The lack of quality control for patient point-of-care (POC) INR devices is an issue that has led ... more The lack of quality control for patient point-of-care (POC) INR devices is an issue that has led the French health authorities to make recommendations: a laboratory INR (lab INR) has to be performed at the same time as the POC INR every 6 months. However, the differences observed between the two INRs, POC and lab INRs, are not necessarily due to a failure of the POC INR device. We present here a review of the different causes of discrepancies between INR results, which are the basis of the proposals of the Groupe francais d'etudes sur l'hemostase et la thrombose (GFHT) on the management of lab and POC INR discrepancies. Pre-analytical conditions may account for discrepancies (sampling, transport and storage conditions), as well as analytical factors (mainly the nature of the thromboplastin used) and the clinical context (inflammatory or autoimmune diseases, polycythaemia...). The interpretation of INR discrepancies is not always easy and these proposals aim at standardizing the procedure to be followed in order to make the most appropriate decision for the patient.
Il y a un peu plus d'un an nous nous faisions l'echo des premieres etudes posant la quest... more Il y a un peu plus d'un an nous nous faisions l'echo des premieres etudes posant la question du risque cardiovasculaire lie a l'utilisation des inhibiteurs de cox-2 par rapport aux AINS en pathologie inflammatoire en particulier rhumatismale. Cette question se posait apres la publication de l'etude Vigor [1] qui montrait que le groupe de patients recevant le rofecoxib (inhibiteur de cox-2) comme anti-inflammatoire pour une pathologie rhumatismale presentait une incidence cinq fois superieure d'accidents cardiovasculaires par rapport au groupe de patients recevant du naproxen comme AINS pour la meme indication (en sachant que pour tous les patients l'utilisation d'aspirine etait interdite). L'hypothese evoquee etait donc que soit le rofecoxib augmentait le risque cardiovasculaire soit le naproxen avait un effet cardiovasculaire benefique. Une analyse epidemiologique sur donnees a ete realisee sur le programme Medicaid du Tennessee aux Etats-Unis [2]. Pour cette etude ont ete identifies plus de 180 000 patients qui avaient debute un traitement par un anti-inflammatoire non steroidien entre le 1er janvier 1987 et le 31 decembre 1998 et un nombre equivalent de patients equilibres en sexe, en âge, mais n'utilisant pas d'AINS. Sur ces effectifs importants (permettant a cette etude d'etre prise en consideration) : ni le naproxen, ni l'ibuprofen ni aucun des autres AINS globalement testes ne conferaient de protection cardiovasculaire significative. A noter que quand le naproxen etait directement compare a l'ibuprofen le ratio risque etait de 0,83 a la limite du significatif (CI 95 % : 0,69 a 0,98). Les auteurs soulignaient qu'aucun des AINS testes et en particulier le naproxen ne conferait une protection significative contre le risque cardiovasculaire et qu'en aucun cas ces medicaments n'etaient indiques comme protecteur cardiovasculaire. Si le naproxen ne confere pas de benefice il faut donc trouver une explication au risque majore porte par les patients ayant recu du rofecoxib au cours de l'essai Vigor. L'hypothese qui peut etre alors presentee est celle d'un desequilibre de la balance entre thromboxane et prostacycline et l'un des peres de cette hypothetique equilibre, le prix Nobel 1976, John Vane, vient de presenter un editorial dans ce sens dans la revue Science [3]. Il est a noter qu'il n'y a pas de publication demontrant une telle augmentation du risque cardiovasculaire associee avec les autres inhibiteurs de cox-2 (celecoxib, etodolac ou meloxicam [4, 5]. La question qui peut alors se poser est : existe-t-il un effet classe pour les inhibiteurs de cox-2 ou si cet effet n'existe que pour le rofecoxib ? Une explication pourrait etre les differences physico-chimiques ou pharmacocinetiques des inhibiteurs de cox-2 : le rofecoxib est parmi les inhibiteurs de cox-2 celui dont l'activite est la plus puissamment anti-cox-2 par rapport a son activite anti-cox-1 [4]. L'autre hypothese pouvant etre que dans l'etude Vigor une selection particuliere des patients soit responsable de cet apparent exces d'accidents cardiovasculaires avec l'utilisation du rofecoxib. En effet Konstam M. et al. [6] ont repris les 23 etudes realisees entre les phases 2B et les phases 5 de developpement et ayant implique le rofecoxib et etudie le risque cardiovasculaire par rapport au groupe controle qui pouvait etre soit placebo soit un autre AINS non specifique de cox-2 en particulier le naproxen mais d'autres AINS qui ont varie au cours du programme de developpement (diclofenac, ibuprofen, nabumetone). Au total 28 000 patients representant plus de 14 000 annees-patients d'exposition ont pu etre analyses ne montrant aucune augmentation du risque chez les patients ayant recu le rofecoxib puisque le risque relatif est de 0,84 (intervalle de confiance a 95 % : 0,51 a 0,38) quand on compare le rofecoxib au placebo, un risque relatif a 0,79 (intervalle de confiance a 95 % : 0,40 a 1,55) en comparant le rofecoxib a tous les autres AINS excepte le naproxen et un risque relatif a 1,69 (intervalle de confiance a 95 % : 1,07 a 2,69) en comparant le rofecoxib au naproxen. Pour essayer de comprendre les modalites d'action possible, on peut se rapporter a l'article de Cheng Y. [7]. Cet article (qui apparait dans le meme numero de Science que l'editorial de John Vane qu'il a suscite) a utilise des souris pour lesquelles on a inactive genetiquement les recepteurs soit a la PGI2 (recepteur IP) soit au thromboxane (recepteur TP) soit aux deux. Quand chez ces souris par lesions de la carotide par catheter on a induit une proliferation de cellules musculaires lisses parietale et une activation plaquettaire les auteurs observent que dans les souris dont le recepteur IP a la PGI2 a ete inactive une proliferation augmentee des cellules musculaires lisses et une augmentation de l'activation plaquettaire en reponse a la lesion. Ces activations s'accompagnent d'une hyperproduction de thromboxane montree par une mesure directe des metabolites de thromboxane dans les…
Sous le terme de resistance aux antiagregants plaquettaires plusieurs entites completement differ... more Sous le terme de resistance aux antiagregants plaquettaires plusieurs entites completement differentes sont reunies. En clinique, ce terme est parfois employe lors d‘une recidive d‘un accident ischemique malgre un traitement apparemment bien conduit : une inefficacite clinique est donc observee. Mais celle‐ci peut s‘expliquer par le fait que la pathologie ischemique est peut etre due a une physiopathologie autre que plaquettaire : la recidive ischemique a, dans ce cas, d‘autres explications qu‘une supposee resistance. Par la biologie, deux autres formes de resistance peuvent etre mises en evidence. La premiere, lors de la realisation d‘un test biologique de reactivite plaquettaire plus ou moins global, met en evidence la persistance d‘une certaine activite plaquettaire malgre le traitement antiagregant. Dans ce cas, la notion de resistance va totalement dependre du test d‘evaluation des plaquettes utilise. Ces tests sont nombreux et de nouveaux arrivent sur le marche. De plus, ils evaluent une ou des fonctions plaquettaires qui sont plus ou moins sensibles a la voie metabolique inhibee par l‘antiagregant et sont donc plus ou moins representatifs de la pathologie humaine. Une tres large difference dans les resultats existe en fonction du test choisi et du degre de persistance d‘une reactivite plaquettaire consideree comme une resistance. Une seconde forme biologique consiste a utiliser un test pharmacodynamique specifique de la voie qui est sensee etre inhibee par la molecule lorsqu‘elle agit efficacement : c‘est a notre sens la veritable resistance. Par exemple, pour l‘aspirine qui inhibe la voie de l‘acide arachidonique, c‘est l‘agregation plaquettaire induite par cet agent pharmacologique qui sera etudiee ou encore, plus specifiquement, la quantite de thromboxane formee par les plaquettes qui sera mesuree directement (si l‘effet de l‘aspirine est efficace, les plaquettes ne peuvent plus produire de thromboxane). La non‐inhibition attendue peut alors etre consideree comme une resistance. Sa frequence va dependre du degre de sensibilite et de specificite du test choisi et du seuil d‘inhibition considere comme significatif. Il faut alors distinguer resistance et echappement. L‘echappement se definit comme la perte de l‘inhibition pharmacodynamique attendue, preliminairement observee chez un patient malgre la persistance du traitement a la meme dose. La cause la plus frequente de resistance (ou d‘echappement) est un probleme de dose. Si l‘augmentation de la dose fait apparaitre (ou reapparaitre) l‘efficacite pharmacodynamique, ce n‘est pas une resistance « vraie » mais plutot un probleme de sensibilite individuelle ou de dosage. Pour les resistances aux antiplaquettaires, differents facteurs etiologiques peuvent etre envisages, acquis ou genetiquement determines. Acquis, ils peuvent etre d‘origine plaquettaire (forte augmentation ou turn over tres accelere). Il peut egalement s‘agir d‘interactions medicamenteuses. Les deux exemples principaux sont l‘interaction des AINS pour l‘aspirine et la competition avec le cytochrome P450 pour le clopidogrel. Parmi les determinismes genetiques, les mutations ou polymorphismes sur les cibles moleculaires peuvent en modifier la sensibilite : la cox1 pour l‘aspirine et les recepteurs P2Y12 a l‘ADP pour le clopidogrel. La resistance aux antiplaquettaires souleve plusieurs questions : necessite d‘un consensus sur la definition de la resistance et sur le test a utiliser pour la reconnaitre ; montrer que cette resistance biologique a une signification clinique ; definir une attitude therapeutique adaptative : modification de dose, association de molecules, changement de molecule.
Les maladies cardiovasculaires et leur principal mecanisme physiopathologique, l’atherothrombose,... more Les maladies cardiovasculaires et leur principal mecanisme physiopathologique, l’atherothrombose, font l’objet de nombreuses recherches destinees a identifier et a comprendre les processus moleculaires et cellulaires impliques dans le developpement, la progression des lesions arterielles et leurs complications thrombotiques, dans la mesure ou ils pourraient devenir les cibles therapeutiques de demain. A cote des constituants cellulaires dont le role est de mieux en mieux reconnu dans les differentes etapes de la maladie atherothrombotique, le metabolisme des membranes extracellulaires des parois vasculaires apparait tout aussi essentiel. La matrice des vaisseaux sains et des lesions arterielles subit des phenomenes de remodelage tissulaire, consequence de phases successives de synthese de tissu conjonctif et de degradation proteolytique. Cette degradation depend de systemes enzymatiques nombreux et en particulier des metalloproteases matricielles (MMP) dont les effets sont finement regules par des inhibiteurs specifiques, les TIMP. Les MMP interviennent donc directement dans la vie et la pathologie de la paroi vasculaire. Elles sont aussi impliquees dans les remaniements matriciels qui accompagnent les processus d’atherogenese, de progression de l’atherosclerose, de fragilisation et de rupture des plaques ou encore dans la survenue d’une restenose apres les gestes de revascularisation. Les modifications quantitatives ou fonctionnelles de ces enzymes et/ou de leurs inhibiteurs, modulees en partie par des polymorphismes genetiques, participent a la predisposition et au developpement de ces pathologies. Des progres dans la comprehension de la maladie atherothrombotique ouvrent de nouvelles perspectives dans le developpement de molecules therapeutiques capables de moduler le metabolisme de la matrice extracellulaire et d’influencer la stabilite de la plaque ou la progression de la maladie.
Parmi les molecules a action antithrombine directe la plus anciennement utilisee est l'hirudi... more Parmi les molecules a action antithrombine directe la plus anciennement utilisee est l'hirudine, qui est pourtant capable de renouveau en venant de demontrer sa forte activite preventive des thromboses veineuses profondes, a dose relativement moderee, dans les suites de chirurgie orthopedique. Ceci est du a la tres forte affinite de l'hirudine pour la thrombine, en particulier celle fixee au caillot. Les nouvelles molecules synthetiques antithrombiniques se distinguent entre elles (et de l'hirudine) par leur difference d'affinite pour la thrombine, par leur poids moleculaire, par leur pharmacocinetique et par leur pharmacodynamie. Les recherches de dose et les essais cliniques pour chaque molecule sont donc cruciaux pour determiner les indications et les efficacites relatives. L'apparition de molecules a activite antithrombine directe, actives par voie orale (en particulier le melagatran) suscitent l'interet d'un potentiel renouveau dans la gamme des antithrombotiques.
La classe therapeutique des antivitamines K (AVK) fait actuellement l’objet de toutes les attenti... more La classe therapeutique des antivitamines K (AVK) fait actuellement l’objet de toutes les attentions. C’est une classe therapeutique ancienne dont l’utilite et l’efficacite sont largement demontrees mais qui est toujours difficile a manier, malgre une prescription tres large. En France, on estime que 400 a 550 000 patients sont traites par AVK chaque annee, c’est-a-dire que, chaque annee, 1 % de la population francaise recoit ces medicaments aux effets secondaires potentiellement graves. Ce traitement apparemment tres bon marche a le prix de la iatrogenicite. En France, environ 17 000 patients sont hospitalises chaque annee pour un accident hemorragique lie aux AVK : c’est la premiere cause d’hospitalisation pour accident iatrogene medicamenteux.
The recognized therapeutic effect of heparins is an anticoagulant activity (anti-Xa and anti-IIa)... more The recognized therapeutic effect of heparins is an anticoagulant activity (anti-Xa and anti-IIa) acting in an indirect manner (cofactor of antithrombin) but which is carried by only 20% at best of the glycan chains composing any commercial preparation of heparin, whether unfractionated or low molecular weight. However, the effects of glycan chains that participate in the therapeutic but also potentially adverse effects of heparin preparations must also be considered. These specific effects of glycans are potentially different for each commercial preparation of heparins and, in particular, low molecular weight heparins (LMWH) compared with unfractionated heparin (UFH) and LMWH between them. The glycanic nature of heparin is responsible for its very particular pharmacology: exchange with the glycocalyx of cells in particular endothelial. Exchanges which depend on the length and structure of the glycan chains therefore different between UFH and LMWH between the different heparin preparations between them but also according to the state of glycocalyx differently altered according to the underlying diseases and their degree of evolution. If the anticoagulant effects of heparins can potentially be replaced with those of new oral anticoagulants, the glycan effects of heparins cannot be replaced by synthetic non-glycan molecules. This replacement will undoubtedly limit certain risks such as heparin-induced thrombocytopenia (HIT) but other beneficial effects participating to the overall efficacy of heparin (whose relative importance remains to be ascertained), will also disappear: effects on surfaces, anti-inflammatory effects, antineoplastic and anti-metastatic effects, ancillary anticoagulant effects (not dependent on antithrombin), effect on endothelial dysfunction. This review will be focused on all of these related/pleiotropic effects of heparins that are in fact the effects of the glycan nature of heparin. Among the antithrombotic effects not dependent on antithrombin one has been more recently highlighted: the passivation/neutralization of the positively charged fibrils of Netosis, by the negatively charged glycan chains of heparin. This also has clinical implications: in the era of generics and biosimilars where biosimilar heparins begin to appear, it is important to know that accordingly to FDA and EMEA rules: their biosimilarity is judged only on the "classical" anticoagulation effect cofactor of antithrombin (anti-IIa/anti-Xa) but that all glycan effects that are potentially beneficial or potentially deleterious are not taken into consideration in their assessment.
Endothelial binding of heparin contributes to its local antithrombotic action and catabolism. How... more Endothelial binding of heparin contributes to its local antithrombotic action and catabolism. However, it is uncertain whether heparin may be bound to a damaged or even de-endothelialized vessel surface. Therefore, the binding of 3H-heparin to cultured endothelial cell monolayer and extracellular matrix was studied. The binding reached equilibrium after 4 h. 3H-heparin bound to endothelium could be displaced by unlabelled heparin which competed for about 80% of binding. The binding became saturable when the concentration of heparin exceeded 30-times the therapeutical value. Approximately 6 X 10(11) binding sites for heparin per cm2 of endothelium were calculated. Heparin was bound not only to endothelial cells but also to extracellular matrix, even when it was exposed in the absence of cells. About 40% of binding sites were localized in the extracellular matrix fraction. A similar affinity of binding of 3H-heparin to complete endothelium, endothelial cells and extracellular matrix was estimated /Kd of almost 1 microM/. The binding of heparin to extracellular matrix should be considered in the interpretation of heparin interaction with endothelium.
Commercial aurin tricarboxylic acid (ATA) has been reported to interfere specifically with von Wi... more Commercial aurin tricarboxylic acid (ATA) has been reported to interfere specifically with von Willebrand factor-glycoprotein Ib (vWF-GPIb) axis. This study was designed to explore the antithrombotic effects of ATA by examining its effects on guinea pig platelet function in vitro, in vivo and ex vivo. In vitro, addition of various concentrations of ATA to platelet-rich guinea pig plasma totally inhibited ristocetin-induced platelet aggregation, as expected. Unexpectedly, however, ATA similarly inhibited the aggregation induced by ADP, PAF, collagen, I-BOP (a thromboxane A2/prostaglandin H2 analogue) and arachidonic acid. In vivo, the antithrombotic action of ATA was assessed in a model of acute platelet-dependent guinea pig mesenteric artery thrombosis triggered by laser-induced intimal injury. As the thrombotic response of arteries to such injury is a spontaneous cyclic recurrent process, 5 arteries in each animal were consecutively studied for 15 min each after i.v. bolus injection of 5, 7.5 or 10 mg/kg of ATA, which reduced the number of recurrent thrombi per artery in a dose-dependent manner. The highest dose of 10 mg/kg induced maximal inhibition of thrombus formation (72%, p < 0.001) 5 min after injection. Ex vivo, platelet aggregation was assessed in blood samples taken before and after i.v. bolus injection of 10 or 15 mg/kg ATA. Ten mg/kg significantly inhibited collagen-induced aggregation, and 15 mg/kg, the aggregation induced by ristocetin, ADP, PAF, collagen, I-BOP and arachidonic acid. The results of the in vivo studies confirmed that ATA is an effective antithrombotic agent. In the in vitro and ex vivo studies, ristocetin-induced platelet aggregation confirmed that ATA interacts with the vWF-GPIb axis, and suggests that the final common pathway of the aggregation induced by other agents tested consists of fibrinogen binding to the platelet GPIIb/IIIa receptor. We conclude that ATA interferes with vWF binding to GPIb, that it may interact with fibrinogen binding to GPIIb/IIIa, and that it might possess potent antithrombotic properties in platelet-mediated thrombosis.
The lack of quality control for patient point-of-care (POC) INR devices is an issue that has led ... more The lack of quality control for patient point-of-care (POC) INR devices is an issue that has led the French health authorities to make recommendations: a laboratory INR (lab INR) has to be performed at the same time as the POC INR every 6 months. However, the differences observed between the two INRs, POC and lab INRs, are not necessarily due to a failure of the POC INR device. We present here a review of the different causes of discrepancies between INR results, which are the basis of the proposals of the Groupe francais d'etudes sur l'hemostase et la thrombose (GFHT) on the management of lab and POC INR discrepancies. Pre-analytical conditions may account for discrepancies (sampling, transport and storage conditions), as well as analytical factors (mainly the nature of the thromboplastin used) and the clinical context (inflammatory or autoimmune diseases, polycythaemia...). The interpretation of INR discrepancies is not always easy and these proposals aim at standardizing the procedure to be followed in order to make the most appropriate decision for the patient.
Il y a un peu plus d'un an nous nous faisions l'echo des premieres etudes posant la quest... more Il y a un peu plus d'un an nous nous faisions l'echo des premieres etudes posant la question du risque cardiovasculaire lie a l'utilisation des inhibiteurs de cox-2 par rapport aux AINS en pathologie inflammatoire en particulier rhumatismale. Cette question se posait apres la publication de l'etude Vigor [1] qui montrait que le groupe de patients recevant le rofecoxib (inhibiteur de cox-2) comme anti-inflammatoire pour une pathologie rhumatismale presentait une incidence cinq fois superieure d'accidents cardiovasculaires par rapport au groupe de patients recevant du naproxen comme AINS pour la meme indication (en sachant que pour tous les patients l'utilisation d'aspirine etait interdite). L'hypothese evoquee etait donc que soit le rofecoxib augmentait le risque cardiovasculaire soit le naproxen avait un effet cardiovasculaire benefique. Une analyse epidemiologique sur donnees a ete realisee sur le programme Medicaid du Tennessee aux Etats-Unis [2]. Pour cette etude ont ete identifies plus de 180 000 patients qui avaient debute un traitement par un anti-inflammatoire non steroidien entre le 1er janvier 1987 et le 31 decembre 1998 et un nombre equivalent de patients equilibres en sexe, en âge, mais n'utilisant pas d'AINS. Sur ces effectifs importants (permettant a cette etude d'etre prise en consideration) : ni le naproxen, ni l'ibuprofen ni aucun des autres AINS globalement testes ne conferaient de protection cardiovasculaire significative. A noter que quand le naproxen etait directement compare a l'ibuprofen le ratio risque etait de 0,83 a la limite du significatif (CI 95 % : 0,69 a 0,98). Les auteurs soulignaient qu'aucun des AINS testes et en particulier le naproxen ne conferait une protection significative contre le risque cardiovasculaire et qu'en aucun cas ces medicaments n'etaient indiques comme protecteur cardiovasculaire. Si le naproxen ne confere pas de benefice il faut donc trouver une explication au risque majore porte par les patients ayant recu du rofecoxib au cours de l'essai Vigor. L'hypothese qui peut etre alors presentee est celle d'un desequilibre de la balance entre thromboxane et prostacycline et l'un des peres de cette hypothetique equilibre, le prix Nobel 1976, John Vane, vient de presenter un editorial dans ce sens dans la revue Science [3]. Il est a noter qu'il n'y a pas de publication demontrant une telle augmentation du risque cardiovasculaire associee avec les autres inhibiteurs de cox-2 (celecoxib, etodolac ou meloxicam [4, 5]. La question qui peut alors se poser est : existe-t-il un effet classe pour les inhibiteurs de cox-2 ou si cet effet n'existe que pour le rofecoxib ? Une explication pourrait etre les differences physico-chimiques ou pharmacocinetiques des inhibiteurs de cox-2 : le rofecoxib est parmi les inhibiteurs de cox-2 celui dont l'activite est la plus puissamment anti-cox-2 par rapport a son activite anti-cox-1 [4]. L'autre hypothese pouvant etre que dans l'etude Vigor une selection particuliere des patients soit responsable de cet apparent exces d'accidents cardiovasculaires avec l'utilisation du rofecoxib. En effet Konstam M. et al. [6] ont repris les 23 etudes realisees entre les phases 2B et les phases 5 de developpement et ayant implique le rofecoxib et etudie le risque cardiovasculaire par rapport au groupe controle qui pouvait etre soit placebo soit un autre AINS non specifique de cox-2 en particulier le naproxen mais d'autres AINS qui ont varie au cours du programme de developpement (diclofenac, ibuprofen, nabumetone). Au total 28 000 patients representant plus de 14 000 annees-patients d'exposition ont pu etre analyses ne montrant aucune augmentation du risque chez les patients ayant recu le rofecoxib puisque le risque relatif est de 0,84 (intervalle de confiance a 95 % : 0,51 a 0,38) quand on compare le rofecoxib au placebo, un risque relatif a 0,79 (intervalle de confiance a 95 % : 0,40 a 1,55) en comparant le rofecoxib a tous les autres AINS excepte le naproxen et un risque relatif a 1,69 (intervalle de confiance a 95 % : 1,07 a 2,69) en comparant le rofecoxib au naproxen. Pour essayer de comprendre les modalites d'action possible, on peut se rapporter a l'article de Cheng Y. [7]. Cet article (qui apparait dans le meme numero de Science que l'editorial de John Vane qu'il a suscite) a utilise des souris pour lesquelles on a inactive genetiquement les recepteurs soit a la PGI2 (recepteur IP) soit au thromboxane (recepteur TP) soit aux deux. Quand chez ces souris par lesions de la carotide par catheter on a induit une proliferation de cellules musculaires lisses parietale et une activation plaquettaire les auteurs observent que dans les souris dont le recepteur IP a la PGI2 a ete inactive une proliferation augmentee des cellules musculaires lisses et une augmentation de l'activation plaquettaire en reponse a la lesion. Ces activations s'accompagnent d'une hyperproduction de thromboxane montree par une mesure directe des metabolites de thromboxane dans les…
Sous le terme de resistance aux antiagregants plaquettaires plusieurs entites completement differ... more Sous le terme de resistance aux antiagregants plaquettaires plusieurs entites completement differentes sont reunies. En clinique, ce terme est parfois employe lors d‘une recidive d‘un accident ischemique malgre un traitement apparemment bien conduit : une inefficacite clinique est donc observee. Mais celle‐ci peut s‘expliquer par le fait que la pathologie ischemique est peut etre due a une physiopathologie autre que plaquettaire : la recidive ischemique a, dans ce cas, d‘autres explications qu‘une supposee resistance. Par la biologie, deux autres formes de resistance peuvent etre mises en evidence. La premiere, lors de la realisation d‘un test biologique de reactivite plaquettaire plus ou moins global, met en evidence la persistance d‘une certaine activite plaquettaire malgre le traitement antiagregant. Dans ce cas, la notion de resistance va totalement dependre du test d‘evaluation des plaquettes utilise. Ces tests sont nombreux et de nouveaux arrivent sur le marche. De plus, ils evaluent une ou des fonctions plaquettaires qui sont plus ou moins sensibles a la voie metabolique inhibee par l‘antiagregant et sont donc plus ou moins representatifs de la pathologie humaine. Une tres large difference dans les resultats existe en fonction du test choisi et du degre de persistance d‘une reactivite plaquettaire consideree comme une resistance. Une seconde forme biologique consiste a utiliser un test pharmacodynamique specifique de la voie qui est sensee etre inhibee par la molecule lorsqu‘elle agit efficacement : c‘est a notre sens la veritable resistance. Par exemple, pour l‘aspirine qui inhibe la voie de l‘acide arachidonique, c‘est l‘agregation plaquettaire induite par cet agent pharmacologique qui sera etudiee ou encore, plus specifiquement, la quantite de thromboxane formee par les plaquettes qui sera mesuree directement (si l‘effet de l‘aspirine est efficace, les plaquettes ne peuvent plus produire de thromboxane). La non‐inhibition attendue peut alors etre consideree comme une resistance. Sa frequence va dependre du degre de sensibilite et de specificite du test choisi et du seuil d‘inhibition considere comme significatif. Il faut alors distinguer resistance et echappement. L‘echappement se definit comme la perte de l‘inhibition pharmacodynamique attendue, preliminairement observee chez un patient malgre la persistance du traitement a la meme dose. La cause la plus frequente de resistance (ou d‘echappement) est un probleme de dose. Si l‘augmentation de la dose fait apparaitre (ou reapparaitre) l‘efficacite pharmacodynamique, ce n‘est pas une resistance « vraie » mais plutot un probleme de sensibilite individuelle ou de dosage. Pour les resistances aux antiplaquettaires, differents facteurs etiologiques peuvent etre envisages, acquis ou genetiquement determines. Acquis, ils peuvent etre d‘origine plaquettaire (forte augmentation ou turn over tres accelere). Il peut egalement s‘agir d‘interactions medicamenteuses. Les deux exemples principaux sont l‘interaction des AINS pour l‘aspirine et la competition avec le cytochrome P450 pour le clopidogrel. Parmi les determinismes genetiques, les mutations ou polymorphismes sur les cibles moleculaires peuvent en modifier la sensibilite : la cox1 pour l‘aspirine et les recepteurs P2Y12 a l‘ADP pour le clopidogrel. La resistance aux antiplaquettaires souleve plusieurs questions : necessite d‘un consensus sur la definition de la resistance et sur le test a utiliser pour la reconnaitre ; montrer que cette resistance biologique a une signification clinique ; definir une attitude therapeutique adaptative : modification de dose, association de molecules, changement de molecule.
Les maladies cardiovasculaires et leur principal mecanisme physiopathologique, l’atherothrombose,... more Les maladies cardiovasculaires et leur principal mecanisme physiopathologique, l’atherothrombose, font l’objet de nombreuses recherches destinees a identifier et a comprendre les processus moleculaires et cellulaires impliques dans le developpement, la progression des lesions arterielles et leurs complications thrombotiques, dans la mesure ou ils pourraient devenir les cibles therapeutiques de demain. A cote des constituants cellulaires dont le role est de mieux en mieux reconnu dans les differentes etapes de la maladie atherothrombotique, le metabolisme des membranes extracellulaires des parois vasculaires apparait tout aussi essentiel. La matrice des vaisseaux sains et des lesions arterielles subit des phenomenes de remodelage tissulaire, consequence de phases successives de synthese de tissu conjonctif et de degradation proteolytique. Cette degradation depend de systemes enzymatiques nombreux et en particulier des metalloproteases matricielles (MMP) dont les effets sont finement regules par des inhibiteurs specifiques, les TIMP. Les MMP interviennent donc directement dans la vie et la pathologie de la paroi vasculaire. Elles sont aussi impliquees dans les remaniements matriciels qui accompagnent les processus d’atherogenese, de progression de l’atherosclerose, de fragilisation et de rupture des plaques ou encore dans la survenue d’une restenose apres les gestes de revascularisation. Les modifications quantitatives ou fonctionnelles de ces enzymes et/ou de leurs inhibiteurs, modulees en partie par des polymorphismes genetiques, participent a la predisposition et au developpement de ces pathologies. Des progres dans la comprehension de la maladie atherothrombotique ouvrent de nouvelles perspectives dans le developpement de molecules therapeutiques capables de moduler le metabolisme de la matrice extracellulaire et d’influencer la stabilite de la plaque ou la progression de la maladie.
Parmi les molecules a action antithrombine directe la plus anciennement utilisee est l'hirudi... more Parmi les molecules a action antithrombine directe la plus anciennement utilisee est l'hirudine, qui est pourtant capable de renouveau en venant de demontrer sa forte activite preventive des thromboses veineuses profondes, a dose relativement moderee, dans les suites de chirurgie orthopedique. Ceci est du a la tres forte affinite de l'hirudine pour la thrombine, en particulier celle fixee au caillot. Les nouvelles molecules synthetiques antithrombiniques se distinguent entre elles (et de l'hirudine) par leur difference d'affinite pour la thrombine, par leur poids moleculaire, par leur pharmacocinetique et par leur pharmacodynamie. Les recherches de dose et les essais cliniques pour chaque molecule sont donc cruciaux pour determiner les indications et les efficacites relatives. L'apparition de molecules a activite antithrombine directe, actives par voie orale (en particulier le melagatran) suscitent l'interet d'un potentiel renouveau dans la gamme des antithrombotiques.
La classe therapeutique des antivitamines K (AVK) fait actuellement l’objet de toutes les attenti... more La classe therapeutique des antivitamines K (AVK) fait actuellement l’objet de toutes les attentions. C’est une classe therapeutique ancienne dont l’utilite et l’efficacite sont largement demontrees mais qui est toujours difficile a manier, malgre une prescription tres large. En France, on estime que 400 a 550 000 patients sont traites par AVK chaque annee, c’est-a-dire que, chaque annee, 1 % de la population francaise recoit ces medicaments aux effets secondaires potentiellement graves. Ce traitement apparemment tres bon marche a le prix de la iatrogenicite. En France, environ 17 000 patients sont hospitalises chaque annee pour un accident hemorragique lie aux AVK : c’est la premiere cause d’hospitalisation pour accident iatrogene medicamenteux.
The recognized therapeutic effect of heparins is an anticoagulant activity (anti-Xa and anti-IIa)... more The recognized therapeutic effect of heparins is an anticoagulant activity (anti-Xa and anti-IIa) acting in an indirect manner (cofactor of antithrombin) but which is carried by only 20% at best of the glycan chains composing any commercial preparation of heparin, whether unfractionated or low molecular weight. However, the effects of glycan chains that participate in the therapeutic but also potentially adverse effects of heparin preparations must also be considered. These specific effects of glycans are potentially different for each commercial preparation of heparins and, in particular, low molecular weight heparins (LMWH) compared with unfractionated heparin (UFH) and LMWH between them. The glycanic nature of heparin is responsible for its very particular pharmacology: exchange with the glycocalyx of cells in particular endothelial. Exchanges which depend on the length and structure of the glycan chains therefore different between UFH and LMWH between the different heparin preparations between them but also according to the state of glycocalyx differently altered according to the underlying diseases and their degree of evolution. If the anticoagulant effects of heparins can potentially be replaced with those of new oral anticoagulants, the glycan effects of heparins cannot be replaced by synthetic non-glycan molecules. This replacement will undoubtedly limit certain risks such as heparin-induced thrombocytopenia (HIT) but other beneficial effects participating to the overall efficacy of heparin (whose relative importance remains to be ascertained), will also disappear: effects on surfaces, anti-inflammatory effects, antineoplastic and anti-metastatic effects, ancillary anticoagulant effects (not dependent on antithrombin), effect on endothelial dysfunction. This review will be focused on all of these related/pleiotropic effects of heparins that are in fact the effects of the glycan nature of heparin. Among the antithrombotic effects not dependent on antithrombin one has been more recently highlighted: the passivation/neutralization of the positively charged fibrils of Netosis, by the negatively charged glycan chains of heparin. This also has clinical implications: in the era of generics and biosimilars where biosimilar heparins begin to appear, it is important to know that accordingly to FDA and EMEA rules: their biosimilarity is judged only on the "classical" anticoagulation effect cofactor of antithrombin (anti-IIa/anti-Xa) but that all glycan effects that are potentially beneficial or potentially deleterious are not taken into consideration in their assessment.
Endothelial binding of heparin contributes to its local antithrombotic action and catabolism. How... more Endothelial binding of heparin contributes to its local antithrombotic action and catabolism. However, it is uncertain whether heparin may be bound to a damaged or even de-endothelialized vessel surface. Therefore, the binding of 3H-heparin to cultured endothelial cell monolayer and extracellular matrix was studied. The binding reached equilibrium after 4 h. 3H-heparin bound to endothelium could be displaced by unlabelled heparin which competed for about 80% of binding. The binding became saturable when the concentration of heparin exceeded 30-times the therapeutical value. Approximately 6 X 10(11) binding sites for heparin per cm2 of endothelium were calculated. Heparin was bound not only to endothelial cells but also to extracellular matrix, even when it was exposed in the absence of cells. About 40% of binding sites were localized in the extracellular matrix fraction. A similar affinity of binding of 3H-heparin to complete endothelium, endothelial cells and extracellular matrix was estimated /Kd of almost 1 microM/. The binding of heparin to extracellular matrix should be considered in the interpretation of heparin interaction with endothelium.
Commercial aurin tricarboxylic acid (ATA) has been reported to interfere specifically with von Wi... more Commercial aurin tricarboxylic acid (ATA) has been reported to interfere specifically with von Willebrand factor-glycoprotein Ib (vWF-GPIb) axis. This study was designed to explore the antithrombotic effects of ATA by examining its effects on guinea pig platelet function in vitro, in vivo and ex vivo. In vitro, addition of various concentrations of ATA to platelet-rich guinea pig plasma totally inhibited ristocetin-induced platelet aggregation, as expected. Unexpectedly, however, ATA similarly inhibited the aggregation induced by ADP, PAF, collagen, I-BOP (a thromboxane A2/prostaglandin H2 analogue) and arachidonic acid. In vivo, the antithrombotic action of ATA was assessed in a model of acute platelet-dependent guinea pig mesenteric artery thrombosis triggered by laser-induced intimal injury. As the thrombotic response of arteries to such injury is a spontaneous cyclic recurrent process, 5 arteries in each animal were consecutively studied for 15 min each after i.v. bolus injection of 5, 7.5 or 10 mg/kg of ATA, which reduced the number of recurrent thrombi per artery in a dose-dependent manner. The highest dose of 10 mg/kg induced maximal inhibition of thrombus formation (72%, p < 0.001) 5 min after injection. Ex vivo, platelet aggregation was assessed in blood samples taken before and after i.v. bolus injection of 10 or 15 mg/kg ATA. Ten mg/kg significantly inhibited collagen-induced aggregation, and 15 mg/kg, the aggregation induced by ristocetin, ADP, PAF, collagen, I-BOP and arachidonic acid. The results of the in vivo studies confirmed that ATA is an effective antithrombotic agent. In the in vitro and ex vivo studies, ristocetin-induced platelet aggregation confirmed that ATA interacts with the vWF-GPIb axis, and suggests that the final common pathway of the aggregation induced by other agents tested consists of fibrinogen binding to the platelet GPIIb/IIIa receptor. We conclude that ATA interferes with vWF binding to GPIb, that it may interact with fibrinogen binding to GPIIb/IIIa, and that it might possess potent antithrombotic properties in platelet-mediated thrombosis.
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