WO2006022375A1

WO2006022375A1 - ２－フェニルチオフェン誘導体

Info

Publication number: WO2006022375A1
Application number: PCT/JP2005/015550
Authority: WO
Inventors: Junji Miyata; Masaki Yokota; Ryo Naito; Akio Kamikawa; Masakatsu Kawakami; Kazuyuki Hattori
Original assignee: Astellas Pharma Inc.
Priority date: 2004-08-27
Filing date: 2005-08-26
Publication date: 2006-03-02
Also published as: US20080027048A1; EP1783124A1; EP1783124A4; JPWO2006022375A1; US7612108B2

Description

2 -フエ二ルチオフェン誘導体

技術分野

[0001] 本発明は、医薬、特に高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症等、キサンチンォキシダーゼの関与する疾患の治療又は予防薬として有用な 2—フエ-ルチオフェン誘導体に関する。

背景技術

[0002] 血中尿酸値の異常増加、すなわち高尿酸血症は、痛風、腎機能障害、尿路結石症などと密接に関係する疾患である（診断と治療， 2002, 90(2), 244-248及び診断と治療， 2002, 90(2), 220-224) oまた、臓器移植（Ren. Fail. 2002 May;24(3):361— 7)や癌の化学療法時（Am. J. Health Syst. Pharm. 2003 Nov l;60(21):2213-22)においても、血清尿酸値が著しく上昇し、腎機能障害を引き起こす事が知られている (腫瘍崩壊症候群等)。高尿酸血症の治療薬は大別して尿酸排泄促進剤と尿酸合成阻害剤に分けられるが、尿酸排泄促進剤は腎機能が低下すると作用が減弱するため、腎機能が低下した患者には尿酸合成阻害剤であるァロプリノール (Nippon Rinsho, 1996 Dec;54(12):3364- 8及び Nippon Rinsho, 2003; 61, Suppl. 1:197- 201)が好適に用いられる (高尿酸血症 ·痛風の治療ガイドライン、日本痛風 ·核酸代謝学会治療ガイドライン 2002)。キサンチンォキシダーゼは尿酸の生合成を司る酵素であり、これを阻害するキサンチンォキシダーゼ阻害剤は尿酸合成阻害剤として、高尿酸血症及びこれに起因する各種疾患の治療に有効である。臨床で用いられているァロプリノールは現時点で実用化されている唯一のキサンチンォキシダーゼ阻害剤である。

一方、キサンチンォキシダーゼは活性酸素産生酵素としての役割も持つ事が知られている（Drug Metab. Rev. 2004 May;36(2):363- 75)。活性酸素は DNAや細胞損傷を引き起こす他、炎症性サイト力イン産生を誘導する等（Free Radic. Biol. Med. 2001 May 15;30(10):1055-66)、病態の増悪因子である。例えば、潰瘍性大腸炎'クローン病などの自己免疫性 ·炎症性疾患（Scand. J. Gastroenterol. 2001 Dec;36(12): 1289- 94)、また、虚血再灌流障害（Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004 Mar 5;315(2):4 55-62)にも活性酸素が深く関わる事が知られている。さらに近年、糖尿病性腎症 (Cu rr. Med. Res. Opin. 2004 Mar;20(3):369- 79)、心不全 (J. Physiol. 2004 Mar 16;555( Pt 3):589- 606. Epub 2003 Dec 23)、脳血管障害（Stroke, 1989 Apr;20(4) :488-94) などにおいて、活性酸素が増悪因子の 1つとして関与することが示唆されている。また、糖尿病性網膜症においては硝子体内中の血管内皮成長因子 (VEGF)の上昇が病態増悪に深く関わっており、病態時に酸化ストレスを介した VEGFの発現上昇が起きることが知られている（Curr Drug Targets. 2005 Jun;6(4):511-24.) _Gキサンチンォキシダーゼ阻害剤は活性酸素の産生を阻害することから、これらの疾患の治療に有効である。実際に、ァロプリノールはヒトにおいて、潰瘍性大腸炎 (Aliment. Pharmacol. Ther. 2000 Sep;14(9):1159- 62)、糖尿病に伴う血管障害（Hypertension, 2000 Mar;3 5(3):746- 51)、慢性心不全（Circulation, 2002 Jul 9; 106(2):221- 6)に有効であることが報告されている。

このように、キサンチンォキシダーゼ阻害剤であるァロプリノールは、様々な疾患への有効性が報告されている反面、ステイーブンス*ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、肝障害、腎機能障害等の重篤な副作用も報告されている (Nippon Rinsho, 200 3; 61, Suppl. 1:197-201)。この原因の一つとして、ァロプリノールが核酸類似構造を有し、ピリミジン代謝経路を阻害することが指摘されている（Life Sci. 2000 Apr 14;66( 21):2051-70) _oよって、安全性が高ぐ薬効の強い非核酸構造のキサンチンォキシダーゼ阻害剤の開発が切望されている。

これまでに、キサンチンォキシダーゼ阻害活性を有する化合物が報告されている。例えば、 2 フエ-ルチアゾール誘導体 (特許文献 1、特許文献 2及び特許文献 3)、 3 フエニルイソチアゾール誘導体 (特許文献 4及び特許文献 5)、 3 フエ二ルビラゾール誘導体 (特許文献 6、特許文献 7及び特許文献 8)、 2 フエニルォキサゾール誘導体 (特許文献 9)、 2 フ -ルイミダゾール誘導体 (特許文献 9)等のフ -ル置換ァゾール化合物が、キサンチンォキシダーゼ阻害剤として報告されて、る。

一方、下記一般式 (II)で表される化合物が尿酸排泄作用を有し、高尿酸血症の治療に有用であることが記載されている（特許文献 10)。

[化 1]

(式中、 Aは酸素原子、ィォゥ原子又はビニレン基を、 Bは酸素原子、窒素原子、 -(C H ) - [但し、 nは 0又は 1]、又はカルボニル基、 Rは水素原子、低級アルキル基等、 R

2 n 1 2 は低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシ力ルポ二ル基、シァノ基、テトラゾール基等、 Rは水素原子、低級アルキル基、水酸基、

3

低級アルコキシ基又は低級アミノアルコキシ基、 Rは-トロ基、シァノ基、ハロゲン原

4

子、トリフルォロメチル基等を示す。詳細は当該公報参照。 )

当該公報には、チォフェン環にカルボキシル基又はテトラゾール基を有する 2—フェニルチオフェン誘導体が開示されている（化合物番号 75及び 77)。それらの化合物はフエ-ル基上の置換基としてシァノ基のみを有する。また、当該公報には、キサンチンォキシダーゼ阻害作用並びに尿酸合成阻害作用につヽての開示も示唆も無!ヽ

[0004] また、下記一般式 (III)で表される化合物がアジュバント関節炎抑制作用を有し、関節リウマチの治療に有効であることが示唆されて、る（特許文献 11)。

[化 2]

(式中、 Xはハロゲン原子、低級アルコキシ等を、 Yは水素原子又は低級アルキル基を、 Rは水素原子、低級アルキル基等を、点線はその位置の結合が二重結合であつてもよいことを示す。詳細は当該公報参照。 )

[0005] また、下記式 (IV)で表される化合物が、サイト力イン産生阻害に基づく抗リウマチ作用を有し、免疫機能不全に基づく疾患の治療に有効であることが示唆されている（非特許文献 1)。

(式中、 Xは水素原子、 C1又は Brであり、 Rが水素原子、メチル又はェチル基である 8 化合物が開示されている。）

し力しながら、特許文献 11及び非特許文献 1のいずれにおいても、キサンチンォキシダーゼ阻害作用並びに尿酸合成阻害作用につ、ては開示も示唆も無！、。

[0006] 特許文献 1：国際公開第 92/09279号パンフレット

特許文献 2：特開 2002— 105067号公報

特許文献 3 :国際公開第 96/31211号パンフレット

特許文献 4 :特開昭 57— 85379号公報

特許文献 5 :特開平 6— 211815号公報

特許文献 6 :特開昭 59— 95272号公報

特許文献 7：国際公開第 98/18765号パンフレット

特許文献 8 :特開平 10— 310578号公報

特許文献 9：特開平 6— 65210号公報

特許文献 10：特開 2000— 1431号公報

特許文献 11：特開平 2— 193990号公報

非特許文献 l : Bioorganic & Medicinal Chemistry,英国， 2003年,第 11卷， p.4729-474 2

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0007] 本発明の課題は、優れたキサンチンォキシダーゼ阻害作用に基づぐ安全性の高い新規な高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症等の治療又は予防薬を提供することにある。

課題を解決するための手段

[0008] 本発明者等は、キサンチンォキシダーゼ阻害作用を有する化合物につき鋭意検討した結果、従来、 2—フエ-ルチオフェンカルボン酸誘導体にはキサンチンォキシダーゼ阻害作用が知られていないにもかかわらず、チォフェン環にカルボキシル基等が置換し、ベンゼン環にシァノ基等の電子吸引性基、並びに置換アルコキシ基等の電子供与性基を同時に有することを特徴とする、下記一般式で示される 2—フエニルチォフェン誘導体が、強力なキサンチンォキシダーゼ阻害作用と、これに基づく尿酸低下作用、及び抗炎症作用等を有することを確認し、良好な高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症等の治療又は予防薬となりうることを知見して本発明を完成した。また、本発明化合物は安全性が高いことが確認された。さらに、意外にも本発明化合物は、キサンチンォキシダーゼ阻害作用に加え、アルド -ケト還元酵素の一つである AKR1C3の阻害活性をも有していることが判明し、本発明化合物が抗炎症薬としても好ましい作用を有していることが確認された。

即ち、本発明は下記一般式 (I)で示される新規な 2—フエ二ルチオフェン誘導体又はその塩に関する。

[化 4]

(式中の記号は以下の意味を有する。

R^-CO H、 -CO -低級アルキル又はテトラゾリル基、

2 2

R² : H、ハロゲン、低級アルキル又は- 0-低級アルキル、

R³ : H、低級アルキル又はハロゲン、

R⁴:- CN、 -NO、 -Br,ハロゲノ低級アルキル又は- (CO)-低級アルキル、

2

R⁵ : H、低級アルキル、 -0-低級アルキル、ハロゲン、 -NO又は- CN、

2

X :- 0-、 - N(R⁷)-又は- S -、

ここで、 R⁴及び- X-R⁶で表される基は、チェニル基に対してメタ位又はパラ位に結合する、

R⁷ : H又は低級アルキル、

R⁶：炭素数 1〜8の鎖状若しくは分枝状アルキル、炭素数 3〜8の鎖状若しくは分枝状ァルケ-ル、 -Y- (酸素原子を含んでいてもよいシクロアルキル）、 -Y-フエ-ル又は- Y-ヘテロァリール、

ここで、炭素数 1〜8の鎖状若しくは分枝状アルキル、炭素数 3〜8の鎖状若しくは分枝状ァルケニル、酸素原子を含んでいてもよいシクロアルキル、フエニル及びへテロァリールは、ヒドロキシ、 - CN、 -0-低級アルキル、 -S-低級アルキル、 - NR⁸(R⁹)及び-（

CO)NR⁸(R⁹)力なる群より選択される基で置換されて、てもよ、、

Y:結合、低級アルキレン又は低級ァルケ-レン、

R⁸及び R⁹ :同一又は互いに異なって、 H又は低級アルキル、

ここで、 Xが- N(R⁷)-で表される基のとき、 R⁷は R⁶と一体となり、隣接する窒素原子と共に含窒素飽和へテロ環を形成してもよぐ当該含窒素飽和へテロ環は低級アルキルで置換されていてもよい。以下同様。 )

また、本発明は、前記一般式 (I)で示される 2-フエ-ルチオフェン誘導体またはその製薬学的に許容される塩と、製薬的に許容される担体とからなる医薬組成物に関する。好ましくは、キサンチンォキシダーゼの阻害剤である前記医薬組成物であり、高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症の予防又は治療剤である前記医薬組成物である。

[0010] また、別の態様としては、キサンチンォキシダーゼの阻害剤、或いは高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症の予防又は治療剤製造のための一般式 (I)で示される 2-フエ-ルチオフェン誘導体またはその製薬学的に許容される塩の使用であり、一般式 (I)で示される 2-フエ二ルチオフェン誘導体またはその製薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症の予防又は治療法である。

発明の効果

[0011] 本発明化合物は、強力なキサンチンォキシダーゼ阻害作用を有することから、例えば、高尿酸血症、痛風、尿酸尿路結石症、高尿酸血症を伴う腎機能障害、炎症性腸疾患 (潰瘍性大腸炎、クローン病)、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、臓器移植時もしくは虚血再灌流時の臓器障害、腫瘍崩壊症候群、心不全、脳血管障害、特に、高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症の治療又は予防薬として有用である。

すなわち、後記のように、本発明化合物は優れた尿酸低下作用を有する。本発明化合物は尿酸排泄剤とは異なり、腎機能が低下した患者にも有効である。また、キサンチンォキシダーゼを介して産生される活性酸素の生成を抑制すること、及び AKR1 C3を阻害することにより、優れた抗炎症作用を有する。さらに、本化合物は、ピリミジン代謝経路阻害に基づく副作用を回避できることから、ァロプリノール等の既存のキサンチンォキシダーゼ阻害剤と比較しても優れたプロフィールを有する。

発明を実施するための最良の形態

以下、本発明につ、て詳述する。

本明細書中の一般式の定義において「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素数が 1〜6 (以後、 C と略す)の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。従って「低級

1-6

アルキル」はじアルキルであり、好ましくはメチル、ェチル、 n-プロピル、 n-ブチル基

1-6

等の直鎖状のアルキル、及びイソプロピル、イソブチル、 tert-ブチル、ネオペンチル基等の分枝状のアルキルである。メチル、ェチル、 n-プロピル及びイソプロピル基が特に好ましい。「低級アルキレン」は C アルキレンであり、好ましくはエチレン、トリメ

2-6

チレン、テトラメチレン基等の直鎖状のアルキレン、及びプロピレン、ェチルエチレン

、 1,2-ジメチルエチレン、 1,1, 2,2-テトラメチルエチレン基等の分枝状のアルキレンである。

R⁶における、炭素数 1〜8の鎖状若しくは分枝状アルキルとして好ましくは、ェチル、 n-プロピル、イソプロピル、 n-ブチル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル基である。

「ァルケ-ル」とは、「アルキル」の任意の位置に 1個以上の二重結合を有する基であり、好ましくは C ァルケ-ルであり、より好ましくは分枝が 3以下の C ァルケ-ルで

3-8 3-8

あり、更に好ましくは二重結合を 1個有する C アルケニルである。

3-6

「低級ァルケ-レン」とは C のアルキレンの任意の位置に 1個以上の二重結合を有

3-6

する基であり、好ましくは、プロべ-レン、ブテ-レン、ペンテ-レン、へキセ-レン、 1, 3-ブタジェ-レン基であり、より好ましくは C のァルケ-レンである。 R⁶における、炭素数 1〜8の鎖状若しくは分枝状ァルケ-ルとして好ましくは、プロぺニノレ、ブテニル、ペンテニル、へキセニル、 1,3-ブタジェニル、イソプレニル、 3,3- ジメチルプロペン- 2-ィル基である。

「ハロゲン」は、 F、 Cl、 Br及び Iを示す。好ましくは Fである。「ハロゲノ低級アルキル」とは、 1個以上のハロゲンで置換された C アルキルを意味し、好ましくは 1個以上の

1-6

Fで置換された C アルキルであり、より好ましくは、トリフルォロメチル基である。

1-6

「シクロアルキル」とは、 C の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。

3-10

好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル及びァダマンチル基である。特に好ましくはシクロペンチル及びシクロへキシル基である。

「酸素原子を含んでいてもよいシクロアルキル」は、前記シクロアルキルの他に、シク口アルキルの任意の炭素原子の一つが酸素原子で置換された基を包含する。酸素原子を含むシクロアルキルとして好ましくは、ォキシラニル、ォキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロビラ-ル基である。

「ヘテロァリール」とは、 0、 S及び N力選択されるへテロ原子を 1〜4個含有する 5 〜7員単環式不飽和環基（単環式へテロァリール）、並びに単環式へテロァリール同士又はベンゼン環と単環式へテロァリールが縮環した二環式へテロァリールの総称である。単環式へテロァリールとして好ましくは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジ -ル、ピロリル、イミダゾリル、トリァゾリル、テトラゾリル、チェニル、フリル、チァゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアジアゾリル、ォキサジァゾリル基が挙げられる。二環式へテロァリールとして好ましくは、インドリル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリ- ル、及びフタラジニル基が挙げられる。

「含窒素飽和へテロ環」としては、 1つの N原子を含み、更に N、 S及び O力なるへテロ原子を 1つ含んでいてもよい 5〜8員飽和若しくは一部不飽和の単環へテロ環であり、好ましくは、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ァゼパン、ジァゼパン、ァゾカン、モルホリン、チオモルホリン及びテトラヒドロピリジン環である。

前記「含窒素飽和へテロ環」において、環原子である Sが酸ィ匕されォキシドゃジォキシドを形成してもよい。また、任意の炭素原子がォキソ基で置換されていてもよい。前記一般式 (I)で示される本発明化合物中、好ましい態様としては、下記一般式 (I

A)で示される化合物及びその塩である。

[化 5]

(式中の記号は以下の意味を有する。

R¹ :- CO H又はテトラゾリル基、

2

R²及び R³ :同一又は互いに異なって、 H、 F又は Cl、

R⁴:- CN、 -NO又は- (CO)-低級アルキル、

2

R⁵ : H又はハロゲン、

X :- 0-、 - N(R⁷)-又は- S -、

R⁷ : H又は低級アルキル、

R⁶：炭素数 1〜8の鎖状若しくは分枝状アルキル、炭素数 3〜8の鎖状若しくは分枝状ァルケ-ル、 -Y-シクロアルキル、 -Y-フエ-ル又は- Y-単環式へテロァリール、ここで、炭素数 1〜8の鎖状若しくは分枝状アルキル、炭素数 3〜8の鎖状若しくは分枝状ァルケ-ル、シクロアルキル、フエ-ル及び単環式へテロァリールは、 - CNで置換されていてもよい、

Y:結合、低級アルキレン又は低級ァルケ-レン、

ここで、 Xが- N(R⁷)-で表される基のとき、 R⁷は R⁶と一体となり、隣接する窒素原子と共に含窒素飽和へテロ環を形成してもよぐ当該含窒素飽和へテロ環は低級アルキルで置換されていてもよい。 )

一般式 (I)及び (I^A)に示される本発明化合物の好ま U、態様を以下に示す：〔1〕が- CO Hである化合物。

2

〔2〕より好ましくは、 R²が H又は Fである前記〔1〕記載の化合物。

〔3〕より好ましくは、 R³が Hである前記〔2〕記載の化合物。〔4〕より好ましくは、 R⁴が- CN又は- NO、更に好ましくは- CNである前記〔3〕記載の化

2

合物。

〔5〕より好ましくは、 R⁵が H又はハロゲン、更に好ましくは Hである前記〔4〕記載の化合物。

〔6〕より好ましくは、 Xが- 0-である前記〔5〕記載の化合物。

〔7〕より好ましくは、 R⁶が炭素数 2〜6の鎖状若しくは分枝状アルキル、炭素数 3〜6のシクロアルキル、又は-低級アルキレン-炭素数 3〜6のシクロアルキルである前記〔6〕記載の化合物。

〔8〕より好ましくは、 R⁶がェチル、 n-プロピル、イソプロピル、 n-ブチル、イソブチル、ィソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへキシルメチル力なる群より選択される基である前記〔7〕記載の化合物。

一般式 (I)及び (I^A)に示される本発明化合物における、別の好ましい態様は、 Xが- N(R⁷)-であり、 R⁷が R⁶と一体となり、隣接する窒素原子と共に、低級アルキルで置換されて、てもよ、含窒素飽和へテロ環を形成する前記〔5〕記載の化合物である。より好ましくは、当該含窒素飽和へテロ環がピロリジン、ピぺリジン、ホモピぺリジン又はモルホリンである前記〔5〕記載の化合物である。

[0016] 特に好ましい化合物としては、下記群より選ばれる少なくとも一種の化合物である。

5-(3-シァノ - 4-n-プロポキシフエ-ル)チォフェン- 2-カルボン酸、 5-(3-シァノ -4-イソブトキシフエ-ル)チォフェン- 2-カルボン酸、 5-(4-イソブトキシ- 3-ニトロフエ-ル)チォフェン- 2-カルボン酸、 5-{4- [ブチル (メチル)ァミノ] -3-シァノフエ-ル}チォフェン- 2 -カルボン酸、 5-(3-シァノ -4-ピぺリジン- 1-ィルフエ-ル)チォフェン- 2-カルボン酸、 5-(3-シァノ -4-イソブトキシフエ-ル)- 3-フルォロチォフェン- 2-カルボン酸、 5-[3-シァノ -4- (シクロペンチルォキシ)フエ-ル]- 3-フルォロチォフェン- 2-カルボン酸、 5-{4 -[(E)-シンナミルォキシ]- 3-シァノフエ-ル}- 3-フルォロチォフェン- 2-カルボン酸、 5 -(3-シァノ -5-フルォ口- 4-イソブトキシフエ-ル)チォフェン- 2-カルボン酸

[0017] また、本発明化合物には、置換基の種類によっては互変異性体及び光学異性体などが存在する場合があるが、本発明はこれら異性体の混合物や単離されたものを包含する更に、本発明には、一般式 (I)で表される化合物に関する「製薬学的に許容されるプロドラッグ」も含まれる。「製薬学的に許容されるプロドラッグ」とは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で CO H、 NH、 OH等の基へ変換されることにより、本発明化

2 2

合物（I)を生成せしめる化合物である。プロドラッグを形成する基としては、 Prog. Med ., 5, 2157-2161 (1985)や「医薬品の開発」（廣川書店、 1990年)第 7卷分子設計 163 -198に記載の基が挙げられる。なお、一般式 (I)で表される化合物中、 R¹が- CO -低

2 級アルキルである化合物は、それ自体がプロドラッグとして機能する化合物である。

[0018] 本発明化合物 (I)の塩としては、製薬学的に許容される塩であり、具体的にはナトリゥム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の金属を含む無機塩基、或いはメチルァミン、ェチルァミン、エタノールァミン、リジン、オル-チン等の有機塩基との塩やアンモ-ゥム塩等が挙げられる。また、置換基の種類によっては酸付加塩を形成する場合もあり、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、了スパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との塩が挙げられる。

さらに、本発明化合物 (I)及びその塩には、各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質が包含される。

[0019] (製造法）

本発明化合物は、その基本骨格或いは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転ィ匕可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン (T. W. Greene)及びウッツ (P. G. M. Wuts)著、「Protectiv e Groups in Organic Synthesis (第 3版、 1999年）」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、或いは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。また、化合物 (I)のプロドラッグは上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、或いは得られた化合物 (I)を用い反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミドィ匕等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。

第 1製法

[化 6]

(1 ) (2) (I)

(式中、 Qは- B(OH)又は- B(OR^U)OR¹²を、 Halはハロゲンを示す。ここで、 R¹¹及び R¹²

2

は同一又は互いに異なって低級アルキル、又は R¹¹及び R¹²がー体となって低級アルキレンを示す。以下同様。 )

本製法は、化合物（1)と化合物（2)とをカップリングさせることにより、本発明化合物 (I)を製造する方法である。

Halで示されるハロゲンとしては、塩素、臭素及びヨウ素が好ましい。本製法は化合物（1)と（2)を等量、或いは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、室温〜加熱還流下で、通常 0.1時間〜 5日間反応させることによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン (T HF)、 1,4-ジォキサン、 1,2-ジメトキシェタン、 1,2-ジエトキシェタン等のエーテル類、ジクロロメタン、 1,2-ジクロロエタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、 2-プロパノール、ブタノール等のアルコール類、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (DMF)、 N-メチルピロリドン (NMP)、ジメチルスルホキシド (DMSO)、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の無機塩基が好ましい。また、フッ化カリウム、フッ化セシウム等の塩基も用いることができる力この場合、非プロトン性溶媒中で反応を行うことが好ましい。ノラジウム触媒としては、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジゥム、塩化パラジウム- 1 , 1， -ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン等が好まし、。第 2製法

[化 7]

(式中 L¹は脱離基または OHを示す。以下同様。 )

本製法は一般式 (3)で示される化合物をアルキルィ匕反応に付し、本発明化合物 (I )を製造する方法である。

L¹で示される脱離基としてはハロゲン、メタンスルホ -ルォキシ、 p—トルエンスルホ -ルォキシ、トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ基などが挙げられる。

L¹が脱離基の場合、本製法は化合物（3)とアルキル化剤 (4)を等量或いはアルキル化剤 (4)を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、室温〜加熱還流下に、通常 0.1 時間〜 5日間反応させることによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば前記のような、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲンィ匕炭化水素類、 DMF、 NMP、 DMSO等、又はそれらの混合溶媒などが挙げられる。本反応は、塩基又は相間移動触媒の存在下で行うことが好ましい場合がある。この場合の塩基としては、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン（DIPEA)、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]- 7-ゥンデセン (DBU)等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。また、相間移動触媒としては塩ィ匕テトラ- n-ブチルアンモ-ゥム、臭化テトラ- n-ブチルアンモ-ゥム、 18-クラウン- 6 等が挙げられる。

また、 L¹が OHかつ Xが 0の場合、アルキルィ匕は化合物（3)とアルキル化剤（4)を等量或いはアルキル化剤（4)を過剰に用い、ァゾジカルボン酸ェチル又は Ι, - (ァゾジカルボ-ル)ジピペリジンなどのァゾジカルボン酸誘導体、及びトリフエ-ルホスフィンゃトリブチルホスフィンなどのリンィ匕合物で処理することにより行われる。具体的な反応条件及び反応試薬は、 Organic Reactions 42, 335-656, (1992)」及び「有機合成化学協会誌 53, 631-641 (1997)」に詳細に記載されており、その方法に従って、或いは準じて行うことができる。

第 3製法

[化 8]

本製法は化合物（1)と化合物（5)をカップリング反応に付した後、テトラゾール環を環化させることにより、本発明化合物 (la)を製造する方法である。

カップリング反応は前記第 2製法と同様の条件が適用できる。テトラゾール環の環化は、化合物 (6)を芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲンィ匕炭化水素類、 DMF、水等の反応に不活性な溶媒中、又はそれらの混合溶媒中、酸の存在下または非存在下、 O°C〜250°Cでアジィ匕ナトリウムで処理することにより行われる。酸としては塩ィ匕水素等のプロトン酸、及びこれらとトリェチルァミン等の有機塩基との塩、塩化亜鉛等のルイス酸が好ましい。

第 4製法

[化 9]

(7) (I)

(式中 L²は脱離基を示す。以下同様。 )

本製法は化合物（7)と化合物 (8)をィプソ置換反応に付し、本発明化合物 (I)を製造する方法である。 L²で示される脱離基としてはハロゲン、メタンスルホ -ルォキシ、 p-トルエンスルホ- ルォキシ、又はトリフルォロメタンスルホニルォキシ基等が挙げられる。本反応は、前記第 2製法に記載した L¹が脱離基の場合のアルキル化反応と同様の条件で行うことができる。

[0024] なお、第 1製法、第 2製法及び第 4製法記載の反応において、特に R¹として- CO H

2 又はテトラゾリル基を有する化合物の場合、当該基を保護基で保護しておくことが好ましい。このような保護基及び保護、脱保護の条件としては、 -CO H基の場合は前出

2

の「Protective Groups in Organic Synthesis (第 3版、 1999年）」記載の方法を、また、テトラゾリル基の場合は「J. Med. Chem. 34, 2525-2547, (1991)」又は「Chem. Pharm. Bull. 46, 973-981, (1998)」に記載の方法を参考にすることができる。

[0025] その他の製法

種々の官能基を有する本発明化合物は、当業者に自明の方法又は公知の製造法、或いはその変法を適用することによつても製造することができる。例えば、前記製法により得られた本発明化合物を更に置換基修飾反応に付すことにより、所望の本発明化合物を製造することができる。代表的な反応を以下に示す。

(1)アミド化及びエステルイ匕

本発明化合物 (I)中、アミド基を有する化合物又はエステル基を有する化合物は、水酸基又はアミノ基を有する化合物を原料として、カルボン酸又はそれらの反応性誘導体と反応させることにより製造できる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座 (第 4版)」 22卷（1992年）（丸善)等に記載の方法を参考に実施できる。

(2)酸化

本発明化合物 (I)中、 S-ォキシドを有する化合物は、硫黄原子の酸化反応により製造できる。例えば日本化学会編「実験科学講座 (第 4版)」 23卷 (1991年）（丸善)等に記載の方法で行なうことができる。

(3)アルキル化

本発明化合物 (I)中、低級アルコキシ基または低級アルキルアミノ基を有する化合物は、水酸基若しくはアミノ基を有する化合物をアルキルィ匕反応に付すことにより製造できる。反応は第 2製法と同様の条件で行えばよい。原料合成

[化 10]

原料ィ匕合物（la)及び (lb)は、上記の反応経路により製造することができる。

上記反応経路中、アルキルィ匕反応は前記第 2製法と同様の条件が適用できる。また、ィプソ置換反応は、化合物（10)と化合物 (8)とを用い、前記第 2製法に記載した L¹が脱離基の場合のアルキル化と同様の条件で反応を行えばよい。

ホウ素化は、 chem. Rev. 95, 2547—2483(1995)」、「J. Org. Chem. 67, 5394-5397 (

2002)」、「J. Org. Chem. 65, 164-168 (2000)」又は「J. Org. Chem. 60, 7508-7510 (1

995)」に記載の方法に従って行うことができる。

加水分解は、 chem. Rev. 95, 2547-2483 (1995)」又は「J. Org. Chem. 67, 5394-5

397 (2002)」に記載方法に従って行うことができる。

[化 11]

(14)

(式中 L³は F及び CIを、 Hal¹は Br及び Iを示す。以下同様。 )

原料化合物（7a)は、上記の反応経路により製造することができる。

上記反応経路中、ホウ素化及び加水分解は前式の化合物（la)及び (lb)の製造法と同様の反応条件が、また、カップリング反応は前記第 1製法と同様の条件が適用できる。

[0028] 前記原料化合物（7)中、 L²がメタンスルホ -ルォキシ、 p-トルエンスルホ-ルォキシ、又はトリフルォロメタンスルホニルォキシ基である化合物は、水酸基を有する化合物より、スルホ-ルエステルイ匕の常法を用いて製造することができる。

[0029] このようにして製造された化合物 (I)は、遊離のまま、又は常法による造塩処理を施し、その塩として単離'精製される。単離'精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。

各種の異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離できる。例えば光学異性体は、ラセミ化合物を光学活性な有機酸 (酒石酸等）とのジァステレオマー塩に導ヽた後に分別結晶化する方法、或いはキラル充填材を用いた力ラムクロマトグラフィー等の手法により、各々分離精製することができる。また、光学活性ィ匕合物は適切な光学活性ィ匕合物を原料として用いることにより製造することもできる。尚、ジァステレオマーの混合物についても、分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離することができる。

[0030] (試験方法）

本発明化合物の効果は以下の薬理試験により確認された。 1.キサンチンォキシダーゼ阻害活性

(1)試験化合物の調整

試験化合物を DMSO (ナカライ社製）に 10 mMの濃度になるように溶解した後、使用時に目的の濃度に調整して用いた。

(2)測定方法

本発明化合物のキサンチンォキシダーゼ阻害活性評価を、文献記載の方法 (Free Radic. Biol. Med. 6, 607-615, 1992)を一部改変して実施した。すなわち、キサンチンォキシダーゼ (バターミルク由来、シグマ社製）を 50 mMリン酸緩衝液を用いて 0.03 units/mlに調整し、 96穴プレートに 50 1/穴ずつ加えた。最終濃度になるように希釈した試験化合物を 2 1/穴ずつ添加し室温で 20分間処理した。プテリン (シグマ社製 )を最終濃度 5 Mになるように 50 1/穴ずつ加え、室温で 10分間反応させた。励起 3 45 nm、発光 390 nm (キサンチンォキシダーゼによりプテリンが酸化されイソキサントプテリンになり、この条件で発光するようになる）の条件においてマイクロプレートリーダーサファイア (テカン社製)を用いて測定した。

キサンチンォキシダーゼ有り、無しの条件下でのイソキサントプテリンの発光をそれぞれ 0%抑制、 100%抑制とし、 50%抑制する試験化合物の濃度 (IC 値)を算出した。

50

本発明化合物は良好なキサンチンォキシダーゼ阻害活性を有して、た。代表的な実施例化合物の IC 値を下記表 1に示す。

50

[表 1]

一方、比較化合物 1 (前記非特許文献 1記載の化合物番号 2ο)を本試験法によつて評価したところ、 1 μ Μの濃度で阻害作用を示さな力つた。

以上の試験より、本発明化合物が強力なキサンチンォキシダーゼの阻害活性を有することが確認された。 [0032] 2.血清尿酸低下作用

ICRマウスに試験化合物を経口ゾンデを用いて強制経口投与した。投与 2時間後、 6時間後、化合物によっては更に 24時間後、腹大動脈より採血した後、常法により血清を分離した。血清尿酸は尿酸測定キット (尿酸 C テストヮコ一：和光純薬)を用いて、ゥリカーゼ法により吸光度計（SPECTRA MAX 190, Molecular device社製）にて測定し、尿酸低下率を下式により求めた。

尿酸低下率 (%)

= (対照動物の尿酸値試験化合物投与動物の尿酸値 )x 100/対照動物の尿酸値本試験において、本発明化合物の優れた血清尿酸低下作用が確認された。例えば、実施例 1の化合物は、 lmg/kgの経口投与 2時間後、 66%の尿酸低下率を示した。一方、比較化合物 2 (前記特許文献 10の化合物番号 75)は同条件で作用を示さなかった。また、本発明化合物は作用の持続性が高ぐ例えば、実施例 2、 8、 25、 3 3、 39、 47及び 54の化合物は投与 24時間後の尿酸低下率力 0%以上残存していたのに対し、比較ィ匕合物 3 (前記特許文献 1の実施例 77)は作用が大きく下回った。以上の結果より、本発明化合物は強力かつ持続的な血清尿酸低下作用を有することが明ら力となった。

[0033] 3.酢酸誘発腸炎抑制作用

2日間絶食させた wistar ratの直腸内に 3%酢酸を 1 ml投与した。ここで、酢酸の代わりに生理食塩水を 1 ml投与した群を正常群として別途準備した。その後、 3%酢酸投与群につき、試験化合物又は 0.5%メチルセルロース (対照群）を 1日 1回経口投与し、各々の投与群につき 4日目に解剖を行った。大腸の肛門側から 2-7 cmの部分を切り出し、切開してピンセットで便を取り除いた後、洗浄し、病態スコア評価および組織重量を測定した。試験化合物の病態スコアおよび組織重量上昇抑制率は以下の方法により算出した。

病態スコア:便、一般状態、癒着、穿孔、細胞死、潰瘍、浮腫、巨大結腸を各々 0から 4段階に分けて評価し点数ィ匕した。

組織重量上昇抑制率(％) = 100— { (試験化合物投与群の組織重量一正常群の組織重量) / (対照群の組織重量一正常群の組織重量 )χ100} その結果、生理食塩水を直腸内投与した正常群に比べ 3%酢酸投与群は病態スコァの悪ィ匕および顕著な糜爛とそれによる腸組織重量上昇が認められた。一方、試験化合物投与群と対照群を比較すると、試験化合物投与群においては対照群に比べ有意な病態スコア改善および腸組織重量上昇の抑制が認められた。

例えば、実施例 1及び 40の化合物は、 10mg/kgの投与量で組織重量上昇を 70%以上抑制した。

以上の結果より、本発明化合物の潰瘍性大腸炎への有効性が示された。

[0034] 4. トリ-トロベンゼンスルホン酸誘発腸炎抑制作用

本発明化合物の腸炎モデルにおける有効性は、酢酸の代わりにトリ-トロベンゼンスルホン酸（TNBS)を誘発剤として用いるモデル（Cell. Mol. Biol, 38, 189-199, 1992 )によっても評価することができる。そこで、本論文記載の方法を参考に、本発明化合物の腸炎抑制作用を評価した。

すなわち、雄性 wistar rat 200-250gの直腸内に TNBS、又は正常群として生理食塩水を投与した。その後、試験化合物又は 0.5%メチルセルロース (対照群）を 1日 1回経口投与し、各々の投与群につき 21日目に大腸の肛門側から 2-7 cmの部分を切り出し、切開してピンセットで便を取り除いた後、洗浄し、病態スコア評価および組織重量を測定した。試験化合物の病態スコアおよび組織重量上昇抑制率は、前記の酢酸誘発腸炎抑制作用の評価法と同様に算出した。

その結果、生理食塩水を直腸内投与した正常群に比べ TNBS投与群は病態スコアの悪ィ匕および顕著な糜爛とそれによる腸組織重量上昇が認められた。一方、試験化合物投与群と対照群を比較すると、試験化合物投与群においては対照群に比べ有意な病態スコア改善および腸組織重量上昇の抑制が認められた。

例えば、実施例 1の化合物は、 3mg/kgの投与量で腸組織重量を 70%以上抑制した以上の結果より、本発明化合物の潰瘍性大腸炎への有効性が示された。以上、 3及び 4の試験結果より、本発明化合物は強力な抗炎症作用を有することが明らかとなった。

[0035] 5.ピリミジン合成経路阻害作用既存の高尿酸血症治療薬であるァロプリノールは、望ましくない作用として腎機能障害が見られることが知られている。先に述べたように、ァロプリノールが核酸類似の構造を有することから、この要因の一つとして、ピリミジン合成系路を阻害することが推察されている。近年のキサンチンォキシダーゼ阻害剤の研究では、ピリミジン合成経路に影響を与えない化合物が望まれている。例えば、比較ィ匕合物 3は、ァロプリノールと比較して、腎機能障害の指標である BUN (Blood Urea Nitrogen :血中尿素窒素)の濃度上昇作用が減弱していることが報告されている（Research Communications in Molecular Pathology and Pharmacology, 104(3), 293-305, (1999))。そこで、当該文献記載の方法に従ヽ、本発明化合物の BUN値に与える影響を確認した。

その結果、本発明化合物の BUN値に与える影響は少ないことが判明した。例えば、実施例 1の化合物は 30 mg/kgの経口投与でも阻害作用を全く示さな力つた。

以上の結果より、本発明化合物はピリミジン合成系路の阻害が無いことから、これに基づく副作用を示さないという利点が明らかとなった。

[0036] 6. AKR1C3阻害作用

アルド-ケトリダクターゼに属する分子として知られる AKR1C3は多機能酵素として知られている（実験医学 23, 90-97, 2005) o AKR1C3を阻害する化合物は炎症性疾患をはじめとする様々な病態治療への応用が期待されている (Mol. Pharmacol 67, 60-6 8, 2005)(Current Pharmaceutical Design 10, 3505—3524, 2004) (J. Biol. Chem 273, 1 855-1888, 1998)。本発明化合物について、 Chemico- Biological Interactions 143-14 4, 503-513, 2003記載の方法に従い（但し、基質として 9,10- phenanthrenequinoneを用いた)、 AKR1C3阻害活性の有無を試験した結果、意外にも当該酵素の阻害活性を有することが判明した。

例えば、実施例 2、 3、 24及び 27の化合物は 1〜3 /ζ Μの IC 値を示した。

50

以上の結果より、本発明化合物はキサンチンォキシダーゼ阻害とは独立に抗炎症作用を有する化合物であることが示唆された。したがって、本発明化合物は効果の高

Vヽ抗炎症薬として期待される。

[0037] 以上の試験により、本発明化合物は、 1)キサンチンォキシダーゼの阻害作用とこれに基づく優れた尿酸低下作用及び抗炎症作用を有すること、 2) BUN値に与える影響が少なぐしたがって、ピリミジン代謝経路阻害に基づく腎機能障害等の副作用を回避できること、 3)キサンチンォキシダーゼのみならず AKR1C3を阻害し、抗炎症薬として優れたプロフィールを有すること、が確認された。なお、本発明化合物は、腎機能の低下した高尿酸血症の患者にも有効である点で尿酸排泄剤に優れる。

[0038] 本発明化合物 (I)又はその塩を有効成分として含有する医薬組成物は通常製剤化に用いられる担体ゃ賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。

投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、或いは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮剤、経鼻剤或いは吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される力通常、経口投与の場合、成人 1日当たり 0.001 mg/kg乃至 100 mg/kg程度であり、これを 1回で、或いは 2〜4回に分けて投与する。また、症状によって静脈投与される場合は、通常、成人 1回当たり 0.0001 mg/kg乃至 10 mg/kgの範囲で 1日に 1回乃至複数回投与される。また、吸入の場合は、通常、成人 1回当たり 0.0001 mg/kg乃至 1 mg/kgの範囲で 1日に 1回乃至複数回投与される。本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質力少なくとも一つの不活性な賦形剤、例えば乳糖、マン-トール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよ、。

[0039] 経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、ェタノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート 80 (局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することちでさる。

[0040] 吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体、半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば、ラタトースゃ澱粉のような賦形剤や、更に、 _PH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、若しくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよぐ乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。或いは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルォロアルカン、ヒドロフルォロアルカン又は二酸ィ匕炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよ、。

坐剤の製造に際しては、低融点のワックス、例えば脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバターを融解し、活性成分を加え、撹拌によって一様に分散する。その後、適切な型に注入して冷却し固化させる。液状の製剤は、溶液、懸濁液、保持浣腸及びェマルジヨン、例えば水またはプロピレングリコール水溶液を包含する。

実施例

[0041] 以下、実施例に基づき本発明化合物 (I)の製法を更に詳細に説明する。本発明下記実施例に記載の化合物の発明のみに限定されるものではな、。また原料化合物の製法を参考例に示す。

また、参考例、実施例及び後記表中以下の略号を用いる。

Ex:実施例番号、 REx:参考例番号、 No :化合物番号、 Dat :物理化学的データ（F: F AB-MS(M+H)\ FN: FAB- MS(M- H)―、 ES : ESI- MS(M+H)+、 ESN : ESI- MS(M- H)―、 AP: API-ES-MS(M+H)\ EI : EI-MS(M)\ [上記の質量分析測定値の後に (Na)と記載した化合物は、 Na塩として観測されたものを、また、（G-2W)と記載したものは、グリセリン付力卩物ニ脱水物として観測されたものであることを示す]、 NMR: DMSO-d中の 1H N

6

MRにおける特徴的なピークの δ (ppm)、 NMRC : CDC1中の¹ H NMRにおける特徴的

3

なピークの δ (ppm)、 Str:構造式、 Syn:製造法 (数字は同様に製造した実施例番号を示す [フリー体ィ匕合物については、造塩工程を省略して実施])、 Sal:塩 (記載のない化合物はフリー体であることを示す）、 Me :メチル、 Et :ェチル、 nPr:n-プロピル、 iPr: イソプロピル、 cPr:シクロプロピル、 nBu:n-ブチル、 iBu:イソブチル、 tBu:tert-ブチル、 cBu:シクロブチル、 iPen:イソペンチル、 cPen:シクロペンチル、 cHex:シクロへキシル、 Ph:フエ-ル、 3Py: 3-ピリジル、 4Py:4-ピリジル、 A ァセチル及び Bn：ベンジル。

[0042] 参考例 1

5-ブロモ -2-ヒドロキシベンゾ-トリル、臭ィ匕イソブチル及び炭酸カリウムを臭化テトラ -n-ブチルアンモ -ゥム存在下、 DMF中で 80°Cで加熱することにより、 5-ブロモ -2-ィソブトキシベンゾ-トリルを得た。 F: 254, 256

[0043] 参考例 2

2,2-ジメチル- 1-プロパノールと水素化ナトリウムを DMF中、 0°Cで攪拌後、 5-ブロモ -2-フルォ口べンゾ-トリルをカ卩え、室温で反応させることにより、 5-ブロモ -2- (2,2-ジメチルプロポキシ)ベンゾ-トリルを得た。 NMRC: 3.67 (2H, s), 6.83 (1H, d), 7.64 (1H , d)

[0044] 参考例 3

5-ブロモ -2-フルォ口べンゾ-トリルとピぺリジンを炭酸セシウム存在下、 DMSO中、 80°Cで加熱することにより、 5-ブロモ -2-ピぺリジン- 1-ィルベンゾ-トリルを得た。 F: 2 65

[0045] 参考例 4

5-ブロモ -2-イソブトキシベンゾ-トリルとホウ酸トリイソプロピルを THFとトルエンの混合溶媒に溶解し、この溶液に— 60°C以下で n-ブチルリチウム-へキサン溶液を滴下した。 20°Cに昇温後 1M塩酸を加え、室温で撹拌することにより、（3-シァノ -4-ィソブトキシフエ-ル)ホウ酸を得た。 F: 220

[0046] 参考例 5

₅_[₄_ (ベンジルォキシ) ₃_シァノフエ-ル]チォフェン— ₂_カルボン酸メチルとペンタメチルベンゼンを、トリフルォロ酢酸中、室温で撹拌することにより、 5-(3-シァノ -4-ヒドロキシフエニル)チォフェン- 2-カルボン酸メチルを得た。 FN： 258

[0047] 参考例 6

5-ブロモチオフン- 2-カルボ-トリル、アジ化ナトリウム及びトリェチルァミン塩酸塩をトルエン中で 100°Cにて加熱することにより、 5_(5_ブロモ - 2_チェ-ル) -1H-テトラゾールを得た。 ES: 231, 233

[0048] 参考例 7

塩化チォ -ルをメタノールへ加えた後、 5-ブロモ -3-メチルチオフェン- 2-カルボン酸を加え、この溶液を加熱還流することにより、 5-ブロモ -3-メチルチオフェン- 2-カルボン酸メチルを得た。 EI: 234, 236

[0049] 参考例 8

3-エトキシチォフェン- 2-カルボン酸メチルの酢酸溶液に臭素をカ卩え、室温にて撹拌した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、 5-ブロモ -3-エトキシチォフェン- 2-カルボン酸メチル（F: 265, 267)と 4-ブロモ -3-エトキシチォフェン- 2- カルボン酸メチル（F: 265, 267)を得た。

[0050] 参考例 9

5-(3-シァノ -4-ヒドロキシフエ-ル)チォフェン- 2-カルボン酸メチルのピリジン溶液にトリフルォロメタンスルホン酸無水物をカ卩え、室温で撹拌することにより、 5-(3-シァノ -4-{[(トリフルォロメチル)スルフォ -ル]ォキシ }フエ-ル)チォフェン- 2-カルボン酸メチルを得た。 F: 392

[0051] 参考例 10

5-ブロモチォフェン- 2-カルボン酸メチルと (3-シァノ -4-フルオロフェ -ル)ホウ酸の 1,2-ジメトキシェタン溶液に、フッ化セシウムおよびテトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウムをカ卩え、加熱還流下反応させることで、 5_(3-シァノ _4_フルオロフェ -ル）チォフェン- 2-カルボン酸メチルを得た。 F: 262 [0052] 参考例 11

5-(4-ベンジルォキシフエニル)チォフェン- 2-カルボン酸メチルとペンタメチルベンゼンを用いて参考例 5の方法に従!、5- (4-ヒドロキシフエ-ル)チォフェン- 2-カルボン酸メチルを得た。 FN: 233

5-(4-ヒドロキシフエ-ル)チォフェン- 2-カルボン酸メチルの THF溶液に水素化ナトリゥムと無水酢酸を加え、室温で撹拌することにより、 5-[4_ (ァセチルォキシ)フエニル] チォフェン- 2-カルボン酸メチルを得た。 ES: 277

5-[4- (ァセチルォキシ)フエ-ル]チォフェン- 2-カルボン酸メチルのクロ口ベンゼン溶液に塩ィ匕アルミニウムを加え、 120°Cで撹拌することにより、 5-(3-ァセチル -4-ヒドロキシフエ-ル)チォフェン- 2-カルボン酸メチルを得た。 F: 277

[0053] 参考例 12

5-(3-シァノ -4-ヒドロキシフエ-ル)チォフェン- 2-カルボン酸メチルと N-クロロコハク酸イミドをァセトニトリル中、室温で撹拌することにより、 4-クロ口- 5-(3-シァノ -4-ヒドロキシフエ-ル)チォフェン- 2-カルボン酸メチルを得た。 ESN: 292

[0054] 参考例 13

2,3-ジフルォ口べンゾ-トリルと 2- (メチルスルフォ -ル)エタノールの DMF溶液に水素化ナトリウムをカ卩え、室温で撹拌することにより、 3-フルォ口- 2-ヒドロキシベンゾ-トリルを得た。 FN: 136

3-フルォロ- 2-ヒドロキシベンゾ-トリルと N-ブロモコハク酸イミドをァセト-トリル中、室温で撹拌することにより、 5-ブロモ -3-フルォ口- 2-ヒドロキシベンゾ-トリルを得た。 EI: 215, 217

[0055] 参考例 14

(4-ベンジルォキシ- 3-シァノフエ-ル)ホウ酸と 4,5-ジブロモ- 3-フルォロチォフェン -2-カルボン酸メチルを、トルエンと 1 M炭酸ナトリウム水溶液の混合溶液に溶解し、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム存在下、 110°Cで 2.5 日間加熱し、 4- ブロモ -5-(4-ベンジルォキシ- 3-シァノフエ-ル)- 3-フルォロチォフェン- 2-カルボン酸メチルを得た。 4-ブロモ -5-(4-ベンジルォキシ- 3-シァノフエ-ル)- 3-フルォロチォフェン- 2-カルボン酸メチルとトリエチルァミンを 1 ,4-ジォキサン中、パラジウム炭素存在下、常圧の水素雰囲気下室温にて撹拌し、 5-(3-シァノ -4-ヒドロキシフヱニル) - 3-フルォロチォフェン- 2-カルボン酸メチルを得た。 FN: 276

[0056] 参考例 15

(3-シァノ -4-ベンジルォキシ- 5-フルオロフェ -ル)ホウ酸と 5-ブロモチォフェン- 2- カルボン酸メチルをトルエンと 2 M炭酸ナトリウム水溶液の混合溶液に溶解し、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム存在下、 3時間加熱還流し、 5-(3-シァノ -4- ベンジルォキシ- 5-フルオロフェニル)チォフェン- 2-カルボン酸メチルを得た。 F: 368

5-[4- (ベンジルォキシ) -3-シァノ -5-フルオロフェ -ル]チォフェン- 2-カルボン酸メチルをメタノール- THF (1:1)中、パラジウム—炭素存在下、常圧の水素雰囲気下室温にて撹拌し、 5-(3-シァノ -5-フルォロ- 4-ヒドロキシフエ-ル)チォフェン- 2-カルボン酸メチルを得た。 FN: 276

[0057] 参考例 16〜34

参考例 1の方法と同様にして参考例 16〜 21の化合物を、参考例 2の方法と同様にして参考例 22〜23の化合物を、参考例 3の方法と同様にして参考例 24の化合物を、参考例 4の方法と同様にして参考例 25〜34の化合物を、対応する原料を使用して製造した。参考例 16〜34の化合物の構造及び物理ィ匕学的データを後記表 2に示す

[0058] 実施例 1

(1) 5-(3-シァノ -4-ヒドロキシフエ-ル)チォフェン- 2-カルボン酸メチル 150 mgとヨウ化 n-プロピル 117 mgを DMF 5 mlに溶解し、炭酸カリウム 129 mg、臭化テトラ- n-ブチルアンモ -ゥム 19 mg存在下、溶液を 80 °Cで 3時間加熱した。反応液を冷却後、水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、得られた残渣を混合溶媒 (へキサン:酢酸ェチル =10 : 1)で洗浄することにより、 5-(3-シァノ -4-n-プロポキシフエ-ル)チォフェン- 2-カルボン酸メチル 110 mgを得た。

(2)この化合物 70 mgをメタノール 2 mlと THF 2 mlの混合溶液に溶解し、 1 M水酸化ナトリウム水溶液を 0.28 ml加え、 60 °Cにて 2時間加熱した。反応液を室温に冷却し、ジイソプロピルエーテルで希釈後、水層を分離した。水層を 1 M塩酸で中和した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行うことにより、 5-(3-シァノ - 4-n-プロポキシフエ-ル)チォフェン- 2-カルボン酸 57 mgを得た。

(3) 5-(3-シァノ -4-n-プロポキシフエ-ル)チォフェン- 2-カルボン酸 660 mgのメタノール 15 ml懸濁液に 0 °Cにてナトリウムメトキシド 149 mgを加え、撹拌した。溶液温度を室温まで上昇させた後、溶液を減圧濃縮し、 5-(3-シァノ -4-n-プロポキシフエ -ル)チォフェン- 2-カルボン酸ナトリウム 750 mgを得た。

[0059] 実施例 2

(1) (3-シァノ -4-イソブトキシフエ-ル)ホウ酸 1.04 gと 5-ブロモチォフェン- 2-カルボン酸メチル 1.05 gを、トルエンと 1 M炭酸ナトリウム水溶液の混合溶液に溶解し、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム 0.30 g存在下、 100°Cで 1時間加熱した。反応液を酢酸ェチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル：クロ口ホルム =35： 15 : 50)で精製後、メタノールで洗浄することにより、 5-(3-シァノ -4-イソブトキシフエ- ル)チォフェン- 2-カルボン酸メチル 1.17 gを得た。

(2)この化合物 1.17 gをメタノール 20 mlと THF 50 mlの混合溶液に溶解し、 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を 6 ml加え、 50°Cにて 1時間加熱した。室温に冷却後、 1 M塩酸で中和し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行った。残渣をエタノールと水の混合溶媒力も再結晶を行うことにより、 5-(3-シァノ -4-イソブトキシフエ-ル)チォフェン- 2-カルボン酸 821 mgを得た。

[0060] 実施例 3

(1)アルゴン雰囲気下、 4-ブロモ -1-イソブトキシ- 2-ニトロベンゼン 820 mg及びビスピナコラトジボロン 830 mgをトルエンに溶解し、ジクロロジ（トリフエ-ルホスフィン）パラジゥム 60 mg、トリフエ-ルホスフィン 50 mg及び酢酸カリウム 350 mgの存在下、溶液を 15時間加熱還流した。室温に冷却後、この溶液に 5-ブロモチォフェン- 2-カルボン酸メチル 660 mg、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム 150 mg、 2 M炭酸ナトリウム水溶液 7.5 mlを加え、 100 °Cにて 6時間加熱した。室温に冷却後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を乾燥し、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =90 : 10)で精製することにより、 5-(3--トロ- 4- イソブトキシフエニル)チォフェン- 2-カルボン酸メチル 790 mgを得た。

(2)この化合物 570 mgをエタノール 10 mlと THF 10 mlの混合溶液に溶解し、 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を 3 ml加え、 60°Cにて 18時間加熱した。室温に冷却後、水、酢酸ェチルで希釈し、水層を分離した。水層を 1 M塩酸で中和した後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を乾燥、減圧濃縮を行うことにより、 5-(3-二トロ- 4-イソブトキシフエ-ル)チォフェン- 2-カルボン酸 350 mgを得た。

[0061] 実施例 4

(1) (3-シァノ -4-イソブトキシフエ-ル)ホウ酸と 4,5-ジブロモ- 3-フルォロチォフェン- 2 -カルボン酸メチルを用いて実施例 2 (1)の方法に従!、、 4-ブロモ -5-(3-シァノ -4-ィソブトキシフエ-ル)- 3-フルォロチォフェン- 2-カルボン酸メチルを得た。この化合物 1 .75 gのエタノール 60 ml懸濁液に 10%パラジウム炭素 1.00 gを加え、常圧の水素雰囲気下室温にて 4時間撹拌した。不溶物を濾去した後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 10： 1→5： 1 )にて精製することにより、 5-(3-シァノ -4-イソブトキシフエ-ル)- 3-フルォロチォフエン- 2-カルボン酸メチル 0.39 gを得た。

(2)この化合物を、 THF 15 mlに溶解し、 1 M水酸化ナトリウム水溶液 2.5 mlを加え、 60°Cにて 5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、 1 M塩酸 2.5 mlおよび水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を乾燥し、減圧濃縮し、得られた固体を酢酸ェチル及びへキサン力再結晶することにより、 5-(3-シァノ -4-イソブトキシフエ -ル) -3-フルォロチォフェン- 2-カルボン酸 252 mgを得た。

(3) 5-(3-シァノ -4-イソブトキシフエ-ル)- 3-フルォロチォフェン- 2-カルボン酸 1.81 gのエタノール 60 ml溶液に水酸化ナトリウム 215 mgを加え、 80 °Cで終夜撹拌した。反応液を室温に冷却後、析出物を濾取し、 5-(3-シァノ -4-イソブトキシフエ-ル) - 3-フルォロチオフヱン- 2-カルボン酸ナトリウム 1.60 gを得た。

[0062] 実施例 5

4-ブロモ -1-イソブトキシ- 2-ニトロベンゼン 1.0 g、ビス（ピナコラト）ジボロン 1.0 g、酢酸カリウム 1.2 g及びテトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム 0.1 gを、トルェン 40 ml中、アルゴン雰囲気下 100 °Cで 4日間加熱した。反応溶液に 5-ブロモチォフェン- 2-カルボ-トリル 658 mg、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム 0.1 g 、 1,4-ジォキサン 10 ml及び 2M炭酸ナトリウム水溶液 12 mlを加え、アルゴン雰囲気下 100 °Cで 4時間加熱した。反応溶液を水と酢酸ェチルで希釈した後、セライトでろ過した。ろ液を酢酸ェチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 90 : 10)で精製することにより、 5-(4-イソブトキシ- 3-ニトロフエ-ル)チォフェン- 2- カルボ-トリル 522 mgを得た。この化合物 214 mg、トリェチルァミン塩酸塩 0.13 g及びアジ化ナトリウム 60 mgをトルエン 20 ml中 100°Cにて 14時間加熱した。トリェチルアミン塩酸塩 0.13 g及びアジィ匕ナトリウム 60 mgを追カ卩し、 100°Cにて 4時間加熱した。反応液を水で抽出し、水層を 1M塩酸で酸性とした。析出物をろ取、水洗、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =94.7： 5： 0.3)で精製することにより、 5-[5-(4-イソブトキシ- 3-ニトロフエ-ル)- 2-チェ-ル] -1H-テトラゾール 67 mgを得た。

[0063] 実施例 6

(3-シァノ -4-イソブトキシフエ-ル)ホウ酸 0.31 g、 5- (5-ブロモ -2-チェ-ル)- 1H-テトラゾール 267 mg、塩化トリフエ-ルメタン 0.56 gを、 1,4-ジォキサン 10 mlと 1M炭酸ナトリウム水溶液 5 mlの混合液に溶解し、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジゥム 0.11 g存在下、この溶液を 100°Cで 1.5時間加熱した。反応液を水と酢酸ェチルで希釈した後、セライトでろ過した。ろ液に濃塩酸を加え、溶液を pH=lとし、この溶液を 10分間撹拌した。 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和と抽出を行い、得られた水層を 1M塩酸で酸性とした。酢酸ェチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム： THF: メタノール：酢酸 =88.9 : 10 : 1 : 0.1)で精製し、混合溶媒 (クロ口ホルム： THF：メタノール：酢酸 =88.9 : 10 : 1 : 0.1)より再結晶を行うことにより、 2-イソブトキシ -5-[5-(1Η-テトラゾール- 5-ィル) -2-チェ-ル]ベンゾ-トリル 52 mgを得た。

[0064] 実施例 7

(1) 5- (3-シァノ -4- { [(トリフルォロメチル)スルフォ -ル]ォキシ }フエ-ル)チォフェン- 2- カルボン酸メチル 500 mgのジォキサン 1 ml溶液に、ァゼパン 634 mgを加え、 90 °Cで 20分加熱した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =90: 10-70:30)で精製後、 5-(4-ァゼパン- 1-ィル- 3-シァノフエ- ル)チォフェン- 2-カルボン酸メチル 157 mgを黄色固体として得た。

(2)この化合物 147 mgをメタノール 3 mlと THF 3 mlの混合溶液に溶解し、 1 M水酸化ナトリウム水溶液を 1 ml加え、 60°Cにて 11時間加熱した。室温に冷却後、 1 M塩酸で中和し、クロ口ホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行った。残渣をエタノール 10 mlに溶解し、 1 M水酸化ナトリウム水溶液を 0.48 ml加え、室温で 30分撹拌した。析出した結晶をろ過し、減圧下乾燥することにより、 5 -(4-ァゼパン- 1-ィル- 3-シァノフエ-ル)チォフェン- 2-カルボン酸ナトリウム 108 mg を淡黄色固体として得た。

実施例 8

(1) 5-(3-シァノ -4-フルオロフェ -ル)チォフェン- 2-カルボン酸メチル 261 mg、 N-メチルブタン- 1-ァミン 0.24 mlと炭酸セシウム 651 mgを DMSO 4 ml中、 50°Cにて 13 時間加熱した。室温に冷却後、反応溶液を水で希釈した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =8： 1)で精製することにより、 5-{4- [ブチル (メチル)ァミノ] -3-シァノフエ-ル}チォフェン- 2-カルボン酸メチル 186 mgを得た

(2)この化合物 163 mgをメタノール 4 mlと THF 4 mlの混合溶液に溶解し、 1 M水酸化ナトリウム水溶液を 0.65 ml加え、 50°Cにて 17時間加熱した。室温に冷却後、

1 M塩酸で中和し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行った。残渣をエタノールと水の混合溶媒力ゝら再結晶し、 5-{4- [プチル (メチル)ァミノ] -3-シァノフエ-ル}チォフェン- 2-カルボン酸 107 mgを得た。 5-{4- [ブチル (メチル)ァミノ] -3-シァノフエ-ル}チォフェン- 2-カルボン酸 102 mgをエタノール 10 mlに溶解し、 1 M水酸化ナトリウム水溶液を 0.33 ml加え、室温で 15分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を 2-プロパノールに懸濁させ、析出物を濾取し、 5-{ 4- [ブチル (メチル)ァミノ] -3-シァノフエ-ル}チォフェン- 2-カルボン酸ナトリウム 102 mgを淡黄色固体として得た。

[0066] 実施例 9

[3-シァノ -4- (イソブチルチオ)フエ-ル]ホウ酸と 5-ブロモチォフェン- 2-カルボン酸メチルを用いて実施例 2の方法に従、、 5-[3-シァノ -4- (イソブチルチオ)フエ-ル]チォフェン- 2-カルボン酸を得た。得られた 5-[3-シァノ -4- (イソブチルチオ)フエ-ル]チオフン- 2-カルボン酸 333 mgをエタノール 10 mlに懸濁し、懸濁液に 1 M水酸化ナトリウム水溶液を 1.05 ml加え、室温で 20分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を 2-プロパノールに懸濁させ、析出物を濾取し、 5-[3-シァノ -4- (イソブチルチオ）フエ-ル]チォフェン- 2-カルボン酸ナトリウム 256 mgを得た。

[0067] 実施例 1、 2、 3、 4、 7、 8、 9の方法と同様にして後記表 4乃至 7に示す実施例 10〜 54の化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。

実施例 1〜54の化合物の構造及び物理ィ匕学的データを表 3乃至 7に示す。なお、当該表中の実施例番号 (Ex)に付記された括弧書きの数字は、当該化合物が製造された工程番号を示す。例えば、表 3の実施例番号 1 (1)の化合物は、実施例 1中の製造工程（1)で得られたィ匕合物であることを示す。

また、表 8及び 9に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例に記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより、容易に合成することができる。

[0068] [表 2]

[ε挲] [6900]

0SSSl0/S00Zdf/X3d εε

]

5]

7] s) s) d) ， d) s) s) d) ， m)，

8]

産業上の利用可能性

本発明化合物は、強力なキサンチンォキシダーゼ阻害作用を有することから、例えば、高尿酸血症、痛風、尿酸尿路結石症、高尿酸血症を伴う腎機能障害、炎症性腸疾患 (潰瘍性大腸炎、クローン病)、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、臓器移植時もしくは虚血再灌流時の臓器障害、腫瘍崩壊症候群、心不全、脳血管障害、特に、高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症の治療又は予防薬として有用である。

Claims

請求の範囲

下記一般式 (I)で示される誘導体又はその塩,

[化 12]

{ EMBED ISISServer , } (I)

(式中の記号は以下の意味を有する。

R^-CO H、 -CO -低級アルキル又はテトラゾリル基、

2 2

R² : H、ハロゲン、低級アルキル又は- 0-低級アルキル、

R³ : H、低級アルキル又はハロゲン、

2

X :- 0-、 - N(R⁷)-又は- S -、

R⁷ : H又は低級アルキル、

Y:結合、低級アルキレン又は低級ァルケ-レン、

下記一般式 α^Α)で示される請求の範囲 1記載の誘導体又はその塩。

[化 13]

{ EMBED ISISServer , } (f)

(！^〜及び Xで表される記号は以下の意味を有する。

R¹ :- CO H又はテトラゾリル基、

2

R²及び R³ :同一又は互いに異なって、 H、 F又は Cl、

R⁴:- CN、 -NO又は- (CO)-低級アルキル、

2

R⁵ : H又はハロゲン、

X :- 0-、 - N(R⁷)-又は- S -、

R⁷ : H又は低級アルキル、

Y:結合、低級アルキレン又は低級ァルケ-レン、

[3] R¹が- CO Hである請求の範囲 2記載の誘導体又はその塩。

2

[4] R⁴が- CNである請求の範囲 3記載の誘導体又はその塩。

[5] Xが- 0-である請求の範囲 4記載の誘導体又はその塩。

[6] Xが- N(R⁷)-である請求の範囲 4記載の誘導体又はその塩。

[7] R⁶が炭素数 2〜6の鎖状若しくは分枝状アルキル、炭素数 3〜6のシクロアルキル、又は-低級アルキレン-炭素数 3〜6のシクロアルキルである請求の範囲 5記載の誘導体又はその塩。

[8] R⁷が R⁶と一体となり、隣接する窒素原子と共に、低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環を形成する請求の範囲 6記載の誘導体又はその塩。

[9] 5-(3-シァノ - 4-n-プロポキシフエ-ル)チォフェン- 2-カルボン酸、 5-(3-シァノ -4-イソブトキシフエ-ル)チォフェン- 2-カルボン酸、 5-(4-イソブトキシ- 3-ニトロフエ-ル)チォフェン- 2-カルボン酸、 5-{4- [ブチル (メチル)ァミノ] -3-シァノフエ-ル}チォフェン- 2 -カルボン酸、 5-(3-シァノ -4-ピぺリジン- 1-ィルフエ-ル)チォフェン- 2-カルボン酸、 5-(3-シァノ -4-イソブトキシフエ-ル)- 3-フルォロチォフェン- 2-カルボン酸、 5-[3-シァノ -4- (シクロペンチルォキシ)フエ-ル]- 3-フルォロチォフェン- 2-カルボン酸、 5-{4 -[(E)-シンナミルォキシ]- 3-シァノフエ-ル}- 3-フルォロチォフェン- 2-カルボン酸、 5 -(3-シァノ -5-フルオロ- 4-イソブトキシフエ-ル)チォフェン- 2-カルボン酸からなる群からなる群より選択される請求の範囲 1記載の誘導体又はその製薬学的に許容される塩。

[10] 請求の範囲 1記載の誘導体又はその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。

[11] キサンチンォキシダーゼの阻害剤である、請求の範囲 10記載の医薬組成物。

[12] 高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症の予防又は治療剤である請求の範囲 10に記載の医薬組成物。

[13] 高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症の予防又は治療剤の製造のための、請求の範囲 1に記載の誘導体又はその製薬学的に許容される塩の使用。

[14] 請求の範囲 1に記載の誘導体又はその製薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症の予防又は治療方法。