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WO2020045607A1 - 経口投与用医薬組成物 - Google Patents

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WO2020045607A1
WO2020045607A1 PCT/JP2019/034051 JP2019034051W WO2020045607A1 WO 2020045607 A1 WO2020045607 A1 WO 2020045607A1 JP 2019034051 W JP2019034051 W JP 2019034051W WO 2020045607 A1 WO2020045607 A1 WO 2020045607A1
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WO
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weight
oral administration
pharmaceutical composition
parts
water
Prior art date
Application number
PCT/JP2019/034051
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English (en)
French (fr)
Inventor
竜 小嶋
敏郎 坂井
亮太 東
茉里奈 田中
Original Assignee
アステラス製薬株式会社
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Publication date
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Priority to KR1020217009054A priority patent/KR20210052495A/ko
Priority to ES19855123T priority patent/ES2958158T3/es
Priority to EP19855123.6A priority patent/EP3845230B1/en
Priority to SG11202101547WA priority patent/SG11202101547WA/en
Priority to US17/272,028 priority patent/US20210346392A1/en
Priority to PL19855123.6T priority patent/PL3845230T3/pl
Priority to MYPI2021000969A priority patent/MY199646A/en
Priority to MX2021002385A priority patent/MX2021002385A/es
Priority to CN201980055874.8A priority patent/CN112638390A/zh
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Definitions

  • the present invention relates to 6- (4,4-dimethylcyclohexyl) -4-[(1,1-dioxo-1 ⁇ 6 -thiomorpholin-4-yl) methyl] -2-methylthieno [2,3-d] pyrimidine or
  • the present invention relates to a stable pharmaceutical composition for oral administration containing a pharmaceutically acceptable salt thereof and showing rapid drug dissolution.
  • the present invention relates to 6- (4,4-dimethylcyclohexyl) -4-[(1,1-dioxo-1 ⁇ 6 -thiomorpholin-4-yl) methyl] -2-methylthieno [2,3- d] Pyrimidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition for oral administration comprising a water-swellable substance.
  • compositions containing Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used as GABA B positive allosteric modulators, for example, schizophrenia, cognitive impairment associated with schizophrenia (CIAS), cognitive impairment, It is reported that it is useful as a preventive and / or therapeutic agent for fragile X syndrome, autism spectrum syndrome, spasticity, anxiety disorder, substance dependence, pain, fibromyalgia, Charcot-Marie-Tooth disease, etc. (Patent Document 1). However, there is no disclosure about a stable pharmaceutical composition for oral administration which contains Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof and exhibits rapid drug elution.
  • the solubility of Compound A was confirmed based on the dissolution test method of the 17th revised Japanese Pharmacopoeia. As a result, there was a large difference between the acidic pH range and the neutral pH range. That is, the solubility of Compound A is about 41 ⁇ g / mL in the acidic pH range (the 17th revised Japanese Pharmacopoeia dissolution test liquid 1), whereas the solubility of Compound A is in the neutral pH range (the 17th revised Japanese Pharmacopoeia). In the dissolution test (second liquid), there was a difference of about 30 times with about 1.2 ⁇ g / mL.
  • the preparation be stable during production and storage. That is, it is desirable that the production of analogous substances be suppressed during the production and storage of the preparation, and that the change in drug dissolution be small before and after storage of the preparation. This is because, when the preparation is taken, if the elution of the drug from the preparation is delayed, the amount of the drug absorbed from the gastrointestinal mucosa is inferior, which may affect the efficacy and the rapid efficacy.
  • Patent Document 2 discloses a pharmaceutical composition to which an acidic substance is added, since when a basic drug, cinnarizine, is orally administered, the solubility of the drug is affected by fluctuations in the intragastric pH value of an individual. It is disclosed that the solubility of the drug is stabilized even if the gastric pH changes.
  • An object of the present invention is to provide a stable pharmaceutical composition for oral administration which shows rapid drug dissolution in a pharmaceutical composition for oral administration containing Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof. .
  • the present inventors have conducted intensive studies, particularly focusing on the dissolution property of Compound A and the stability of Compound A. As a result, a pharmaceutical composition for oral administration containing a water-swellable substance was rapidly produced. The inventors have found that the stability of Compound A is good while maintaining the drug elution property, and have completed the present invention.
  • the present invention [1] 6- (4,4-dimethylcyclohexyl) -4-[(1,1-dioxo-1 ⁇ 6 -thiomorpholin-4-yl) methyl] -2-methylthieno [2,3-d] pyrimidine or a derivative thereof
  • a pharmaceutically acceptable salt and a water-swellable substance wherein the water-swellable substance is a polymer compound obtained by condensation polymerization of ⁇ -glucose, a polymer compound obtained by condensation polymerization of ⁇ -glucose, and a pyrrolidone function
  • the water-swellable substance is i) carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, and low-substituted hydroxypropylcellulose, which are polymer compounds obtained by condensation polymerization of ⁇ -glucose; ii) corn starch, potato star star
  • cellulose One or more selected from the group consisting of cellulose, [2] a pharmaceutical composition for oral administration, [4] The pharmaceutical composition for oral administration according to [3], wherein the polymer compound obtained by condensation polymerization of ⁇ -glucose is low-substituted hydroxypropyl cellulose.
  • the water-swellable substance is a polymer compound obtained by condensation polymerization of ⁇ -glucose, and the polymer compound obtained by condensation polymerization of ⁇ -glucose is corn starch, potato starch, rice starch, partially pregelatinized starch, and pregelatinized.
  • a pharmaceutical composition for oral administration [6] The pharmaceutical composition for oral administration according to [2], wherein the water-swellable substance is a polymer compound having a pyrrolidone functional group, and the polymer compound having a pyrrolidone functional group is crospovidone.
  • the water-swellable substance is one or more water-swellable substances selected from the group consisting of low-substituted hydroxypropylcellulose, corn starch, and crospovidone.
  • the water-swellable substance is 6- (4,4-dimethylcyclohexyl) -4-[(1,1-dioxo-1 ⁇ 6 -thiomorpholin-4-yl) methyl] -2-methylthieno [2,3 -D] the pharmaceutical composition for oral administration according to any one of [1] to [7], which is 20% by weight or more and 6000% by weight or less based on the weight of pyrimidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, [9] The pharmaceutical composition for oral administration according to any one of [1] to [8], wherein the pharmaceutical composition for oral administration is selected from the group consisting of tablets, capsules, granules, and powders.
  • a stable pharmaceutical composition for oral administration containing Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof and exhibiting rapid drug dissolution can be provided.
  • “stable” means that the pharmaceutical composition for oral administration has high storage stability and / or that the pharmaceutical composition for oral administration has high dissolution stability.
  • “storage stability” refers to the stability of Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a pharmaceutical composition for oral administration when the pharmaceutical composition for oral administration is stored under certain storage conditions. In other words, it can be evaluated by a change in the total amount of related substances or the amount of specific related substances derived from the decomposition of compound A or the like. That is, the fact that the analogous substance of the compound A does not significantly increase means that the storage stability of the pharmaceutical composition for oral administration is high.
  • the dissolution rate of Compound A from the pharmaceutical composition for oral administration does not change significantly, and in particular, it does not decrease significantly, indicating that the pharmaceutical composition for oral administration does not. It means that the "elution stability" of the product is high.
  • storage conditions for evaluating these stability can be appropriately set according to the purpose, for example, by changing heat, light, temperature, and / or humidity, or by changing the storage period. .
  • a pharmaceutical composition for oral administration is placed in an unsealed container, a sealed container, an airtight container, or a sealed container, and is heated at 70 ° C for 9 days at 40 ° C and a relative humidity of 75% (hereinafter, referred to as “ “Relative humidity X%” may be abbreviated as “X% RH”) for 6 months, 3 months at 40 ° C 75% RH, 2 months at 40 ° C 75% RH, 1 month at 40 ° C 75% RH, 25 12 months at 60 ° C 60% RH, 6 months at 60% RH at 25 ° C, 3 months at 60% RH at 25 ° C, 1 month at 60% RH at 25 ° C, 50 under irradiation with a D65 lamp (1000Lux) specified in ISO10977.
  • X% RH relative humidity of 75%
  • the pharmaceutical composition for oral administration refers to, in one embodiment, a 0.1 mol / L hydrochloric acid 900 mL in the paddle method of the 17th revised Japanese Pharmacopoeia dissolution test method.
  • a dissolution test liquid temperature is 37 ⁇ 1 ° C.
  • a dissolution test is performed under the conditions of a paddle at 50 rpm (the dissolution test or the measurement of the dissolution rate is the same as above). It means that the dissolution rate of Compound A is high 30 minutes and / or 15 minutes after the start.
  • the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention which shows rapid drug dissolution has, in one embodiment, a dissolution rate of Compound A 30 minutes after the start of the test of 75% or more, 80% or more, or 85%.
  • the above is a pharmaceutical composition for oral administration.
  • the composition has an elution rate of Compound A after 15 minutes of 55% or more, 60% or more, 65% or more, 70% or more, or 75% or more.
  • the pharmaceutical composition for oral administration has a dissolution rate of Compound A of 75% or more 30 minutes after the start of the test and 55% or more after 15 minutes, and 80% or more and 15 minutes 30 minutes after the start of the test.
  • the pharmaceutical composition for oral administration is 65% or more later, or the pharmaceutical composition for oral administration is 83% or more 30 minutes after the start of the test and 70% or more after 15 minutes.
  • the pharmaceutical composition for oral administration having high dissolution stability of the present invention when the dissolution rate is measured before and after storing the pharmaceutical composition for oral administration at 70 ° C. for 9 days, 30 minutes after the start of the test
  • the pharmaceutical composition for oral administration in which the dissolution rate of Compound A is 75% or more, 80% or more, 83% or more, or 85% or more before and after storage, or 15 minutes after the start of the test
  • the pharmaceutical composition for oral administration has a dissolution rate of Compound A after pre-storage and after storage of 55% or more, 60% or more, 67% or more, or 75% or more.
  • the dissolution rate of Compound A is 75% or more 30 minutes after the start of the test and 55% or more 30 minutes after the start of the test, and 80% or more and 15 minutes 30 minutes after the start of the test, both before and after the storage.
  • the pharmaceutical composition for oral administration is 65% or more later, or 83% or more 30 minutes after the start of the test, and 70% or more after 15 minutes.
  • the pharmaceutical composition for oral administration is placed in a sealed container such as an aluminum bag and the dissolution rate is measured before and after storage at 40 ° C. and 75% RH for one month.
  • the compound A for oral administration has a dissolution rate of 78% or more, 81% or more, 83% or more, or 85% or more before and after storage, or 15 minutes after the start of the test.
  • a pharmaceutical composition for oral administration having a dissolution rate of Compound A of 65% or more, 67% or more, 71% or more, or 75% or more before and after storage.
  • a sealed container such as an aluminum bag and the like and stored at 40 ° C.
  • the dissolution rate of Compound A is Before and after storage, 78% or more 30 minutes after the start of the test and 65% or more after 15 minutes, 81% or more 30 minutes after the start of the test, and 67% or more after 15 minutes, or 30 minutes after the start of the test.
  • Pharmaceutical composition for oral administration that is 83% or more and 70% or more after 15 minutes.
  • the storage stability in the present specification can be evaluated by measuring a change in the amount of a related substance derived from compound A when the pharmaceutical composition for oral administration is stored under certain storage conditions. For example, after storing the pharmaceutical composition for oral administration under certain conditions, the total amount of the analogous substance of the compound A or the analogous substance of the specific compound A contained in the pharmaceutical composition for oral administration is measured. The measurement is performed, for example, by a high performance liquid chromatography (HPLC method), as shown in Test Example 1 described later, with the peak area of compound A and an analogous substance having a relative retention time of about 1.8 with respect to compound A (hereinafter, referred to as “the same”). (Sometimes referred to as analog A)).
  • HPLC method high performance liquid chromatography
  • the percentage (%) of the total peak area of the related substance to the total of all the peak areas including the peak area of the compound A is calculated, and this is compared with the value before storage, and the change (increase) (%) is calculated. calculate.
  • the percentage (%) of the peak area of the analogous substance A with respect to the sum of all the peak areas obtained in the same manner was calculated, and the storage stability was determined by the change over time of the analogous substance A. You can also evaluate.
  • a pharmaceutical composition for oral administration is administered at 70 ° C. for 9 days, 40 ° C. 75% RH for 6 months, 40 ° C. 75% RH for 3 months, 40 ° C.
  • the storage stability of the pharmaceutical composition for oral administration can be evaluated by employing the various storage conditions such as described above.
  • “high storage stability” refers to the total amount of related substances when a pharmaceutical composition for oral administration is stored under any of the storage conditions described above. Is 2.0% or less. On the other hand, a case where the amount of increase exceeds 2.0% is referred to as "the related substances have significantly increased”.
  • the pharmaceutical composition for oral administration having high storage stability according to the present invention has, as a certain aspect, an increase in the amount of the total related substances of 1.0% or less and 0.50% when stored at 40 ° C. and 75% RH for 3 months.
  • the following is a pharmaceutical composition for oral administration having a content of 0.20% or less or 0.10% or less.
  • the amount of increase in the total amount of related substances when stored at 40 ° C. and 75% RH for 3 months is 0.50% or less, 0.20% or less, or 0.10% or less.
  • the pharmaceutical composition for oral administration having high storage stability according to the present invention has, as one embodiment, an amount of the related substance A of 0.20% or less and 0.15% when stored at 40 ° C. and 75% RH for 3 months. Or less, or 0.10% or less.
  • the amount of increase in the total amount of related substances when stored at 40 ° C. and 75% RH for 3 months is 0.20% or less, 0.15% or less, or 0.10% or less. It is a pharmaceutical composition for oral administration.
  • Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be easily obtained by the production method described in Patent Document 1 or a production method analogous thereto.
  • compound A may form an acid addition salt with an acid.
  • acid addition salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, Organics such as fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, ditoluoyltartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid, etc.
  • acid addition salts with an acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and formic acid, acetic acid, prop
  • Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof is schizophrenia, cognitive impairment associated with schizophrenia (CIAS), cognitive impairment, fragile X syndrome, autism spectrum syndrome, spasticity, anxiety disorder, substance dependence Of the disease, pain, fibromyalgia, Charcot-Marie-Tooth disease and the like.
  • schizophrenia cognitive impairment associated with schizophrenia
  • cognitive impairment cognitive impairment
  • fragile X syndrome fragile X syndrome
  • autism spectrum syndrome spasticity
  • anxiety disorder substance dependence Of the disease
  • pain fibromyalgia
  • Charcot-Marie-Tooth disease and the like.
  • the dose of Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be appropriately determined depending on the individual case, for example, taking into account the disease symptoms, age, race, sex, and the like of the administration subject.
  • the daily dose is, for example, 0.001 mg / kg to 100 mg / kg per body weight, in one embodiment 0.1 mg / kg to 30 mg / kg, and in one embodiment 0.1 mg / kg to 10 mg / kg. This is administered once or divided into 2 to 4 times.
  • the compounding ratio of compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof is, for example, 0.01% by weight to 50% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition for oral administration.
  • the ⁇ water-swellable substance '' used in the present invention is a substance that swells when contacted with water, and when used as a pharmaceutical composition for oral administration together with Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, As long as it does not affect the stability of compound A and achieves rapid elution of compound A and imparts elution stability, ⁇ -glucose is not particularly limited as such a water-swellable substance.
  • One or more selected from a polymerized polymer compound, a polymer compound obtained by condensation polymerization of ⁇ -glucose, and a polymer compound having a pyrrolidone functional group are exemplified.
  • the water-swellable substance is i) a polymer compound obtained by condensation polymerization of ⁇ -glucose, carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium and low-substituted hydroxypropylcellulose; ii) ⁇ -glucose is condensed.
  • Polymerized polymer compounds consisting of corn starch, potato starch, rice starch, sodium starch glycolate, partially pregelatinized starch and pregelatinized starch, and iii) crospovidone, a polymer compound having a pyrrolidone functional group.
  • the water-swellable substance is i) a polymer compound obtained by condensation polymerization of ⁇ -glucose, carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium and low-substituted hydroxypropylcellulose; ii) ⁇ -glucose is condensed.
  • Polymerized polymer compound selected from the group consisting of corn starch, potato starch, rice starch, partially pregelatinized starch and pregelatinized starch, and iii) crospovidone, a polymer compound having a pyrrolidone functional group.
  • one or more water-swellable substances selected from low-substituted hydroxypropylcellulose, corn starch and crospovidone.
  • the water-swellable material is, in one embodiment, a low-substituted hydroxypropylcellulose.
  • the water-swellable material is, in one embodiment, a low-substituted hydroxypropylcellulose.
  • water-swellable substance is a polymer compound having no carboxy group (—COOH).
  • the high molecular compound having no carboxy group is, specifically, a low-substituted hydroxypropylcellulose, corn starch, potato starch, rice starch, partially pregelatinized starch, pregelatinized starch, or crospovidone.
  • the nonionic polymer compound is specifically a low-substituted hydroxypropylcellulose, corn starch, potato starch, rice starch, partially pregelatinized starch, pregelatinized starch, or crospovidone.
  • Examples of the “polymer compound obtained by condensation polymerization of ⁇ -glucose” used as the water-swellable substance in the present invention include carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, and low-substituted hydroxypropylcellulose.
  • the “polymer compound obtained by condensation polymerization of ⁇ -glucose” used as the water-swellable substance is, in one embodiment, croscarmellose sodium or low-substituted hydroxypropylcellulose. In one embodiment, the low-substituted hydroxypropylcellulose is used.
  • a polymer compound obtained by condensation polymerization of ⁇ -glucose is used as a water-swellable substance, it can be used alone or in combination of two or more.
  • the low-substituted hydroxypropyl cellulose is a low-substituted hydroxypropyl ether of cellulose, as described in the Japanese Pharmacopoeia XVII.
  • the dried product refers to a product containing 5.0 to 16.0% of a hydroxypropoxy group (—OC 3 H 6 OH).
  • L-HPC LH21 manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • the like can be mentioned.
  • the low-substituted hydroxypropylcellulose may be used alone or in combination of two or more series having different average particle diameters or 90% integrated particle diameters.
  • polymer compound obtained by condensation polymerization of ⁇ -glucose used as a water-swellable substance in the present invention, for example, in one embodiment, corn starch, potato starch, rice starch, sodium starch glycolate, partially pregelatinized starch, Or pregelatinized starch. In one embodiment, it is corn starch, potato starch, rice starch, partially pregelatinized starch, or pregelatinized starch. In another embodiment, the starch is corn starch. When a polymer compound obtained by condensation polymerization of ⁇ -glucose is used as a water-swellable substance, it can be used alone or in combination of two or more.
  • ⁇ The“ polymer compound having a pyrrolidone functional group ”used as the water-swellable substance in the present invention is, for example, crospovidone.
  • the water-swellable substance can be blended by any method within the range in which the desired effects described in the present specification are achieved, to produce the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention.
  • Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a water-swellable substance may be simply mixed, or Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be mixed with a water-swellable substance.
  • the substance may be granulated.
  • the amount of the water-swellable substance is not particularly limited as long as the compound A or a pharmaceutical composition for oral administration containing a pharmaceutically acceptable salt thereof is stable and has a rapid drug dissolution property.
  • the mixing ratio of the water-swellable substance is 20% by weight or more and 10,000% by weight or less, and in some embodiments 20% by weight or more and 6000% by weight or less based on the weight of compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the mixing ratio of the water-swellable substance is 1% by weight or more and 80% by weight or less, and 5% by weight or more and 50% by weight or less with respect to the total weight of the pharmaceutical composition for oral administration.
  • the content is 10% by weight or more and 45% by weight or less, and in one aspect, 10% by weight or more and 30% by weight or less.
  • the upper and lower limits of the mixing ratio of the water-swellable substance can be arbitrarily combined as desired.
  • the state of the water-swellable substance in the pharmaceutical composition for oral administration is, in one embodiment, a state of being uniformly dispersed, and in another embodiment, a state of being uniformly present.
  • the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention may be in the form of, for example, any of tablets, capsules, granules, powders and the like, but is preferably a tablet.
  • composition for oral administration of the present invention is further formulated as appropriate with the use of various pharmaceutical additives, if desired, as long as the desired effects described in this specification can be achieved.
  • a pharmaceutical additive is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable and pharmacologically acceptable.
  • excipients, binders, acidulants, foaming agents, sweeteners, flavors, lubricants, colorants, antioxidants, surfactants, fluidizers, and the like can be used.
  • excipient examples include sugar alcohols such as D-mannitol, D-sorbitol, erythritol, xylitol, starch, lactose, sucrose, dextran (eg, dextran 40), sugars such as glucose, and gum arabic. , Pullulan, light silicic anhydride, synthetic aluminum silicate, magnesium metasilicate, and the like.
  • binder examples include gum arabic, hypromellose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose and the like.
  • Examples of the sour agent include tartaric acid and malic acid.
  • foaming agent examples include baking soda and the like.
  • sweetener examples include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia, thaumatin and the like.
  • Examples of the flavor include lemon, orange, and menthol.
  • Lubricants include, for example, magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, talc and the like.
  • coloring agent examples include yellow iron sesquioxide, red iron sesquioxide, black iron oxide and the like.
  • antioxidants examples include ascorbic acid, tocopherol, dibutylhydroxytoluene and the like.
  • surfactant examples include polysorbate 80 and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
  • Examples of the fluidizing agent include light anhydrous silicic acid.
  • excipients may be used alone or in combination of two or more, and an appropriate amount may be appropriately added.
  • the weight of the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention is not particularly limited, but is 10 to 960 mg in one embodiment, 55 to 650 mg in one embodiment, 85 to 600 mg in one embodiment, and 110 to 300 mg in one embodiment.
  • the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention is produced by a known method including, for example, the steps of pulverization, granulation, drying, mixing, molding (tableting) and the like of compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It is possible to
  • Pulverization Step The method of pulverization is not particularly limited as long as it can be pulverized pharmaceutically.
  • the apparatus is, for example, a hammer mill, a ball mill, a jet mill, or a pin mill, and in one embodiment, a pin mill.
  • the method for granulation is not particularly limited as long as it is a method that can usually be pharmaceutically granulated.
  • the device include a fluidized bed granulator, a high-speed stirring granulator, an extrusion granulator, a tumbling fluidized bed granulator, a dry granulator, a twin-screw extruder, and the like.
  • the granulated product means a product obtained by mixing at least Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof and, if desired, an excipient and then granulating the mixture using a binder. Further, the granulated product may further contain the water-swellable substance.
  • the method of drying is not particularly limited as long as it can be usually dried pharmaceutically.
  • the apparatus include a ventilation dryer, a reduced-pressure dryer, a vacuum dryer, a fluidized-bed dryer, and the like. If desired, after drying, it can be sieved and sized with a sieve, a comill or the like.
  • the method of mixing is not particularly limited as long as it is a method that can normally mix each component pharmaceutically.
  • Examples of the method without using an apparatus include bag mixing by shaking using a plastic bag and stirring and mixing using a mortar pestle.
  • Examples of the device include a V-type mixer, a ribbon-type mixer, a container mixer, a high-speed stirring mixer, and the like.
  • the mixing conditions are not particularly limited as long as they are appropriately selected.
  • Molding (tableting) step The method of molding is not particularly limited as long as it is a method that can be usually pharmaceutically molded.
  • the device include a rotary tableting machine, a single-shot tableting machine, and an oil press.
  • a tableting method in which the mixture before compression is molded into a tablet, and in this case, the water-swellable substance is added to the granulated product or the mixture before formation, or compound A or a pharmaceutical preparation thereof.
  • a direct tableting method or the like can be used in which a commercially acceptable salt, a water-swellable substance and, if desired, an appropriate pharmaceutical additive are mixed and then molded to form a tablet.
  • the present invention relates to a water-swellable substance, particularly low-substituted hydroxypropylcellulose, corn, for the production of a stable pharmaceutical composition for oral administration containing Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a stable pharmaceutical composition for oral administration containing Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • water swellable substance selected from the group consisting of starch and crospovidone is included.
  • water swellable substance "low-substituted hydroxypropylcellulose”
  • Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the "use" of the present invention.
  • the description in the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention can be applied as it is.
  • the “use” of the present invention in providing a pharmaceutical composition for oral administration containing Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, stable and rapid drug dissolution can be exhibited.
  • the description of the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention can be applied as it is to the amount and method of blending each component in the “use” of the present invention.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration containing Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising a water-swellable substance, in particular, low-substituted hydroxypropylcellulose, corn starch, and crospovidone.
  • a method for stabilizing a pharmaceutical composition for oral administration by using one or more water-swellable substances selected from the group consisting of: "Organic pharmaceutical composition containing Compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof" used in "stabilization” of the present invention, "water-swellable substance”, “low-substituted hydroxypropylcellulose”, Regarding “corn starch”, “crospovidone” and the like, the description in the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention can be applied as it is.
  • stabilization refers to stabilization of compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a pharmaceutical composition for oral administration, and / or stabilization of dissolution of the pharmaceutical composition for oral administration. Means action.
  • the description of the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention can be applied as it is to the amount and method of blending each component in the “stabilization” of the present invention.
  • lactose hydrate is Dilactose S (manufactured by Freund Corporation)
  • D-mannitol is PEARLITOL @ 50C (manufactured by ROQUETTE)
  • hydroxypropylcellulose (HPC) is HPC-L (manufactured by Nippon Soda)
  • Propylcellulose (L-HPC) is L-HPC @ LH-21 (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)
  • croscarmellose sodium is Kikkolate @ ND-2HS (manufactured by Nichirin Kagaku Kogyo)
  • citric anhydride is Japanese Pharmacopoeia @ citric anhydride (Komatsuya)
  • Light Silicic Anhydride is Sylysia @ 320TP (Fuji Silysia Sangyo)
  • Sodium Stearyl Fumarate is PRUV (JRS @ Pharma)
  • Magnesium Stearate is Parteck @
  • Example 1 >> 1 part by weight of Compound A and 99 parts by weight of L-HPC were placed in a glass bottle, covered, and then shaken strongly by hand to produce a physical mixture.
  • Comparative Example 1 1 part by weight of Compound A and 99 parts by weight of anhydrous citric acid were put in a glass bottle, covered, and then shaken strongly by hand to produce a physical mixture.
  • Test Example 1 The physical mixture obtained in Example 1 and Comparative Example 1 was put in a glass bottle, capped, stored at 40 ° C. and 75% RH for one month, and the total amount of related substances before and after storage was measured by the method described below. . The difference between the total amount of related substances before and after storage was calculated as the increase due to the storage of the total amount of related substances, and the storage stability was evaluated. As a comparison, compound A alone (indicated as compound A in the table) was stored under the same conditions as above, and the amount of increase in the total related substances was calculated. The measurement of the total amount of related substances was performed by the HPLC method under the following conditions.
  • the total amount of related substances was calculated by dividing the sum of the peak areas of each related substance by the total peak area of the compound A and all related substances including the related substance A.
  • the increase (%) of the total related substance was determined by subtracting the total related substance amount (%) before storage from the total related substance amount (%) after storage.
  • Table 1 shows the results.
  • Example 1 As described above, the increase in the total related substance in Example 1 was 0.06%, whereas the increase in the total related substance in Comparative Example 1 was 2.63%, and the related substance was significantly increased.
  • the compound A alone which was implemented as a comparison did not increase the total related substances.
  • the mixture of compound A, sodium lauryl sulfate, and calcium hydrogen phosphate also showed an increase in related substances.
  • Example 2 >> According to the formulation in Table 2, 1.00 part by weight of the pulverized compound A, 69.20 parts by weight of lactose hydrate, 27.00 parts by weight of crystalline cellulose (UF-711), 27.00 parts by weight of L-HPC, light anhydrous silicic acid 2.70 parts by weight, 6.75 parts by weight of sodium stearyl fumarate, and 1.35 parts by weight of magnesium stearate were mixed using a mixer to obtain a mixed product before tableting. The obtained pre-tablet mixture was molded using a tableting machine to obtain a circular tablet having a weight of 135.00 mg and a diameter of 7 mm.
  • Example 3 According to the formulation in Table 2, 25.00 parts by weight of the compound A, 326.00 parts by weight of lactose hydrate, 135.00 parts by weight of crystalline cellulose (UF-711), 135.00 parts by weight of L-HPC, light anhydrous silicic acid 13.50 parts by weight, 33.75 parts by weight of sodium stearyl fumarate, and 6.75 parts by weight of magnesium stearate were mixed using a mixer to obtain a mixed product before tableting. The obtained mixture before tableting was molded using a tableting machine to obtain an oval tablet having a weight of 675.00 mg and a major axis of 16 mm ⁇ a minor axis of 8 mm.
  • Example 4 >> According to the formulation in Table 2, 30.00 parts by weight of the pulverized compound A, 150.90 parts by weight of D-mannitol, 27.00 parts by weight of crystalline cellulose (PH-102), 54.00 parts by weight of L-HPC, light anhydrous silicic acid 5 .40 parts by weight and 2.70 parts by weight of magnesium stearate were mixed using a mortar pestle to obtain a premixed product. The obtained pre-tablet mixture was molded using a tableting machine to obtain a circular tablet having a weight of 270.00 mg and a diameter of 9 mm.
  • Example 5 Tableting was performed according to the formulation in Table 3. First, 30.00 parts by weight of the pulverized compound A and 148.20 parts by weight of D-mannitol were mixed using a fluidized bed granulator to obtain a mixture. 8.10 parts by weight of HPC was dissolved in water to prepare a binder solution having a solid content of 7% by weight. The mixture was sprayed with a binder solution to perform granulation, and then dried to obtain a granulated product.
  • Example 6 Tableting was performed according to the formulation in Table 3. First, 5.00 parts by weight of the crushed compound A and 90.85 parts by weight of D-mannitol were mixed using a fluidized bed granulator to obtain a mixture. 4.05 parts by weight of HPC was dissolved in water to prepare a binder solution having a solid content of 7% by weight. The mixture was sprayed with a binder solution to perform granulation, and then dried to obtain a granulated product. To 99.90 parts by weight of the obtained granules, 13.50 parts by weight of crystalline cellulose (PH-102), 20.25 parts by weight of L-HPC, and 1.35 parts by weight of magnesium stearate were added, and the mixture was added using a mixer. The mixture was mixed to obtain a pre-tablet mixture. The obtained pre-tablet mixture was molded using a tableting machine to obtain a circular tablet having a weight of 135.00 mg and a diameter of 7 mm.
  • Example 7 Tableting was performed according to the formulation in Table 3. First, 30.00 parts by weight of the pulverized compound A and 161.70 parts by weight of D-mannitol were mixed using a fluidized bed granulator to obtain a mixture. 8.10 parts by weight of HPC was dissolved in water to prepare a binder solution having a solid content of 7% by weight. The mixture was sprayed with a binder solution to perform granulation, and then dried to obtain a granulated product.
  • Embodiment 8 Tableting was performed according to the formulation in Table 3. First, 30.00 parts by weight of the pulverized compound A and 148.20 parts by weight of D-mannitol were mixed using a fluidized bed granulator to obtain a mixture. 8.10 parts by weight of HPC was dissolved in water to prepare a binder solution having a solid content of 7% by weight. The mixture was sprayed with a binder solution to perform granulation, and then dried to obtain a granulated product.
  • Test Example 2 >> The dissolution test of the tablets obtained in Examples 2 to 8 was performed under the following conditions in accordance with the paddle method of the 17th revised Japanese Pharmacopoeia dissolution test method. Table 4 shows the results. -Paddle rotation speed: 50 rotations / minute-Test solution: 0.1 mol / L hydrochloric acid 900 mL ⁇ Test solution temperature: 37 ⁇ 0.5 °C -Sampling time: 15 minutes, 30 minutes-Measurement method: UV spectroscopy (UV method (measurement wavelength: 245 nm))
  • the tablets of Examples 2 to 8 had a dissolution rate of 75% or more after 15 minutes from the start and 85% or more after 30 minutes from the start. Showed sex.
  • Test Example 3 After storing the tablets obtained in Examples 6 and 7 in an aluminum-aluminum blister at 40 ° C. 75% RH for 1 month, 2 months, and 3 months, the related substance A is measured. The storage stability was evaluated. The method for measuring related substances was the same as that in Test Example 1 except that the injection volume was 20 ⁇ L. The amount (%) of the analog A is determined by measuring the peak areas of the compound A and the analogs contained in the pharmaceutical composition for oral administration by HPLC, and determining the total area of the compound A and all analogs including the analog A. It was calculated by dividing the peak area of analog A by the total peak area. Table 5 shows the results.
  • Example 6 and Example 7 did not show an increase in the related substance A for 3 months and had high storage stability.
  • Example 9 Tableting was performed according to the formulation in Table 6. First, 30.00 parts by weight of the pulverized compound A and 148.20 parts by weight of D-mannitol were mixed using a fluidized bed granulator to obtain a mixture. 8.10 parts by weight of HPC was dissolved in water to prepare a binder solution having a solid content of 7% by weight. The mixture was sprayed with a binder solution to perform granulation, and then dried to obtain a granulated product.
  • Example 10 Tableting was performed according to the formulation in Table 6. First, 30.00 parts by weight of the pulverized compound A and 148.20 parts by weight of D-mannitol were mixed using a fluidized bed granulator to obtain a mixture. 8.10 parts by weight of HPC was dissolved in water to prepare a binder solution having a solid content of 7% by weight. The mixture was sprayed with a binder solution to perform granulation, and then dried to obtain a granulated product.
  • Example 11 Tableting was performed according to the formulation in Table 6. First, 30.00 parts by weight of compound A and 30.00 parts by weight of D-mannitol were mixed and pulverized to obtain a mixed and pulverized product. 60.00 parts by weight of the mixed and pulverized product and 131.70 parts by weight of D-mannitol were mixed using a fluidized bed granulator to obtain a mixture. 8.10 parts by weight of HPC was dissolved in water to prepare a binder solution having a solid content of 7% by weight. The mixture was sprayed with a binder solution to perform granulation, and then dried to obtain a granulated product.
  • Example 12 Tableting was performed according to the formulation in Table 6. First, 30.00 parts by weight of compound A and 30.00 parts by weight of D-mannitol were mixed and pulverized to obtain a mixed and pulverized product. 60.00 parts by weight of the mixed and pulverized product and 131.70 parts by weight of D-mannitol were mixed using a fluidized bed granulator to obtain a mixture. 8.10 parts by weight of HPC was dissolved in water to prepare a binder solution having a solid content of 7% by weight. The mixture was sprayed with a binder solution to perform granulation, and then dried to obtain a granulated product.
  • Example 13 Tableting was performed according to the formulation in Table 6. First, 30.00 parts by weight of compound A and 30.00 parts by weight of D-mannitol were mixed and pulverized to obtain a mixed and pulverized product. 60.00 parts by weight of the mixed and pulverized product and 131.70 parts by weight of D-mannitol were mixed using a fluidized bed granulator to obtain a mixture. 8.10 parts by weight of HPC was dissolved in water to prepare a binder solution having a solid content of 7% by weight. The mixture was sprayed with a binder solution to perform granulation, and then dried to obtain a granulated product.
  • Example 14 Tableting was performed according to the formulation in Table 6. First, 30.00 parts by weight of compound A and 30.00 parts by weight of D-mannitol were mixed and pulverized to obtain a mixed and pulverized product. 60.00 parts by weight of the mixed and pulverized product and 131.70 parts by weight of D-mannitol were mixed using a fluidized bed granulator to obtain a mixture. 8.10 parts by weight of HPC was dissolved in water to prepare a binder solution having a solid content of 7% by weight. The mixture was sprayed with a binder solution to perform granulation, and then dried to obtain a granulated product.
  • Example 15 Tableting was performed according to the formulation in Table 6. First, 30.00 parts by weight of compound A and 30.00 parts by weight of D-mannitol were mixed and pulverized to obtain a mixed and pulverized product. 60.00 parts by weight of the mixed and pulverized product and 131.70 parts by weight of D-mannitol were mixed using a fluidized bed granulator to obtain a mixture. 8.10 parts by weight of HPC was dissolved in water to prepare a binder solution having a solid content of 7% by weight. The mixture was sprayed with a binder solution to perform granulation, and then dried to obtain a granulated product.
  • Example 16 Tableting was performed according to the formulation in Table 6. First, 30.00 parts by weight of compound A and 30.00 parts by weight of D-mannitol were mixed and pulverized to obtain a mixed and pulverized product. 60.00 parts by weight of the mixed and pulverized product and 131.70 parts by weight of D-mannitol were mixed using a fluidized bed granulator to obtain a mixture. 8.10 parts by weight of HPC was dissolved in water to prepare a binder solution having a solid content of 7% by weight. The mixture was sprayed with a binder solution to perform granulation, and then dried to obtain a granulated product.
  • Example 17 Tableting was performed according to the formulation in Table 6. First, 30.00 parts by weight of compound A and 30.00 parts by weight of D-mannitol were mixed and pulverized to obtain a mixed and pulverized product. 60.00 parts by weight of the mixed and pulverized product and 131.70 parts by weight of D-mannitol were mixed using a fluidized bed granulator to obtain a mixture. 8.10 parts by weight of HPC was dissolved in water to prepare a binder solution having a solid content of 7% by weight. The mixture was sprayed with a binder solution to perform granulation, and then dried to obtain a granulated product.
  • Test Example 4 The tablets obtained in Examples 9 to 17 and Comparative Example 2 were stored in an aluminum bag at 70 ° C. for 9 days or at 40 ° C. and 75% RH for 1 month. According to the test method of Test Example 2, the dissolution rate before and after storage was measured, and the dissolution stability was evaluated. Table 7 shows the results.
  • the dissolution rates of the tablets of Examples 9 to 17 stored at 70 ° C. for 9 days were 59% or more 15 minutes after the start and 30 minutes after the start, both before and after the storage. It was 77% or more, and rapid drug dissolution was maintained.
  • the dissolution rate of the tablets of Examples 9 to 17 stored at 40 ° C. and 75% RH for one month was 65% or more after 15 minutes from the start and 79% after 30 minutes from the start before and after the storage. That was all.

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Abstract

６－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－［（１，１－ジオキソ－１λ６－チオモルホリン－４－イル）メチル］－２－メチルチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン又はその製薬学的に許容される塩を含有する経口投与用医薬組成物において、速やかな薬物溶出性を示す安定な経口投与用医薬組成物を提供する。前記経口投与用医薬組成物は、水膨潤性物質を含有し、前記水膨潤性物質が、β－グルコースが縮合重合した高分子化合物、α－グルコースが縮合重合した高分子化合物、又はピロリドン官能基を有する高分子化合物である。

Description

経口投与用医薬組成物
　本発明は、６－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－［（１，１－ジオキソ－１λ６－チオモルホリン－４－イル）メチル］－２－メチルチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン又はその製薬学的に許容される塩を含み、速やかな薬物溶出性を示す安定な経口投与用医薬組成物に関する。
　詳細には、本発明は、６－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－［（１，１－ジオキソ－１λ６－チオモルホリン－４－イル）メチル］－２－メチルチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン又はその製薬学的に許容される塩、及び水膨潤性物質を含有してなる経口投与用医薬組成物に関するものである。
　６－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－［（１，１－ジオキソ－１λ６－チオモルホリン－４－イル）メチル］－２－メチルチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン（以下、化合物Ａと称することもある。また「１，１－ジオキソ－１λ６－チオモルホリン－４－イル」は、「１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－イル」とも称される。）は、以下の化学構造式で示される化合物である。化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物は、ＧＡＢＡＢポジティブアロステリックモジュレート剤として、例えば、統合失調症、統合失調症に伴う認知障害（ＣＩＡＳ）、認知機能障害、脆弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム症候群、痙縮、不安障害、物質依存症、疼痛、線維筋痛症、又はシャルコー・マリー・トゥース病等の予防、及び／又は、治療剤として有用であることが報告されている（特許文献１）。しかし、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含み、速やかな薬物溶出性を示す安定な経口投与用医薬組成物に関する開示はない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 （式中、Ｍｅはメチル基を示す。）
　化合物Ａを製剤化するにあたり、化合物Ａの溶解性を第十七改正日本薬局方の溶出試験法に基づき確認したところ、酸性ｐＨ領域と中性ｐＨ領域で大きな差があった。すなわち、化合物Ａの溶解度は酸性ｐＨ領域（第十七改正日本薬局方の溶出試験第１液）においては約４１μｇ／ｍＬであるのに対し、中性ｐＨ領域（第十七改正日本薬局方の溶出試験第２液）においては約１．２μｇ／ｍＬと、約３０倍の差異があった。
　薬物を製剤化する際は、目的とする薬理効果を発現させるために、速やかな薬物溶出性を示すことが望ましい。また、患者の安全性の観点から、製剤の製造中及び保存中に安定であることが望ましい。すなわち、製剤の製造中及び保存中に、類縁物質の生成は抑制されることが望ましく、製剤の保存前後で、薬物溶出性の変化は小さいことが望ましい。製剤を服用した際、製剤からの薬物溶出が遅延すると、消化管粘膜からの薬物吸収量が劣り、有効性や速効性に影響を与えることが問題となるからである。
　速やかな薬物溶出性を示す製剤を提供するには、薬物を胃内で速やかに溶解させる必要がある。特許文献２には、塩基性薬物であるシンナリジンが経口投与された場合、薬物の溶解度が個人の胃内ｐＨ値の変動により影響を受けることから、酸性物質を添加してなる医薬組成物が開示され、胃内ｐＨが変動しても薬物の溶解度が安定することが開示されている。
国際公開第２０１５／０５６７７１号 特開昭５８－１３４０３３号公報
　化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を速やかに溶出させるため、化合物Ａの近傍に酸性物質である無水クエン酸を配置した結果、速やかな薬物溶出性を示した。ところが、無水クエン酸と化合物Ａの物理混合物における化合物Ａの保存安定性を確認した結果、化合物Ａの総類縁物質量が顕著に増加した（試験例１）ことから、無水クエン酸の使用は困難であった。また、無水クエン酸以外にも化合物Ａは多くの医薬品添加物と化学反応する知見を得た。そのため、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する、経口投与用医薬組成物の開発にあたっては、速やかな溶出性の達成に加えて、化合物Ａの安定性を考慮する必要があった。
　本発明の課題は、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する経口投与用医薬組成物において、速やかな薬物溶出性を示す安定な経口投与用医薬組成物を提供することにある。
　かかる状況下、本発明者らは、特に、化合物Ａの溶出性、及び化合物Ａの安定性に着目して鋭意検討を行った結果、水膨潤性物質を含む経口投与用医薬組成物が速やかな薬物溶出性を維持しつつ、かつ化合物Ａの安定性が良好であることを知見し、本発明を完成させるに至った。
　すなわち、本発明は、
［１］６－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－［（１，１－ジオキソ－１λ６－チオモルホリン－４－イル）メチル］－２－メチルチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン又はその製薬学的に許容される塩、及び水膨潤性物質を含有し、前記水膨潤性物質が、β－グルコースが縮合重合した高分子化合物、α－グルコースが縮合重合した高分子化合物、及びピロリドン官能基を有する高分子化合物からなる群より選択される１種又は２種以上である、経口投与用医薬組成物、
［２］水膨潤性物質が、
i)β－グルコースが縮合重合した高分子化合物である、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、
ii)α－グルコースが縮合重合した高分子化合物である、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、及びアルファー化デンプン、並びに
iii)ピロリドン官能基を有する高分子化合物である、クロスポビドン、
からなる群より選択される１種又は２種以上の水膨潤性物質である、［１］の経口投与用医薬組成物、
［３］水膨潤性物質がβ－グルコースが縮合重合した高分子化合物であり、β－グルコースが縮合重合した高分子化合物が、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される１種又は２種以上である、［２］の経口投与用医薬組成物、
［４］β－グルコースが縮合重合した高分子化合物が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである、［３］の経口投与用医薬組成物、
［５］水膨潤性物質がα－グルコースが縮合重合した高分子化合物であり、α－グルコースが縮合重合した高分子化合物が、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、及びアルファー化デンプンからなる群より選択される１種又は２種以上である、［２］の経口投与用医薬組成物、
［６］水膨潤性物質がピロリドン官能基を有する高分子化合物であり、ピロリドン官能基を有する高分子化合物が、クロスポビドンである、［２］の経口投与用医薬組成物、
［７］水膨潤性物質が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、及びクロスポビドンからなる群より選択される１種又は２種以上の水膨潤性物質である、［２］の経口投与用医薬組成物、
［８］水膨潤性物質が、６－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－［（１，１－ジオキソ－１λ６－チオモルホリン－４－イル）メチル］－２－メチルチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン又はその製薬学的に許容される塩の重量に対して２０重量％以上６０００重量％以下である、［１］～［７］のいずれかの経口投与用医薬組成物、
［９］経口投与用医薬組成物が錠剤、カプセル剤、顆粒剤、及び散剤からなる群より選択される、［１］～［８］のいずれかの経口投与用医薬組成物、
［１０］６－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－［（１，１－ジオキソ－１λ６－チオモルホリン－４－イル）メチル］－２－メチルチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン又はその製薬学的に許容される塩を含有する安定な経口投与用医薬組成物の製造のための、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、及びクロスポビドンからなる群より選択される１種又は２種以上の水膨潤性物質の使用、
に関する。
　本発明によれば、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含み、速やかな薬物溶出性を示す安定な経口投与用医薬組成物を提供することができる。
　本明細書において、「安定な」とは、経口投与用医薬組成物の保存安定性が高いこと、及び／又は経口投与用医薬組成物の溶出安定性が高いことを意味する。ここに、「保存安定性」とは、経口投与用医薬組成物をある保存条件で保存した場合の経口投与用医薬組成物中の化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の安定性を意味し、化合物Ａの分解等に由来する類縁物質の総量又は特定の類縁物質の量の変化により評価することができる。即ち、当該化合物Ａの類縁物質が著しく増加しないことが、経口投与用医薬組成物の保存安定性が高いことを意味する。一方、経口投与用医薬組成物をある保存条件で保存した場合、経口投与用医薬組成物からの化合物Ａの溶出率が著しく変化しないこと、特には、著しく低下しないことが、経口投与用医薬組成物の「溶出安定性」が高いことを意味する。
　ここに、これらの安定性を評価するための保存条件は、目的に応じて、例えば、熱、光、温度、及び／又は湿度を変えて、あるいは保存期間を変えて、適宜設定することができる。具体的には、例えば、経口投与用医薬組成物を封がされていない容器、密封容器、気密容器、又は密閉容器に入れて、７０℃で９日間、４０℃相対湿度７５％（以下、「相対湿度Ｘ％」を「Ｘ％ＲＨ」と略記することもある）で６箇月、４０℃７５％ＲＨで３箇月、４０℃７５％ＲＨで２箇月、４０℃７５％ＲＨで１箇月、２５℃６０％ＲＨで１２箇月、２５℃６０％ＲＨで６箇月、２５℃６０％ＲＨで３箇月、２５℃６０％ＲＨで１箇月、ＩＳＯ１０９７７に規定されているＤ６５ランプ（１０００Ｌｕｘ）照射下で５０日間、前記Ｄ６５ランプ（１０００Ｌｕｘ）照射下で２５日間、Ｄ６５の放射基準に類似の出力を示すように設計されたキセノンランプ照射下で２４時間、等の所望の条件で保存することができる。化合物Ａの類縁物質の量、及び組成物からの化合物Ａの溶出率を測定することによって両安定性を評価できる。
　本明細書において、経口投与用医薬組成物が「速やかな薬物溶出性を示す」とは、ある態様として、第十七改正日本薬局方溶出試験法のパドル法において、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸９００ｍＬの溶出試験液（液温度は３７±１℃）を用いてパドル５０回転／分の条件で溶出試験（以後、溶出試験又は溶出率の測定は全て前記条件とする）を実施したときの、試験開始３０分後及び／又は１５分後の化合物Ａの溶出率が高いことを意味する。
　ここに、速やかな薬物溶出性を示す本発明の経口投与用医薬組成物は、ある態様として、試験開始３０分後の化合物Ａの溶出率が、７５％以上、８０％以上、又は、８５％以上である経口投与用医薬組成物である。また、ある態様として、１５分後の化合物Ａの溶出率が、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、又は、７５％以上である組成物である。更に、ある態様として、化合物Ａの溶出率が、試験開始３０分後に７５％以上及び１５分後に５５％以上である経口投与用医薬組成物であり、試験開始３０分後に８０％以上及び１５分後に６５％以上である経口投与用医薬組成物であり、又は、試験開始３０分後に８３％以上及び１５分後に７０％以上である経口投与用医薬組成物である。
　本発明の溶出安定性が高い経口投与用医薬組成物は、ある態様として、経口投与用医薬組成物を７０℃で９日間保存する前と後で溶出率を測定したとき、試験開始３０分後の化合物Ａの溶出率が、保存前と保存後のいずれにおいても、７５％以上、８０％以上、８３％以上、又は、８５％以上である経口投与用医薬組成物、又は、試験開始１５分後の化合物Ａの溶出率が、保存前と保存後のいずれにおいても、５５％以上、６０％以上、６７％以上、又は７５％以上である経口投与用医薬組成物である。更に、ある態様として、化合物Ａの溶出率が、保存前と保存後のいずれにおいても、試験開始３０分後に７５％以上及び１５分後に５５％以上、試験開始３０分後に８０％以上及び１５分後に６５％以上、又は、試験開始３０分後に８３％以上及び１５分後に７０％以上である経口投与用医薬組成物である。
　また、別の態様として、経口投与用医薬組成物をアルミニウム袋等の密閉容器に入れ、４０℃７５％ＲＨで１箇月保存する前と後で溶出率を測定したとき、溶出試験開始３０分後の化合物Ａの溶出率が、保存前及び保存後のいずれにおいても、７８％以上、８１％以上、８３％以上、又は８５％以上である経口投与用医薬組成物、又は、試験開始１５分後の化合物Ａの溶出率が、保存前及び保存後のいずれにおいても、６５％以上、６７％以上、７１％以上、又は７５％以上である経口投与用医薬組成物である。
　更に、ある態様として、経口投与用医薬組成物をアルミニウム袋等の密閉容器等に入れ、４０℃７５％ＲＨで１箇月保存する前と後で溶出率を測定したとき、化合物Ａの溶出率が、保存前と保存後のいずれにおいても、試験開始３０分後に７８％以上及び１５分後に６５％以上、試験開始３０分後に８１％以上及び１５分後に６７％以上、又は、試験開始３０分後に８３％以上及び１５分後に７０％以上である経口投与用医薬組成物である。
　本明細書における保存安定性は、経口投与用医薬組成物を一定の保存条件で保存したときの化合物Ａに由来する類縁物質量の変化を測定することにより評価できる。例えば、経口投与用医薬組成物を一定条件下に保存後、経口投与用医薬組成物中に含まれる化合物Ａの総類縁物質量又は特定の化合物Ａの類縁物質を測定する。測定は、例えば、後記試験例１に示すように、高速液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ法）により化合物Ａのピーク面積と、化合物Ａに対し相対保持時間が約１．８である類縁物質（以下、類縁物質Ａと称することもある）を含むすべての類縁物質のピーク面積を測定することにより行うことができる。そして、化合物Ａのピーク面積を含む全ピーク面積の合計に対する類縁物質の総ピーク面積の百分率（％）を算出し、これを保存前の値と比較しその変化量（増加量）（％）を算出する。或いは、後記試験例３に示すように、同様にして得た全ピーク面積の合計に対する類縁物質Ａのピーク面積の百分率（％）を算出し、類縁物質Ａの経時的な変化をもって保存安定性を評価することもできる。例えば、経口投与用医薬組成物を７０℃で９日間、４０℃７５％ＲＨで６箇月、４０℃７５％ＲＨで３箇月、４０℃７５％ＲＨで２箇月、４０℃７５％ＲＨで１箇月等の前記各種保存条件を採用して、経口投与用医薬組成物の保存安定性を評価できる。
　本明細書における「保存安定性が高い」（或いは「類縁物質が著しく増加しない」ともいう）とは、経口投与用医薬組成物を前記のいずれかの保存条件において保存したときの総類縁物質量の増加量が、２．０％以下であることを意味する。一方、増加量が、２．０％を超える場合を「類縁物質が著しく増加した」と言う。
　本発明の保存安定性が高い経口投与用医薬組成物は、ある態様として、４０℃７５％ＲＨで３箇月保存した場合の総類縁物質量の増加量が１．０％以下、０．５０％以下、０．２０％以下、又は、０．１０％以下である経口投与用医薬組成物である。また、別の態様としては、４０℃７５％ＲＨで３箇月保存した場合の総類縁物質量の増加量が、０．５０％以下、０．２０％以下、又は、０．１０％以下である経口投与用医薬組成物である。
　また、本発明の保存安定性が高い経口投与用医薬組成物は、ある態様として、４０℃７５％ＲＨで３箇月保存した場合の類縁物質Ａの量が０．２０％以下、０．１５％以下、又は、０．１０％以下である経口投与用医薬組成物である。また、別の態様としては、４０℃７５％ＲＨで３箇月保存した場合の総類縁物質量の増加量が、０．２０％以下、０．１５％以下、又は、０．１０％以下である経口投与用医薬組成物である。
　化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩は、特許文献１に記載された製法により、或いはそれに準じた製法により、容易に入手可能である。
　化合物Ａの製薬学的に許容される塩において、化合物Ａは、酸との酸付加塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が挙げられる。
　化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩は、統合失調症、統合失調症に伴う認知障害（ＣＩＡＳ）、認知機能障害、脆弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム症候群、痙縮、不安障害、物質依存症、疼痛、線維筋痛症、又はシャルコー・マリー・トゥース病等の予防及び／又は治療剤として有用である。
　化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の投与量は、例えば、疾患の症状、投与対象の年齢、人種、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定することができる。
　１日の投与量は、体重当たり例えば、０．００１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、ある態様として、０．１ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、ある態様として、０．１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇであり、これを１回或いは２乃至４回に分けて投与する。
　化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の配合割合は、経口投与用医薬組成物の全重量に対して、例えば、０．０１重量％～５０重量％である。
　本発明に用いられる「水膨潤性物質」としては、水と接触したときに膨潤するものであり、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩とともに経口投与用医薬組成物とした場合に、化合物Ａの安定性に影響せず、化合物Ａの速やかな溶出を達成し、かつ溶出安定性を付与するものであれば特に制限されないが、このような水膨潤性物質として、β－グルコースが縮合重合した高分子化合物、α－グルコースが縮合重合した高分子化合物、及びピロリドン官能基を有する高分子化合物から選択される１種又は２種以上が挙げられる。ある態様として、水膨潤性物質は、i)β－グルコースが縮合重合した高分子化合物である、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ii)α－グルコースが縮合重合した高分子化合物である、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、部分アルファー化デンプン及びアルファー化デンプン、並びに、iii)ピロリドン官能基を有する高分子化合物であるクロスポビドン、からなる群から選択される１種又は２種以上の水膨潤性物質である。ある態様として、水膨潤性物質は、i)β－グルコースが縮合重合した高分子化合物である、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ii)α－グルコースが縮合重合した高分子化合物である、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン及びアルファー化デンプン、並びに、iii)ピロリドン官能基を有する高分子化合物であるクロスポビドン、からなる群から選択される１種又は２種以上の水膨潤性物質である。ある態様として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン及びクロスポビドンから選択される１種又は２種以上の水膨潤性物質である。水膨潤性物質は、ある態様として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。ある態様として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン及びクロスポビドンから選択される１種又は２種以上の水膨潤性物質である。水膨潤性物質は、ある態様として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。
　これらの水膨潤性物質は、１種で又は２種以上組み合わせて用いることができる。
　上記水膨潤性物質の別の態様として、カルボキシ基（－ＣＯＯＨ）を有さない高分子化合物が挙げられる。ここに、カルボキシ基を有さない高分子化合物とは、具体的には、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、又はクロスポビドンである。また、上記水膨潤性物質の別の態様として、非イオン性の高分子化合物が挙げられる。ここに、非イオン性の高分子化合物とは、具体的には、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、又はクロスポビドンである。
　これらの水膨潤性物質は、１種で又は２種以上組み合わせて用いることができる。
　本発明に水膨潤性物質として用いられる「β－グルコースが縮合重合した高分子化合物」としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。水膨潤性物質として用いられる「β－グルコースが縮合重合した高分子化合物」は、ある態様として、クロスカルメロースナトリウム又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。また、ある態様として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。
　β－グルコースが縮合重合した高分子化合物を水膨潤性物質として用いる場合は、１種で又は２種以上組み合わせて用いることができる。
　前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、第十七改正日本薬局方に記載の通り、セルロースの低置換度ヒドロキシプロピルエーテルである。本品を乾燥したものを定量するとき、５．０～１６．０％のヒドロキシプロポキシ基（－ＯＣ３Ｈ６ＯＨ）を含むものをいう。例えば、Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ２１（信越化学工業社製）等を挙げることができる。
　前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、平均粒子径又は９０％積算粒子径が異なるシリーズを１種又は２種以上組み合わせて用いることができる。
　本発明に水膨潤性物質として用いられる「α－グルコースが縮合重合した高分子化合物」としては、例えば、ある態様として、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、部分アルファー化デンプン、又はアルファー化デンプンである。また、ある態様として、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、又はアルファー化デンプンである。また、ある態様として、トウモロコシデンプンである。
　α－グルコースが縮合重合した高分子化合物を水膨潤性物質として用いる場合は、１種で又は２種以上組み合わせて用いることができる。
　本発明に水膨潤性物質として用いられる「ピロリドン官能基を有する高分子化合物」としては、例えば、クロスポビドン等である。
　水膨潤性物質は、本明細書に記載の所望の効果が達成される範囲において、任意の方法で配合させ本発明の経口投与用医薬組成物を製造することができる。具体的には、例えば、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩と水膨潤性物質とを単に混合してもよいし、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩と水膨潤性物質とを造粒してもよい。
　水膨潤性物質の配合量としては、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含む経口投与用医薬組成物が安定であり、かつ速やかな薬物溶出性を示す割合であれば特に制限されない。例えば、水膨潤性物質の配合割合は、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の重量に対して、２０重量％以上１００００重量％以下、ある様態として、２０重量％以上６０００重量％以下、ある様態として、５０重量％以上３０００重量％以下、ある様態として、７０重量％以上１０００重量％以下、ある様態として、１００重量％以上７００重量％以下、ある様態として、１００重量％以上２００重量％以下、ある様態として、１３０重量％以上２００重量％以下である。また、前記水膨潤性物質の配合割合は、経口投与用医薬組成物全体の重量に対して、ある様態として、１重量％以上８０重量％以下、ある様態として、５重量％以上５０重量％以下、ある様態として、１０重量％以上４５重量％以下、ある態様として、１０重量％以上３０重量％以下である。なお、水膨潤性物質の配合割合の上限と下限は、所望により、任意に組み合わせることができる。
　経口投与用医薬組成物中における、水膨潤性物質の状態としては、ある態様として、均一に分散している状態であり、ある態様として、一様に存在している状態である。前記水膨潤性物質が経口投与用医薬組成物中に均一に分散、或いは一様に存在することにより、経口投与用医薬組成物に水が浸透し易くなり、経口投与用医薬組成物に速やかな薬物溶出性を付与することができる。
　本発明の経口投与用医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等いずれの製剤であってもよいが、好ましくは錠剤である。
　本発明の経口投与用医薬組成物は、本明細書に記載の所望の効果を達成できる範囲において、所望により、更に各種医薬品添加物が適宜使用され、製剤化される。かかる医薬品添加物としては、製薬学的に許容され、かつ薬理学的に許容されるものであれば特に制限されない。例えば、賦形剤、結合剤、酸味料、発泡剤、甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、抗酸化剤、界面活性剤、及び流動化剤等を使用することができる。
　ここに、賦形剤としては、例えば、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、エリスリトール、キシリトール等の糖アルコール類、デンプン、乳糖、白糖、デキストラン（例えばデキストラン４０）、ブドウ糖等の糖類、その他、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を挙げることができる。
　結合剤としては、例えば、アラビアゴム、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等を挙げることができる。
　酸味剤としては、例えば、酒石酸、リンゴ酸等を挙げることができる。
　発泡剤としては、例えば、重曹等を挙げることができる。
　甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等を挙げることができる。
　香料としては、例えば、レモン、オレンジ、メントール等を挙げることができる。
　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク等を挙げることができる。
　着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、黒色酸化鉄等を挙げることができる。
　抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン等を挙げることができる。
　界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等を挙げることができる。
　流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸等を挙げることができる。
　これらの医薬品添加物は、１種又は２種以上組合せて、適宜適量を添加することができる。
　本発明の経口投与用医薬組成物の重量は特に制限されないが、ある態様として１０～９６０ｍｇ、ある態様として５５～６５０ｍｇ、ある態様として８５～６００ｍｇ、ある様態として１１０～３００ｍｇである。
　本発明の経口投与用医薬組成物は、例えば、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の粉砕、造粒、乾燥、混合、成形（打錠）等の工程を含む公知の方法により製造することが可能である。
　以下に本発明の経口投与用医薬組成物の製造法を説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
粉砕工程
　粉砕する方法としては、通常製薬学的に粉砕できる方法であれば、特に制限されない。装置としては、例えば、ハンマーミル、ボールミル、ジェットミル、ピンミルであり、ある様態としてピンミルである。
造粒工程
　造粒する方法としては、通常製薬学的に造粒できる方法であれば、特に制限されない。装置としては、例えば、流動層造粒機、高速攪拌造粒機、押出造粒機、転動流動層造粒機、乾式造粒機、二軸エクストルーダー等を挙げることができ、ある態様として流動層造粒機である。
　造粒品は少なくとも化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩、及び所望により賦形剤を混合後、結合剤を用いて造粒したものを意味する。また、造粒品は更に前記水膨潤性物質を含んでいてもよい。
乾燥工程
　乾燥する方法としては、通常製薬学的に乾燥できる方法であれば、特に制限されない。装置としては、例えば、通風乾燥機、減圧乾燥機、真空乾燥機、流動層乾燥機等を挙げることができる。所望により、乾燥後に篩、コーミル等で篩過、整粒することができる。
混合工程
　混合する方法としては、通常製薬学的に各成分を均一に混合できる方法であれば、特に制限されない。装置を用いない方法としては、ポリ袋を用いた振とうによる袋混合、乳鉢乳棒を用いた攪拌混合を挙げることができる。装置としては、例えば、Ｖ型混合機、リボン型混合機、コンテナミキサー、高速攪拌混合機等を挙げることができる。混合条件は適宜選択されれば特に制限されない。
成形（打錠）工程
　成形する方法としては、通常製薬学的に成形できる方法であれば、特に制限されない。装置としては、例えば、ロータリー式打錠機、単発打錠機、オイルプレス等を挙げることができる。
　成形工程では、例えば、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する造粒品、又は造粒品に滑沢剤等の各種医薬品添加物を混合した混合品（形成前混合品、特には打錠前混合品）を成形して、錠剤とする打錠法であり、この場合、水膨潤性物質は、造粒品又は形成前混合品に配合され、あるいは、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩、水膨潤性物質及び所望により適当な医薬品添加物を混合後に成形して、錠剤とする直接打錠法等を用いることができる。
　本発明には、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する安定な経口投与用医薬組成物の製造のための、水膨潤性物質、特には、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、及びクロスポビドンからなる群より選択される１種又は２種以上の水膨潤性物質の使用が含まれる。
　本発明の「使用」で用いられる「化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する経口投与用医薬組成物」、「水膨潤性物質」、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」、「トウモロコシデンプン」、「クロスポビドン」等については、本発明の経口投与用医薬組成物における当該説明をそのまま適用することができる。
　本発明の「使用」では、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する経口投与用医薬組成物を提供するにあたり、安定であり、かつ速やかな薬物溶出性を示すことができる。
　本発明の「使用」における各成分の配合量、配合方法等については、本発明の経口投与用医薬組成物における当該説明をそのまま適用することができる。
　本発明には、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する経口投与用医薬組成物において、水膨潤性物質、特には、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、及びクロスポビドンからなる群から選択される１種又は２種以上の水膨潤性物質を使用することによる経口投与用医薬組成物の安定化方法が含まれる。
　本発明の「安定化」で用いられる「化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する経口投与用医薬組成物」、「水膨潤性物質」、「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」、「トウモロコシデンプン」、「クロスポビドン」等については、本発明の経口投与用医薬組成物における当該説明をそのまま適用することができる。
　ここに、「安定化」とは、経口投与用医薬組成物中における化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の安定化、並びに／若しくは経口投与用医薬組成物の溶出性の安定化の作用を意味する。
　本発明の「安定化」における各成分の配合量、配合方法等については、本発明の経口投与用医薬組成物における当該説明をそのまま適用することができる。
　化合物Ａは国際公開第２０１５／０５６７７１号に記載の製法に準じて製造されたものを用いた。
　以下、実施例を挙げて、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定解釈されるものではない。
　以下の実施例において、乳糖水和物はダイラクトーズＳ（フロイント産業製）、Ｄ－マンニトールはＰＥＡＲＬＩＴＯＬ　５０Ｃ（ＲＯＱＵＥＴＴＥ製）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）はＨＰＣ－Ｌ（日本曹達製）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）はＬ－ＨＰＣ　ＬＨ－２１（信越化学工業製）、クロスカルメロースナトリウムはキッコレート　ＮＤ－２ＨＳ（ニチリン化学工業製）、無水クエン酸は日本薬局方　無水クエン酸（小松屋製）、軽質無水ケイ酸はサイリシア　３２０ＴＰ（富士シリシア産業製）、フマル酸ステアリルナトリウムはＰＲＵＶ（ＪＲＳ　Ｐｈａｒｍａ社製）、ステアリン酸マグネシウムはＰａｒｔｅｃｋ　ＬＵＢ　ＭＳＴ（Ｍｅｒｃｋ　ＫＧａＡ製）、結晶セルロースはセオラス　ＵＦ－７１１（旭化成製）又はセオラス　ＰＨ－１０２（旭化成製）、デンプングリコール酸ナトリウムはＧＬＹＣＯＬＹＳ（ＲＯＱＵＥＴＴＥ製）、クロスポビドンはＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ　ＸＬ（Ａｓｈｌａｎｄ製）、トウモロコシデンプンは局方コーンスターチ　ホワイト　ＪＰＣＳ－Ｗ（日本コーンスターチ製）、部分アルファー化デンプンはスターチ１５００Ｇ（カラコン製）、をそれぞれ用いた。
《実施例１》
　化合物Ａ１重量部、及びＬ－ＨＰＣ９９重量部をガラス瓶に入れ、蓋をした後、手で強く振とうさせることにより物理混合品を作製した。
《比較例１》
　化合物Ａ１重量部、及び無水クエン酸９９重量部をガラス瓶に入れ、蓋をした後、手で強く振とうさせることにより物理混合品を作製した。
《試験例１》
　実施例１及び比較例１で得られた物理混合品を、ガラス瓶に入れて蓋をし、４０℃７５％ＲＨで１箇月間保存し、後述の方法により保存前後の総類縁物質量を測定した。保存前後の総類縁物質量の差分を総類縁物質量の保存による増加量として算出し、保存安定性を評価した。比較として、化合物Ａ単独（表中、化合物Ａと表示）を、上記と同じ条件で保存し、総類縁物質の増加量を算出した。総類縁物質量の測定は、以下の条件によるＨＰＬＣ法で行った。総類縁物質量（％）は、化合物Ａ並びに類縁物質Ａを含む全ての類縁物質の総ピーク面積で、各類縁物質のピーク面積の和を除することにより算出した。総類縁物質の増加量（％）は、保存後の総類縁物質量（％）から、保存前の総類縁物質量（％）を減じることによりした。結果を表１に示す。
　　ＨＰＬＣ法
　　・測定波長　：２１４ｎｍ
　　・カラム　　：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ　Ｃ８（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、３μｍ）
　　・カラム温度：４０℃付近の一定温度
　　・移動相　　：リン酸塩緩衝液及びアセトニトリルと２－プロパノールの混液
　　・流速　　　：約１．２ｍＬ／ｍｉｎ
　　・注入量　　：１０μＬ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　上記結果の通り、実施例１における総類縁物質の増加量は０．０６％であったが、比較例１の総類縁物質の増加量は２．６３％であり、類縁物質が著しく増加した。なお、比較として実施した、化合物Ａ単独では、総類縁物質は増加しなかった。
　更に、化合物Ａとラウリル硫酸ナトリウム、リン酸水素カルシウムの混合物においても、類縁物質の増加が見られた。
《実施例２》
　表２の処方に従い、粉砕した化合物Ａ１．００重量部、乳糖水和物６９．２０重量部、結晶セルロース（ＵＦ－７１１）２７．００重量部、Ｌ－ＨＰＣ２７．００重量部、軽質無水ケイ酸２．７０重量部、フマル酸ステアリルナトリウム６．７５重量部、及びステアリン酸マグネシウム１．３５重量部を、混合機を用いて混合し、打錠前混合品を得た。得られた打錠前混合品を、打錠機を用いて成形し、重量１３５．００ｍｇ、直径７ｍｍの円形の錠剤を得た。
《実施例３》
　表２の処方に従い、粉砕した化合物Ａ２５．００重量部、乳糖水和物３２６．００重量部、結晶セルロース（ＵＦ－７１１）１３５．００重量部、Ｌ－ＨＰＣ１３５．００重量部、軽質無水ケイ酸１３．５０重量部、フマル酸ステアリルナトリウム３３．７５重量部、及びステアリン酸マグネシウム６．７５重量部を、混合機を用いて混合し、打錠前混合品を得た。得られた打錠前混合品を、打錠機を用いて成形し、重量６７５．００ｍｇ、長径１６ｍｍ×短径８ｍｍの楕円形の錠剤を得た。
《実施例４》
　表２の処方に従い、粉砕した化合物Ａ３０．００重量部、Ｄ－マンニトール１５０．９０重量部、結晶セルロース（ＰＨ－１０２）２７．００重量部、Ｌ－ＨＰＣ５４．００重量部、軽質無水ケイ酸５．４０重量部、及びステアリン酸マグネシウム２．７０重量部を、乳鉢乳棒を用いて混合し、打錠前混合品を得た。得られた打錠前混合品を、打錠機を用いて成形し、重量２７０．００ｍｇ、直径９ｍｍの円形の錠剤を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
《実施例５》
　表３の処方に従い錠剤化を行った。まず、粉砕した化合物Ａ３０．００重量部及びＤ－マンニトール１４８．２０重量部を、流動層造粒機を用いて混合し、混合物を得た。ＨＰＣ８．１０重量部を水に溶解し固形分７重量％の結合剤液を調製した。混合物に結合剤液を噴霧して造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。
　得られた造粒物１８６．３０重量部に結晶セルロース（ＰＨ－１０２）２７．００重量部、Ｌ－ＨＰＣ５４．００重量部、及びステアリン酸マグネシウム２．７０重量部を加え、ポリ袋を用いて混合し、打錠前混合品を得た。得られた打錠前混合品を、打錠機を用いて成形し、重量２７０．００ｍｇ、直径９ｍｍの円形の錠剤を得た。
《実施例６》
　表３の処方に従い錠剤化を行った。まず、粉砕した化合物Ａ　５．００重量部及びＤ－マンニトール９０．８５重量部を、流動層造粒機を用いて混合し、混合物を得た。ＨＰＣ４．０５重量部を水に溶解し固形分７重量％の結合剤液を調製した。混合物に結合剤液を噴霧して造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。
　得られた造粒物９９．９０重量部に結晶セルロース（ＰＨ－１０２）１３．５０重量部、Ｌ－ＨＰＣ２０．２５重量部、及びステアリン酸マグネシウム１．３５重量部を加え、混合機を用いて混合し、打錠前混合品を得た。得られた打錠前混合品を、打錠機を用いて成形し、重量１３５．００ｍｇ、直径７ｍｍの円形の錠剤を得た。
《実施例７》
　表３の処方に従い錠剤化を行った。まず、粉砕した化合物Ａ３０．００重量部及びＤ－マンニトール１６１．７０重量部を、流動層造粒機を用いて混合し、混合物を得た。ＨＰＣ８．１０重量部を水に溶解し固形分７重量％の結合剤液を調製した。混合物に結合剤液を噴霧して造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。
　得られた造粒物１９９．８０重量部に結晶セルロース（ＰＨ－１０２）２７．００重量部、Ｌ－ＨＰＣ４０．５０重量部、及びステアリン酸マグネシウム２．７０重量部を加え、混合機を用いて混合し、打錠前混合品を得た。得られた打錠前混合品を、打錠機を用いて成形し、重量２７０．００ｍｇ、直径９ｍｍの円形の錠剤を得た。
《実施例８》
　表３の処方に従い錠剤化を行った。まず、粉砕した化合物Ａ３０．００重量部及びＤ－マンニトール１４８．２０重量部を、流動層造粒機を用いて混合し、混合物を得た。ＨＰＣ８．１０重量部を水に溶解し固形分７重量％の結合剤液を調製した。混合物に結合剤液を噴霧して造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。
　得られた造粒物１８６．３０重量部に結晶セルロース（ＰＨ－１０２）２７．００重量部、クロスカルメロースナトリウム５４．００重量部、及びステアリン酸マグネシウム２．７０重量部を加え、ポリ袋を用いて混合し、打錠前混合品を得た。得られた打錠前混合品を、打錠機を用いて成形し、重量２７０．００ｍｇ、直径９ｍｍの円形の錠剤を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
《試験例２》
　実施例２～８で得られた錠剤の溶出試験を、第十七改正日本薬局方溶出試験法のパドル法に従い、以下の条件で行った。結果を表４に示す。
　　・パドル回転速度：５０回転／分
　　・試験液：０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸　９００ｍＬ
　　・試験液温度：３７±０．５℃
　　・サンプリングタイム：１５分、３０分
　　・測定法：紫外分光法（ＵＶ法（測定波長：２４５ｎｍ））
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　上記の結果に示される通り、実施例２～８の錠剤は、開始１５分後に溶出率は７５％以上であり、開始３０分後に溶出率は８５％以上であったことから、速やかな薬物溶出性を示した。
《試験例３》
　実施例６及び７で得られた錠剤を、アルミニウム－アルミニウムブリスターに入れて４０℃７５％ＲＨで１箇月間、２箇月間、及び３箇月間保存した後、類縁物質Ａを測定することにより、保存安定性を評価した。類縁物質の測定方法は注入量が２０μＬであることを除き試験例１と同じである。なお、類縁物質Ａの量（％）は、経口投与用医薬組成物に含まれる化合物Ａと各類縁物質のピーク面積をＨＰＬＣ法により測定し、化合物Ａ並びに類縁物質Ａを含む全ての類縁物質の総ピーク面積で、類縁物質Ａのピーク面積を除することにより算出した。結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　上記の結果に示される通り、実施例６及び実施例７の錠剤は３箇月間類縁物質Ａの増加が見られず、保存安定性が高いものであった。
《実施例９》
　表６の処方に従い錠剤化を行った。まず、粉砕した化合物Ａ３０．００重量部及びＤ－マンニトール１４８．２０重量部を、流動層造粒機を用いて混合し、混合物を得た。ＨＰＣ８．１０重量部を水に溶解し固形分７重量％の結合剤液を調製した。混合物に結合剤液を噴霧して造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。
　得られた造粒物１８６．３０重量部に結晶セルロース（ＰＨ－１０２）２７．００重量部、Ｌ－ＨＰＣ４０．５０重量部、Ｄ－マンニトール１３．５０重量部、及びステアリン酸マグネシウム２．７０重量部を加え、ポリ袋を用いて混合し、打錠前混合品を得た。得られた打錠前混合品を、打錠機を用いて成形し、重量２７０．００ｍｇ、直径９ｍｍの円形の錠剤を得た。
《実施例１０》
　表６の処方に従い錠剤化を行った。まず、粉砕した化合物Ａ３０．００重量部及びＤ－マンニトール１４８．２０重量部を、流動層造粒機を用いて混合し、混合物を得た。ＨＰＣ８．１０重量部を水に溶解し固形分７重量％の結合剤液を調製した。混合物に結合剤液を噴霧して造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。
　得られた造粒物１８６．３０重量部に結晶セルロース（ＰＨ－１０２）２７．００重量部、クロスカルメロースナトリウム２７．００重量部、Ｄ－マンニトール２７．００重量部、及びステアリン酸マグネシウム２．７０重量部を加え、ポリ袋を用いて混合し、打錠前混合品を得た。得られた打錠前混合品を、打錠機を用いて成形し、重量２７０．００ｍｇ、直径９ｍｍの円形の錠剤を得た。
《実施例１１》
　表６の処方に従い錠剤化を行った。まず、化合物Ａ３０．００重量部及びＤ－マンニトール３０．００重量部を混合粉砕し、混合粉砕品を得た。混合粉砕品６０．００重量部及びＤ－マンニトール１３１．７０重量部を、流動層造粒機を用いて混合し、混合物を得た。ＨＰＣ８．１０重量部を水に溶解し固形分７重量％の結合剤液を調製した。混合物に結合剤液を噴霧して造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。
　得られた造粒物１９９．８０重量部に結晶セルロース（ＰＨ－１０２）２７．００重量部、Ｌ－ＨＰＣ４０．５０重量部、及びステアリン酸マグネシウム２．７０重量部を加え、ポリ袋を用いて混合し、打錠前混合品を得た。得られた打錠前混合品を、打錠機を用いて成形し、重量２７０．００ｍｇ、直径９ｍｍの円形の錠剤を得た。
《実施例１２》
　表６の処方に従い錠剤化を行った。まず、化合物Ａ３０．００重量部及びＤ－マンニトール３０．００重量部を混合粉砕し、混合粉砕品を得た。混合粉砕品６０．００重量部及びＤ－マンニトール１３１．７０重量部を、流動層造粒機を用いて混合し、混合物を得た。ＨＰＣ８．１０重量部を水に溶解し固形分７重量％の結合剤液を調製した。混合物に結合剤液を噴霧して造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。
　得られた造粒物１９９．８０重量部に結晶セルロース（ＰＨ－１０２）２７．００重量部、クロスカルメロースナトリウム４０．５０重量部、及びステアリン酸マグネシウム２．７０重量部を加え、ポリ袋を用いて混合し、打錠前混合品を得た。得られた打錠前混合品を、打錠機を用いて成形し、重量２７０．００ｍｇ、直径９ｍｍの円形の錠剤を得た。
《実施例１３》
　表６の処方に従い錠剤化を行った。まず、化合物Ａ３０．００重量部及びＤ－マンニトール３０．００重量部を混合粉砕し、混合粉砕品を得た。混合粉砕品６０．００重量部及びＤ－マンニトール１３１．７０重量部を、流動層造粒機を用いて混合し、混合物を得た。ＨＰＣ８．１０重量部を水に溶解し固形分７重量％の結合剤液を調製した。混合物に結合剤液を噴霧して造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。
　得られた造粒物１９９．８０重量部にＤ－マンニトール２７．００重量部、Ｌ－ＨＰＣ４０．５０重量部、及びステアリン酸マグネシウム２．７０重量部を加え、ポリ袋を用いて混合し、打錠前混合品を得た。得られた打錠前混合品を、打錠機を用いて成形し、重量２７０．００ｍｇ、直径９ｍｍの円形の錠剤を得た。
《実施例１４》
　表６の処方に従い錠剤化を行った。まず、化合物Ａ３０．００重量部及びＤ－マンニトール３０．００重量部を混合粉砕し、混合粉砕品を得た。混合粉砕品６０．００重量部及びＤ－マンニトール１３１．７０重量部を、流動層造粒機を用いて混合し、混合物を得た。ＨＰＣ８．１０重量部を水に溶解し固形分７重量％の結合剤液を調製した。混合物に結合剤液を噴霧して造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。
　得られた造粒物１９９．８０重量部にＤ－マンニトール２７．００重量部、デンプングリコール酸ナトリウム４０．５０重量部、及びステアリン酸マグネシウム２．７０重量部を加え、ポリ袋を用いて混合し、打錠前混合品を得た。得られた打錠前混合品を、打錠機を用いて成形し、重量２７０．００ｍｇ、直径９ｍｍの円形の錠剤を得た。
《実施例１５》
　表６の処方に従い錠剤化を行った。まず、化合物Ａ３０．００重量部及びＤ－マンニトール３０．００重量部を混合粉砕し、混合粉砕品を得た。混合粉砕品６０．００重量部及びＤ－マンニトール１３１．７０重量部を、流動層造粒機を用いて混合し、混合物を得た。ＨＰＣ８．１０重量部を水に溶解し固形分７重量％の結合剤液を調製した。混合物に結合剤液を噴霧して造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。
　得られた造粒物１９９．８０重量部にＤ－マンニトール２７．００重量部、クロスポビドン４０．５０重量部、及びステアリン酸マグネシウム２．７０重量部を加え、ポリ袋を用いて混合し、打錠前混合品を得た。得られた打錠前混合品を、打錠機を用いて成形し、重量２７０．００ｍｇ、直径９ｍｍの円形の錠剤を得た。
《実施例１６》
　表６の処方に従い錠剤化を行った。まず、化合物Ａ３０．００重量部及びＤ－マンニトール３０．００重量部を混合粉砕し、混合粉砕品を得た。混合粉砕品６０．００重量部及びＤ－マンニトール１３１．７０重量部を、流動層造粒機を用いて混合し、混合物を得た。ＨＰＣ８．１０重量部を水に溶解し固形分７重量％の結合剤液を調製した。混合物に結合剤液を噴霧して造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。
　得られた造粒物１９９．８０重量部にＤ－マンニトール２７．００重量部、トウモロコシデンプン４０．５０重量部、及びステアリン酸マグネシウム２．７０重量部を加え、ポリ袋を用いて混合し、打錠前混合品を得た。得られた打錠前混合品を、打錠機を用いて成形し、重量２７０．００ｍｇ、直径９ｍｍの円形の錠剤を得た。
《実施例１７》
　表６の処方に従い錠剤化を行った。まず、化合物Ａ３０．００重量部及びＤ－マンニトール３０．００重量部を混合粉砕し、混合粉砕品を得た。混合粉砕品６０．００重量部及びＤ－マンニトール１３１．７０重量部を、流動層造粒機を用いて混合し、混合物を得た。ＨＰＣ８．１０重量部を水に溶解し固形分７重量％の結合剤液を調製した。混合物に結合剤液を噴霧して造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。
　得られた造粒物１９９．８０重量部にＤ－マンニトール２７．００重量部、部分アルファー化デンプン４０．５０重量部、及びステアリン酸マグネシウム２．７０重量部を加え、ポリ袋を用いて混合し、打錠前混合品を得た。得られた打錠前混合品を、打錠機を用いて成形し、重量２７０．００ｍｇ、直径９ｍｍの円形の錠剤を得た。
《比較例２》
　表６の処方に従い錠剤化を行った。まず、化合物Ａ３０．００重量部及びＤ－マンニトール３０．００重量部を混合粉砕し、混合粉砕品を得た。混合粉砕品６０．００重量部及びＤ－マンニトール１３１．７０重量部を、流動層造粒機を用いて混合し、混合物を得た。ＨＰＣ８．１０重量部を水に溶解し固形分７重量％の結合剤液を調製した。混合物に結合剤液を噴霧して造粒を行った後、乾燥して造粒物を得た。
　得られた造粒物１９９．８０重量部にＤ－マンニトール６７．５０重量部及びステアリン酸マグネシウム２．７０重量部を加え、ポリ袋を用いて混合し、打錠前混合品を得た。得られた打錠前混合品を、打錠機を用いて成形し、重量２７０．００ｍｇ、直径９ｍｍの円形の錠剤を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
《試験例４》
　実施例９～１７及び比較例２で得られた錠剤を、アルミニウム袋に入れて、７０℃で９日間、又は４０℃７５％ＲＨで１箇月間保存した。試験例２の試験方法に従い保存前後の溶出率を測定し、溶出安定性を評価した。結果を表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　上記の結果に示される通り、７０℃で９日間保存した実施例９～１７の錠剤の溶出率は、保存前及び保存後のいずれにおいても、開始１５分後に５９％以上、かつ開始３０分後に７７％以上であり、速やかな薬物溶出性が維持されていた。また、４０℃７５％ＲＨで１箇月間保存した実施例９～１７の錠剤の溶出率は、保存前及び保存後のいずれにおいても、開始１５分後に６５％以上、かつ開始３０分後に７９％以上であった。これらの結果は、水膨潤性物質を含まない比較例２と比較して、本発明の水膨潤性物質を含む経口投与用医薬組成物が、速やかな薬物溶出性と、高い溶出安定性を有することを示した。
　本発明によれば、６－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－［（１，１－ジオキソ－１λ６－チオモルホリン－４－イル）メチル］－２－メチルチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン又はその製薬学的に許容される塩を含み、速やかな薬物溶出性を示す安定な経口投与用医薬組成物を提供することができる。
　以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変法や改良は本発明の範囲に含まれる。

Claims (10)

  1. 　６－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－［（１，１－ジオキソ－１λ６－チオモルホリン－４－イル）メチル］－２－メチルチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン又はその製薬学的に許容される塩、及び水膨潤性物質を含有し、前記水膨潤性物質が、β－グルコースが縮合重合した高分子化合物、α－グルコースが縮合重合した高分子化合物、及びピロリドン官能基を有する高分子化合物からなる群より選択される１種又は２種以上である、経口投与用医薬組成物。
  2. 　水膨潤性物質が、
    i)β－グルコースが縮合重合した高分子化合物である、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、
    ii)α－グルコースが縮合重合した高分子化合物である、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、及びアルファー化デンプン、並びに
    iii)ピロリドン官能基を有する高分子化合物である、クロスポビドン、
    からなる群より選択される１種又は２種以上の水膨潤性物質である、請求項１に記載の経口投与用医薬組成物。
  3. 　水膨潤性物質がβ－グルコースが縮合重合した高分子化合物であり、β－グルコースが縮合重合した高分子化合物が、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される１種又は２種以上である、請求項２に記載の経口投与用医薬組成物。
  4. 　β－グルコースが縮合重合した高分子化合物が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項３に記載の経口投与用医薬組成物。
  5. 　水膨潤性物質がα－グルコースが縮合重合した高分子化合物であり、α－グルコースが縮合重合した高分子化合物が、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、及びアルファー化デンプンからなる群より選択される１種又は２種以上である、請求項２に記載の経口投与用医薬組成物。
  6. 　水膨潤性物質がピロリドン官能基を有する高分子化合物であり、ピロリドン官能基を有する高分子化合物が、クロスポビドンである、請求項２に記載の経口投与用医薬組成物。
  7. 　水膨潤性物質が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、及びクロスポビドンからなる群より選択される１種又は２種以上の水膨潤性物質である、請求項２に記載の経口投与用医薬組成物。
  8. 　水膨潤性物質が、６－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－［（１，１－ジオキソ－１λ６－チオモルホリン－４－イル）メチル］－２－メチルチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン又はその製薬学的に許容される塩の重量に対して２０重量％以上６０００重量％以下である、請求項１～７のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。
  9. 　経口投与用医薬組成物が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、及び散剤からなる群より選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の経口投与用医薬組成物。
  10. 　６－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）－４－［（１，１－ジオキソ－１λ６－チオモルホリン－４－イル）メチル］－２－メチルチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン又はその製薬学的に許容される塩を含有する安定な経口投与用医薬組成物の製造のための、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、及びクロスポビドンからなる群より選択される１種又は２種以上の水膨潤性物質の使用。
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