Imatinib

Imatinib je učinkovina iz skupine zaviralcev receptorskih tirozin kinaz, ki se uporablja za zdravljenje kronične mieloične levkemije, gastrointestinalnega stromalnega tumorja (GIST) in nekaterih drugih vrst raka. Razvilo ga je farmacevtsko podjetje Novartis in ga v Evropi, Avstraliji in Latinski Ameriki dalo na tržišče pod zaščitenim imenom Glivec, v Kanadi, ZDA in Južni Afriki pa kot Gleevec. Sedaj so na tržišču že tudi generična zdravila z imatinibom, na primer Imatinib Teva in Meaxin.

Imatinib

Klinični podatki
Blagovne znamke	Gleevec, Glivec
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a606018
Licenčni podatki	EU EMA: by INN ZDA FDA: IMATINIB
Nosečnostna kategorija	AU: D ZDA: D (dokazana škodljivost za plod)
Način uporabe	peroralno
Oznaka ATC	L01XE01 (WHO)
Pravni status
Pravni status	AU: S4 (le na recept) CA: ℞-only UK: Rp (Le na recept) ZDA: ℞-only
Farmakokinetični podatki
Biološka razpoložljivost	98 %
Vezava na beljakovine	95 %
Presnova	jetrna (predvsem s CYP3A4)
Razpolovni čas	18 h (imatinib) 40 h (aktivni presnovek)
Izločanje	z blatom (68 %) in skozi ledvice (13 %)
Identifikatorji
IUPAC ime 4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-N-(4-metil-3-{[4-(piridin-3-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)benzamid
Številka CAS	152459-95-5 220127-57-1 (mesilate)
PubChem CID	5291
IUPHAR/BPS	5687
DrugBank	DB00619
ChemSpider	5101
UNII	BKJ8M8G5HI
KEGG	D08066
ChEBI	CHEBI:45783
ChEMBL	ChEMBL941
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID3037125
ECHA InfoCard	100.122.739
Kemični in fizikalni podatki
Formula	C29H31N7O
Mol. masa	493,603 g/mol 589,7 g/mol (mezilat)
3D model (JSmol)	Interactive image
SMILES Cc1ccc(cc1Nc2nccc(n2)c3cccnc3)NC(=O)c4ccc(cc4)CN5CCN(CC5)C
InChI InChI=1S/C29H31N7O/c1-21-5-10-25(18-27(21)34-29-31-13-11-26(33-29)24-4-3-12-30-19-24)32-28(37)23-8-6-22(7-9-23)20-36-16-14-35(2)15-17-36/h3-13,18-19H,14-17,20H2,1-2H3,(H,32,37)(H,31,33,34) Key:KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N

Uporaba

Imatinib se uporablja za zdravljenje kronične mieloične levkemije, gastrointestinalnega stromalnega tumorja (GIST) in nekaterih drugih vrst raka.

Kronična mieloična levkemija

Imatinib je bil prvo usmerjeno zdravilo pri zdravljenju kronične mieloične levkemije (KML). Klinična raziskava, ki je primerjala učinkovitost imatiniba v primerjavi z dotlej uveljavljenim zdravljenjem z interferonom alfa in citarabinom ter pokazala, da je bilo zdravljenje z imatinibom učinkovito pri veliko večjem deležu bolnikov. Bolniki so zdravilo tudi dobro prenašali, zmanjšala pa se je tudi verjetnost napredovanja bolezni. Zdravilo je prejelo odobritev za zdravljenje kronične mieločne levkemije pri bolnikih s prisotnim kromosomom Filadelfija, in sicer pri katerih presaditev kostnega mozga kot zdravljenje prve izbire ne pride v poštev in z boleznijo v kronični fazi po neuspelem zdravljenju z interferonom alfa. Uporablja se tudi pri KML v pospešeni ali blastni fazi.

Gastrointestinalni stromalni tumor

Imatinib je odobren tudi za zdravljenje gastrointestinalnega stromalnega tumorja, ki je vrsta raka želodca in črevesja in nastane z nenadzorovano rastjo celic vezivnih tkiv teh organov.

Drugo

Imatinib je odobren tudi za zdravljenje nekaterih drugih rakavih bolezni, in sicer:

• akutne limfoblastne levkemije s prisotnim kromosomom Filadelfija
• mielodisplastičnih/mieloproliferativnih bolezni
• določenih podskupinah hipereozinofilnega sindroma (HES) ali kronične eozinofilne levkemije (KEL) (bolezni krvi, pri katerih se začnejo nenadzorovano razraščati eozinofilci)
• protuberantnega dermatofibrosarkoma (DFSP; rak podkožnega tkiva)

Mehanizem delovanja

Imatinib deluje na določene encime, imenovane tirozin kinaze. Te so pogosto prisotne v levkemičnih celicah določenih krvnih rakov in v tumorjih GIST.

Celice potrebujejo za preživetje signalne poti, ki jih aktivirajo beljakovine. Nekatere beljakovine v teh kaskadnih signalnih poteh uporabijo fosfatno skupino za aktivacijo. Fosforilacijo beljakovin povzročijo encimi tirozin kinaze. V zdravih celicah se tirozin kinaze »vklapljajo« in »izklapljajo« po potrebi. Če pa pride do določenih sprememb v obliki genetskih mutacij, pa tirozin kinaze ostanejo »vklopljene« ves čas in neprestano fosforilirajo tarčne beljakovine ter povzročajo razrast takih rakavih celic in preprečujejo njihovo celično smrt.

Za nastanek kronične mieloične levkemije je ključna določena genetska sprememba v belih krvničkah, in sicer pride do translokacije med kromosomoma 9 in 22, njen rezultat pa je kromosom Filadelfija. Nastane fuzijski gen BCR-ABL₁, ki je odgovoren za sintezo beljakovine bcr-abl₁, le-ta pa ima lastnosti tirozin kinaze, ki s fosforilacijo aktivira znotrajcelične signalne poti in s tem sproži razmnoževanje matičnih celic, moti dozorevanje in preprečuje celično smrt. Imatinib z vezavo na mesto za adenozintrifosfat (ATP) beljakovine bcr-abl₁ zavre njegovo delovanje in tako preprečuje razrast rakavih celic. Tirozinska kinaza bcr-abl₁ je prisotna le v rakavih, ne pa tudi zdravih celicah, zato deluje imatinib tarčno.

Zavira tudi določene receptorske tirozin-kinaze, na primer receptor Kit. Posledično zavira proliferacijo in inducira apoptozo v gastrointestinalnih stromalnih tumorskih (GIST) celicah, ki izražajo aktivirajočo mutacijo Kit.

Neželeni učinki

Hudi neželeni učinki so sorazmerno redki. Med blagimi neželenimi učinki so pogosti kožni izpuščaj, bolečine v kosteh, zastajanje tekočine v telesu, neješčnost (anoreksija), depresija in porast telesne teže. Lahko pride do zavore delovanja kostnega mozga (mielosupresija), ki se kaže kot nevtropenija, trombocitopenija oziroma anemija in lahko zahteva občasno tudi prekinitev zdravljenja.