CYP2D6
Citocromo P450 2D6 é uma enzima que, em humanos, é codificada pelo gene CYP2D6. CYP2D6 é expressa primariamente no fígado, mas apresenta também alta expressão em áreas do sistema nervoso central, incluindo a substância negra.
CYP2D6 | |||||
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Estrutura da proteína CYP2D6. | |||||
Indicadores | |||||
Símbolo | CYP2D6 | ||||
Entrez | 1565 | ||||
RefSeq | NM_000106 | ||||
UniProt | P10635 | ||||
Outros dados | |||||
Locus | Cr. 22 [1] | ||||
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CYP2D6, é um membro do sistema de moonoxigenases citocromo P450 e é uma das enzimas mais importantes no metabolismo de xenobióticos no corpo. Em particular, a CYP2D6 é responsável pelo metabolismo e eliminação de aproximadamente 25% das drogas utilizadas clinicamente por um processo chamado de O-demetilação.[1] Essa enzima também metaboliza várias substâncias endógenas como hidroxitriptaminas e neuroesteroides.[1]
Há uma variação considerável na eficiência e na quantidade de CYP2D6 produzida entra indivíduos. Sendo assim, para drogas que são metabolizadas por CYP2D6, certos indivíduos eliminarão essas drogas rapidamente (metabolizadores ultrarrápidos) enquanto outros o farão lentamente (metabolizadores lentos). Se uma droga é metabolizada muito rápida a sua eficácia pode ser diminuída, e, se ela é metabolizada muito lentamente, podem aparecer efeitos tóxicos.[2] Dessa forma, a dosagem de uma droga pode precisar de ajuste, levando em consideração a velocidade do metabolismo por CYP2D6.[3]
Além disso, outras drogas podem funcionar como inibidores da atividade da CYP2D6 ou indutores da expressão da enzima, o que pode levar a menor ou maior atividade, respectivamente. Se tal droga for tomada ao mesmo tempo com uma outra droga que seja um substrato de CYP2D6, a primeira pode afetar a taxa de eliminação da segunda através do processo de interação medicamentosa entre drogas.[2]
Gene
editarO gene é localizado próximo a dois pseudogenes da citocromo P450 no cromossomo 22q13.1. Variantes de transcrição através de splicing alternativo codificando diferentes isoformas já foram descritas para esse gene.[4]
Variabilidade genotípica/fenotípica
editarCYP2D6 apresenta a maior variabilidade fenotípica entre as CYPs, em grande parte devido a polimorfismos genéticos. O genótipo explica a função normal, reduzida ou não existente em diferentes sujeitos.Testes farmacogenômicos estão disponíveis atualmente para identificar pacientes com variações na CYP2D6 e tem sido usados cada vez mais na clínica.[5] A função da CYP2D6 em qualquer sujeito particular pode ser descrita em uma das seguintes formas:[6]
- metabolizador lento – pouca ou nenhuma função de CYP2D6
- metabolizador intermediários – apresenta taxa em algum lugar entre o lento e o extenso
- metabolizador extenso – função de CYP2D6 normal
- metabolizador ultrarrápido – expressa múltiplas cópias do gene da CYP2D6, possuindo função acima do normal
O fenótipo da CYP2D6 de pacientes é frequentemente determinado clinicamente através da administração de debrisoquina( um substrato seletivo de CYP2D6) e avaliação subsequente da concentração do metabólito no plasma (4-hidroxidebrisoquina).[7]
O tipo de funcionalidade de CYP2D6 de um indivíduo pode influenciar a resposta individual a diferentes drogas metabolizadas por CYP2D6. a natureza do efeito na resposta ao fármaco dependerá não só do tipo de função da CYP2D6 como também na medida que o processamento da droga leva em uma substância com efeito similar, mais forte ou mais fraco que a original, ou sem efeito totalmente.Por exemplo, se a CYP2D6 converte uma droga em um metabólito menos ativo, então os metabolizadores lentos possuirão uma resposta exagerada ao fármaco e efeitos adversos elevados. De forma inversa, se a CYP2D6 produz um metabólito mais ativo, os metabolizadores ultrarrápidos que terão uma resposta exagera e efeitos adversos intensos [8]
Bases genéticas da variabilidade
editarA base genética para variabilidade de metabolização é o alelo CYP2D6, localizado no cromossomo 22. Indivíduos possuindo certas variações alélicas apresentarão função normal, aumentada ou não-existente dependendo da sequência do DNA.[5]
Alelos de CYP2D6 e atividade enzimática[9] | |
Alelo | atividade de CYP2D6 |
CYP2D6*1 | normal |
CYP2D6*2 | elevada |
CYP2D6*3 | none |
CYP2D6*4 | none |
CYP2D6*5 | none |
CYP2D6*9 | diminuída |
CYP2D6*10 | diminuída |
CYP2D6*17 | diminuída |
Fatores étnicos na variabilidade
editarEtnia é um fator na ocorrência da variabilidade deCYP2D6 . A prevalência de metabolizadores lentos de CYP2D6 é de aproximadamente 6–10% em populações brancas, mas menor em outros grupos, como asiáticos (2%).[10] Em Afro-americanos, a frequência de metabolizadores lentos é maior que em brancos.[11] A ocorrência de metabolizadores CYP2D6 ultrarrápidos é maior aparentemente entre populações do Oriente Médio e norte-africanas.[12]
Caucasianos de descendência europeia possuem predominatemente (~71%) o grupo funcional de alelos de CYP2D6, enquanto esses alelos representam apenas 50% dos alelos em populações de origem asiática.[13]
Essa variabilidade se deve às diferenças na prevalências de diverso alelos de CYP2D6 nas populações - aproximadamente 10% dos brancos são metabolizadores intermediários devido à diminuição de função da CYP2D6 devido à presença do alelo não-funcionall CYP2D6*4 ,[9] enquanto aproximadamente 50% dos asiáticos possuem o alelo com função diminuída CYP2D6*10 .[9]
Ligantes
editarA seguir encontra-se uma tabela de substratos, indutores e inibidores de CYP2D6 selecionados. Nos casos em que classes de agentes são listadas, é possível que haja exceções pontuais.
Inibidores de CYP2D6 podem ser classificados em termos de potência como:
- Inibidores potentes que causam um aumento de pelo menos 5 vezes nos valores de AUC (Area Under the Curve) para concentração plasmática ou uma diminuição de mais de 80% na depuração plasmática.[14]
- Inibidores moderados que causam pelo menos um aumento de 2 vezes nos valores de AUC, ou diminuição de 50-80% na depuração plasmática.[14]
- Inibidores fracos que causam aumento no valor de AUC plasmático de 1,25 a 2 vezes ou diminuem a depuração plasmática em 20-50%.[14]
Substratos ↑ = bioativação por CYP2D6 |
Inibidores | Indutores |
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fortes:
moderados fracos:
potência não especificada:
|
fortes:
|
- ↑ a b Predefinição:Vcite2 journal
- ↑ a b Predefinição:Vcite2 journal
- ↑ Predefinição:Vcite2 journal
- ↑ «Entrez Gene: CYP2D6 cytochrome P450, family 2, subfamily D, polypeptide 6»
- ↑ a b Ostille DO., Warren AM., Kulkarni, J.
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- ↑ a b c Predefinição:Vcite2 journal
- ↑ Australian Medicines Handbook (AMH) 2004.
- ↑ Predefinição:Vcite2 journal
- ↑ Predefinição:Vcite2 journal
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- ↑ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar as at au av aw ax ay az ba bb bc bd be bf bg bh bi bj bk bl bm bn bo bp bq br bs bt bu bv bw bx by bz ca cb cc cd ce cf cg Flockhart DA (2007). «Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table». Indiana University School of Medicine
- ↑ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af FASS (drug formulary): Swedish environmental classification of pharmaceuticals Facts for prescribers (Fakta för förskrivare), retrieved July 2011
- ↑ a b PHARMACOGENETICS AND PHARMACOGENOMICS.
- ↑ «Hydrocodone». Drugbank. Consultado em 14 de junho de 2011
- ↑ Predefinição:Vcite2 journal
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- ↑ a b c d e FASS, The Swedish official drug catalog > Kodein Recip Last reviewed 2008-04-08
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- ↑ Predefinição:Vcite2 journal
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