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WO2017061781A1 - 신이 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 함유하는 치주조직 성장 촉진, 및 치주염 예방 및 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

신이 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 함유하는 치주조직 성장 촉진, 및 치주염 예방 및 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Publication number
WO2017061781A1
WO2017061781A1 PCT/KR2016/011171 KR2016011171W WO2017061781A1 WO 2017061781 A1 WO2017061781 A1 WO 2017061781A1 KR 2016011171 W KR2016011171 W KR 2016011171W WO 2017061781 A1 WO2017061781 A1 WO 2017061781A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
root
periodontitis
extract
active ingredient
periodontal tissue
Prior art date
Application number
PCT/KR2016/011171
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
최봉근
우제태
Original Assignee
최봉근
가부시키가이샤 오키나와리서치센터
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR1020160040438A external-priority patent/KR101826229B1/ko
Application filed by 최봉근, 가부시키가이샤 오키나와리서치센터 filed Critical 최봉근
Priority to US15/766,605 priority Critical patent/US20180296623A1/en
Priority to CN201680071460.0A priority patent/CN108367040A/zh
Priority to JP2018538509A priority patent/JP6608071B2/ja
Priority to EP16853897.3A priority patent/EP3360562A4/en
Publication of WO2017061781A1 publication Critical patent/WO2017061781A1/ko

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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for promoting growth of the root or periodontal tissue, or preventing or treating periodontitis, which contains a Magnolia flower extract, a fraction thereof or a compound separated therefrom as an active ingredient.
  • Periodontal tissue is a complex organ comprising both soft and hard tissue consisting of gums, gums, periodontal ligaments and alveolar bone.
  • Gingival is a simple connective tissue involved in the support and chewing process of the tooth, while the periodontal ligament is located between the tooth and the alveolar bone to support and attach the tooth to the jaw bone, resists mechanical stress in various directions such as chewing force, and also sense function It is a highly differentiated cellular connective tissue.
  • These periodontal ligaments include osteoblasts and osteoclasts on the alveolar bone side, fibroblasts on the central side of the periodontal ligament, epithelial rests of Malassez, macrophages, undifferentiated mesenchymal cells, and nerve elements.
  • vascular endothelial cells It is known to be involved in the repair and regeneration of alveolar bone, root and chalkiness, composed of various cells such as cementoblasts located on the root side.
  • the gum is the part of the supportive tissue that we see in our mouth, where the disease (gingivitis) begins, and when the disease grows deeper and spreads deeply into the supportive tissue, the periodontal ligament is coupled to the root of the tooth and the bone tissue surrounding the tooth. Destroyed alveolar bone is also destroyed and the periodontal disease occurs.
  • Periodontal disease refers to an inflammatory state of supportive tissue caused by bacteria and can be divided into gingivitis and periodontitis. The cause is due to poor oral hygiene state oral bacteria to form a dental plaque. Toothpaste bacterium refers to a mass of bacteria that grows after the bacteria adhere to the tooth surface by using a sticky substance in the saliva as an adhesive. If left untreated, the bacterial membranes are inflamed and sometimes bleed from the gums and cause bad breath. These symptoms are called gingivitis.
  • Periodontitis As the gingivitis progresses further, the gap between the teeth and the gums deepens and the periodontal sac develops, and the periodontal disease occurs because the bacteria that cause periodontal disease multiply. As periodontitis progresses, even weak stimuli such as brushing may bleed and swell the gums, often turning into acute inflammation, causing pain. This inflammation lowers the function of making bones, and the bone absorbing effect is increased, the alveolar bone becomes lower and lower, and the alveolar bone is destroyed and eventually loses teeth. Advanced periodontitis causes tooth loss. Tooth loss due to periodontitis is a serious problem, as it is reported that the percentage of periodontitis is 40% of the causes of tooth extraction in adults after the age of 40.
  • periodontal disease has been used for the establishment of improved oral hygiene, non-surgical or surgical calculus removal, root graft, gingival sopa and regeneration of periodontal tissue.
  • these surgical methods of treatment are difficult to treat effectively due to the hassle of going to the dentist for treatment, and are limited to the treatments performed when the disease progresses rather than preventing the disease.
  • Most of the time systemic antibiotics and topical sustained-release drugs have been used, but cases of periodontal disease bacteria have been reported that result in too much drug delivery to unnecessary areas resulting in side effects and resistance to recently used antibiotics. There is a serious problem.
  • the burden on the patient increases rapidly due to prosthetic treatment or dental implant treatment, and in particular, it may be a higher medical barrier for the socially vulnerable. Therefore, if the damaged tissue can be regenerated before the loss of teeth, the need for treatment such as artificial teeth or prostheses can be reduced, thereby reducing the economic and social burden.
  • Periodontal disease enters the healing phase through non-surgical or surgical removal of inflammatory connective tissue such as plaque and tartar, but lost periodontal tissue is not a regeneration of individual periodontal tissue components. Proliferation of epithelial tissues results in incomplete healing.
  • Magnolia flower is the word for magnolia flowers belonging to the Magnoliaceae, and it is said to be sour because the buds are slightly spicy.
  • dried magnolias Magnnolia denudata Desrousseaux or buds of the same plant are dried.
  • M. denudata Desr, Manchunhua (M. flower Pamp., ⁇ ) and ladybugs (M. sprengeri Pamp., ⁇ ⁇ ) are used.
  • Chinese medicine for Shinyi is considered to be warm, and it is reported that it is effective for headache, low back pain and rhinitis, and to treat sinusitis and weakness of analgesics.
  • U.S. Patent No. 13 / 739,340 relates to a pharmaceutical composition that promotes osteoogenesis, wherein extracts obtained from the leaves or bark of magnolia and plants have an effect of promoting bone density and bone growth without side effects. It is starting.
  • the bone of the human body maintains its homeostasis through bone modeling and bone remodeling through the action of osteoblasts and osteoclasts.
  • cartilage occurs in the form of bone, after which calcium deposition occurs, the cartilage is lost and develops into bone, and the chondrocytes turn into osteoblasts.
  • Tooth formation is produced through a process different from the bone formation process. Specifically, when development begins at 6 weeks of birth, the epithelium on the surface enters in, and the cells begin to proliferate in the internal connective tissue, and the cells in the epidermis grow further as the cells embedded in the epithelium grow. Is formed. The epithelial cells differentiate into enamel cells that later envelop the teeth, and inside, the progenitor cells and dendritic cells that form dentin are differentiated. As such, it can be seen that bone formation and tooth formation are completely different cells and mechanisms involved.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for promoting growth of the root or periodontal tissue, or preventing or treating periodontitis, which contains a Magnolia flower extract or a fraction separated therefrom as an active ingredient.
  • the present invention also provides an quasi-drug composition for promoting growth of the root or periodontal tissue, or preventing or improving periodontitis, which contains an extract or a fraction separated therefrom as an active ingredient.
  • the present invention provides a health functional food for promoting growth of the root or periodontal tissue, or preventing or improving periodontitis, which contains the extract of the god or the fraction separated therefrom as an active ingredient.
  • the present invention provides a cosmetic composition for promoting growth of periodontal or periodontal tissue, or periodontitis, which contains an extract or a fraction separated therefrom as an active ingredient.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1) or (2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an optical isomer thereof to promote the growth of the root or periodontal tissue containing as an active ingredient, or to prevent or treat periodontitis
  • a composition :
  • the present invention is a quasi-drug composition for promoting the growth of root or periodontal tissue, or preventing or improving periodontitis, the compound represented by the formula (1) or (2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an optical isomer thereof as an active ingredient.
  • the present invention is to promote the growth of the root or periodontal tissue containing the compound represented by Formula 1 or 2, pharmaceutically acceptable salts thereof, or optical isomer thereof as an active ingredient, or health function for preventing or improving periodontitis Provide food.
  • the present invention provides a cosmetic composition for promoting growth of periodontal or periodontal tissue containing the compound represented by Formula 1 or 2, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an optical isomer thereof as an active ingredient, or improving periodontitis. .
  • step 2) adding a mixed solvent of ethyl acetate and hexane to the methanol fraction of step 1) to obtain an eluate;
  • the present invention also provides a method for promoting growth of the root or periodontal tissue, or preventing or treating periodontitis, comprising administering to a subject a pharmaceutically effective amount of a god extract or a fraction separated therefrom.
  • the present invention provides a use of the pharmaceutical composition comprising an extract or a fraction separated from the god god as an active ingredient for promoting growth of the root or periodontal tissue, or preventing or treating periodontitis.
  • the present invention provides a use of the quasi-drug composition comprising an extract or a fraction separated from the god as an active ingredient for promoting growth of the root or periodontal tissue, or preventing or improving periodontitis.
  • the present invention provides a use for the use of a health functional food comprising a god extract or fractions separated therefrom as an active ingredient for promoting growth of the root or periodontal tissue, or preventing or improving periodontitis.
  • the present invention provides a use of the cosmetic composition comprising a god extract or a fraction separated therefrom as an active ingredient for use in promoting growth of the root or periodontal tissue, or improving periodontitis.
  • the present invention comprises the step of administering a pharmaceutically effective amount of the compound represented by the formula (1) or (2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an optical isomer thereof to the individual, promoting growth of the root or periodontal tissue Or preventing or treating periodontitis.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition containing the compound represented by the formula (1) or (2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an optical isomer thereof as an active ingredient to promote growth of the root or periodontal tissue, or to prevent periodontitis or Provides uses for use in therapy.
  • the present invention is to promote the growth of the root or periodontal tissue, or prevent or improve periodontitis of the quasi-drug composition containing the compound represented by the formula (1) or (2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an optical isomer thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a functional food containing the compound represented by the formula (1) or (2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an optical isomer thereof as an active ingredient to promote the growth of the root or periodontal tissue, or to prevent periodontitis or Provides use for use in improvement.
  • the present invention uses a compound represented by the formula (1) or (2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a cosmetic composition containing an optical isomer thereof as an active ingredient to promote growth of the root or periodontal tissue, or improve periodontitis It provides a use for.
  • Magnolia flower extract of the present invention fractions thereof and the compound represented by the following formula (1) or (2) promote the growth of the root, form alveolar bone around the teeth to promote periodontal tissue growth and periodontitis Since there is an inhibitory effect, the extract of Sinyi, its fractions and compounds may be usefully used as an active ingredient in the promotion of growth of the root or periodontal tissue, or a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of periodontitis:
  • 1 is a view showing the structure of a human tooth.
  • Figure 2 is a diagram showing the manufacturing process of the extract of Sin, its fractions and compounds.
  • Figure 3 shows the results of implantation in the host mouse after embedding the teeth in agarose beads containing fargesin compound (agarose beads):
  • PBS teeth embedded in agarose beads containing PBS
  • Fargesin A tooth embedded in agarose beads containing fargesin.
  • FIG. 4 is a diagram showing the results of transplantation in the host mouse after embedding the teeth in agarose beads containing the god extract:
  • PBS teeth embedded in agarose beads containing PBS
  • Fargesin teeth embedded in agarose beads containing fargesin
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for promoting growth of the root or periodontal tissue, or preventing or treating periodontitis, which contains Magnolia flower extract or a fraction separated therefrom as an active ingredient.
  • the present invention also provides a method for promoting growth of the root or periodontal tissue, or preventing or treating periodontitis, comprising administering to a subject a pharmaceutically effective amount of a god extract or a fraction separated therefrom.
  • the present invention provides a use of the pharmaceutical composition comprising an extract or a fraction separated from the god god as an active ingredient for promoting growth of the root or periodontal tissue, or preventing or treating periodontitis.
  • the god may be used without limitation, such as cultivated or commercially available, and may be used any part such as the stem, leaves, roots, buds of the god, but according to a preferred embodiment of the present invention It is characterized by.
  • the extraction method of the Sinyi extract may be used a conventional method in the art, such as filtration, hot water extraction, dipping extraction, reflux cooling extraction and ultrasonic extraction, may be one to five times by hot water extraction method, more Specifically, the extraction may be repeated three times, but is not limited thereto.
  • the extracting solvent may be added 0.1 to 10 times to the dried sinus, preferably 0.3 to 5 times.
  • Extraction temperature may be 20 to 40 °C
  • extraction time may be 12 to 48 hours.
  • the god extract or fraction may be prepared by a manufacturing method comprising the following steps:
  • the drying of step 1) may be, but not limited to, drying under reduced pressure, vacuum drying, boiling drying, spray drying or freeze drying.
  • the extraction solvent of step 2) may be water, a lower alcohol of C 1 ⁇ C 2 or a mixture thereof.
  • the reduced pressure concentration of step 3 may be to use a vacuum pressure reducer or a vacuum rotary evaporator.
  • the organic solvent of step 4) may be ethyl acetate, hexane, benzene or chloroform.
  • the fraction may be a fraction obtained by dividing the extract with ethyl acetate and then further fractionated with methanol, or the fraction eluted with ethyl acetate and hexane in a ratio of 3: 7 or 5: 5.
  • the inventors found that when roots were incubated in agarose beads containing a god extract, the root growth was remarkable and alveolar bone was newly formed around the teeth (see FIG. 4). ), The extract was found to have an effect of promoting the growth of the root or periodontal tissue.
  • the periodontal ligament that can help the growth of the teeth and roots in the future, as well as tooth extraction, which is not only extracted from the teeth embedded in the alveolar bone when extracted 5 days old mouse is attached to the teeth Extracted together.
  • the extracted mouse teeth grow the root and periodontal tissue by the sample, and this helps the root growth by the interaction of various cells included in the periodontal ligament.
  • the outer surface of the root is covered with a hard tissue called chalky, it is connected to the periodontal ligament serves to fix the teeth, the chalky is also formed by the periodontal ligament cells. Therefore, due to the interaction of various cells in the periodontal ligament, not only the root but also the chalky surrounding the root are formed. As such, the periodontal ligament may be an important factor for the growth of root and periodontal tissue.
  • Sinyi extract or fractions thereof may be usefully used as a pharmaceutical composition for promoting growth of the root or periodontal tissue, or preventing or treating periodontitis.
  • composition of the present invention contains 0.1 to 99.9% by weight of the god extract or fraction of the present invention based on the total weight of the composition as an active ingredient, and may include a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent.
  • compositions of the present invention may be in various oral or parenteral formulations.
  • diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrating agents, and surfactants are usually used.
  • Solid form preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, which form at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose or lactose (at least one compound). lactose) and gelatin.
  • lubricants such as magnesium stearate, talc and the like are also used.
  • Liquid preparations for oral administration include suspensions, liquid solutions, emulsions, and syrups, and various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives, in addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin, may be included.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, suppositories.
  • non-aqueous solvent and the suspension solvent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate, and the like can be used.
  • base of the suppository witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin butter, glycerogelatin and the like can be used.
  • composition of the present invention may be administered orally or parenterally, and it is preferable to select externally or intraperitoneally, rectally, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intrauterine epidural or cerebrovascular injection methods for parenteral administration. For skin use externally.
  • the dosage of the composition of the present invention varies depending on the weight, age, sex, health condition, diet, time of administration, administration method, excretion rate and severity of the disease of the patient, the daily dosage is the amount of the extract or fraction of god 0.01 to 1000 mg, preferably 30 to 500 mg / kg, more preferably 50 to 300 mg / kg, and may be administered 1 to 6 times per day.
  • compositions of the present invention can be used alone or in combination with methods using surgery, radiation therapy, hormone therapy, chemotherapy and biological response modifiers.
  • the present invention also provides an quasi-drug composition for promoting growth of the root or periodontal tissue, or preventing or improving periodontitis, which contains an extract or a fraction separated therefrom as an active ingredient.
  • the present invention provides a use of the quasi-drug composition comprising an extract or a fraction separated from the god as an active ingredient for promoting growth of the root or periodontal tissue, or preventing or improving periodontitis.
  • the quasi-drug composition is preferably in the form of a composition for oral cavity, such as toothpaste, mouthwash or mouthwash.
  • the quasi-drug composition containing the extract or fraction provided by the present invention is not particularly limited in the formulation and may have a conventional formulation, specifically, may have a formulation such as toothpaste, mouthwash or mouthwash.
  • the oral composition provided by the present invention may contain various bases and additives necessary for formulation according to the formulation, and the type and amount of these components can be easily selected by those skilled in the art.
  • the formulation of the composition for oral cavity is a toothpaste, it can be prepared by adding an abrasive, a humectant, a foaming agent, a binder, a sweetening agent, a pH adjusting agent, a preservative, an active ingredient, a fragrance, a brightener, a pigment, a solvent and the like.
  • the present invention provides a health functional food for promoting growth of the root or periodontal tissue, or preventing or improving periodontitis, which contains the extract of the god or the fraction separated therefrom as an active ingredient.
  • the present invention provides a use for the use of a health functional food comprising a god extract or fractions separated therefrom as an active ingredient for promoting growth of the root or periodontal tissue, or preventing or improving periodontitis.
  • the health functional food of the present invention may contain various flavors or natural carbohydrates as additional ingredients.
  • the above-mentioned natural carbohydrates are sugars such as monosaccharides such as glucose and fructose, disaccharides such as maltose and sucrose and polysaccharides such as dextrin and cyclodextrin, xylitol, sorbitol and erythritol.
  • sugars such as monosaccharides such as glucose and fructose, disaccharides such as maltose and sucrose and polysaccharides such as dextrin and cyclodextrin, xylitol, sorbitol and erythritol.
  • natural sweetening agents such as tautin and stevia extract, synthetic sweetening agents such as saccharin, aspartame, and the like can be used.
  • the ratio of the natural carbohydrate can be selected from 0.01 to 0.04 parts by weight, specifically about 0.02 to 0.03 parts by weight per
  • the health functional food of the present invention includes various nutrients, vitamins, electrolytes, flavors, coloring agents, pectic acid and salts thereof, alginic acid and salts thereof, protective colloidal thickeners, pH regulators, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols, And a carbonation agent used for the carbonated beverage.
  • these components can be used independently or in combination.
  • the ratio of such additives is not critical, but is generally selected in the range of 0.01 to 0.1 parts by weight per 100 parts by weight of the health food of the present invention.
  • Examples of the food to which the substance can be added include dairy products including meat, sausage, bread, chocolate, candy, snacks, confectionery, pizza, ramen, other noodles, gums, ice cream, various soups, drinks, tea, drinks, Alcoholic beverages and vitamin complexes, and the like and include all of the health foods in the conventional sense.
  • the present invention provides a cosmetic composition for promoting growth of periodontal or periodontal tissue, or periodontitis, which contains an extract or a fraction separated therefrom as an active ingredient.
  • the present invention provides a use of the cosmetic composition comprising a god extract or a fraction separated therefrom as an active ingredient for use in promoting growth of the root or periodontal tissue, or improving periodontitis.
  • the cosmetic composition may include, but is not limited to, lotions, ointments, gels, creams, patches or sprays.
  • a cosmetic composition containing the extract of the god of the present invention or a fraction separated therefrom it is usually 3 to 30 parts by weight, preferably 5 Or 20 parts by weight.
  • the cosmetic composition of the present invention contains a fatty material, an organic solvent, a dissolving agent, a thickening agent and a gelling agent, an emollient, an antioxidant, a suspending agent, a stabilizing agent, and a foaming agent in addition to the extract of the god of the present invention or a fraction separated therefrom.
  • Fragrances surfactants, water, ionic or nonionic emulsifiers, fillers, metal ion sequestrants and chelating agents, preservatives, vitamins, blockers, wetting agents, essential oils, dyes, pigments, hydrophilic or lipophilic active agents, lipid vesicles Or adjuvants commonly used in the field of dermatology, such as any other ingredients conventionally used in cosmetic compositions.
  • the ingredients may also be introduced in amounts generally used in the field of dermatology.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1) or (2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an optical isomer thereof to promote the growth of the root or periodontal tissue containing as an active ingredient, or to prevent or treat periodontitis To provide a composition.
  • the present invention comprises the step of administering to a subject a pharmaceutically effective amount of a compound represented by the following formula (1) or (2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an optical isomer thereof, to promote root growth or periodontal tissue Or preventing or treating periodontitis.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the following formula (1) or (2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an optical isomer thereof as an active ingredient to promote growth of the root and periodontal tissue, or to prevent periodontitis or Provides uses for use in therapy.
  • the compound represented by the following Chemical Formula 1 or 2 may be isolated from the extract god.
  • the present inventors have found that when the tooth is embedded in agarose beads containing fargesin isolated from the extract, the root growth is remarkable, and alveolar bone is newly formed around the tooth. (See FIG. 3), the compound represented by Chemical Formula 1 or 2 may be usefully used as an active ingredient for promoting growth of the root or periodontal tissue, or preventing or treating periodontitis.
  • the compound represented by any one of Formulas 1 to 2 of the present invention may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and as the salt, an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid is useful.
  • Acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid or phosphorous acid and aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and alkanediodes.
  • non-toxic organic acids such as acids, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, acetic acid, benzoic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, tartaric acid, fumaric acid.
  • Such pharmaceutically nontoxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, and iodide.
  • Acid addition salt according to the present invention is dissolved in an organic solvent, such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile, etc. in a conventional method, for example, a compound represented by any one of formulas (1) to (2)
  • an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile, etc.
  • the precipitate produced by addition may be prepared by filtration and drying, or the solvent and excess acid may be distilled under reduced pressure, and then dried or crystallized under an organic solvent.
  • Bases can also be used to make pharmaceutically acceptable metal salts.
  • Alkali metal or alkaline earth metal salts are obtained, for example, by dissolving a compound in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the insoluble compound salt, and evaporating and drying the filtrate. At this time, it is pharmaceutically suitable to prepare sodium, potassium or calcium salt as the metal salt.
  • Corresponding silver salts are also obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable silver salt (eg, silver nitrate).
  • the present invention includes not only the compound represented by any one of Formulas 1 and 2, and pharmaceutically acceptable salts thereof, but also all possible solvates, hydrates, isomers, and the like that can be prepared therefrom.
  • the present invention is a quasi-drug composition for promoting the growth of root or periodontal tissue, or preventing or improving periodontitis, the compound represented by the formula (1) or (2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an optical isomer thereof as an active ingredient.
  • the present invention is to promote the growth of the root or periodontal tissue, or prevent or improve periodontitis of the quasi-drug composition containing the compound represented by the formula (1) or (2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an optical isomer thereof as an active ingredient.
  • the present invention is to promote the growth of the root or periodontal tissue containing the compound represented by Formula 1 or 2, pharmaceutically acceptable salts thereof, or optical isomer thereof as an active ingredient, or health function for preventing or improving periodontitis Provide food.
  • the present invention provides a functional food containing the compound represented by the formula (1) or (2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an optical isomer thereof as an active ingredient to promote the growth of the root or periodontal tissue, or to prevent periodontitis or Provides use for use in improvement.
  • the present invention provides a cosmetic composition for promoting growth of periodontal or periodontal tissue containing the compound represented by Formula 1 or 2, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an optical isomer thereof as an active ingredient, or improving periodontitis. .
  • the present invention is a cosmetic composition containing a compound represented by the formula (1) or (2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an optical isomer thereof as an active ingredient for use in promoting growth of the root or periodontal tissue, or improvement of periodontitis. It provides a use for.
  • the present inventors have found that when the tooth is embedded in agarose beads containing fargesin isolated from the extract, the root growth is remarkable, and alveolar bone is newly formed around the tooth.
  • the compound represented by Chemical Formula 1 or 2 may be usefully used as an active ingredient in quasi-drug compositions, cosmetic compositions or health functional foods for promoting growth of periodontal or periodontal tissues, or preventing or improving periodontitis. .
  • step 2) adding a mixed solvent of ethyl acetate and hexane to the methanol fraction of step 1) to obtain an eluate;
  • the extract is preferably extracted using water, C 1 ⁇ C 2 lower alcohol or a mixture thereof as a solvent, the mixed solvent of ethyl acetate and hexane of step 2) is 3: 7 or 5: 5 Preference is given to mixing in proportions.
  • Sinyi extracts, fractions and compounds used in the present invention were prepared by the following method.
  • Example ⁇ 1-1> The extract obtained in Example ⁇ 1-1> was partitioned into ethyl acetate and distilled water, and the distilled water layer was further fractionated with butanol, and the ethyl acetate layer was further fractionated with 90% methanol and nucleic acid.
  • the 90% methanol layer (21.17 g) was prepared using silica gel and 7 solvents of hexane and ethyl acetate (ethyl acetate: hexane) (1: 9, 2: 8, 3: 7, 5: 5, 100% ethyl). Acetate, 100% methanol).
  • the fargesin obtained in Example 1 was diluted in PBS (Dainippon Pharmaceuticals Inc., Japan) to a final concentration of 80 ⁇ m, and 4 agarose beads (Affi-Gel Blue Gel, # 153-7301, Bio-Rad Laboratories Inc., Japan) was washed with PBS and allowed to react for at least 60 minutes to allow fargesin to be absorbed into the beads. The other four beads were reacted only with PBS as a control. The molar was extracted from the lower jaws at the expense of a 5-day-old C57BL / 6 mouse (Sankyo Labo Service Corporation, Japan), and the extracted tooth was placed on agarose beads containing fargesin. Embedding.
  • the extracted tooth was embedded in agarose beads containing PBS.
  • Agarose beads were grafted into capsules of 8-week-old C57BL / 6 host mice (female, Sankyo Labo Service Corporation, Japan) kidneys, and host mice were bred at 12-hour light cycle, room temperature, and free feeding conditions. Three weeks after transplantation, the sacrifices were taken out and the teeth were observed. 3D images of the teeth were taken by micro CT (Rigaku R_mCT2).
  • the diol extract extracted in Example 1 was diluted in PBS to a concentration of 50, 500 ⁇ g / ml, and 4 agarose beads (Affi-Gel Blue Gel, # 153-7301, Bio-Rad Laboratories). Inc., Korea) was washed with PBS, and then allowed to react for at least 60 minutes to allow the sinus extract to be absorbed into the beads.
  • the other four beads were reacted only with PBS, and as in Comparative Example 1, the Fargesin compound was reacted with the beads.
  • molar was extracted from the lower jaws at the expense of a 5-day-old C57BL / 6 mouse (Dae Biolink, Korea), and the size of the extracted tooth was measured using agarose containing Fargesin or kidney extract. Embed in beads.
  • the extracted tooth was embedded in agarose beads containing PBS.
  • Agarose beads were grafted into capsules of 8-week-old C57BL / 6 host mice (female, Daehan Biolink, Korea) kidneys, and host mice were bred at 12-hour light cycle, room temperature and free feeding conditions. Three weeks later the sacrifice was taken out and the teeth were observed, and 3D images of the teeth were taken by micro CT.
  • the tablets were prepared by adding the above ingredients in the contents indicated, mixing them uniformly and pressing.
  • lactose and starch were mixed. Thereafter, the polysorbate was dissolved in pure water, and then an appropriate amount was added to the active ingredient, lactose and starch mixture, followed by atomization. After drying, the granules were granulated and then mixed with colloidal silicon dioxide and magnesium stearate. Tablets were prepared by pressing the granules.

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Abstract

본 발명은 신이 추출물, 이의 분획물 또는 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 신이 추출물 및 이의 분획물로부터 분리한 fargesin이 치근의 성장을 촉진하고, 치아 주위에 치조골(alveolar bone)을 형성시켜 치주조직의 성장을 촉진하며 치주염을 억제하는 효과가 있으므로, 상기 fargesin뿐만 아니라 이를 함유하고 있는 신이 추출물 및 이의 분획물은 치근 및 치주조직 성장 촉진, 및 치주염 예방 및 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 유용하게 이용될 수 있다.

Description

신이 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 함유하는 치주조직 성장 촉진, 및 치주염 예방 및 치료용 약학적 조성물
본 발명은 신이(Magnolia flower) 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 함유하는 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
치주조직은 치은(잇몸), 백악질, 치주인대 및 치조골로 구성된 연조직과 경조직을 모두 포함하는 복잡한 기관이다. 치은은 치아의 지지와 저작과정에 관여하는 단순 결합조직인 반면에, 치주인대는 치아와 치조골 사이에 위치하여 치아를 악골에 부착 지지하며, 저작력과 같은 다양한 방향의 기계적 스트레스에 저항하고, 또한 감각기능을 하는 고도로 분화된 세포성 결합조직이다. 이러한 치주인대는 치조골측에 골모세포(osteoblast)와 파골세포(osteoclast), 치주인대의 중심측에 섬유모세포(fibroblast), Malassez 상피세포(epithelial rests of Malassez), 대식세포, 미분화 간엽세포, 신경 요소 그리고 혈관내피세포; 치근측에 위치하고 있는 백악모세포(cementoblasts) 등의 다양한 세포들로 구성되어 치조골, 치근 및 백악질의 수복과 재생에 관여하는 것으로 알려져 있다.
잇몸은 우리가 입 안에서 볼 수 있는 치아 지지조직의 일부분으로 여기서 질환(치은염)이 시작되는데, 질환이 심화되어 지지조직으로 점점 깊게 퍼지면 치아 뿌리면과 치아를 둘러싸고 있는 뼈 조직에 결합 되어 있는 치주인대가 파괴되고 치아를 싸고 있는 치조골도 파괴되면서 치주 질환이 발생하게 된다.
치주 질환은 세균에 의해 야기되는 치아 지지조직의 염증상태를 말하며, 치은염 및 치주염으로 분리할 수 있다. 발병원인은 불량한 구강 위생상태로 인하여 구강 세균이 치면세균막을 형성하는데 있다. 치면세균막이란 침에 있는 끈끈한 물질을 접착제로 이용하여 세균이 치아 표면에 달라붙은 후 증식한 세균덩어리를 말한다. 치면세균막은 그냥 방치해 두면, 염증이 생겨 가끔 잇몸에서 피가 나고, 구취가 나는 경우가 있으며 이러한 증상을 치은염이라고 한다.
치은염이 더 진행되면, 치아와 잇몸사이의 벌어진 틈이 더 깊어져서 치주낭이 생기고, 여기에 치주질환을 일으키는 세균들이 번식하여 치주염이 발생한다. 치주염이 진행되면 칫솔질과 같은 약한 자극에도 잇몸에서 피가 나기도 하며 붓고, 종종 급성염증으로 변화되어 통증을 유발한다. 이러한 염증은 골을 만드는 기능은 저하시키고, 골을 흡수하는 작용이 높아져서 치조골이 점점 낮아지게 되어 치조골이 파괴되고 결국 치아를 상실하게 된다. 진행된 치주염은 치아 상실을 일으키는데 40세 이후의 성인에 있어서 치아를 뽑게 되는 원인 중 치주염이 차지하는 비율이 40％나 된다는 보고가 있을 정도로 치주염으로 인한 치아상실은 심각한 문제이다.
치주질환에서 치주인대와 치조골의 파괴는 이들 조직의 주성분인 교원질(collagen)의 분해에 의한 것이다. 이에대한 정확한 기전(mechanism)은 아직 밝혀져 있지는 않지만, 교원질의 분해는 숙주가 분비하는 콜라게나아제와 치주질환 유발 세균으로부터 분비된 중성 단백질 분해 효소에 의한 것으로 알려져 있다. 따라서 콜라게나아제 효소 및 단백질 분해 효소의 활성을 억제함으로써 치주질환의 진행을 억제하려는 연구가 시도되고 있다.
치주질환의 치료는 환자의 개선된 구강위생의 확립, 비외과적 혹은 외과적인 치석제거술, 치근활택술, 치은소파술과 신부착을 응용한 치주조직의 재생술들이 이용되어져 왔다. 그러나 이런 외과적인 치료 방법은 치료를 위해 치과를 가야 하는 번거로움으로 인해 효과적인 치료가 어렵고 또한 병의 예방보다는 병이 어느정도 진행되었을 경우 행하는 치료에 국한되어 있어, 치료를 하지 않을 경우 대부분이 만성으로 진행되는 경우가 대부분이다. 부가적인 치료로 전신적인 항생제의 복용과 국소 서방형 제재가 사용되어 왔으나, 불필요한 부위에도 약물이 너무 많이 전달되어 그로 인한 부작용과 최근 사용되는 항생제에 대한 내성을 나타내는 치주질환균이 분리된 예가 보고되고 있어 심각한 문제점을 안고 있다. 치주질환으로 인하여 치아가 상실될 경우, 보철치료나 치과 임플란트 치료 등으로 인하여 환자의 부담이 급증하게 되며, 특히, 사회경제적 취약 계층에게 더욱 높은 진료 장벽이 될 수 있다. 따라서, 치아 상실에 이르기 전 손상된 조직을 재생할 수 있다면 치아 상실에 따르는 인공치아 또는 보철과 같은 치료의 수요를 줄여 경제적 사회적 부담을 경감시킬 수 있다.
외과적 치료의 한계성과 항생제 사용의 문제점을 보완하고 치주질환 예방 및 치료효과를 향상시키기 위해서는 파괴 및 소실된 치주조직을 원상회복시키는 효능을 지닌 제제의 개발이 절실히 요구되고 있다. 치주조직은 구성 조직 특성이 모두 다르기에 치주질환으로 파괴된 병소를 재생하기 위한 치료는 아직까지 예지성이 있는 결과를 보여주는 것이 많지 않다. 치태, 치석과 같은 염증성 결합조직에 대한 비외과적 혹은 외과적 제거 치료를 통하여 치주 질환은 치유단계에 접어들게 되지만, 상실된 치주 조직은 이러한 전통적인 치료방식을 통해서는 치주 조직 개개 구성요소들의 재생이 아닌 상피조직의 증식으로 불완전한 치유의 결과를 가져오게 된다.
신이(Magnolia flower)는 목련과(Magnoliaceae)에 속하는 목련꽃의 봉우리를 이르는 말로 꽃봉우리가 약간 매운 맛이 나기 때문에 신이(辛夷)라고 한다. 한국에서는 목련과의 백목련(Magnolia denudata Desrousseaux) 또는 동속식물의 꽃봉우리를 말려서 사용하며, 일본에서는 백목련(M. denudata Desr.), 망춘화(M. flower Pamp., 望春花), 일본신이(M. kobus DC., 日本辛夷), 향신이(M. salicifolia Maxim.:香辛夷) 및 무당 옥란(M. sprengeri Pamp.: 武當玉蘭)을 사용하며, 중국에서는 백목련(M. denudata Desr), 망춘화(M. flower Pamp., 望春花) 및 무당옥란(M. sprengeri Pamp., 武當玉蘭)을 사용한다. 신이에 대해 한방에서는 그 성질을 따뜻하다고 보며 두통, 요통 및 비염에 효능이 있고 또한 축농증을 치료해주고 진통제의 약성이 있다고 보고되어 있다.
미국 출원특허 US 13/739,340호는 골형성(osteogenesis)을 촉진하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 목련과 식물의 잎 또는 껍질 등에서 수득한 추출물이 부작용은 없으면서 골밀도 및 골성장을 촉진하는 효과가 있음을 개시하고 있다. 인체의 골(bone)은 조골세포(osteoblast)와 파골세포(osteoclast)의 작용으로 형성(bone modeling)과 재형성(bone remodeling) 과정을 통하여 그 항상성을 유지하며, 골 발생 초기에는 초자연골(hyaline cartilage)이 뼈 형태로 생겨나고, 그 이후에는 칼슘 침착이 일어나면서 연골은 소실되면서 뼈로 발생하며, 연골세포는 조골세포로 바뀌어 간다.
치아 형성은 상기 골형성 과정과 다른 과정을 거쳐 생성된다. 구체적으로, 태생 6주에 발생이 시작되면, 표면의 상피가 안으로 함입해 들어오고, 함입한 내부의 결합조직에서 세포들이 증식하기 시작하며, 상피 쪽에서 함입된 세포들이 점점 자라면서 아래에서는 치수의 조직이 형성된다. 상피 쪽 세포들은 나중의 치아의 겉을 싸는 법랑아세포로 분화되고, 내부에서는 상아질을 형성하는 조상아세포와 여러 가지 치수 세포들이 분화된다. 이와 같이, 뼈 형성과 치아 형성은 관여하는 세포 및 기전이 전혀 상이함을 알 수 있다.
본 연구자들은 치주염으로 인한 치주조직의 손실을 막고, 치주조직의 재생을 촉진할 수 있는 물질을 연구하던 중, 신이(Magnolia flower) 추출물에서 분리한 fargesin이 치근 성장을 촉진하고, 치아 주위에 치조골(alveolar bone)을 형성시키는 효능이 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 신이(Magnolia flower) 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 함유하는 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 신이(Magnolia flower) 추출물 또는 이로부터 분리한 분획물을 유효성분으로 함유하는 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 신이 추출물 또는 이로부터 분리한 분획물을 유효성분으로 함유하는 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 신이 추출물 또는 이로부터 분리한 분획물을 유효성분으로 함유하는 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 신이 추출물 또는 이로부터 분리한 분획물을 유효성분으로 함유하는 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 광학이성질체를 유효성분으로 함유하는 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2016011171-appb-I000001
; 및
[화학식 2]
Figure PCTKR2016011171-appb-I000002
.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 광학이성질체를 유효성분으로 함유하는 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 광학이성질체를 유효성분으로 함유하는 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 광학이성질체를 유효성분으로 함유하는 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은
1) 신이 추출물을 에틸아세테이트로 분획하여 생성된 에틸아세테이트층에 메탄올을 가하여 메탄올 분획물을 생성하는 단계;
2) 상기 단계 1)의 메탄올 분획물에 에틸아세테이트와 헥산의 혼합용매를 가하여 용출액을 수득하는 단계; 및
3) 상기 단계 2)의 용출액에서 결정을 석출한 후, 필터로 여과하는 단계를 포함하는 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물의 분리방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 신이 추출물 또는 이로부터 분리한 분획물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 신이 추출물 또는 이로부터 분리한 분획물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 신이 추출물 또는 이로부터 분리한 분획물을 유효성분으로 포함하는 의약외품 조성물을 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 개선에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 신이 추출물 또는 이로부터 분리한 분획물을 유효성분으로 포함하는 건강기능식품을 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 개선에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 신이 추출물 또는 이로부터 분리한 분획물을 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물을 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 개선에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 광학이성질체를 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 광학이성질체를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물을 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 광학이성질체를 유효성분으로 함유하는 의약외품 조성물을 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 개선에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 광학이성질체를 유효성분으로 함유하는 건강기능식품을 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 개선에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
아울러, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 광학이성질체를 유효성분으로 함유하는 화장료 조성물을 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 개선에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
본 발명의 신이(Magnolia flower) 추출물, 이의 분획물 및 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물은 치근의 성장을 촉진하고, 치아 주위에 치조골(alveolar bone)을 형성시켜 치주조직의 성장을 촉진하며 치주염을 억제하는 효과가 있으므로, 상기 신이 추출물, 이의 분획물 및 화합물은 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 유용하게 이용될 수 있다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2016011171-appb-I000003
; 및
[화학식 2]
Figure PCTKR2016011171-appb-I000004
.
도 1은 사람 치아의 구조를 나타낸 도이다.
도 2는 신이 추출물, 이의 분획물 및 화합물의 제조공정을 나타낸 도이다.
도 3은 fargesin 화합물을 함유하고 있는 아가로스 비드(agarose beads)에 치아를 포매(embedding)한 후, 호스트 마우스에 이식한 결과를 나타낸 도이다:
PBS: PBS를 함유하고 있는 아가로스 비드에 포매한 치아; 및
Fargesin: fargesin을 함유하고 있는 아가로스 비드에 포매한 치아.
도 4는 신이 추출물을 함유하고 있는 아가로스 비드(agarose beads)에 치아를 포매한 후, 호스트 마우스에 이식한 결과를 나타낸 도이다:
PBS: PBS를 함유하고 있는 아가로스 비드에 포매한 치아;
Fargesin: fargesin을 함유하고 있는 아가로스 비드에 포매한 치아;
저농도: 저농도의 신이추출물을 함유하고 있는 아가로스 비드에 포매한 치아; 및
고농도: 고농도의 신이추출물을 함유하고 있는 아가로스 비드에 포매한 치아.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 신이(Magnolia flower) 추출물 또는 이로부터 분리한 분획물을 유효성분으로 함유하는 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 신이 추출물 또는 이로부터 분리한 분획물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 신이 추출물 또는 이로부터 분리한 분획물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
상기 신이는 재배한 것 또는 시판되는 것 등 제한없이 사용될 수 있고, 신이의 줄기, 잎, 뿌리, 꽃봉오리 등 어떤 부위를 사용하여도 무방하나, 본 발명의 바람직한 실시예에 의하면 꽃봉오리를 사용하는 것을 특징으로 한다.
상기 신이 추출물의 추출방법으로는 여과법, 열수추출, 침지추출, 환류냉각추출 및 초음파추출 등 당업계의 통상적인 방법을 이용할 수 있으며, 열수추출 방법으로 1회 내지 5회 추출하는 것일 수 있고, 보다 구체적으로 3회 반복 추출하는 것일 수 있으나 이에 한정하지 않는다. 상기 추출용매는 건조된 신이에 0.1 내지 10배 첨가할 수 있으며, 0.3 내지 5배 첨가하는 것이 바람직하다. 추출온도는 20 내지 40℃인 것일 수 있으며, 추출시간은 12 내지 48 시간인 것일 수 있다.
상기 신이 추출물 또는 분획물은 하기의 단계들을 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다:
1) 신이를 건조하여 수분을 제거한 후 분쇄하는 단계;
2) 단계 1)의 건조된 신이에 추출용매를 가하여 상온에서 추출하는 단계;
3) 단계 2)의 추출물을 여과 및 감압농축하는 단계; 및
4) 상기 추출물에 유기용매를 가하여 분액하는 단계.
상기 방법에 있어서, 단계 1)의 건조는 감압건조, 진공건조, 비등건조, 분무건조 또는 동결건조하는 것일 수 있으나 이에 한정하지 않는다.
상기 방법에 있어서, 단계 2)의 추출용매는 물, C1 ~ C2의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
상기 방법에 있어서, 단계 3)의 감압농축은 진공감압농축기 또는 진공회전증발기를 이용하는 것일 수 있다.
상기 방법에 있어서, 단계 4)의 유기용매는 에틸아세테이트, 헥산, 벤젠 또는 클로로포름일 수 있다.
상기 분획물은 신이 추출물을 에틸아세테이트로 분획한 후 메탄올로 추가 분획한 분획물, 또는 상기 추가 분획물에 에틸아세테이트와 헥산을 3:7 또는 5:5의 비율로 하여 용출한 분획물일 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 신이 추출물을 함유하고 있는 아가로스 비드에 치아를 포매하여 배양하였을 때, 치근 성장이 현저하고, 치아 주위에 치조골이 새롭게 형성되는 것을 확인하여(도 4 참조), 신이 추출물이 치근 또는 치주조직의 성장을 촉진하는 효과가 있음을 확인하였다.
상기 실시예의 결과와 관련하여, 생후 5일된 마우스 치아 적출시 치조골안에 내재되어있는 상태에서 발치하기에 단순히 치아만 발치되는 것이 아니라 차후 치아 및 치근이 성장하는데 도움을 줄 수 있는 치주인대도 치아에 붙어 함께 발치된다. 이렇게 발치된 마우스 치아는 sample에 의해 치근 및 치주조직이 성장하게 되는데 이때, 치주인대에 포함된 다양한 세포들의 상호작용으로 인해 치근이 성장하는데 도움을 준다. 또한, 치근의 바깥면에는 백악질이라는 경조직이 덮여 있으며, 치주인대와 연결되어 치아를 고정시키는 역할을 해주는데, 이러한 백악질도 치주인대세포에 의해 형성된다. 그러므로, 치주인대 내 다양한 세포들의 상호작용으로 인해 치근뿐만 아니라 치근을 둘러싸고 있는 백악질이 형성되게 된다. 이처럼 치근 및 치주조직의 성장을 위해 치주인대는 중요한 인자로 작용함을 알 수 있다.
따라서, 신이 추출물 또는 이의 분획물은 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 본 발명의 신이 추출물 또는 분획물을 0.1 내지 99.9 중량%를 유효성분으로 함유하고, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다.
비수성용제 및 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여시 피부외용 또는 복강내, 직장, 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사 방식을 선택하는 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 피부외용으로 사용한다.
본 발명의 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하며, 일일 투여량은 신이 추출물 또는 분획물의 양을 기준으로 0.01 내지 1000 ㎎이고, 바람직하게는 30 내지 500 ㎎/㎏이고, 더욱 바람직하게는 50 내지 300 ㎎/㎏이며, 하루 1 내지 6회 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 단독으로 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 신이 추출물 또는 이로부터 분리한 분획물을 유효성분으로 함유하는 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 신이 추출물 또는 이로부터 분리한 분획물을 유효성분으로 포함하는 의약외품 조성물을 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 개선에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
상기 의약외품 조성물은 치약, 구강청정제 또는 구강세정제 등의 구강용 조성물 제형인 것이 바람직하다.
본 발명에서 제공하는 신이 추출물 또는 분획물을 함유하는 의약외품 조성물은 그 제형에 있어 특별히 한정되지 않고 통상의 제형을 가질 수 있으며, 구체적으로는 치약, 구강세정제 또는 구강청정제 등의 제형을 가질 수 있다. 본 발명에서 제공하는 구강 조성물은 그 제형에 따라 제제화에 필요한 각종의 기제와 첨가물을 함유할 수 있으며, 이들 성분의 종류와 양은 당업자에 의해 용이하게 선정될 수 있다. 예를 들면, 구강용 조성물의 제형이 치약류인 경우, 연마제, 습윤제, 기포제, 결합제, 감미제, pH조절제, 방부제, 약효성분, 향료, 증백제, 색소, 용제 등을 첨가하여 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 신이 추출물 또는 이로부터 분리한 분획물을 유효성분으로 함유하는 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 신이 추출물 또는 이로부터 분리한 분획물을 유효성분으로 포함하는 건강기능식품을 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 개선에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
본 발명의 건강기능식품은 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강기능식품 100 중량부당 0.01 ~ 0.04 중량부, 구체적으로는 약 0.02 ~ 0.03 중량부 범위에서 선택할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 건강식품 100 중량부 당 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 신이 추출물 또는 이로부터 분리한 분획물을 유효성분으로 함유하는 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 신이 추출물 또는 이로부터 분리한 분획물을 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물을 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 개선에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
상기 화장료 조성물은 로션, 연고, 겔, 크림, 패치 또는 분무제 등이 있으나 여기에 국한되는 것은 아니다. 본 발명의 신이 추출물 또는 이로부터 분리한 분획물을 함유하는 화장료 조성물을 제조함에 있어서, 통상적으로 함유되는 화장료 조성물에 본 발명의 신이 추출물 또는 이로부터 분리한 분획물이 3 내지 30 중량부, 바람직하게는 5 또는 20 중량부로 첨가할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물에는 본 발명의 신이 추출물 또는 이로부터 분리한 분획물에 추가로 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제 및 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 화장료 조성물에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 피부 과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다.
또한 상기 성분들은 피부 과학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 도입될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 광학이성질체를 유효성분으로 함유하는 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 광학이성질체를 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 광학이성질체를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물을 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물은 신이 추출물에서 분리한 것일 수 있다.
Figure PCTKR2016011171-appb-C000001
Figure PCTKR2016011171-appb-C000002
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 신이 추출물에서 분리한 fargesin을 함유하고 있는 아가로스 비드에 치아를 포매하여 배양하였을 때, 치근 성장이 현저하고, 치아 주위에 치조골이 새롭게 형성되는 것을 확인하였으므로(도 3 참조), 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물은 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명의 화학식 1 내지 2 중 어느 하나로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 술폰산류와 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔술폰산, 주석산, 푸마르산과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1 내지 2 중 어느 하나로 표시되는 화합물을 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은 염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1 내지 2 중 어느 하나로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 이성질체 등을 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 광학이성질체를 유효성분으로 함유하는 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 광학이성질체를 유효성분으로 함유하는 의약외품 조성물을 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 개선에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 광학이성질체를 유효성분으로 함유하는 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 광학이성질체를 유효성분으로 함유하는 건강기능식품을 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 개선에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 광학이성질체를 유효성분으로 함유하는 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 광학이성질체를 유효성분으로 함유하는 화장료 조성물을 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 개선에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 신이 추출물에서 분리한 fargesin을 함유하고 있는 아가로스 비드에 치아를 포매하여 배양하였을 때, 치근 성장이 현저하고, 치아 주위에 치조골이 새롭게 형성되는 것을 확인하였으므로(도 3 참조), 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물은 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물, 화장료 조성물 또는 건강기능식품의 유효성분으로 유용하게 이용될 수 있다.
아울러, 본 발명은
1) 신이 추출물을 에틸아세테이트로 분획하여 생성된 에틸아세테이트층에 메탄올을 가하여 메탄올 분획물을 생성하는 단계;
2) 상기 단계 1)의 메탄올 분획물에 에틸아세테이트와 헥산의 혼합용매를 가하여 용출액을 수득하는 단계; 및
3) 상기 단계 2)의 용출액에서 결정을 석출한 후, 필터로 여과하는 단계를 포함하는 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물의 분리방법을 제공한다.
상기 신이 추출물은 물, C1 ~ C2의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 용매로 사용하여 추출하는 것이 바람직하며, 상기 단계 2)의 에틸아세테이트와 헥산의 혼합용매는 3:7 또는 5:5의 비율로 혼합된 것이 바람직하다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 신이 추출물, 분획물 및 화합물 제조
본 발명에 사용된 신이 추출물, 분획물 및 화합물을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
<1-1> 신이 추출물의 제조
중국산 신이(일본 오사카 천해당에서 구입) 꽃봉오리 중량의 10배에 해당하는 메탄올을 첨가하여 3-7일 동안 추출하였다. 이후, 추출액을 여과하여 불용성 성분인 잔사를 제거하였고, 여과된 추출액은 감압농축기를 이용하여 농축하였다. 이후, 농축된 추출액을 동결건조하여 고상의 신이추출물을 수득하였다.
<1-2> 신이 분획물의 제조
상기 실시예 <1-1>에서 수득한 추출물을 에틸아세테이트와 증류수로 분획하고, 이후 증류수층은 부탄올로, 에틸아세테이트층은 90% 메탄올과 핵산으로 추가 분획하였다. 상기 90% 메탄올 층(21.17g)을 실리카겔 및 헥산과 에틸아세테이트의 혼합용매(에틸아세테이트:헥산)를 이용하여 7개(1:9, 2:8, 3:7, 5:5, 100% 에틸아세테이트, 100% 메탄올)의 용출액으로 분획하였다.
<1-3> 화합물의 분리
상기 실시예 <1-2>에서 분획한 7개의 용출액 중 2개 용출액(에틸아세테이트:헥산=3:7 및 5:5)에서 결정이 석출되었고, 결정을 필터로 여과하여 fargesin 0.44 g 및 0.53 g을 수득하였다.
신이 추출물, 분획물 및 화합물 제조과정을 도 1에 도시하였다(도 1).
< 실시예 2> 신이 추출물의 유효성분 함량 증가를 위한 용매분획 테스트
신이 추출물에서 같은 리그난류 화합물인 fargesin 및 magnolin의 함량을 증가시키기 위하여 하기와 같이 조건을 달리하여 분획물을 수득하고, fargesin 및 magnolin의 함량을 측정하였다.
<2-1> pH에 따른 용매분획 방법
세절한 신이 100 g에 70% 에탄올(v/v) 1.2 ℓ를 첨가하고 85℃에서 6시간 동안 환류추출하였다. 그후 추출액을 여과하고, 잔류물을 70% 에탄올로 세척하고 여액을 모두 모아 감압농축하여 70% 에탄올 추출물 17 g을 수득하였다. 이 추출물에 물을 넣고 완전히 녹인 후 조건에 맞게 pH(pH 5.0, pH 3.0 및 pH 9.0)를 조정하였다. 이후, 물에 n-헥산을 첨가하여 수회 용매분획한 후 감압농축하여, fargesin 및 magnolin의 함량을 fargesin 함량시험법 및 fingerprint pattern 분석법을 사용하여 분석하였다.
그 결과, 표 1에 나타난 바와 같이 대조군으로 pH를 조절하지 않은 경우에는 헥산 및 물 분획물 모두에서 fargesin 및 magnolin이 검출되었으며, 물 분획물의 회수율이 헥산 분획물보다 우수한 것을 확인하였다(표 1).
화합물 용매 성상 수율(%) 함량(%) 함유량(㎎) 회수율(%)
fargesin 70% 에탄올 gum 26.7 1.1 36 NA
n-헥산 oil 5.1 2.1 13 36
물 powder 25.8 0.7 22 61
magnolin 70% 에탄올 gum 26.7 15.2 580 NA
n-헥산 oil 5.1 14.2 87 15
물 powder 25.8 15.8 490 84
또한, 표 2에 나타난 바와 같이 산성 조건(pH 3.0)으로 분획한 경우에는 전체적인 회수율이 감소하였으며, 이는 리그난(lignan)의 퓨로퓨란 고리(furofuran ring)가 개환되어 분해되기 때문인 것으로 보인다.
화합물 용매 성상 수율(%) 함량(%) 함유량(㎎) 회수율(%)
fargesin 70% 에탄올 gum 26.7 1.1 36 NA
n-헥산 oil 5.1 2.0 12 33
물 powder 25.8 0.24 8 22
magnolin 70% 에탄올 gum 26.7 15.2 580 NA
n-헥산 oil 5.1 12.8 77 13
물 powder 25.8 5.3 163 28
또한, 표 3에 나타난 바와 같이 염기성 조건(pH 9.0)으로 분획한 경우에는 산성 조건과 비교하여 회수율이 증가하였으며, 염기성 조건에 반응하는 다른 물질들로 인해 상대적인 함량이 증가하는 결과를 확인하였다.
화합물 용매 성상 수율(%) 함량(%) 함유량(㎎) 회수율(%)
fargesin 70% 에탄올 gum 26.7 1.1 36 NA
n-헥산 oil 5.1 3.1 15 42
물 powder 25.8 0.6 20 55
magnolin 70% 에탄올 gum 26.7 15.2 580 NA
n-헥산 oil 5.1 19.8 96 17
물 powder 25.8 14.8 465 80
< 실험예 1> 신이 추출물에서 분리한 fargesin의 치근 또는 치주조직 성장 촉진 효과 확인
신이 추출물에서 분리한 fargesin의 치근 또는 치주조직 성장 촉진 효과를 확인하기 위하여 하기와 같이 실험하였다.
구체적으로, 상기 <실시예 1>에서 수득한 fargesin을 최종 농도 80 ㎛이 되도록 PBS(Dainippon Pharmaceuticals Inc., 일본)에 희석하고, 4개의 아가로스 비드(Affi-Gel Blue Gel, #153-7301, Bio-Rad Laboratories Inc., 일본)를 PBS로 세척한 뒤, fargesin이 비드에 흡수되도록 최소 60분 동안 반응시켰다. 대조군으로 다른 4개의 비드를 PBS에만 반응시켰다. 그 후, 5일령의 C57BL/6 마우스(Sankyo Labo Service Corporation, 일본)를 희생시켜 아래턱(lower jaws)에서 어금니(molar)를 적출하고, 적출한 치아의 치수를 fargesin을 포함하고 있는 아가로스 비드에 포매(embedding)하였다. 대조군으로는 적출한 치아의 치수를 PBS를 포함한 아가로스 비드에 포매하였다. 아가로스 비드는 8주령의 C57BL/6 호스트 마우스(암컷, Sankyo Labo Service Corporation, 일본) 신장의 캡슐에 각각 이식(graft)하였고, 호스트 마우스는 12시간 명암주기, 실온, 자유 섭식 조건에서 사육하였고, 이식 3주 후에 희생시켜 신장을 꺼내고 치아를 관찰하였다. 치아의 3D 이미지는 마이크로 CT(micro CT, Rigaku R_mCT2)로 촬영하였다.
그 결과, 도 3에 나타난 바와 같이 PBS 실험군에서는 치근(dental root) 및 뼈의 성장이 거의 관찰되지 않은 반면, fargesin 실험군에서는 치근 성장이 현저하고, 이식된 치아 주위에 치조골(alveolar bone)이 새롭게 형성된 것을 관찰할 수 있었다(도 3). 따라서, 본 실험을 통하여 신이추출물로부터 분리한 fargesin 화합물이 치근 또는 치주조직 형성 촉진 효과가 있음을 확인하였다.
< 실험예 2> 신이추출물의 치근 및 치주조직 성장 촉진 효과 확인
신이추출물의 치근 및 치주조직 성장 촉진 효과를 확인하기 위하여 하기와 같이 실험하였다.
구체적으로, 상기 <실시예 1>에서 추출한 신이추출물을 50, 500 ㎍/ml의 농도가 되도록 PBS에 희석하고, 4개의 아가로스 비드(Affi-Gel Blue Gel, #153-7301, Bio-Rad Laboratories Inc., 한국)를 PBS로 세척한 뒤, 신이추출물이 비드에 흡수되도록 최소 60분동안 반응시켰다. 대조군으로 다른 4개의 비드는 PBS에만 반응시켰으며, 비교군으로 상기 <실험예 1>에서와 같이, Fargesin 화합물을 비드에 반응시켜 사용하였다. 그 후, 5일령의 C57BL/6 마우스(대한바이오링크, 한국)를 희생시켜 아래턱(Lower jaws)에서 어금니(Molar)를 적출하고, 적출한 치아의 치수를 Fargesin 또는 신이추출물을 포함하고 있는 아가로스 비드에 포매(Embedding)하였다. 대조군으로는 적출한 치아의 치수를 PBS를 포함한 아가로스 비드에 포매하였다. 아가로스 비드는 8주령의 C57BL/6 호스트 마우스(암컷, 대한바이오링크, 한국) 신장의 캡슐에 각각 이식(Graft)하였고, 호스트 마우스는 12시간 명암주기, 실온, 자유섭식 조건에서 사육하였으며, 이식 3주 후에 희생시켜 신장을 꺼내고 치아를 관찰하였고, 치아의 3D 이미지는 마이크로 CT로 촬영하였다.
그 결과, 도 4에서 나타난 바와 같이 PBS 실험군에서는 치근(Dental root) 및 뼈의 성장이 거의 관찰되지 않은 반면, 신이추출물 실험군에서는 농도의존적으로 치근 성장이 현저하게 나타났고, 이식된 치아 주위에 치조골(Alveolar bone)이 새롭게 형성된 것을 관찰할 수 있었다(도 4). 따라서, 신이추출물이 Fargesin 화합물과 동등 혹은 그 이상으로 치근 및 치주조직 형성 촉진 효과가 있음을 확인하였다.
이하, 본 발명의 신이 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리한 화합물을 활성성분으로 함유하는 약학적 조성물, 의약외품 조성물, 및 화장료 조성물을 위한 제조예를 예시한다.
< 제조예 1> 약학적 조성물의 제조
<1-1> 정제의 제조(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎
락토오스 14.1 ㎎
크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎
통상적인 정제의 제조 방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 첨가하여 균일하게 혼합하고 가압하여 정제를 제조하였다.
<1-2> 정제의 제조(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎
락토오스 16.0 ㎎
녹말 4.0 mg
프리솔베이트 80 0.3 mg
실리콘 다이옥사이드 2.7 ㎎
마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎
활성성분을 체로 친 후, 락토오스와 녹말을 혼합하였다. 이후, 폴리솔베이트를 순수한 물에 녹인 녹인 후, 적당량을 활성성분, 락토오스 및 녹말 혼합물에 첨가한 다음 미립화하였다. 건조 후에 미립을 제질한 후, 콜로이달 실리콘 다이옥사이드 및 마그네슘 스타아레이트와 혼합하였다. 미립을 가압하여 정제를 제조하였다.
< 제조예 2> 의약외품 조성물의 제조
<2-1> 구강용 가글제의 제조
활성성분 0.1 ~ 1.0 g
자일리톨 5 ~ 10 g
에틸알콜 5 ~ 15 g
솔비톨 5 ~ 15 g
사카린 나트륨 10 ~ 100 ㎎
소디움 모노플루오로포스페이트 500 ~ 1000 ㎎
소디움 라우릴설페이트 100 ~ 200 ㎎
폴리솔베이트 20 100 ~ 1000 ㎎
페파민트 플레이버 10 ~ 100 ㎎
소디움 벤조에이트 10 ~ 100 g
<2-2> 치약의 제조
활성성분 1.9 중량부
무수 실리카 10.0 중량부
잔탄검 0.7 중량부
황산마그네슘 2.0 중량부
모노플루오르인산나트륨 0.7 중량부
소르비톨 59.0 중량부
폴리에틸렌글리콜 4.0 중량부
사카린나트륨 0.2 중량부
라우릴황산나트륨 1.0 중량부
향료 0.5 중량부
정제수 20.0 중량부
<2-3> 액상 치약의 제조
활성성분 2.2 중량부
모노플루오르인산나트륨 0.7 중량부
소르비톨 54.0 중량부
농축 글리세린 2.0 중량부
에탄올 5.0 중량부
황산마그네슘 2.0 중량부
사카린나트륨 0.2 중량부
카라기난 0.5 중량부
라우릴황산나트륨 0.5 중량부
폴리글리세린지방산에스테르 2.0 중량부
향료 0.9 중량부
정제수 30 중량부

Claims (27)

  1. 신이(Magnolia flower) 추출물 또는 이로부터 분리한 분획물을 유효성분으로 함유하는 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 신이 추출물은 물, C1 ~ C2의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 용매로 사용하여 추출하는 것을 특징으로 하는 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 분획물은 신이 추출물을 에틸아세테이트, 헥산, 벤젠 또는 클로로포름을 이용하여 분획한 것을 특징으로 하는 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 분획물은 신이 추출물을 에틸아세테이트로 분획한 후 메탄올로 추가 분획한 분획물, 또는 상기 분획물에서 에틸아세테이트와 헥산을 3:7 또는 5:5의 비율로 용출한 분획물인 것을 특징으로 하는 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 신이 추출물 또는 이로부터 분리한 분획물을 유효성분으로 함유하는 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 의약외품 조성물은 치약, 구강청정제 또는 구강세정제인 것을 특징으로 하는 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물.
  7. 신이 추출물 또는 이로부터 분리한 분획물을 유효성분으로 함유하는 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  8. 신이 추출물 또는 이로부터 분리한 분획물을 유효성분으로 함유하는 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염 개선용 화장료 조성물.
  9. 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 광학이성질체를 유효성분으로 함유하는 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2016011171-appb-I000005
    ; 및
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2016011171-appb-I000006
    .
  10. 제 9항에 있어서, 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물은 신이 추출물에서 분리한 것을 특징으로 하는 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 광학이성질체를 유효성분으로 함유하는 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 의약외품 조성물은 치약, 구강청정제 또는 구강세정제인 것을 특징으로 하는 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물.
  13. 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 광학이성질체를 유효성분으로 함유하는 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  14. 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 광학이성질체를 유효성분으로 함유하는 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염 개선용 화장료 조성물.
  15. 1) 신이 추출물을 에틸아세테이트로 분획하여 생성된 에틸아세테이트층에 메탄올을 가하여 메탄올 분획물을 생성하는 단계;
    2) 상기 단계 1)의 메탄올 분획물에 에틸아세테이트와 헥산의 혼합용매를 가하여 용출액을 수득하는 단계; 및
    3) 상기 단계 2)의 용출액에서 결정을 석출한 후, 필터로 여과하는 단계를 포함하는 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물의 분리방법.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 신이 추출물은 물, C1 ~ C2의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 용매로 사용하여 추출하는 것을 특징으로 하는 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물의 분리방법.
  17. 제 15항에 있어서, 상기 단계 2)의 에틸아세테이트와 헥산의 혼합용매는 3:7 또는 5:5의 비율로 혼합된 것을 특징으로 하는 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물의 분리방법.
  18. 약학적으로 유효한 양의 신이 추출물 또는 이로부터 분리한 분획물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 치료방법.
  19. 신이 추출물 또는 이로부터 분리한 분획물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 용도.
  20. 신이 추출물 또는 이로부터 분리한 분획물을 유효성분으로 포함하는 의약외품 조성물을 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 개선에 사용하기 위한 용도.
  21. 신이 추출물 또는 이로부터 분리한 분획물을 유효성분으로 포함하는 건강기능식품을 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 개선에 사용하기 위한 용도.
  22. 신이 추출물 또는 이로부터 분리한 분획물을 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물을 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 개선에 사용하기 위한 용도.
  23. 약학적으로 유효한 양의 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 광학이성질체를 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 치료방법.
  24. 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 광학이성질체를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물을 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 용도.
  25. 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 광학이성질체를 유효성분으로 함유하는 의약외품 조성물을 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 개선에 사용하기 위한 용도.
  26. 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 광학이성질체를 유효성분으로 함유하는 건강기능식품을 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 예방 또는 개선에 사용하기 위한 용도.
  27. 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 광학이성질체를 유효성분으로 함유하는 화장료 조성물을 치근 또는 치주조직의 성장 촉진, 또는 치주염의 개선에 사용하기 위한 용도.
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