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WO2006072354A1 - Quadratsäurederivate - Google Patents

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Publication number
WO2006072354A1
WO2006072354A1 PCT/EP2005/013225 EP2005013225W WO2006072354A1 WO 2006072354 A1 WO2006072354 A1 WO 2006072354A1 EP 2005013225 W EP2005013225 W EP 2005013225W WO 2006072354 A1 WO2006072354 A1 WO 2006072354A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
hydroxy
cyclobut
dione
phenylamino
ene
Prior art date
Application number
PCT/EP2005/013225
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Werner Mederski
Rolf Gericke
Dieter Dorsch
Markus Klein
Norbert Beier
Florian Lang
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Priority to JP2007549807A priority Critical patent/JP2008526790A/ja
Priority to US11/813,475 priority patent/US20080262096A1/en
Priority to EP05849991A priority patent/EP1838662A1/de
Priority to CA002594388A priority patent/CA2594388A1/en
Priority to AU2005324119A priority patent/AU2005324119A1/en
Publication of WO2006072354A1 publication Critical patent/WO2006072354A1/de

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    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
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    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
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    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Definitions

  • the invention had the object of finding new compounds with valuable properties, in particular those that can be used for the production of medicaments.
  • the present invention relates to compounds in which the inhibition, regulation and / or modulation of the signal transduction of kinases, in particular the cell volume-regulated human kinase h-sgk (human serum and glucocorticoid dependent kinase or SGK) plays a role, and also pharmaceutical compositions containing these compounds and the use of the compounds for the treatment of SGK-related diseases.
  • kinases in particular the cell volume-regulated human kinase h-sgk (human serum and glucocorticoid dependent kinase or SGK) plays a role
  • the SGK with the isoforms SGK-1, SGK-2 and SGK-3 are a serine / threonine protein kinase family (WO 02/17893).
  • the compounds of the invention are preferably selective inhibitors of SGK-1. Further, they may be inhibitors of SGK-2 and / or SGK-3.
  • the present invention relates to compounds containing the
  • diabetes e.g., diabetes mellitus, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic angiopathy and microangiopathy
  • metabolic syndrome dyslipidemia
  • systemic and pulmonary hypertension cardiovascular disorders (e.g., cardiac fibrosis following myocardial infarction, cardiac hypertrophy and heart failure,
  • Arteriosclerosis glomerulosclerosis, Nephrosclerosis, nephritis, nephropathy, disturbance of electrolyte excretion
  • kidney diseases eg glomerulosclerosis, Nephrosclerosis, nephritis, nephropathy, disturbance of electrolyte excretion
  • fibrosis and inflammatory processes eg liver cirrhosis, pulmonary fibrosis, fibrosing pancreatitis,
  • Alzheimer's disease tinitus, arteriosclerosis.
  • the compounds of the invention can also increase the growth of
  • the compounds of the invention are also used for the treatment of coagulopathies, e.g. Dysfibrinogenemia, hypoproconvertinemia, hemophilia B, Stuart-Prower defect, prothrombin
  • Immunocoagulopathy or complex coagulopathies as well as neuronal excitability, e.g. Epilepsy.
  • the compounds of the invention may also be used in the treatment of glaucoma or
  • Cataract can be used therapeutically.
  • the compounds of the invention are also used in the
  • the compounds of the invention may also be used therapeutically to increase learning and attention. Moreover, the compounds of the invention counter cell aging and stress and thus increase life expectancy and fitness in old age.
  • the host or patient may be of any mammalian species, e.g. A primate species, especially humans; Rodents, including mice, rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs, cats, etc. Animal models are for experimental studies of
  • suitable models or model systems have been developed by various scientists, e.g. Cell culture models (e.g., Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) and models of transgenic animals (e.g., White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072).
  • Cell culture models e.g., Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93
  • models of transgenic animals e.g., White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072.
  • interacting compounds can be used to modulate the signal (e.g., Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105).
  • the compounds according to the invention can also be used as reagents for testing kinase-dependent
  • Substrates e.g. Histone (eg Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pp. 333-338) or the myelin basic protein are described in the literature (eg Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., JR 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535).
  • Phospho-AK Phospho-antibodies
  • IL-8 3,4-substituted cyclobutene-1,2-diones for the treatment of -J 5 chemokine (especially IL-8) -induced diseases are known as IL-8
  • Receptor antagonists from WO 01/92202 and WO 01/64208 are WO 01/92202 and WO 01/64208.
  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • R is H or A
  • R 2 is OH, OA, Hal, CF 3 , NO 2 or SO 2 NH 2
  • A is unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, in which 1-7 H atoms may be replaced by F,
  • X is absent, CH 2 , CHA, CA 2 or c / __> (CH 2 ) n ,
  • Hal denotes F, Cl 1 Br or I, m is O, 1 or 2, n is 1, 2, 3 or 4, it being possible bis (4-hydroxy-phenylamino) -cyclobut-3-en-1, except 2-dione is and their pharmaceutically acceptable derivatives, tautomers, salts, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their
  • A is alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms
  • R, R 1 and R 1 have the meanings given in claim 1,
  • the invention also relates to the stereoisomers, tautomers and the hydrates and solvates of these compounds.
  • Solvates of the compounds are understood to mean additions of inert solvent molecules to the compounds which form due to their mutual attraction. Solvates are e.g. Mono or dihydrate or alcoholates.
  • biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention include biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention, as z. In Int. J. Pharm. H5, 61-67 (1995).
  • an effective amount means the amount of a drug or pharmaceutical agent that elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal, or human, such as is sought or sought by a researcher or physician.
  • therapeutically effective amount means an amount that, as compared to a corresponding subject who has not received that amount, results in: improved healing, healing, prevention or elimination of a 5
  • terapéuticaally effective amount also includes the
  • the invention also provides mixtures of the compounds of the formula I according to the invention, e.g. Mixtures of two diastereomers, e.g. in the ratio 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 10, 1: 100 or 1: 1000. These are particularly preferably mixtures of stereoisomeric compounds.
  • A is alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, Q 5 or 6 carbon atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl,
  • R is preferably H or methyl, more preferably H.
  • R 1 ' is preferably H or A.
  • R 2 is preferably OH or OA.
  • the compounds of the formula I can possess one or more chiral centers and therefore occur in different stereoisomeric forms.
  • Formula I encompasses all these forms.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the abovementioned
  • R 1 , R 1 are each independently H or A,
  • R 2 is OH or OA; in Ic RH or A,
  • R 2 is OH, OA, Hal, CF 3 , NO 2 or SO 2 NH 2 , A is unbranched or branched alkyl having 1-10 C
  • X is absent, CH 2 , CHA, CA 2 or .
  • Hal is F, Cl, Br or I, n is 1, 2, 3 or 4;
  • Id A is unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms, wherein 1-5 H atoms may be replaced by F, means;
  • R 1 , R 1 are each independently H or A, R 2 is OH or OA,
  • A is unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms, in which 1-5 H atoms may be replaced by F,
  • X is absent, CH 2 or CHA, mean
  • the starting materials can, if desired formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately converted further into the 5 compounds of the invention.
  • the starting compounds are generally known. If they are new, they can be produced by methods known per se.
  • Compounds of the formula I can preferably be obtained by reacting a compound of the formula II with a compound of the formula III.
  • the reaction is carried out by methods known to the person skilled in the art.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, 3Q petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether,
  • Tetrahydrofuran (THF) or dioxane Tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol
  • Ethylene glycol dimethyl ether diglyme
  • Ketones such as acetone or butanone
  • Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile
  • Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Carbon disulphide
  • Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid
  • Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene
  • Esters such as ethyl acetate or 5
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days depending on the conditions used, the reaction temperature between about 10 -30 ° and 140 °, normally between -10 ° and 110 °, in particular between about 20 ° and about 100 °.
  • a standard method of ether cleavage is the use of boron tribromide.
  • the abovementioned compounds according to the invention can be used in their final non-salt form.
  • the present invention also encompasses the use of these compounds in the form of their pharmaceutically acceptable salts which can be derived from various organic and inorganic acids and bases by art-known procedures.
  • Pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds of formula I are for the most part prepared conventionally. If the compound of the formula I is a carboxylic acid
  • Such bases include, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide;
  • Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide
  • Alkali metal alcoholates eg potassium ethanolate and sodium propanolate
  • various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methyl-glutamine.
  • acid addition salts can be formed by reacting these compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids
  • Acids e.g. Hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like, and alkyl and monoarylsulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, and other organic acids and their corresponding salts such as acetate, trifluoroacetate, tartrate, maleate , Succinate, citrate, benzoate, salicylate, ascorbate and the like.
  • Hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide
  • other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like
  • alkyl and monoarylsulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and benzenes
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I include the following: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, caprylate, chloride, chlorobenzoate, citrate , Cyclopentane propionate, digluconate, dihydrogen phosphate, dinitrobenzoate,
  • base salts of the invention include
  • Salts of compounds of formula I derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins, eg arginine, betaine, Caffeine, chloroprocaine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine (benzathine), dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-
  • Hydrabamine iso-propylamine, lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethanolamine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine
  • Groups can be treated with agents such as (C 1 -C 4 ) alkyl halides,
  • Di (C 1 -C 4 ) alkyl sulfates for example dimethyl, diethyl and diamyl sulfate; (C 10 -C 18 ) alkyl halides, eg decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and stearyl chloride, bromide and iodide; and aryl (Ci-C 4 ) alkyl halides, eg 5 benzyl chloride and phenethyl bromide, quaternize. With such salts, both water- and oil-soluble compounds of the invention can be prepared.
  • compositions which are preferred include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate, hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate, meglumine, nitrate, oleate, phosphonate, pivalate, sodium phosphate, stearate .
  • the free base can be prepared by contacting the salt form with a base and isolating the free base to standard
  • the free base forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; however, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free base forms.
  • the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of formula I are formed with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines.
  • metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • Preferred organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine,
  • the base addition salts of acidic compounds of the invention are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to form the salt in a conventional manner.
  • the free acid can be regenerated by contacting the salt form with an acid and isolating the free acid in a conventional manner.
  • the free acid forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; However, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free acid forms.
  • Invention also multiple salts.
  • multiple salt forms include, for example, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine, diphosphate, disodium and trihydrochloride, but this is not intended to be limiting.
  • pharmaceutically acceptable salt as used herein means an active ingredient which contains a compound of formula I in the form of one of its salts, especially if this salt form
  • the pharmaceutically acceptable salt form of the active ingredient may also be this
  • a c drug first give a desired pharmacokinetic property, which he has not previously available, and may even affect the pharmacodynamics of this drug in terms of its therapeutic efficacy in the body positively.
  • Molecular structure can be chiral and therefore can occur in different enantiomeric forms. They may therefore be in racemic or optically active form.
  • the pharmaceutical activity of the racemates or stereoisomers of the compounds of the invention may differ, it may be desirable to use the enantiomers.
  • the end product or else the intermediates may already be separated into enantiomeric compounds, chemical or physical measures known to those skilled in the art, or already be used as such in the synthesis.
  • diastereomers are formed from the mixture by reaction 35 with an optically active release agent.
  • optically active acids such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (eg N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline) or the various optically active camphorsulfonic acids.
  • a chromatographic separation of enantiomers with the aid of an optically active resolving agent (for example dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other derivatives of carbohydrates or chirally derivatized 0-methacrylate polymers fixed on silica gel).
  • an optically active resolving agent for example dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other derivatives of carbohydrates or chirally derivatized 0-methacrylate polymers fixed on silica gel.
  • Suitable eluents for this purpose are aqueous or alcoholic solvent mixtures such as hexane / isopropanol / acetonitrile, for example in the ratio 82: 15: 3.
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds and / or their physiologically acceptable salts for the preparation of a medicament (pharmaceutical preparation), in particular by non-chemical means.
  • a medicament pharmaceutical preparation
  • they can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or excipient and optionally in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least 5 a compound according to the invention and / or pharmaceutically usable derivatives, tautomers, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
  • compositions may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • a unit may contain, for example, 0.5 mg to 5 1 g, preferably 1 mg to 700 mg, more preferably 5 mg to 100 mg of a compound of the invention, depending on the treated Disease condition, the route of administration and the age, weight and condition of the patient, or pharmaceutical formulations may be in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per
  • Preferred unit dose formulations are those containing a daily or partial dose as indicated above or a corresponding fraction thereof of an active ingredient. Furthermore, such pharmaceutical formulations can be prepared by any of the methods generally known in the pharmaceutical art.
  • compositions may be administered by any suitable route, for example oral M j - (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal) routes.
  • oral M j - including buccal or sublingual
  • rectal including buccal or sublingual
  • nasal including buccal, sublingual or transdermal
  • topical including buccal, sublingual or transdermal
  • vaginal or parenteral including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal
  • Active substance with the carrier (s) or excipient (s) is brought together.
  • compositions adapted for oral administration may be administered as separate units, e.g. Capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or
  • Tablet or capsule the active ingredient component with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, such as ethanol, glycerol, water, etc. combine.
  • an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier such as ethanol, glycerol, water, etc. combine.
  • Powders are produced by comminuting the compound to a suitable fine size and using a similarly comminuted pharmaceutical carrier such as an edible carbohydrate such as
  • Starch or mannitol is mixed.
  • a flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • Capsules are made by preparing a powder mix as described above and filling shaped gelatin casings therewith.
  • Lubricants such as e.g. highly disperse silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • a disintegrants or solubilizers e.g. Agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
  • Lubricants and disintegrants as well as dyes are also incorporated into the mixture.
  • Suitable binders include starch,
  • Gelatin natural sugars such as glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums such as acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, waxes, etc.
  • Lubricants used in these dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate
  • the disintegrating agents include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum, etc.
  • the tablets are formulated by, for example, making, granulating or dry-pressing a powder mixture, a lubricant and a disintegrant are added and the whole is compressed into tablets.
  • a powder mixture is prepared by dissolving the appropriately comminuted compound with a diluent or a base as described above and optionally with a binder such as carboxymethyl cellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a solution slower, such as paraffin, a resorption accelerator, such as a quaternary salt and / or an absorbent, such as bentonite,
  • a binder such as carboxymethyl cellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone
  • a solution slower such as paraffin
  • a resorption accelerator such as a quaternary salt and / or an absorbent, such as bentonite
  • Kaolin or dicalcium phosphate The powder mix granules 5 by mixing with a binder, such as sodium chloride. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulosic or polymer materials is wetted and pressed through a sieve. As an alternative to granulation, the powder mixture can be passed through a tableting machine
  • Run 10 resulting in irregularly shaped lumps, which are broken up into granules.
  • the granules may be greased by the addition of stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds.
  • ⁇ 5 lubricated mixture is then compressed into tablets.
  • the compounds according to the invention can also be combined with a free-flowing inert carrier and then pressed directly into tablets without carrying out the granulation or dry-pressing steps.
  • a transparent or opaque protective layer consisting of
  • Shellac sealant a layer of sugar or polymeric material, and a glossy layer of wax may be present. Dyes can be added to these coatings in order to differentiate between different dosage units.
  • Oral fluids e.g. Solution, syrups and elixirs may be prepared in unit dosage form such that a given quantity contains a predetermined amount of the compound.
  • Syrups are prepared by dissolving the compound in an aqueous solution of suitable taste, while elixirs are prepared using a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions can be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifying agents e.g. ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers,
  • flavorings such as peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, among others may also be added.
  • the unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation may also be prepared to prolong or retard release, such as by coating or embedding particulate material in polymers, wax, and the like.
  • the compounds of the invention can also be administered in the form of liposome delivery systems, e.g. small unilamellar vesicles, J-sized unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • liposome delivery systems e.g. small unilamellar vesicles, J-sized unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • Liposomes can be prepared from various phospholipids, such as e.g. Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
  • the compounds may also be coupled with soluble polymers as targeted 5 drug carriers.
  • soluble polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidephenol or polyethyleneoxidepolylysine substituted with palmitoyl radicals.
  • the Q compounds can be attached to a class of biodegradable polymers suitable for controlled release of a drug, eg, polylactic acid, polyepsilone-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyano-acrylates and cross-linked or amphipathic block copolymers of Hydrogels, coupled.
  • a drug eg, polylactic acid, polyepsilone-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyano-acrylates and cross-linked or amphipathic block copolymers of Hydrogels, coupled.
  • Pharmaceutical formulations adapted for transdermal administration may be presented as discrete patches for prolonged, intimate contact with the epidermis of the recipient.
  • the active ingredient may be delivered from the patch by iontophoresis 5 as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • Pharmaceutical compounds adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient can be used with either a paraffinic or water miscible cream base.
  • the active ingredient can be formulated into a cream with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • eye drops wherein the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, especially an aqueous solvent.
  • compositions for topical application in the mouth adapted pharmaceutical 3 Q formulations include lozenges, pastilles and mouthwashes.
  • compositions adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • Powder Suitable formulations for administration as a nasal spray or
  • Nasal drops containing a liquid carrier include drug solutions in water or oil.
  • Formulations include fine particulate dusts or mists that can be generated by various types of pressurized dosing dispensers with aerosols, nebulizers or insufflators.
  • Formulations may be presented as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations.
  • Formulations include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions containing antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes which render the formulation isotonic with the blood of the recipient to be treated; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations may be presented in single or multi-dose containers, such as sealed vials and vials, and stored in freeze-dried (lyophilized) condition so that only the addition of the sterile carrier liquid, eg water for injection, is required immediately before use.
  • Injection solutions and suspensions prepared by formulation can be prepared from sterile powders, granules and tablets. It will be understood that in addition to the above particularly mentioned ingredients, the formulations may include other means conventional in the art with respect to the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration
  • a therapeutically effective amount of a compound of the present invention will depend on a number of factors, including e.g. the age and weight of the human or animal, the exact condition of the disease requiring treatment, as well as its severity, the nature of the formulation and the route of administration, and ultimately determined by the attending physician or veterinarian. However, an effective amount of a compound of the invention is for the
  • Treatment generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient (mammal) per day and more typically in the range of 1 to 10 mg / kg body weight per day.
  • the actual amount per day would usually be between 70 and 700 mg, this amount being given as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three, four, five or six) per Day can be given so that the total daily dose is the same.
  • An effective amount of a salt or solvate or a physiologically functional derivative thereof can be determined as a proportion of the effective amount of the compound of the invention per se. It can be assumed that similar dosages are suitable for the treatment of the other, above-mentioned disease states.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound according to the invention and / or pharmaceutically usable derivatives, tautomers, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, and at least one further active pharmaceutical ingredient.
  • the invention is also a set (kit), consisting of separate packages of
  • Solvates and stereoisomers including mixtures thereof in all ratios, and (b) an effective amount of another drug agent.
  • the kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the kit may contain, for example, separate ampoules each containing an effective amount of a compound of the invention and / or its pharmaceutically acceptable derivatives, tautomers, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, and an effective amount of another drug or lyophilized Form is present.
  • the present compounds are useful as pharmaceutical agents for mammals, particularly for humans, in the treatment of SGK-related diseases.
  • the invention thus relates to the use of compounds according to claim 1, as well as their pharmaceutically usable derivatives, salts, tautomers, solvates and stereoisomers, including their
  • Preferred here is SGK.
  • the present invention comprises the use of the compounds of the invention according to claim 1 and / or their physiologically acceptable derivatives, salts, tautomers and solvates for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of diabetes (e.g.
  • Diabetes mellitus diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic angiopathy and microangiopathy
  • obesity metabolic syndrome (dyslipidemia)
  • systemic and pulmonary hypertension cardiovascular diseases (eg cardiac fibrosis after myocardial infarction, cardiac hypertrophy and heart failure, arteriosclerosis) and kidney disease (eg glomerulosclerosis, nephrosclerosis, nephritis, Nephropathy, disturbance of elimination of electrolytes), in general for any type of fibrosis and inflammatory processes (eg liver cirrhosis, pulmonary fibrosis, fibrosing pancreatitis, rheumatism and arthrosis,
  • fibrosis and inflammatory processes eg liver cirrhosis, pulmonary fibrosis, fibrosing pancreatitis, rheumatism and arthrosis
  • the compounds according to the invention can also inhibit the growth of cancer, tumor cells and tumor metastases and are therefore suitable for tumor therapy.
  • the compounds of the invention are furthermore used for the treatment of coagulopathies, such as dysfibrinogenemia, Hypopro- konvertinämie, hemophilia B, Stuart Prower defect, prothrombin complex deficiency, coagulation, fibrinolysis, immuno c coagulopathy or complex coagulopathies, and also with neuronal excitability, eg epilepsy.
  • the compounds of the invention may also be used therapeutically in the treatment of glaucoma or cataract.
  • the compounds of the invention are also used in the 0th
  • the compounds of the invention may also be used therapeutically to increase learning and attention. 5
  • Fibrosis and inflammatory processes cancer, tumor cells, tumor metastases, coagulopathies, neuronal excitability, glaucoma, cataracts, bacterial infections and in an anti-infective therapy, for Increase of learning ability and attention, as well as treatment and prophylaxis of cell aging and stress.
  • Diabetes is preferably diabetes mellitus, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic
  • Cardiovascular diseases are preferably cardiac fibroses after myocardial infarction, cardiac hypertrophy, heart failure and arteriosclerosis.
  • Renal diseases are preferably glomerulosclerosis, nephrosclerosis, nephritis, nephropathy and disorder of the
  • Fibrosis and inflammatory processes are preferably liver cirrhosis, pulmonary fibrosis, fibrosing pancreatitis, rheumatism and arthrosis, Crohn's disease, chronic bronchitis, radiation fibrosis, sclerodermitis, cystic fibrosis, scarring, Alzheimer's disease.
  • “usual workup” means adding water if necessary, adjusting to pH values between 2 and 10, if necessary, depending on the constitution of the final product, extracting with ethyl acetate or dichloromethane, separating, drying organic phase over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography on silica gel and / or by crystallization. Rf values on silica gel; Eluent: ethyl acetate / methanol 9: 1. Mass spectrometry (MS): El (electron impact ionization) M +
  • Example A Injection glasses
  • Disodium hydrogen phosphate is adjusted to pH 6.5 in 2 l of bidistilled water with 2N hydrochloric acid, filtered sterile, filled into injection jars, lyophilized under sterile conditions and sealed in a sterile manner. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient according to the invention is melted with 100 g of soya lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • Benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. Adjust to pH 6.8, make up to 1 liter and sterilize by irradiation.
  • Solution can be used in the form of eye drops.
  • 500 mg of an active ingredient according to the invention are mixed with 99.5 g of Vaseline under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient, 4 kg of lactose, 1.2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is added in the usual manner
  • Example F dragees
  • Tablets are pressed analogously to Example E, which are then coated in the usual way with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye.
  • a solution of 1 kg of an active ingredient according to the invention in 60 l of bidistilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each vial contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Neue Quadratsäureverbindungen der Formel (I) worin R, Rl, R1', R2 und X die in Anspruch (1)ngegebenen Bedeutungen haben, sind SGK-Inhibitoren und können zur Behandlung von SGK-bedingten Krankheiten und Leiden wie Diabetes, Fettsucht, metabolisches Syndrom (Dyslipidämie), systemische und pulmonale Hypertonie, Herzkreis­lauferkrankungen und Nierenerkrankungen, allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen verwendet werden.

Description

Quadratsäurederivate
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen, insbesondere der zellvolumenregulierten humanen Kinase h-sgk (human serum and glucocorticoid dependent kinase oder SGK) eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung SGK- bedingter Krankheiten.
Die SGK mit den Isoformen SGK-1 , SGK-2 und SGK-3 sind eine Serin/Threonin-Proteinkinase Familie (WO 02/17893).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorzugsweise selektive Inhibitoren der SGK-1. Ferner können sie Inhibitoren der SGK-2 und/oder SGK-3 sein.
Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, die die
Signaltransduktion der SGK hemmen, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von SGK-bedingten Krankheiten und
Leiden wie Diabetes (z.B. Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie, diabetische Angiopathie und Mikroangiopathie), Fettsucht, metabolisches Syndrom (Dyslipidämie), systemische und pulmonale Hypertonie, Herzkreislauferkrankungen (z.B. kardiale Fibrosen nach Myokardinfarkt, Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz,
Arteriosklerose) und Nierenerkrankungen (z.B. Glomerulosklerose, Nephrosklerose, Nephritis, Nephropathie, Störung der Elektrolyt- ausscheidung), allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen (z.B. Leberzirrhose, Lungenfibrose, fibrosierende Pankreatitis,
Rheumatismus und Arthrosen, Morbus Crohn, chronische Bronchitis, 5
Strahlenfibrose, Sklerodermitis, zystische Fibrose, Narbenbildung, Morbus
Alzheimer), Tinitus, Arteriosklerose.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch das Wachstum von
Tumorzellen und Tumormetastasen hemmen und sind deshalb für die
10 Tumortherapie geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung zur Behandlung von Koagulopathien, wie z.B. Dysfibrinogenämie, Hypoprokonvertinämie, Hämophilie B, Stuart-Prower-Defekt, Prothrombin-
A c Komplex-Mangel, Verbrauchskoagulopathie, Hyperfibrinolyse,
Immunokoagulopathie oder komplexer Koagulopathien, wie auch bei neuronaler Erregbarkeit, z.B. Epilepsie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch bei der Behandlung eines Glaukoms oder
Katarakt therapeutisch eingesetzt werden.
20
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden ferner Verwendung bei der
Behandlung bakterieller Infektionen sowie in einer antiinfektiösen Therapie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Steigerung der Lernfähigkeit und Aufmerksamkeit therapeutisch eingesetzt 5 werden. Darüberhinaus wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen der Zellalterung und Stress entgegen und steigern somit die Lebenserwartung und die Fitness im Alter.
Q Die Identifikation von kleinen Verbindungen, die die Signaltransduktion der SGK spezifisch hemmen, regulieren und/oder modulieren, ist daher wünschenswert und ein Ziel der vorliegenden Erfindung.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre 5
Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische
Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie inhibierende Eigenschaften der SGK.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße
Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der
Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die
Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten 0 Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.
5 Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von
Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des 0
Menschen zur Verfügung stellen.
Zur Identifizierung eines Signalübertragungswegs und zum Nachweis von Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Signalübertragungswegen 5 wurden von verschiedenen Wissenschaftlern geeignete Modelle oder Modellsysteme entwickelt, z.B. Zellkulturmodelle (z.B. Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) und Modelle transgener Tiere (z.B. White et al., Oncogene, 2001 , 20, 7064-7072). Zur Bestimmung bestimmter Stufen Q in der Signalübertragungskaskade können wechselwirkende Verbindungen genutzt werden, um das Signal zu modulieren (z.B. Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351 , 95-105). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Reagenzien zur Testung kinaseabhängiger
Signalübertragungswege in Tieren und/oder Zellkulturmodellen oder in den 5 - A -
in dieser Anmeldung genannten klinischen Erkrankungen verwendet werden.
Die Messung der Kinaseaktivität ist eine dem Fachmann wohlbekannte
Technik. Generische Testsysteme zur Bestimmung der Kinaseaktivität mit
Substraten, z.B. Histon (z.B. Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, Seiten 333-338) oder dem basischen Myelinprotein sind in der Literatur beschrieben (z.B. Campos-Gonzalez, R. und Glenney, Jr., J. R. 1992, J. Biol. Chem. 267, Seite 14535).
Zur Identifikation von Kinase-Inhibitoren stehen verschiedene Assay- Systeme zur Verfügung. Beim Scintillation-Proximity-Assay (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) und dem FlashPlate-Assay wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als Substrat mit γATP gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbindung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als Assay-Verfahren nützlich (SiIIs et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische
Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-AK bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase- konjugierten Anti-Schaf-Antikörper durch Chemolumineszenz nachweisbar
(Ross et al., Biochem. J., 2002, 366, 977-981). STAND DER TECHNIK
In der US 5,466,712 und US 5,605,909 sind andere N-Aryl- und N-
Heteroaryl-1 ,2-diaminocyclobuten-3,4-dione als Relaxantien der glatten
Muskulatur beschrieben.
Quadratsäure-amide als Stabilisatoren von synthetischen Harzen sind in
US 4,170,588 und DE 1669798 beschrieben.
In der WO 02/083624, WO 02/076926, US 2003/0204085 und WO 10 03/080053 sind 3,4-substituierte Cyclobuten-1 ,2-dione als CXC-Chemokin-
Rezeptorliganden zur Behandlung von Chemokin-induzierten Krankheiten, wie Entzündungen oder Krebs, beschrieben.
Andere 3,4-substituierte Cyclobuten-1 ,2-dione zur Behandlung von -J 5 Chemokin-(insbes. IL-8) induzierten Krankheiten, kennt man als IL-8
Rezeptorantagonisten aus WO 01/92202 und WO 01/64208.
In der WO 00/62781 ist die Verwendung von Arzneimitteln enthaltend Hemmstoffe der zellvolumenregulierten humanen Kinase H-SGK beschrieben.
Die Verwendung von Kinase-Inhibitoren in der antiinfektiösen Therapie ist von C.Doerig in Cell. Mol. Biol. Lett. Vol.8, No. 2A, 2003, 524-525 beschrieben.
25 Die Verwendung von Kinase-Inhibitoren bei Fettsucht ist von N.Perrotti in J. Biol. Chem. 2001 , März 23; 276(12):9406-9412 beschrieben.
In nachstehenden Literaturstellen wird die Verwendung von SGK- 3Q Hemmern bei der Behandlung von Krankheiten nahegelegt und/oder beschrieben:
1 : Chung EJ, Sung YK, Farooq M, Kim Y, Im S, Tak WY, Hwang YJ, Kim
Yl, Han HS, Kim JC, Kim MK. Gene expression profile analysis in human
35 hepatocellular Carcinoma by cDNA microarray. Mol CeIIs. 2002;14:382-7. 2: Brickley DR, Mikosz CA, Hagan CR, Conzen SD. Ubiquitin modification of serum and glucocorticoid-induced protein kinase-1 (SGK-1). J Biol
Chem. 2002;277:43064-70.
3: Fillon S, Klingel K, Warntges S, Sauter M, Gabrysch S, Pestel S, Tanneur V, Waldegger S, Zipfel A, Viebahn R, Haussinger D, Broer S, Kandolf R, Lang F. Expression of the serine/threonine kinase hSGK1 in chronic viral hepatitis. Cell Physiol Biochem. 2002; 12:47-54.
4: Brunet A, Park J, Tran H, Hu LS, Hemmings BA, Greenberg ME. Protein kinase SGK mediates survival Signals by phosphorylating the forkhead transcription factor FKHRL1 (FOXO3a). Mol Cell Biol 2001 ;21 :952-65
5: Mikosz CA, Brickley DR, Sharkey MS, Moran TW1 Conzen SD. Glucocorticoid receptor-mediated protection from apoptosis is associated with induction of the serine/threonine survival kinase gene, sgk-1. J Biol
Chem. 2001 ;276: 16649-54.
6: Zuo Z, Urban G, Scammell JG, Dean NM, McLean TK, Aragon I1 Honkanen RE. Ser/Thr protein Phosphatase type 5 (PP5) is a negative regulator of glucocorticoid receptor-mediated growth arrest. Biochemistry. 1999;38:8849-57.
7: Buse P, Tran SH, Luther E, Phu PT, Aponte GW, Firestone GL. Cell cycle and hormonal control of nuclear-cytoplasmic localization of the serum- and glucocorticoid-inducible protein kinase, Sgk, in mammary tumor cells. A novel convergence point of anti-proliferative and proliferative cell signalling pathways. J Biol Chem. 1999;274:7253-63. 8: M. Hertweck, C. Göbel, R. Baumeister: C.elegans SGK-1 is the critical component in the Akt/PKB Kinase complex to control stress response and life span. Developmental Cell, Vol. 6, 577-588, April, 2004.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
Figure imgf000008_0001
worin R H oder A, R1, R1' jeweils unabhängig voneinander H, A1 HaI, CN, NO2, C(=O)A, CHO, CH(OH)A, NH2, NH(C=O)A, COOH, COOA, SO2NH2, CONH2 oder CONA2,
R2 OH, OA, HaI, CF3, NO2 oder SO2NH2, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
CH2
X fehlt, CH2, CHA, CA2 oder c /__>(CH2)n ,
HaI F, Cl1 Br oder I, m O, 1 oder 2, n 1 , 2, 3 oder 4, bedeuten, wobei Bis-(4-hydroxy-phenylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ausgenommen ist, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Tautomere, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre
Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Tautomere, Solvate, Salze und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel Il
Figure imgf000009_0001
worin
A Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen bedeutet und
R, R1 und R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000009_0002
worin
X und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, oder
b) in einer Verbindung der Formel I einen Rest R2 in einen anderen Rest R2 umwandelt, indem man einen Ether spaltet,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Stereoisomeren, Tautomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die
Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte
Prodrug-Verbindungen.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. H5, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird. Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat: verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer 5
Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines
Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung. 10 Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die
Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.
A Γ Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1:2, 1 :3, 1 :4, 1:5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.
20
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R, R1, R1', R2 und 5 X die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, Q 5 oder 6 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl,
Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1- Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- ,
2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methyl- 5 propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 , 2, 2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl. A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder
1 ,1 ,1 -Trifluorethyl.
R bedeutet vorzugsweise H oder Methyl, besonders bevorzugt H. R1 bedeutet vorzugsweise H, A, HaI, CN, NO2, CH(OH)A, C(=0)A, COOH, COOA oder SO2NH2; besonders bevorzugt H oder A. R1' bedeutet vorzugsweise H oder A.
R2 bedeutet vorzugsweise OH oder OA.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten
Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ie ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R1, H, A, HaI, CN, NO2, CH(OH)A, C(=O)A, COOH, COOA oder SO2NH2; R1' H oder A, bedeuten;
in Ib R H,
R1, R1 jeweils unabhängig voneinander H oder A,
R2 OH oder OA bedeuten; in Ic R H oder A,
R1 H1 A, HaI, CN, NO2, CH(OH)A, C(=O)A, COOH, COOA oder SO2NH2, R1' H oder A,
R2 OH, OA, HaI, CF3, NO2 oder SO2NH2, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-
Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
X fehlt, CH2, CHA, CA2 oder
Figure imgf000013_0001
,
HaI F, Cl, Br oder I, n 1 , 2, 3 oder 4, bedeuten;
in Id A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C- Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F ersetzt sein können, bedeutet;
in Ie R H,
R1, R1 jeweils unabhängig voneinander H oder A, R2 OH oder OA,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F ersetzt sein können,
X fehlt, CH2 oder CHA, bedeuten;
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Tautomere, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie 5
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag,
Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten 10 Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort ^5 weiter zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umsetzt.
Die Ausgangsverbindungen sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
20
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel Il mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.
25 Die Umsetzung erfolgt nach Methoden, die dem Fachmann bekannt sind. Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, 3Q Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chlorform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Etherwie Diethylether, Diisopropylether,
Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol-
35 monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol),
Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder 5
Gemische der genannten Lösungsmittel.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 10 -30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 110°, insbesondere zwischen etwa 20° und etwa 100°.
Die Spaltung eines Ethers erfolgt unter Methoden, wie sie dem Fachmann ^c bekannt sind.
Eine Standardmethode zur Etherspaltung ist die Verwendung von Bortribromid.
Pharmazeutische Salze und andere Formen
20
Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organi- 5 sehen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäure-
3Q gruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetall- hydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid;
Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkali- 5 metalialkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen
Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Campherat, Camphersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat,
Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure),
Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat,
Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.
Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen
Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-,
Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die
Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N.N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethyl- aminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-
10 Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin,
Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D- glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin
A c sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige
Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (C1-C4) Alkylhalogeniden,
20 z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid;
Di(Ci-C4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C10- C18)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(Ci-C4)Alkylhalogeniden, z.B. 5 Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.
OQ Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat,
Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was 5 jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche
Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche
Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditions- salze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain,
Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die
Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
5
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck
"pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform
10 dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem
A c Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
20
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer
Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
25
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung 35 mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trenn- mittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte 0 Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.
*5
Gegenstand der Erfindung ist femer die Verwendung der Verbindungen und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels (pharmazeutische Zubereitung), insbesondere auf nichtchemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem 0 festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind femer Arzneimittel, enthaltend mindestens 5 eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Tautomere, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe. 0
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 5 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro
Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- 5 einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein 10 bekannten Verfahren herstellen.
Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem Mj- (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche
Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet
20 bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der
Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
5 An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder
3Q ÖI-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer
Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nicht- 5 toxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glycerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden herge- stellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise
Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungs- mittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Calciumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-,
Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke,
Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natrium- benzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trocken- verpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlang- samer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quatemären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit,
Kaolin oder Dicalciumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt 5 sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymer- materialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine
10 laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das
^5 gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden.
Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus
20 einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
25
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen Q sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, 5 wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether,
Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a. 0
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomenzuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, J- großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die Salze, Solvate und 0 physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter
Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete 5 Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinyl- pyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Q Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybutter- säure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyano- acrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein. An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese 5 zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen 10 können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund ,. J- und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in 25 einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische 3Q Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
35 An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische
Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die
Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem
Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder
Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische
Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische
Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen
Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden. Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen
Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Menschen oder Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die
Behandlung im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung perse bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Tautomere, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff. Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer erfindungsgemäßen Verbindung und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Tautomere,
Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und (b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer erfindungsgemäßen Verbindung und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Tautomere, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.
VERWENDUNG
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung von SGK-bedingten Krankheiten.
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Tautomere, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.
Bevorzugt ist hierbei SGK.
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Tautomere, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der SGK durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden.
Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Deriavte, Salze, Tautomere und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes (z.B.
Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie, diabetische Angiopathie und Mikroangiopathie), Fettsucht, metabolisches Syndrom (Dyslipidämie), systemische und pulmonale Hypertonie, Herz- Kreislauf-Erkrankungen (z.B. kardiale Fibrosen nach Myokardinfarkt, Herz- hypertrophie und Herzinsuffizienz, Arteriosklerose) und Nierenerkrankungen (z.B. Glomerulosklerose, Nephrosklerose, Nephritis, Nephropathie, Störung der Elektrolytausscheidung), allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen (z.B. Leberzirrhose, Lungenfibrose, fibrosierende Pankreatitis, Rheumatismus und Arthrosen,
Morbus Crohn, chronische Bronchitis, Strahlenfibrose, Sklerodermitis, zystische Fibrose, Narbenbildung, Morbus Alzheimer).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch das Wachstum von Krebs, Tumorzellen und Tumormetastasen hemmen und sind deshalb für die Tumortherapie geeignet. 0 Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung zur Behandlung von Koagulopathien, wie z.B. Dysfibrinogenämie, Hypopro- konvertinämie, Hämophilie B, Stuart-Prower-Defekt, Prothrombin- Komplex-Mangel, Verbrauchskoagulopathie, Hyperfibrinolyse, Immuno- c koagulopathie oder komplexer Koagulopathien, wie auch bei neuronaler Erregbarkeit, z.B. Epilepsie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch bei der Behandlung eines Glaukoms oder Katarakt therapeutisch eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden ferner Verwendung bei der 0
Behandlung bakterieller Infektionen sowie in einer antiinfektiösen
Therapie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Steigerung der Lernfähigkeit und Aufmerksamkeit therapeutisch eingesetzt werden. 5
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Tautomere, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Q Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes, Fettsucht, metabolischem Syndrom (Dyslipidämie), systemischer und pulmonaler Hypertonie, Herz-Kreislauf- Erkrankungen und Nierenerkrankungen, allgemein bei jeglicher Art von
Fibrosen und entzündlichen Prozessen, Krebs, Tumorzellen, Tumor- 5 metastasen, Koagulopathien, neuronaler Erregbarkeit, Glaukom, Katarakt, bakteriellen Infektionen sowie in einer antiinfektiösen Therapie, zur Steigerung der Lernfähigkeit und Aufmerksamkeit, sowie zur Behandlung und Prophylaxe von Zellalterung und Stress.
Bei Diabetes handelt es sich vorzugsweise um Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie, diabetische
Angiopathie und Mikroangiopathie.
Bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen handelt es sich vorzugsweise um kardiale Fibrosen nach Myokardinfarkt, Herzhypertrophie, Herzinsuffizienz und Arteriosklerose.
Bei Nierenerkrankungen handelt es sich vorzugsweise um Glomerulosklerose, Nephrosklerose, Nephritis, Nephropathie und Störung der
Elektrolytausscheidung.
Bei Fibrosen und entzündlichen Prozessen handelt es sich vorzugsweise um Leberzirrhose, Lungenfibrose, fibrosierende Pankreatitis, Rheumatismus und Arthrosen, Morbus Crohn, chronische Bronchitis, Strahlenfibrose, Sklerodermitis, zystische Fibrose, Narbenbildung, Morbus Alzheimer.
ASSAYS
Die in den Beispielen beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in den unten beschriebenen Assays geprüft, und es wurde gefunden, dass sie eine kinasehemmende Wirkung aufweisen. Weitere
Assays sind aus der Literatur bekannt und könnten vom Fachmann leicht durchgeführt werden (siehe z.B. Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197;
Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121 ; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441 ; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J.
Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549). Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in 0C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1. Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ ESI (Electrospray lonization) (M+H)+ (wenn nichts anderes angegeben) Beispiel 1
Die Herstellung von 3-(4-Hydroxy-3-methyl-phenylamino)-4-[(R)-1-(3- hydroxy-phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("1") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000032_0001
1. 5,0 g (0,029 mol) 3,4-Diethoxy-3-cyclobuten-1 ,2-dion Ia werden in 30 mL Ethanol gelöst, mit 3,62 g (0,029 mol) 4-Amino-ortho-Kresol 2a versetzt und 18 h bei RT gerührt. Danach arbeitet man wie üblich auf und so erhält man 6,6 g (91 %) 3-Ethoxy-4-(4-hydroxy-3-methyl-phenylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion 3a; MS-FAB (M+H+) = 248.
2. 150 mg (0,61 mmol) 3a werden in 10 mL Ethanol gelöst, mit 137,6 mg (0,61 mmol) (R)-1-(3-Methoxyphenyl)-ethylamin 4a versetzt und 18 h bei RT gerührt. Danach arbeitet man wie üblich auf und so erhält man 140 mg 0 (65%) 3-(4-Hydroxy-3-methyl-phenylamino)-4-[1 -(3-methoxy-phenyl)- ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion 5a mit einem Schmelzpunkt von 96- 97°C; MS-FAB (M+H+) = 353.
3. 110 mg (0,312 mmol) 5 werden in 5 mL DCM gelöst und 0,148 mL 5 (1 ,561 mmol) Bortribromid bei RT zugetropft. Es wird 5 h bei RT gerührt. Danach arbeitet man wie üblich auf und so erhält man 67 mg (64%) 3-(4- Hydroxy-3-methyl-phenylamino)-4-[(R)-1-(3-hydroxy-phenyl)-ethylamino]- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("1"), F. > 300°; MS-FAB (M+H+) = 339.
0
Analog erhält man
3,4-Bis-(4-hydroxy-phenylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("2"), 3-(4-Hydroxy-3-methyl-phenylamino)-4-(3-methoxy-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("3"), ^ 3-(4-Hydroxy-3-methyl-phenylamino)-4-(3-hydroxy-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("4"),
3-(4-Hydroxy-3-methyl-phenylamino)-4-[(R)-1-(3-methoxy-phenyl)- ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("5"), 0 3,4-Bis-(4-hydroxy-3-methyl-phenylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion
("6"),
3-(4-Hydroxy-3-methyl-phenylamino)-4-(3-hydroxy-phenylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("7"),
3-(4-Hydroxy-phenylamino)-4-(3-methoxy-benzylamino)-cyclobut-3- 5 en-1 ,2-dion ("8"), 3-(4-Hydroxy-phenylamino)-4-(3-chlor-benzylamino)-cyclobut-3-en- 1 ,2-dion ("9"),
3-(4-Hydroxy-3-methyl-phenylamino)-4-(3-chlor-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("10"),
3-(4-Hydroxy-phenylamino)-4-(3-hydroxy-benzylamino)-cyclobut-3- en-1 ,2-dion ("11"),
3-(4-Hydroxy-2-methyl-phenylamino)-4-(3-hydroxy-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("12"), 3-(4-Hydroxy-3-ethyl-phenylamino)-4-(3-hydroxy-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("13"), MS-FAB (M+H+) = 339;
3-(4-Hydroxy-3-methyl-phenylamino)-4-[(S)-1-(3-hydroxy-phenyl)- ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("14"), 3-(4-Hydroxy-phenylamino)-4-(3-aminosulfonyl-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("15"),
3~(4-Hydroxy-3-ethyl-phenylamino)-4-[(R)-1-(3-hydroxy-phenyl)- ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("16"), MS-FAB (M+H+) = 367;
3-(4-Hydroxy-3-chlor-phenylamino)-4-(3-methoxy-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("17"), MS-FAB (M+H+) = 360;
3-(4-Hydroxy-3-chlor-phenylamino)-4-[(R)-1-(3-hydroxy-phenyl)- ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("18"), MS-FAB (M+H+) = 360;
3-(4-Hydroxy-3-cyan-phenylamino)-4-(3-hydroxy-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("19"), MS-FAB (M+H+) = 336;
3-(4-Hydroxy-3-nitro-phenylamino)-4-(3-hydroxy-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("20"), MS-FAB (M+H+) = 356;
3-(4-Hydroxy-3-methyl-phenylamino)-4-[1-(3-methoxy-phenyl)- cyclopropylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("21"), MS-FAB (M+H+) = 365;
Figure imgf000034_0001
3-(4-Hydroxy-3-methyl-phenylamino)-4-(2-hydroxy-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("22"), MS-FAB (M+H+) = 325;
3-(4-Hydroxy-3-trifluormethyl-phenylamino)-4-[(R)-1-(3-methoxy- phenyO-ethylaminol-cyclobut-S-en-i ,2-dion ("23"),
3-(3-Chlor-4-hydroxy-phenylamino)-4-(3-hydroxy-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("24"), MS-FAB (M+H+) = 346;
3-(4-Hydroxy-3-nitro-phenylamino)-4-[(R)-1-(3-hydroxy-phenyl)- ethy!amino]-cyc!obut-3-en-1 ,2-dion ("25"), MS-FAB (M+H+) = 370;
3-(4-Hydroxy-3-propionyl-phenylamino)-4-[(R)-1-(3-hydroxy-phenyl)- ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("26"), MS-FAB (M+H+) = 381 ;
3-(4-Hydroxy-3-propionyl-phenylamino)-4-(3-hydroxy-benzylamino)- cyciobut-3-en-1 ,2-dion ("27"), MS-FAB (M+H+) = 367;
3-[4-Hydroxy-3-(1-hydroxy-propyl)-phenylamino]-4-[(R)-1-(3-hydroxy- phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("28"),
3-[4-Hydroxy-3-(1-hydroxy-propyl)-phenylamino]-4-(3-hydroxy- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("29"),
3-(4-Hydroxy-3-propyl-phenylamino)-4-[(R)-1-(3-hydroxy-phenyl)- ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("30"),
3-(4-Hydroxy-3-propyl-phenylamino)-4-(3-hydroxy-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("31"), MS-FAB (M+H+) = 353; 3-(4-Hydroxy-3-trifluormethyl-phenylamino)-4-[(R)-1-(3-hydroxy- phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("32"),
3-(4-Hydroxy-3-trifluormethyl-phenylamino)-4-(3-hydroxy- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("33"), MS-FAB (M+H+) = 379; 3-(4-Hydroxy-3-aminosulfonyl-phenylamino)-4-[(R)-1-(3-hydroxy- phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("34"),
3-(4-Hydroxy-3-aminosulfonyl-phenylamino)-4-(3-hydroxy- benzyiamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("35"),
3-(4-Hydroxy-3-carboxy-phenylamino)-4-[(R)-1-(3-hydroxy-phenyl)- ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("36"), 3-(4-Hydroxy-3-carboxy-phenylamino)-4-(3-hydroxy-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("37"),
3-(4-Hydroxy-3,5-dimethyl-phenylamino)-4-[(R)-1-(3-hydroxy-phenyl)- ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("38"), MS-FAB (M+H+) = 353;
3-(4-Hydroxy-3,5-dimethyl-phenylamino)-4-(3-hydroxy-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("39"), MS-FAB (M+H+) = 339;
3-(4-Hydroxy-3,5-dimethyl-phenylamino)-4-[1-(3-hydroxy-phenyl)- cyclopropylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("40"), 3-(4-Hydroxy-3-methyl-phenylamino)-4-[1 -(3-hydroxy-phenyl)- cyclopropylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("41"), MS-FAB (M+H+) = 351 ;
3-(4-Hydroxy-3-methyl-phenylamino)-4-(3-trifluormethoxy- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("42"), MS-FAB (M+H+) = 393; 3-(4-Hydroxy-3,5-dimethyl-phenylamino)-4-[(R)-1 -(3-methoxy-phenyl)- ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("43"), MS-FAB (M+H+) = 367;
3-(4-Hydroxy-3,5-dimethyl-phenylamino)-4-(3-methoxy-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("44"), MS-FAB (M+H+) = 353;
3-(4-Hydroxy-3-propionyi-phenylamino)-4-(3-methoxy-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("45"), MS-FAB (M+H+) = 381 ;
3-(4-Hydroxy-3-isopropyl-phenylamino)-4-(3-hydroxy-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("46"), MS-FAB (M+H+) = 353;
3-(4-Hydroxy-3-isopropyl-phenylamino)-4-[(R)-1-(3-hydroxy-phenyl)- ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("47"),
3-(4-Hydroxy-3-isopropyl-phenyiamino)-4-(3-methoxy-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("48"),
3-(4-Hydroxy-3-isopropyl-phenylamino)-4-[(R)-1-(3-methoxy-phenyl)- ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("49"),
3-(4-Hydroxy-3-isopropyl-phenylamino)-4-(3-aminosulfonyl- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("50"),
3-(4-Hydroxy-3-methyl-phenylamino)-4-(3-aminosulfonyl- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("51 "),
3-(4-Hydroxy-3-chlor-phenylamino)-4-(3-aminosulfonyl-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("52"), 3-(4-Hydroxy-3-trifluormethyl-phenylamino)-4-(3-aminosulfonyl- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("53"),
3-(4-Hydroxy-3-methyl-phenylamino)-4-(3-trifluormethyl- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("54"), MS-FAB (M+H+) = 377; 5
3-(4-Hydroxy-3-methyl-phenylamino)-4-(3-nitro-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("55"), MS-FAB (M+H+) = 354;
3-(4-Hydroxy-3-propionyi-phenylamino)-4-[(R)-1-(3-methoxy-phenyl)- ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("56"), MS-FAB (M+H+) = 395; 10 3-(4-Hydroxy-3-methyl-phenylamino)-4-(2-methoxy-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("57"), MS-FAB (M+H+) = 339;
3-(4-Hydroxy-3-chlor-phθnylamino)-4-[(R)-1-(3-hydroxy-phenyl)- ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("58"), MS-FAB (M+H+) = 374; ,| c 3-(4-Hydroxy-3-ethyl-phenylamino)-4-(3-methoxy-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("59"), MS-FAB (M+H+) = 353.
20
5
0
5 Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes und 5 g
Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes,
9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g
Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese
Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu
Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält. Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff werden in üblicher weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel
Figure imgf000040_0001
worin
R H oder A,
R1, R1 jeweils unabhängig voneinander H, A, HaI, CN, NO2, C(=O)A,
CHO, CH(OH)A, NH2, NH(C=O)A, COOH, COOA, SO2NH2,
CONH2 oder CONA2,
R2 OH, OA, HaI, CF3, NO2 oder SO2NH2, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
CH2
X fehlt, CH2, CHA, CA2 oder c ^CH2)n ,
HaI F1 CI, Br oder I, m O, 1 oder 2, n 1 , 2, 3 oder 4, bedeuten, wobei Bis-(4-hydroxy-phenylamino)-cyclobut-3-en~1 ,2-dion ausgenommen ist, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Tautomere,
Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R1, H, A, HaI1 CN, NO2, CH(OH)A, C(=O)A, COOH, COOA oder
SO2NH2, R1' H oder A bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Tautomere,
Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin
R H,
R1, R1' jeweils unabhängig voneinander H oder A,
R2 OH oder OA, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Tautomere,
Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin
R H oder A,
R1 H, A, HaI, CN, NO2, CH(OH)A, C(=O)A, COOH, COOA oder
SO2NH2, R1' H oder A,
R2 OH, OA, HaI, CF3, NO2 oder SO2NH2, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1 -7 H-Atome durch F ersetzt sein können, CH2
X fehlt, CH2, CHA, CA2 oder c — ^CH2)n ,
HaI F, Cl, Br oder I, n 1 , 2, 3 oder 4, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Tautomere, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
5
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F ersetzt sein können, bedeutet, 10 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Tautomere,
Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
^5 6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin R H,
R1, R1 jeweils unabhängig voneinander H oder A, R2 OH oder OA,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
20 worin 1-5 H-Atome durch F ersetzt sein können,
X fehlt, CH2 oder CHA, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Tautomere, 25 Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
30
7. Verbindungen nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe
3-(4-Hydroxy-3-methyl-phenylamino)-4-[(R)-1-(3-hydroxy- phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("1 "),
35
3-(4-Hydroxy-3-methyl-phenylamino)-4-(3-methoxy- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("3"), 3-(4-Hydroxy-3-methyl-phenylamino)-4-(3-hydroxy- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("4"),
3-(4-Hydroxy-3-methyl-phenylamino)-4-[(R)-1-(3-methoxy- phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("5"),
3,4-Bis-(4-hydroxy-3-methyl-phenylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2- dion ("6"),
3-(4-Hydroxy-3-methyl-phenylamino)-4-(3-hydroxy- phenylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("7"), 3-(4-Hydroxy-phenylamino)-4-(3-methoxy-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("8"),
3-(4-Hydroxy-phenylamino)-4-(3-chlor-benzylamino)-cyclobut-3- en-1 ,2-dion ("9"), 3-(4-Hydroxy-3-methyl-phenylamino)-4-(3-chlor-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("10"),
3-(4-Hydroxy-phenylamino)-4-(3-hydroxy-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("11"),
3-(4-Hydroxy-2-methyl-phenylamino)-4-(3-hydroxy- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("12"),
3-(4-Hydroxy-3-ethyl-phenylamino)-4-(3-hydroxy-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("13"),
3-(4-Hydroxy-3-methyl-phenylamino)-4-[(S)-1-(3-hydroxy- phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("14"),
3-(4-Hydroxy-phenylamino)-4-(3-aminosulfonyl-benzylamino)- cyclobut-3-θn-1 ,2-dion ("15"),
3-(4-Hydroxy-3-ethyl-phenylamino)-4-[(R)-1-(3-hydroxy-phenyl)- ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("16"),
3-(4-Hydroxy-3-chlor-phenylamino)-4-(3-methoxy-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("17"),
3-(4-Hydroxy-3-chlor-phenylamino)-4-[(R)-1-(3-hydroxy-phenyl)- ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("18"),
3-(4-Hydroxy-3-cyan-phenylamino)-4-(3-hydroxy-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("19"), 3-(4-Hydroxy-3-nitro-phenylamino)-4-(3-hydroxy-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("20"),
3-(4-Hydroxy-3-methyl-phenylamino)-4-[1 -(3-methoxy-phenyl)- cyclopropylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("21 "), 5
3-(4-Hydroxy-3-methyl-phenylamino)-4-(2-hydroxy- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("22"),
3-(4-Hydroxy-3-trifluormethyl-phenylamino)-4-[(R)-1 -(3-methoxy- phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("23"),
10 3-(3-Chlor-4-hydroxy-phenylamino)-4-(3-hydroxy-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("24"),
3-(4-Hydroxy-3-nitro-phenylamino)-4-[(R)-1-(3-hydroxy-phenyl)- ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("25"),
^ 5 3-(4-Hydroxy-3-propionyl-phenylamino)-4-[(R)-1 -(3-hydroxy- phenyl)-θthylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("26"),
3-(4-Hydroxy-3-propionyl-phenylamino)-4-(3-hydroxy- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("27"),
3-[4-Hydroxy-3-(1 -hydroxy-propyl)-phenylamino]-4-[(R)-1 -(3-
20 hydroxy-phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("28"),
3-[4-Hydroxy-3-(1 -hydroxy-propyl)-phenylamino]-4-(3-hydroxy- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("29"),
3-(4-Hydroxy-3-propyl-phenylamino)-4-[(R)-1-(3-hydroxy- 5 phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("30"),
3-(4-Hydroxy-3-propyl-phenylamino)-4-(3-hydroxy-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("31"),
3-(4-Hydroxy-3-trifluormethyl-phenylamino)-4-[(R)-1-(3-hydroxy- Q phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("32"),
3-(4-Hydroxy-3-trifluormethyl-phenylamino)-4-(3-hydroxy- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("33"),
3-(4-Hydroxy-3-aminosulfonyl-phenylamino)-4-[(R)-1 -(3- hydroxy-phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("34"), 5
3-(4-Hydroxy-3-aminosulfonyl-phenylamino)-4-(3-hydroxy- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("35"), 3-(4-Hydroxy-3-carboxy-phenylamino)-4-[(R)-1-(3-hydroxy- phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("36"),
3-(4-Hydroxy-3-carboxy-phenylamino)-4-(3-hydroxy- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("37"),
3-(4-Hydroxy-3,5-dimethyl-phenylamino)-4-[(R)-1-(3-hydroxy- phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("38"),
3-(4-Hydroxy-3,5-dimethyl-phenylamino)-4-(3-hydroxy- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("39"), 0 3-(4-Hydroxy-3,5-dimethyl-phenylamino)-4-[1 -(3-hydroxy- phenyl)-cyclopropylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("40"),
3-(4-Hydroxy-3-methyl-phenylamino)-4-[1-(3-hydroxy-phenyl)- cyclopropylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("41"), 5 3-(4-Hydroxy-3-methyl-phenylamino)-4-(3-trifluormethoxy- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("42"),
3-(4-Hydroxy-3,5-dimethyl-phenylamino)-4-[(R)-1-(3-methoxy- phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("43"),
3-(4-Hydroxy-3,5-dimethyl-phenylamino)-4-(3-methoxy- 0 benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("44"),
3-(4-Hydroxy-3-propionyl-phenylamino)-4-(3-methoxy- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("45"),
3-(4-Hydroxy-3-isopropyl-phenylamino)-4-(3-hydroxy- 5 benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("46"),
3-(4-Hydroxy-3-isopropyl-phenylamino)-4-[(R)-1~(3-hydroxy- phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("47"),
3-(4-Hydroxy-3-isopropyl-phenylamino)-4-(3-methoxy- Q benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("48"),
3-(4-Hydroxy-3-isopropyl-phenylamino)-4-[(R)-1-(3-methoxy- phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("49"),
3-(4-Hydroxy-3-isopropyl-phenylamino)-4-(3-aminosulfonyl- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("50"), 5
3-(4-Hydroxy-3-methyl-phenylamino)-4-(3-aminosulfonyl- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("51"), 3-(4-Hydroxy-3-chlor-phenylamino)-4-(3-aminosulfonyl- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("52"),
3-(4-Hydroxy-3-trifluormethyl-phenylamino)-4-(3-aminosulfonyl- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("53"),
3-(4-Hydroxy-3-methyl-phenylamino)-4-(3-trifluormethyl- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("54"),
3-(4-Hydroxy-3-methyl-phenylamino)-4-(3-nitro-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("55"), 3-(4-Hydroxy-3-propionyl-phenylamino)-4-[(R)-1-(3-methoxy- phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("56"),
3-(4-Hydroxy-3-methyl-phenylamino)-4-(2-methoxy- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("57"), 3-(4-Hydroxy-3-chlor~phenylamino)-4-[(R)-1 -(3-hydroxy-phenyl)- ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("58"),
3-(4-Hydroxy-3-ethyl-phenylamino)-4-(3-methoxy-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("59"),
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Tautomere,
Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-7 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Tautomere, Solvate, Salze und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel Il
Figure imgf000047_0001
worin
A Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen bedeutet und
R, R1 und R1' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000047_0002
worin X und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder
b) in einer Verbindung der Formel I einen Rest R2 in einen anderen Rest R2 umwandelt, indem man einen Ether spaltet,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
9. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1-7 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate,
Tautomere, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
10. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1-7, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Tautomere, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.
11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei es sich bei der Kinase um SGK handelt.
12. Verwendung nach Anspruch 11 von Verbindungen gemäß Anspruch 1-7, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Tautomere, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der SGK durch die Verbindungen nach Anspruch 1-21 beeinflußt werden.
13. Verwendung nach Anspruch 12 von Verbindungen gemäß Anspruch
1-7, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Tautomere,
Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes, Fettsucht, metabolischem Syndrom (Dyslipidämie), systemischer und pulmonaler Hypertonie, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Nierenerkrankungen, allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen, Krebs, Tumorzellen, Tumormetastasen, Koagulopathien, neuronaler Erregbarkeit, Glaukom, Katarakt, bakteriellen Infektionen sowie in einer antiinfektiösen Therapie, zur Steigerung der Lernfähigkeit und Aufmerksamkeit, sowie zur Behandlung und Prophylaxe von Zellalterung und Stress.
14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei es sich bei Diabetes um 5
Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie, diabetische
Neuropathie, diabetische Angiopathie und Mikroangiopathie handelt.
15. Verwendung nach Anspruch 13, wobei es sich bei Herz-Kreislauf- 10 Erkrankungen um kardiale Fibrosen nach Myokardinfarkt,
Herzhypertrophie, Herzinsuffizienz und Arteriosklerose handelt.
16. Verwendung nach Anspruch 13, wobei es sich bei
M C Nierenerkrankungen um Glomerulosklerose, Nephrosklerose,
Nephritis, Nephropathie und Störung der Elektrolytausscheidung handelt.
17. Verwendung nach Anspruch 13, wobei es sich bei Fibrosen und
20 entzündlichen Prozessen um Leberzirrhose, Lungenfibrose, fibrosierende Pankreatitis, Rheumatismus und Arthrosen, Morbus Crohn, chronische Bronchitis, Strahlenfibrose, Sklerodermitis, zystische Fibrose, Narbenbildung und Morbus Alzheimer handelt. 5
18. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1-7 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Tautomere, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
19. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung gemäß 5 Anspruch 1-7 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Tautomere, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren
Arzneimittelswirkstoffs.
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