämie ein vorübergehendes therapieinduziertes Problem. Da diese Patienten meist keine oder nur sehr wenige Bluttransfusionen benötigen, ist das Risiko eines langfristigen Transfusionsschadens ebenfalls gering. Die Indikationsstellung zur Transfusion wird eher durch die klinische Symptomatik, Begleiterkrankungen und die Lebensqualität des Patienten beeinflusst. Als Transfusionsindikation gilt – über Tumorerkrankungen hinaus – üblicherweise eine Hb-Konzentration unter 8g/ dl oder ein klinisch nicht tolerierter HbWert unter 10 g/dl, insbesondere bei Patienten mit kardialen oder pulmonalen Begleiterkrankungen (. Tab. 2). Im Fall eines septischen Verlaufs gilt auch bei Tumorpatienten die Empfehlung einer Stabilisierung des Hb-Werts bei 10g/dl. Risiken der Transfusion von Blutkomponenten Der Blutzellersatz ist mit bestimmten Risiken verbunden, über die die Patienten aufgeklärt werden müssen. Wichtige Risiken sind in . Tab. 3 dargstellt. Therapie der Anämie bei chronischer Erkrankung Die Therapie kann bei Anämiesymptomatik und Hb <8g/dl mit Erythrozytenkonzentraten erfolgen (. Tab. 2), außerdem sowie bei Hb-Werten zwischen 9 und 11g/ dl mit Erythropoese stimulierende Agenzien (ESA: Erythropoetin oder Darbepoetin), kombiniert mit intravenösem Eisen. Leitthema Tab. 3 Häufigkeiten unerwünschter Wirkungen bei der Transfusion von Blutkomponenten [15, 41, 43] Unerwünschte Wirkungen Hämolytische Transfusionsreaktion vom Soforttyp Ohne tödlichen Ausgang Mit tödlichem Ausgang Hämolytische Transfusionsreaktion vom verzögerten Typ Mit tödlichem Verlauf Febrile, nichthämolytische Transfusionsreaktion Allergische Transfusionsreaktion Mit mildem Verlauf Mit schwerem Verlauf Posttransfusionelle Purpura Transfusionsassoziierte Graft-versus-Host-Krankheit (taGVHD) Transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz (TRALI) Bakterielle Kontamination Transfusionsassoziierte Virusinfektionen durch HIV HBV HCV Transfusionsassoziierte Parasitosen Neue Variante der Creutzfeld-Jakob-Krankheit Transfusionshämosiderose Risiko je transfundierte Einheit 1:6000–1:80.000 1:250.000–1:600.000 1:1000–1:4000 1:100.000 [15] 1:1 800.000 <1:200 (EK) <1:5 (TK) 1:33-1:333 1:20.000-1:50 000 Einzelfälle, 1:600.000 [15] 1:400.000-1:1.200.000 1:5000–1:7200 <1:180.000 [15] 1:500.000–1:4.700.000 (EK) 1:900–1:100.000 (TK) <1:106 1:105–1:106 <1:106 <1:106 Bis Mitte 2007 4 Fälle beschrieben Ab 100 Erythrozytenkonzentraten EK Erythrozytenkonzentrat, TK Thrombozytenkonzentrat. Stimulation der Erythropoese Die Therapie mit den Erythropoese stimulierenden Faktoren ist effektiv, steigert den Hb-Wert, reduziert die Transfusionsbedürftigkeit und verbessert die Lebensqualität der Patienten [7, 12, 14, 16, 25, 32, 37, 40, 44]. Nachdem 8 Studien mit negativen Ergebnissen hinsichtlich der Überlebenszeit der Patienten berichtet wurden, die ESA erhielten [8, 30], wurden diese Studien im Zusammenhang mit allen bis dahin publizierten Studien von der FDA, der EMEA und Fachgesellschaften kritisch bewertet [1, 3, 37]. Diese Studien haben jedoch alle erhebliche Mängel und Fehler im Studiendesign [3]. Einige der Studien untersuchten klinische Situationen und Hämoglobinwerte, die nicht durch die aktuellen Leitlinien der EORTC, ASCO und ASH gedeckt werden. Alle 8 Studien wurden außerhalb des aktuell empfohlenen Indikationsbereichs und der entsprechenden Fachinformation durchgeführt wurden, wobei die ESA-Therapie bei z. T. nichtanämischen Patienten durchgeführt, 134 | Der Onkologe 2 · 2009 der Ziel-Hb-Wert deutlich höher als aktuell empfohlen (12g/dl) angestrebt wurde und die Patienten z. T. keine Chemotherapie erhielten. Metaanalysen, die alle relevanten Studien auswerteten hatten den Nachteil, dass nur die aggregierten Daten aus den Publikationen und nicht die Originaldaten verwendet wurden. Daher konnten keine Sicherheitsdaten der ESA bei verschiedenen Hämoglobinwerten analysiert werden. Eine Metaanalyse mit den Originaldaten von 12 Studien mit Erythropoetin-β und der Therapie entsprechend den aktuellen Leitlinien ergab keinen Unterschied in der Überlebenszeit zwischen den mit Erythropoetin behandelten Patienten und der Kontrollgruppe [2]. Metaanalysen zeigten keine eindeutige Erhöhung der Mortalität oder Tumorprogression nach ESA-Therapie [2, 8, 10]. In 3 Analysen wurde eine erhöhte Inzidenz von thromboembolischen Ereignissen gefunden: Eine Cochrane Analyse von 57 Studien und insgesamt 9353 Tumorpatienten, die eine ESA-Therapie erhielten, zeigte ei- ne Erhöhung im Vergleich zur Kontrollgruppe (relatives Risiko 1,67; Konfidenzintervall 1,35–2,06; [10]). Eine weitere Metaanalyse mit 38 Phase-III-Studien bei 8172 Tumorpatienten ermittelte ein höheres Risiko von Thromboembolien bei ESA-Therapie (7,5% vs. 4,9%; relatives Risiko 1,57; Konfidenzintervall 1,31–1,87; [8]). Eine dritte Metaanalyse von 12 randomisierten Studien mit insgesamt 2297 Patienten fand eine erhöhte Rate an Thromboembolien mit ESA gegenüber der Kontrollgruppe (7% bzw. 4%). Die Mortalität, die mit den thromboembolischen Ereignissen assoziiert war, lag in beiden Gruppen bei 1% [8]. Eine Metaanalyse mit den Originaldaten von 53 randomisierten Studien mit Erythropoese stimulierenden Agenzien ergab eine signifikant erhöhte Mortalität von 17% [9]. Allerdings wurden nicht nur Patienten mit durch Chemotherapie induzierter Anämie, sondern auch Studien bei Strahlentherapie und bei Patienten ohne Therapie oder ohne Anämie eingeschlossen. Wenn nur Patienten (n=10441) mit Chemotherapie analysiert wurden, dann war der Effekt nicht signifikant (Relatives Risiko 1,10; Konfidenzintervall 0,98–1,24; p=0,12). Problematisch ist bei dieser Analyse, dass auch Studien schlechter Qualität oder mit fragwürdigem Studiendesign mit in die Analyse einbezogen wurden. Dementsprechend schlecht ist auch die Qualität der Metaanalyse. Wünschenswert wären Metaanalysen der gut konzipierten Studien, mit einem Basis-Hämoglobinwert von 10 g/dl und einem Ziel-Hb-Wert von 12 g/dl, so wie es den Leitlinien und der Zulassung der ESA entspricht. Leider hat diese Metaanalyse die Chance verpasst, auch die Qualität der Studien zu berücksichtigen und die Analyse nur auf qualitativ bessere Studien anzuwenden. Als wichtigste Information gilt, dass die ESA nur innerhalb der zugelassenen Indikation bei Chemotherapie verwendet werden dürfen und nur bei anämischen Patienten (Hb-Wert unter 11 g/dl) mit Anämiesymptomen. Außerdem darf der HbWert unter ESA-Therapie nicht über 12 g/ dl angehoben werden [3]. Die Leitlinien wurden 2007 und 2008 entsprechend aktualisiert und angepasst [1, 12, 37]. Leitthema Korrektur anderer Ursachen der Anämie Normale Hb-Werte Prophylaktische Therapie nicht empfohlen Intravenöse Eisentherapie bei funktionellem Eisenmangel Symptomatisch Hb 9–11g/dl Asymptomatisch Hb 9–11g/dl Hb <9g/dl ESA-Therapie einleiten ESA-Therapie nach individuellen Faktoren erwägen Nach individuellen Faktoren Transfusionsbedarf abschätzen und ESA-Therapie erwägen Therapie bis ziel Hg 12g/dl erreicht Individualisierte Behandlung, um den Hb-Zielwert mit minimalem therapeutischen Aufwand aufrecht zu erhalten ESA: Erythropoetin Darbepoetin Abb. 1 8 Algorithmus der EORTC zur Anämiebehandlung bei Krebspatienten mit Chemotherapie, update 2007, aktualisiert [1, 3, 12] Die Anämietherapie nur auf Erythrozytentransfusionen zu stützen, wäre nicht adäquat, da bei der richtigen Anwendung und auch der zusätzlichen intravenösen Eisentherapie mit den Erythropoese stimulierenden Agenzien eine effektive und einfache Anämietherapie nach Chemotherapie besteht. Die Entscheidung zur Art der Anämietherapie sollte bei jedem Patienten individuell getroffen werden. Europäische Richtlinien der EORTC zur Therapie mit Erythropoese stimulierenden Agenzien Von der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) wurde eine unabhängige Task-Force eingerichtet, um systematisch die Literatur zu überprüfen und aktuelle, evidenzbasierte Richtlinien für den Einsatz Erythropoese stimulierender Agenzien bei anämischen Tumorpatienten in Europa zu publizieren (. Tab. 4; . Abb. 1; [11, 12]). Nach der aktuellen Leitlinie der EORTC (. Tab. 4) sollte ein nicht selten zusätzlicher funktioneller Eisenmangel mit intravenösem Eisen korrigiert werden. Die Empfehlungen beziehen sich auf erwachsene Patienten mit malignen Erkrankungen (außer myeloische Neoplasien). Erythropoetin-Rezeptoren und Tumorzellen – ihre mögliche klinische Relevanz In den vergangenen Jahren sind widersprüchliche Ergebnisse aus In-vitro-Studien veröffentlicht worden: Auf Tumor- 136 | Der Onkologe 2 · 2009 Die parenterale Eisensubstitution ist bei Patienten mit funktionellem Eisenmangel sinnvoll [17, 24]. Intravenöses Eisen wird direkt der Hämatopoese zur Verfügung gestellt. Eine mögliche Erklärung für die Wirksamkeit von intravenösem Eisen bei eisenrestringierter Hämatopoese könnte sein, dass die Eisenfreisetzung aus den Makrophagen verändert wird. Eisentherapie bei Tumoranämie und Therapie mit ESA Orale Eisensubstitution zellen sollte der Erythropoetin-Rezeptor (EPO-R) nachzuweisen sein, und die Tumorzellen in Kultur sollten auf Behandlung mit sehr hohen Dosen von EPO mit einer Proliferation reagiert haben [21, 34, 39]. Der immunhistochemische Nachweis wurde aufgrund der fehlenden Spezifität derzeit kommerziell verfügbarer Antikörper in Frage gestellt [19]. Zudem stellte sich heraus, dass der in vielen Studien verwendete Antikörper mit einem allgemein unter Stress und besonders in Tumorzellen nachzuweisenden ChaperonProtein, dem Heat-Shock-Protein 70, kreuzreagiert [19]. Die fehlende Spezifität der für den Nachweis des EPO-R notwendigen Reagenzien erlaubt deshalb keine Aussage zu einer kausalen Verbindung zwischen EPO-behandelten Tumorpatienten und einem ungünstigen klinischen Verlauf, verglichen mit einer placebobehandelten Kontrollgruppe. Zudem hat eine große Zahl tierexperimenteller Untersuchungen keine negative Auswirkung einer EPO-Therapie auf das Tumorwachstum zeigen können [39] Bis vor kurzem wurde eine orale Eisentherapie zusätzlich zur ErythropoietinBehandlung empfohlen [36], obwohl keine prospektiv-randomisierte Studien existieren, die diese Empfehlung unterstützten. Die einzige bisher publizierte Studie, die orale Eisensubstitution mit einer unbehandelten Kontrollgruppe bei Patienten mit chemotherapieinduzierter Anämie unter Erythropoetin-Behandlung verglich, konnte keine signifikante Erhöhung der hämatologischen Ansprechrate unter oraler Eisenmedikation aufzeigen. Jedoch zeigte die behandelte Gruppe im Gegensatz zur unbehandelten Kontrollgruppe im Gegensatz zur letztgenannten Gruppe keine Verschlechterung der allgemeinen Lebensqualität und der Aktivität [5]. Die neuen Leitlinien der EORTC und ASCO hingegen empfehlen die orale Eisentherapie wegen nachgewiesener Unwirksamkeit nicht mehr. Es wird vielmehr empfohlen, intravenöses Eisen als Therapiekomponente bei Tumoranämie einzusetzen [1, 6, 37]. Funktioneller Eisenmangel bei eisenrestringierter Hämatopoese Bevor 1989 Erythropoetin zur Therapie der dialyseassoziierten Anämie routinemäßig eingesetzt wurde, gab es kaum Indikationen zur intravenösen Eisentherapie. Jedoch zeigte sich bald, dass die Effektivität der Erythropoetintherapie mit intravenösem Eisen gesteigert werden konnte, so dass diese Eisensubstitution bei Dialysepatienten mit Erythropoetintherapie Standard ist [20]. Die Stimulation der Erythropoese mit ESA führt zu einem erhöhten Bedarf an verfügbarem Eisen, der nicht durch Speichereisen gedeckt werden kann und dessen Freisetzung außerdem durch Hepcidin blockiert ist. Parenterale Eisensubstitution Leitthema Tab. 4 Therapie mit Erythropoese stimulierenden Agentien, aktualisiert 20.09.07, basierend auf den EORTC Guidelines 2004 und 2006 [1, 11, 12]. In der rechten Spalte sind die Empfehlungsgrade (A, B und C) nach den EORTC-Guidelines angegeben Empfehlungen Die primäre Ziele sollen die Verbesserung der Lebensqualität und die Vermeidung von Transfusionen sein Bei Chemotherapie* oder Radiochemotherapie** soll eine Therapie mit Erythropoese stimulierenden Agenzien bei Hb von 9–11g/dl, je nach Anämie-Symptomen begonnen werden Tumoranämie ohne Chemo- oder Radiochemotherapiea: Eine Therapie mit Erythropoese stimulierenden Agenzien kann bei einem Hb von 9–11 g/dl, je nach Anämie-Symptomen, bei ausgewählten Patienten und sorgfältiger Indikationsstellung gegeben werden; nicht zugelassene Indikation Die Therapie mit Erythropoese stimulierenden Agenzien sollte bei ausgewählten asymptomatischen anämischen Krebspatienten unter Chemotherapie mit einem Hb-Wert unter 12 g/ dl zur Vermeidung eines weiteren Hb-Abfalls erwogen werden, nach individuellen Agenzien: Art, Intensität, Dauer der Chemotherapie, Basis-Hb etc. Bei einem Hb-Wert unter 9 g/dl sollte die Indikation zu einer Bluttransfusion geklärt werden. Eine zusätzliche Gabe von EPO kann je nach klinischen Symptomen und Komorbidität erfolgen Der Ziel Hb-Wert von 12 g/dl sollte nicht überschritten werden Es sollten feste Dosierungen verwendet werden Dosis: - 40.000 E Erythropoetin-α pro Woche - 30.000 E Erythropoetin-β pro Woche - Darbepoetin-α 2,25 µg/kg pro Woche - Darbepoetin-α 500 µg alle 3 Wochen Eine Dosiserhöhung bei Nichtansprechen nach 4–8 Wochen wird nicht empfohlen Erythropoese stimulierende Agenzien werden nicht empfohlen, um das Überleben oder die Ansprechquote der Tumortherapie zu verbessern Keine Empfehlung zur Therapie mit Erythropoese stimulierenden Agenzien bei normalem Hb und zur Prophylaxe bei Therapiebeginn Dauer der Therapie Erythropoese stimulierenden Agenzien: Bis ein Hb-Wert von 12 g/dl erreicht wird und eine symptomatische Besserung eintritt; bei Ansprechen Dosistitrierung empfohlen Erhöhtes Risiko thromboembolischer Erkrankungen mit Erythropoese stimulierenden Agenzien: 1,6-fach Orale Eisensubstitution: unwirksam Intravenöse Eisensubstitutionb: wirksam Intravenöses Eisen nur bei Patienten mit absolutem oder funktionellem Eisenmangel (Transferrinsättigung <20%) A A A* C** B B B B B A A A A B A A C A B B aKommentar zur Anwendung von ESA ohne Chemotherapie (off label):Es gibt Patienten mit Myelodysplasti- schem Syndrom (MDS) ohne Chemotherapie, die auf eine Therapie mit ESA ansprechen [37]. Mit der Kombinationstherapie von Erythropoetin und G-CSF wird bei Patienten mit weniger als 2 Erythrozytentransfusionen pro Monat die Überlebensprognose signifikant verbessert [28]. Die Indikation zur Off-Label-Therapie muss streng gestellt werden. bDie randomisierten Studien zur intravenösen Eisensubstituition des Jahres 2008 wurden bei der EORTC Leitlinie 2007 noch nicht berücksichtigt. Die Wertigkeit einer parenteralen Eisentherapie zusätzlich zur Behandlung mit Erythropoetin bei Patienten mit chemotherapieassoziierter Anämie wurde bisher in 6 Studien untersucht, von denen 2 prospektiv-randomisierte Studien im April 2008 im Journal Clinical Oncology publiziert wurden und eine im September 2008 auf dem Kongress der Euro- 138 | Der Onkologe 2 · 2009 pean Society for Medical Oncology (ESMO) vorgestellt wurde [4, 5, 7, 26, 27, 35]. Diese 6 Studien zeigen, dass die intravenöse Eisentherapie bei onkologischen Patienten zu signifikant größeren Hämoglobinanstiegen führt als mit Erythropoese stimulierenden Agenzien alleine oder mit zusätzlichem oralem Eisen. In allen 6 Studien war der klinische Effekt unab- hängig von Eisenparametern bei Therapiebeginn. In der Studie von Bastit et al. wurden 396 Patienten mit nichtmyeloischen Malignomen und Chemotherapie untersucht, die einen Hb-Wert unter 10,5 g/dl, ein Ferritin über 10 ng/ml oder eine Transferrinsättigung (TSAT) über 15% aufwiesen [7]. Die Patienten erhielten 500 µg Darbepoetin-α (DA) alle 3 Wochen alleine oder zusätzlich ein- bzw. zweiwöchentlich intravenöses Eisen (Eisensucrose oder Eisengluconat). Mit intravenösem Eisen konnten statistisch signifikant der Hämoglobinwert und das hämatologische Ansprechen verbessert sowie der Ziel-Hb-Wert schneller erreicht werden. Allerdings hatten auch einige Patienten einen Eisenmangel. Diese Studie war darauf ausgerichtet, auch Unterschiede in der Transfusionsrate nachweisen zu können. Im Gegensatz zu den anderen Studien konnte mit intravenösem Eisen die Transfusionsrate von 20% auf 9% reduziert werden [5, 26, 27, 35] Dies ist die größte Studie, die einen synergistischen Effekt von intravenösem Eisen und Erythropoese stimulierenden Agenzien zeigte. Fazit für die Praxis Die Lebensqualität der Tumorpatienten wird durch eine Anämietherapie verbessert. Eine effektive Therapie der Anämie chronischer Erkrankung ist mit Erythrozytentransfusionen und bei Chemotherapie auch Erythropoese stimulierenden Agenzien möglich. Die EORTC und ASCO haben Leitlinien zur Anämietherapie mit ESA bei Tumorpatienten mit Chemotherapie entwickelt. Demnach können ESA bei chemotherapierten Patienten mit symptomatischer Anämie und einem HbWert zwischen 9 und 11 g/dl eingesetzt werden. Ein Hb-Wert-Anstieg über 12 g/ dl soll vermieden werden, um Komplikationen zu vermeiden. Aktuelle Studien belegen, dass die Wirksamkeit der ESA signifikant gesteigert werden kann, wenn eine zusätzliche intravenöse Eisensubstitution erfolgt, auch wenn primär kein funktioneller oder absoluter Eisenmangel vorliegt. Leitthema Korrespondenzadresse Prof. Dr. H. Link Medizinische Klinik I, Westpfalz-Klinikum, 67653 Kaiserslautern hlink@westpfalz-klinikum.de Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor weist auf folgende Beziehung/en hin: Amgen: Beratertätigkeit, Honorare für Vorträge, Reisekostenübernahmen, Studienunterstützungen oder andere Drittmittel. Biogenerix: Beratertätigkeit, Honorare für Vorträge. Janssen-Cilag, Ortho-Biotech: Beratertätigkeit, Honorare für Vorträge, Reisekostenübernahmen, Studienunterstützungen oder andere Drittmittel. Roche: Studienunterstützungen oder andere Drittmittel. Vifor: Beratertätigkeit, Honorare für Vorträge. Literatur 1. 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(DKG) unter www.krebsgesellschaft.de. Tipp: Die Nachrichten der DKG können Sie auch kostenlos als RSS-Feeds abonnieren. Quelle: Aapro M et al. Br J Cancer. 2008 Jul 8;99(1):14-22. Licht zerstört Tumoren im Auge Erste Studie zur rahmenlosen, radiochirurgischen Behandlung des Aderhautmelanoms mittels Robotertechnologie belegt Wirksamkeit Das Aderhautmelanom ist eine seltene Krebsgeschwulst des Auges, jährlich erkranken knapp 500 Menschen in Deutschland daran. Die klassische Behandlung großer Aderhautmelanome besteht in der Entfernung des kompletten Augapfels. Mittlere Melanome werden meist mit einem lokalen Strahlenträger behandelt (Brachytherapie mit Ru-106). Mit der strahlenchirurgischen Cyberknife-Methode können vor allem große Tumore schmerz- frei und ohne operativen Eingriff zerstört werden. Die Behandlungsalternativen reichen von der radioaktiven Bestrahlung bis hin zum Beschuss der Tumoren mit Photonen. Eine Variante dieser Photonen-Bestrahlung ist die Cyberknife-Technologie. Dabei werden aus vielen verschiedenen Richtungen einzelne hoch energetische Lichtteilchen aus einem Beschleuniger auf den Tumor gefeuert. Durch ständig wechselnde Einstrahlrichtungen bleibt das umliegende Gewebe weitgehend geschont, im Zielgebiet aber werden die Krebszellen maximal geschädigt und sterben schließlich ab. Eine ca. 3-stündige einmalige Behandlung ist bis auf die örtliche Betäubung der Augenmuskulatur völlig schmerzfrei. Der Patient kann zudem nach der Therapie nach Hause gehen. In einer aktuell veröffentlichten Studie konnten die Ärzte belegen, dass Cyberknife eine passende Alternative zur Behandlung des Aderhautmelanoms darstellt, die für Patienten sicher, effektiv und komfortabel ist. Zudem sind die Kosten bei dieser ambulanten Behandlung meist weitaus geringer als bei einem stationären Aufenthalt im Krankenhaus. Voraussetzung dafür ist die Behandlungsplanung und -durchführung durch ein erfahrenes, interdisziplinäres Team aus Augenärzten, Strahlenonkologen und -chirurgen sowie Radiologen. Quelle: Europäisches Cyberknife Zentrum, München-Großhadern http://www.cyber-knife.net http://augenkl.klinikum.uni-muenchen.de Der Onkologe 2 · 2009 | 141