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WO2005120480A1 - 抗腫瘍効果増強剤、抗腫瘍剤及び癌治療方法 - Google Patents

抗腫瘍効果増強剤、抗腫瘍剤及び癌治療方法 Download PDF

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WO2005120480A1
WO2005120480A1 PCT/JP2005/010182 JP2005010182W WO2005120480A1 WO 2005120480 A1 WO2005120480 A1 WO 2005120480A1 JP 2005010182 W JP2005010182 W JP 2005010182W WO 2005120480 A1 WO2005120480 A1 WO 2005120480A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
antitumor
effective amount
tegafur
gimeracil
platinum
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/010182
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Katsuhisa Koizumi
Junji Uchida
Teiji Takechi
Mamoru Nukatsuka
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to HRP20121062TT priority patent/HRP20121062T1/hr
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Priority to BRPI0511988-0A priority patent/BRPI0511988A/pt
Priority to EP05745983A priority patent/EP1757283B1/en
Priority to EA200602282A priority patent/EA011573B1/ru
Priority to US11/629,185 priority patent/US20080306073A1/en
Priority to DK05745983.6T priority patent/DK1757283T3/da
Priority to MEP-2013-2A priority patent/ME01460B/me
Priority to SI200531637T priority patent/SI1757283T1/sl
Priority to AU2005251588A priority patent/AU2005251588B2/en
Priority to RS20120582A priority patent/RS52668B/en
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Priority to NZ551637A priority patent/NZ551637A/en
Priority to ES05745983T priority patent/ES2393398T3/es
Priority to CA2569739A priority patent/CA2569739C/en
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Definitions

  • the present invention relates to an antitumor effect enhancer, a cancer treatment method aiming at enhancing an antitumor effect by a novel combined administration of an antitumor agent, an antitumor agent and a kit for cancer treatment.
  • tegafur is a drug that gradually releases the active substance 5-fluorouracil (hereinafter referred to as 5-FU), which has been activated in vivo, and has reduced toxicity or side effects in 5-FU. It is.
  • 5-FU 5-fluorouracil
  • gimeracil has a 5-FU degradation inhibitory action about 200 times that of uracil, and thus further enhances the antitumor effect.
  • this combination improves the therapeutic effect by specifically suppressing gastrointestinal toxicity, which is feared that oteracil potassium may increase in association with the enhancement of the antitumor effect of tegafur and gimeracil. doing.
  • UFT and TS-1 contribute to the treatment of various malignant tumors.
  • FOLFOX therapy is complicated to operate, and there are problems such as lower quality of life and high treatment costs due to restraint associated with continuous intravenous injection, and the establishment of a better combination therapy using oxalibratine is the world It is considered in.
  • One of these is the combination therapy of force pecitabine (trade name: Xeloda), an oral fluoropyrimidine anticancer drug, and oxalibratin (X).
  • Patent Document 1 Japanese Patent No. 2557303
  • Patent Document 2 Japanese Patent No. 2614164
  • Patent Document 3 JP-A-8-169825
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-205945
  • Non-Patent Document 1 Journal of Clinical Oncology, Vol.22, 22-30, 2004
  • Non-Patent Document 2 Journal of Clinical Oncology, Vol.21, 2059-2069, 2004
  • Non-Patent Literature 3 Journal of Clinical Oncology, Vol.18, 2938-2947, 2000
  • Non-Patent Literature 4 Journal of Clinical Oncology, Vol.22, 2084-2091, 2004
  • the present invention relates to an antitumor effect enhancer of a combination preparation of tegafur, gimeracil, and oteracil potassium, a cancer treatment method that exhibits an excellent therapeutic effect by using another combination of the combination preparation, and the combination preparation
  • the main objective is to provide anti-tumor agents and kits containing other drugs.
  • the present inventor has decided to develop a combination of tegafur, gimeracil, and oteracil potassium and other antitumor agents in order to develop a cancer treatment method that further contributes to prolonging the survival of patients.
  • the platinum complex cis Side effects are enhanced by using oxalato (1R, 2R-daminocyclohexane) platinum (II) (generic name: oxalibratine, trade name: eloxatin or elplat, hereinafter referred to as 1 OHP) in combination with the above three-component combination. Without significantly increasing the antitumor effect.
  • this new combination therapy has a tumor growth inhibitory effect, which is a combination therapy of tegafur 'uracil, which is a typical standard chemotherapy for large intestine cancer, and d, l-folinate (see Patent No. 2557303) and tegafur.
  • tegafur 'uracil which is a typical standard chemotherapy for large intestine cancer
  • d, l-folinate see Patent No. 2557303
  • tegafur a tumor growth inhibitory effect
  • the present invention provides the following antitumor effect enhancer, cancer treatment method, antitumor agent, antitumor agent kit, method of enhancing antitumor effect, and the like.
  • Item 1 A therapeutically effective amount of tegafur characterized by containing an effective amount of cisoxalate (1R, 2R-diaminocyclohexane) platinum ( ⁇ ) as an active ingredient for enhancing an antitumor effect,
  • An antitumor effect potentiator that enhances the antitumor activity of an antitumor agent comprising an effective amount of gimeracil for enhancing an antitumor effect and an effective amount of oteracil potassium for suppressing side effects.
  • Item 3 A therapeutically effective amount of tegafur, an effective amount of gimeracil for enhancing antitumor effects, an effective amount of oteracil potassium for suppressing side effects, and an effective amount for enhancing antitumor effects
  • a method for treating cancer comprising administering cisoxalate (1R, 2R-diaminocyclohexane) platinum (II) to a mammal together.
  • the ratio of the active ingredient is 1-5 mol of gimeracil, 0.1-5 mol of oteracil potassium, 1 mol of tegafur, cisoxalate (1R, 2R-diaminocyclohexane) platinum (11 The method for treating cancer according to Item 3, wherein the amount is 0.1 to 5 mol.
  • Item 5. The cancer treatment method according to Item 4.
  • Item 6. Formulation form consisting of a plurality of preparations each containing an active ingredient consisting of tegafur, gimeracil, oteracil potassium, and cisoxalate (1R, 2R-diaminocyclohexane) platinum (II) alone or in any combination, or An antitumor agent which is a preparation form consisting of one preparation containing all active ingredients.
  • Item 7 Formulation consisting of a combination preparation containing three active ingredients tegafur, gimeracil and oteracil potassium, and a preparation containing cisoxalate (1R, 2R-diaminocyclohexane) platinum (II) as the active ingredient Item 7.
  • Item 8 The ratio of the active ingredient is 1-5 mol gimeracil, 0.1-5 mol oteracil potassium, 1 mol of tegafur, cisoxalate (1R, 2R-diaminocyclohexane) platinum ( ⁇ 8.
  • Item 9 The antitumor agent according to Item 8.
  • Item 10 An anti-tumor composition comprising a therapeutically effective amount of tegafur, an effective amount of gimeracil for enhancing anti-tumor effects, and an effective amount of oteracil potassium for suppressing side effects; and (b) A kit comprising a combination of a pharmaceutical composition for cancer treatment in a mammal that also has an amount of cisoxalate (1R, 2R diaminocyclohexane) platinum (II) effective for enhancing the antitumor effect.
  • a pharmaceutical composition for cancer treatment in a mammal that also has an amount of cisoxalate (1R, 2R diaminocyclohexane) platinum (II) effective for enhancing the antitumor effect.
  • a method for enhancing the antitumor effect of the antitumor agent comprising administering an effective amount of cisoxalate (1R, 2R-diaminocyclohexane) platinum (II) for enhancing the tumor effect.
  • Item 12 Concurrent with or administration of a therapeutically effective amount of tegafur, an effective amount of gimeracil for enhancing antitumor effect, and an effective amount of oteracil potassium for suppressing side effects Item 12.
  • a therapeutically effective amount of tegafur an effective amount of gimeracil for enhancing antitumor effect
  • an effective amount of oteracil potassium for suppressing side effects Item 12.
  • Item 13 A therapeutically effective amount of tegafur, an effective amount of gimeraci to enhance antitumor effects Cisoxalate (1 R, 2R-diaminocyclohexane) for the production of an antitumor effect potentiator that enhances the antitumor effect of an antitumor agent containing an effective amount of oteracil potassium for the suppression of side effects and side effects )
  • Cisoxalate (1 R, 2R-diaminocyclohexane
  • an antitumor effect potentiator that enhances the antitumor effect of an antitumor agent containing an effective amount of oteracil potassium for the suppression of side effects and side effects
  • Item 14 Increased in the manufacture of antitumor agents containing a therapeutically effective amount of tegafur, an effective amount of gimeracil for enhancing antitumor effects, and an effective amount of oteracil potassium for suppressing side effects.
  • the antitumor effect potentiator of the present invention contains cis-oxalate (1R, 2R-diaminocyclohexane) platinum (II) as an active ingredient.
  • cis-oxalate (1R, 2R-diaminocyclohexane) platinum (II) as an active ingredient.
  • the antitumor effect enhancer the antitumor effect of an antitumor agent containing three components of tegafur, gimeracil and oteracil potassium as active ingredients can be remarkably enhanced.
  • the cancer treatment method of the present invention comprises a therapeutically effective amount of tegafur, an effective amount of gimeracil for enhancing antitumor effect, an effective amount of oteracil potassium for suppressing side effects, and an enhanced antitumor effect.
  • An effective amount of cisoxalate (1R, 2R-diaminocyclohexane) platinum (II) is administered to a mammal in combination.
  • the antitumor agent of the present invention comprises an active ingredient consisting of tegafur, gimeracil, oteracil potassium, and cisoxalate (1R, 2R-diaminocyclohexane) platinum (II), either alone or in any desired manner. It is characterized in that it is a preparation form consisting of a plurality of preparations contained in combination, or a preparation form consisting of one preparation containing all active ingredients.
  • the kit of the present invention comprises (a) a therapeutically effective amount of tegafur, an effective amount of gimeracil for enhancing antitumor effect, and an effective amount of oteracil potassium for suppressing side effects.
  • An antitumor composition and (b) a pharmaceutical composition for the treatment of cancer in mammals comprising an effective amount of cis-oxalato (1R, 2R-diaminocyclohexane) platinum (II) for enhancing the antitumor effect It is characterized by a combination of objects.
  • the method of enhancing the antitumor effect of the present invention comprises a therapeutically effective amount of tegafur, an effective amount of gimeracil for enhancing the antitumor effect, and an effective amount of oteracil potassium for suppressing side effects.
  • an antitumor agent containing cisoxalate (1R, 2R-diaminocyclohexane) platinum (II) in an effective amount for enhancing the antitumor effect It is characterized by being administered in combination.
  • 1 OHP used as an active ingredient of an antitumor effect potentiator is a known compound as a complex containing platinum. 1 OHP has the effect of killing cancer cells by binding to the DNA of cancer cells, causing DNA dysfunction and DNA strand breakage.
  • 1-OHP can be produced according to a known method, for example, the method described in JP-B-60-41077.
  • Tegafur (generic name, chemical name: 5 Fluoro 1- (2-tetrahydrofuryl) 2, 4- (1H, 3H) -pyrimidinedione, hereinafter FT, which is an active ingredient of an antitumor agent ) Is a known compound and is a drug that releases 5-FU, which is the main body of antitumor activity, upon receiving activity in vivo.
  • Tegafur can be produced according to a known method, for example, the method described in JP-B-49-10510.
  • Gimeracil (generic name, chemical name: 2,4 dihydroxy-1,5 pyridine, hereinafter referred to as CDHP) is also a known compound and itself has no antitumor activity. However, it suppresses 5-FU being metabolized and inactivated in vivo, and can enhance the antitumor effect.
  • oteracil potassium (generic name, chemical name: monobotasum 1, 2, 3, 4-tetrahydro
  • OXO Dixo 1, 3, 5 Triazine 6-carboxylate
  • the blending ratio of each component in the antitumor agent containing three components of tegafur, gimeracil and oteracil potassium as an active ingredient is the same as that of a known compounding agent described in, for example, Japanese Patent No. 2614164
  • the amount of gimesil is about 0.1 to 5 mol, preferably about 0.2 to 1.5 mol per mol of tegafur. Preferably, it may be about 0.2 to 2 moles.
  • the antitumor agent may be in the form of a preparation composed of two or more preparations each containing each component alone or in any combination, or a form prepared in one preparation containing all active ingredients. In any case, these are made into a pharmaceutical composition according to a usual method using an appropriate pharmaceutical carrier.
  • the carrier used here include various types commonly used for ordinary drugs, such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, colorants, flavoring agents, flavoring agents, surfactants, and the like. .
  • each component is administered with other components at the same time, or at any time before or after administration of one component. be able to. It is preferable to administer other components at the same time or within 4 hours before and after administration of one component, more preferably within 2 hours.
  • the antitumor effect potentiator of the present invention containing 1-OHP as an active ingredient is formulated by itself into various dosage unit forms. In this case, it is made into a pharmaceutical composition according to a usual method using an appropriate pharmaceutical carrier.
  • the carrier used here include various substances commonly used in ordinary drugs, such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, corrigents, flavoring agents, surfactants, and the like.
  • Antitumor effect potentiators formulated in various dosage unit forms are separated from antitumor agents consisting of three active ingredients, tegafur, gimeracil and oteracil potassium, which are also formulated in various dosage unit forms. Or they can be given at the same time.
  • the antitumor effect potentiator of the present invention can be administered at any time before, after and simultaneously with the administration of the antitumor agent comprising the three components tegafur, gimeracil and oteracil potassium as active ingredients. Preferably, it is administered at the same time or within 4 hours before administration of the antitumor agent, more preferably within 2 hours.
  • the antitumor effect potentiator of the present invention is administered separately or simultaneously with an antitumor agent containing the above-mentioned three components of tegafur, gimeracil and oteracillium as active ingredients, for example, for 1 mol of tegafur
  • the amount of 1-OHP is about 0.1 to 5 mol, preferably about 0.3 to 3 mol, more preferably about 0.4 to 1 mol.
  • the dosage unit form when the antitumor effect potentiator of the present invention is used for the treatment of malignant tumors in mammals including humans is not particularly limited, and is appropriately selected according to the therapeutic purpose. Specifically, parenterals such as injections, suppositories, eye drops, ointments, aerosols, tablets, coated tablets, powders, granules, capsules, solutions, pills, suspensions, emulsions Oral preparations such as these can be exemplified, and an injection dosage form is preferred.
  • the above-mentioned administration agent is produced by a formulation method generally known in this field.
  • 1-OHP which is an active ingredient of the antitumor effect enhancer
  • an antitumor agent containing three ingredients of tegafur, gimeracil and oteracil potassium as active ingredients is further added to an antitumor agent containing three ingredients of tegafur, gimeracil and oteracil potassium as active ingredients.
  • an antitumor agent containing an antitumor effect enhancer is in the form of a preparation comprising a plurality of preparations each containing the above four components alone or in any combination, or a preparation form comprising one preparation containing all active ingredients.
  • the antitumor agent of the present invention is a one-part preparation containing all of the above four components
  • a multi-part preparation comprising a preparation containing 1-3 ingredients and a preparation containing other ingredients May be.
  • a two-drug preparation is preferred in which a combined preparation containing tegafur, gimeracil and oteracil potassium as the active ingredients and a preparation containing 1 OHP as the active ingredients are separated.
  • the blending ratio of each component is not particularly limited, regardless of whether it is a single-drug type or a multi-drug type.
  • gimeracil is 0. About 1 to 5 moles, preferably about 0.2 to 1.5 moles
  • oteracil potassium is about 0.1 to 5 moles, preferably ⁇ or about 0.2 to 2 monoles
  • 1-OHP is about 0. About 1 to 5 monolayers, preferably about ⁇ to about 0.3 to 3 monolayers, more preferably about 0.4 to 1 mol.
  • the molar specific power of each component tegafur: gimeracil: oteracil potassium: 1— ⁇ 1: 0.4: 1: 0.1 It is preferable that it is about 1 to 5 1: 0. 4: 1: 0 More preferably, it is about 3 to 3 moles, more preferably about 1: 0.4: 1: 0.4 to 1 mole.
  • active ingredients are formulated with a pharmaceutical composition according to a conventional method using an appropriate pharmaceutical carrier. Is done.
  • the carrier used here include various types commonly used for ordinary drugs, such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, colorants, flavoring agents, flavoring agents, surfactants, and the like. .
  • each component is administered with other components at the same time or at any time before or after administration of one component. can do.
  • the other components are preferably administered at the same time or within 4 hours before and after administration of one component, more preferably within 2 hours.
  • an antitumor composition comprising a therapeutically effective amount of tegafur, an effective amount of gimeracil for enhancing antitumor effect, and an effective amount of oteracil potassium for suppressing side effects;
  • the kit can also be a combination of pharmaceutical compositions for cancer treatment in mammals.
  • each composition constituting the kit can be in various known formulation forms, and each composition is generally stored in various commonly used containers according to the formulation form.
  • the kit includes, for example,
  • a kit for treating cancer in mammals comprising at least four active ingredients, and at least two containers for these ingredients, wherein tegafur and 1 OHP are contained in different containers. it can.
  • the components (i) to (iv) are preferably in the form of a preparation in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • (i) component and (iv) component are stored in separate containers.
  • the two components may be contained in a separate container, or may be mixed with the component (i) or (iv) and contained in the same container.
  • a kit in which the preparation containing the components (i) to (iii) is stored in one container and the preparation containing the component (iv) is stored in another container is preferable.
  • the dosage unit form when using the antitumor agent of the present invention for the purpose of treatment of mammals including persons suffering from malignant tumors is not particularly limited, and can be appropriately selected according to the purpose of treatment.
  • oral preparations such as injections, suppositories, eye drops, ointments, aerosols, tablets, coated tablets, powders, granules, capsules, liquids, pills, suspensions, emulsions, etc.
  • An agent can be illustrated.
  • the above-mentioned administration agent is produced by a formulation method generally known in this field.
  • excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc, binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, laminaran, Disintegrants such as agar can be used.
  • Capsules are prepared by mixing the active ingredient with the various carriers exemplified above and filling hard gelatin capsules, soft capsules, and the like.
  • polyethylene glycol, cacao butter, lanolin, higher alcohol, esters of higher alcohol, gelatin, semi-synthetic dalyceride, witetbuzole registered trademark, Dynamite Nobel
  • witetbuzole registered trademark, Dynamite Nobel
  • PH adjusters such as sodium, sodium acetate, sodium phosphate, etc., buffers such as dipotassium phosphate, trisodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, sodium citrate, sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, thiolactic acid
  • saccharides such as mannitol, inositol, maltose, sucrose, and ratatose can be used as a stabilizer such as lyophilized.
  • a sufficient amount of glucose or glycerin to prepare an isotonic solution may be contained in the pharmaceutical preparation, and a usual solubilizing agent, painless agent, local anesthetic, etc. are added. May be.
  • a solubilizing agent, painless agent, local anesthetic, etc. are added. May be.
  • the liquid preparation may be an aqueous or oily suspension, solution, syrup, or elixir, and is prepared according to a conventional method using usual additives.
  • ointments such as pastes, creams and gels, white petrolatum, paraffin, glycerin, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicon, bentonite and the like can be used as diluents.
  • the amount of tegafur, gimeracil, oteracillium, and 1-OHP, which are active ingredients in the antitumor agent of the present invention varies depending on the dosage form, administration route, administration plan, etc., and is not particularly limited and can be selected as appropriate. Usually, the amount of active ingredients in the preparation should be about 1 to 70% by weight.
  • the administration method of the preparation of the present invention is not particularly limited, and is determined according to various preparation forms, patient age, sex and other conditions, the degree of symptoms of the patient, etc., enteral administration, oral administration, rectal Administration, intraoral administration, intraarterial / intravenous administration, transdermal administration, etc. are possible.
  • tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules, etc. are administered orally, injections are administered intraarterially or intravenously, suppositories are administered rectum, and ointments are skin.
  • a tegafur 'gimeracil' oteracil potassium combination preparation and intravenously administer a 1 OHP combination preparation.
  • each active ingredient in the present invention can be appropriately selected depending on the usage, patient age, sex, degree of disease, and other conditions.
  • the antitumor effect potentiator or antitumor agent of the present invention can be administered in 1 to 4 times a day.
  • the amount of tegafur is 0.1 to about LOOmgZkgZ days, preferably about 0.2 to 40 mgZkgZ days, more preferably about 0.5 to 20 mgZkgZ days, the amount of gimeracil 1S about 0.02 to 30 mgZkgZ days, Preferably about 0.05 to 12 mgZkgZ days, more preferably about 0.1 to 6 mgZkgZ days, the amount of oteracil potassium is 0.1 to about LOOmgZkgZ days, preferably about 0.2 to 40 mgZkgZ days, more preferably about 0. About 5-20 mgZkgZ days, 1— Quantity of OHP O. 08-200 mgZkgZ ⁇ , preferably about 0.18-80 mgZkggZ days, more preferably about 0.4-40 mgZkgZ days Is good.
  • the usual adult tegafur amount per day is about 0.1 to: LOOmgZkg, 1 — OHP amount about 0.08 to 200 mg / kg, if necessary, diluted with 5% glucose solution, It can be administered gradually over 5 minutes.
  • the daily dose of tegafur is usually about 0.1 to about LOOmgZkg, and the amount of OHP is about 0.08 to 200 mgZkg once a day for 6 to 12 hours. It can be administered by inserting into the rectum at intervals.
  • the types of malignant tumors that can be treated by administering the preparation of the present invention are not particularly limited as long as they are sensitive to the active substance 5-FU, such as head and neck cancer, stomach cancer, colon cancer, rectum.
  • Examples include cancer, liver cancer, gallbladder, bile duct cancer, spleen cancer, lung cancer, breast cancer, bladder cancer, prostate cancer, uterine cancer, pharyngeal cancer, esophageal cancer, renal cancer, ovarian cancer and the like.
  • High effects can be expected especially for colon cancer, rectal cancer, breast cancer, esophageal cancer, gastric cancer, and head and neck cancer.
  • it can be expected to be highly effective against tumors that typically begin to become drug resistant or drug resistant.
  • toxicity special The effects of the triple combination of tegafur, gimeracil and oteracil potassium, which are known anti-tumor agents without increasing the toxicity of the gastrointestinal tract and myelotoxicity, and the antitumor effect exceeding that of the 1-OHP single preparation Can do.
  • anti-tumor effect is one of the standard therapies for colorectal cancer treatment: combination treatment with tegafur uracil and d, l-folate, tegafur 'uracil combination, d, l-folinate and It is superior to the antitumor effect of 1-OHP combination therapy. Furthermore, an excellent antitumor effect enhancing action or antitumor effect can be expected even for 5-FU resistant tumors or multidrug resistant tumors.
  • 1 OHP was prepared by dissolving 1 OHP in a 5% glucose solution for injection (Otsuka Sugar Solution, manufactured by Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.).
  • TS-1 preparation or UFT + LV preparation prepared as described above from the next day (1st day) after grouping It was orally administered once a day for 14 consecutive days at the doses shown in Table 1 below.
  • 1-OHP preparations were grouped.
  • lOmgZkg was administered once in the tail vein immediately before administration of the above preparations.
  • the tumor growth inhibition rate (%) was determined from the average value of the relative tumor volume in the drug administration group and the average value of the relative tumor volume in the control group.
  • the ratio of the weight of the rat on the 15th day to the weight on the 0th day and the weight difference on the 0th day was used as an index indicating the systemic toxicity due to the drug.
  • Table 1 shows the results obtained.
  • the dose converted to folinic acid is shown in the force table using calcium folinate.
  • TS-1 alone has little effect on the resistant strain, but when TS-1 and 1 OHP are used together, the tumor is reduced to the same level (around 50%) as other 5-FU sensitive strains. Growth inhibition rate increased. In addition, no significant change in body weight was observed. Therefore, combined administration of TS-1 and 1 OHP is a significant treatment for 5-FU resistant cancers. Was suggested.
  • mice were grouped (day 0).
  • TS-1 preparations prepared in the same manner as in Pharmacological Test Example 1 were grouped and orally administered to mice at the doses shown in Table 3 below once a day for 14 consecutive days from the next day (Day 1).
  • 1 OHP was administered 10 OmgZkg into the tail vein on the next day after grouping (Day 1) immediately before TS-1 preparation administration.
  • the tumor growth inhibition rate was calculated in the same manner as in Pharmacological Test Example 1.
  • the relative tumor volume difference between the control and treatment groups was determined by the Dunnett test, and the difference between the TS-1 or 1 OHP single agent group and the combination group was determined by the Student t test. Analyzed.
  • the antitumor effect of TS-1 was significantly improved when TS-1 and 1-OHP were used in combination with tumors in which 1 OHP had almost no antitumor effect. Therefore, it was suggested that the improvement of the antitumor effect was due to the antitumor effect enhancing activity of 1-OHP against TS-1. Since the tumor used in this study is a multi-drug resistant tumor, it does not show sensitivity to many anticancer drugs. I was inspired.
  • mice An approximately 2 mm square fragment of human colon cancer COL-1 strain was transplanted subcutaneously to the back of male nude mice BALBZc-nuZnu.
  • mice were grouped (day 0).
  • TS-1 preparations prepared in the same manner as in Pharmacological Test Example 1 were orally administered once a day for 14 consecutive days from the next day of grouping, in a tegafur equivalent dose of 6.9 mgZkg.
  • OHP dissolved in 5% glucose solution was administered 2.8, 3.5, 4.2, or 5.
  • the antitumor effect was calculated on the 15th day by calculating the ratio of the tumor volume at the time of grouping (day 0) and the 15th day as the relative tumor volume, and the average value of the relative tumor volumes of the drug-administered group and the control group Based on the above, the tumor growth inhibition rate was calculated.
  • the statistically significant difference in relative tumor volume between the control group and the TS-1 monotherapy group is the Student's t test, and the dose correlation of the antitumor effect of 1 OHP is the Williams test
  • the statistically significant difference in the relative tumor volume between the control group and the 1 OHP single administration group is due to Dunnett's test, which depends on the combination of TS-1 preparation, 1 OHP single administration group, TS-1 preparation, and 1-OHP combination administration group. The presence or absence of additional effects was analyzed using the IUT procedure.
  • mice on day 15 and the rate of change in weight on day 0 relative to the weights of grouping days were used as indices representing systemic toxicity due to drugs.
  • experiment f row 5 (3 ⁇ 4 force i: hfe, experiment)
  • mice An approximately 2 mm square fragment of human colon cancer COL-1 strain was transplanted subcutaneously to the back of male nude mice BALBZc-nuZnu.
  • mice were grouped (day 0).
  • a suspension of force pecitabine in 0.5% HPMC solution was orally administered once a day for 14 consecutive days, 240, 360, or 540 mg / kg from the next day of grouping.
  • 1 OHP dissolved in 5% glucose solution was administered into the tail vein for 4.2 mgZkgZ days on days 1 and 8 immediately before administration of the force pecitabine preparation.
  • the ratio of the weight of the mouse on day 15 to the weight on day 0 relative to the weight on the day of grouping and the presence or absence of death were used as indicators for systemic toxicity due to drugs.
  • the maximum tolerated dose of force pecitabine that does not cause toxic death in combination therapy with 1 OHP was estimated to be 360 mgZkgZ days.
  • mice An approximately 2 mm square fragment of human colon cancer COL-1 strain was transplanted subcutaneously to the back of male nude mice BALBZc-nuZnu.
  • mice were grouped (day 0).
  • the TS-1 preparation prepared in the same way as in Pharmacological Test 1 was orally administered once a day for 14 consecutive days from the next day after grouping, 6.9 mgZkg of the maximum tolerated dose of tegafur, and 1 OHP was 5%
  • the maximum tolerated dose of 4.2 mg / kg / day was dissolved in the glucose solution and administered into the tail vein.
  • a suspension of force pecitabine in 0.5% HPMC solution was orally administered once a day for 14 consecutive days from the next day of grouping, 360 mgZkg, which is the maximum tolerated dose calculated in the preliminary test, and 1 OHP was 5% glucose.
  • the solution dissolved in the solution was administered at a dose of 4.2 mg / kg / day into the tail vein immediately before administration of the force pecitabine preparation.
  • the anti-tumor effect was calculated on the 15th day by calculating the ratio of the tumor volume at the time of grouping (day 0) and the 15th day as the relative tumor volume. From the above, the tumor growth inhibition rate was obtained. Using the relative tumor volume on the date of determination, the relative tumor in the control group and each drug administration group Statistically significant difference in tumor volume was analyzed by Dunnett test, and statistically significant difference in relative tumor volume between TS-1 preparation and 1 OHP combined administration group and force pecitabine and 1 OHP combined administration group was analyzed by Student's t test did. On the other hand, the weight of mice on day 15 and the rate of change in weight on day 0 relative to the weights of grouping days were used as indicators for systemic toxicity due to drugs.
  • the combination therapy of tegafur 'gimeracil' oteracil potassium and 1 OHP was compared with the combination of tegafur, gimeracil and oteracil potassium alone, without significantly increasing the side effects.
  • the antitumor activity was remarkably increased.
  • the antitumor effect in this case is a significant treatment method compared to the combination of tegafur'uracil, a conventional standard therapy, and d, l-calcium folinate, combined with force pecitabine.
  • Granules were prepared at the above blending ratio by a conventional method.
  • capsules were prepared at the above blending ratio.
  • Suppositories were prepared at the above blending ratio by a conventional method per 2000 mg.

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Description

明 細 書
抗腫瘍効果増強剤、抗腫瘍剤及び癌治療方法
技術分野
[0001] 本発明は、抗腫瘍効果増強剤、抗腫瘍剤の新規併用投与による抗腫瘍効果増強 を目的とした癌治療方法、抗腫瘍剤及び癌治療のためのキットに関する。
背景技術
[0002] 抗腫瘍剤の研究開発は従来から活発に行なわれており、臨床的にも種々の優れた 抗腫瘍剤が悪性腫瘍の治療に導入されている。例えばテガフールは、生体内で活 性ィ匕を受けて活性本体である 5—フルォロウラシル (以下、 5— FUと称する）を徐々 に放出する薬剤であり、 5— FUにおける毒性又は副作用を軽減したものである。
[0003] 又、このテガフールとゥラシルの配合剤（商品名： UFT、テガフール：ゥラシル（モル 比） = 1 :4、大鵬薬品工業 (株)製)が知られている。通常、 5—FUは生体内において 速やかに代謝されて不活性化されるが、この配合剤は、それ自身全く抗腫瘍活性を 有さないゥラシルカ 5— FUのこの不活性ィ匕を抑制することにより、テガフールを単 独で用いる場合と比較して、著しく増強された抗腫瘍効果を示すものである。
[0004] 又、テガフールとギメラシル及びォテラシルカリウムの 3剤配合剤（商品名： TS— 1、 テガフール:ギメラシル:ォテラシルカリウム（モル比） = 1 : 0. 4 : 1、大鵬薬品工業 (株) 製）が知られている。この配合剤では、ギメラシルがゥラシルの約 200倍の 5— FU分 解阻害作用を有することから、さらなる抗腫瘍効果の増強が見られる。また、この配合 剤では、ォテラシルカリウムがテガフールとギメラシルの 2剤による抗腫瘍効果の増強 に付随して上昇することが危惧される消化管毒性を特異的に抑制することにより、治 療効果が向上している。このように、 UFT及び TS— 1は各種の悪性腫瘍の治療に貢 献している。
[0005] しかし、癌患者の生存期間をより延長させるような更に治療効果の高い薬剤や治療 法が必要とされている。この目的で古くから行われる治療法の 1つとして、抗腫瘍作 用の発現機構や副作用の種類が異なる複数の薬剤を組み合わせて投与すること〖こ より治療成績を向上させる試み (併用療法)が行われており、いくつかの併用療法は 治療成績の向上に貢献している（例えば特許文献 1、 2、 3及び 4参照)。例えば、ォ キサリブラチンは単剤での抗腫瘍効果が低いため他剤との併用療法で使用されてお り、併用療法としては 5—フルォロウラシル及びフォリン酸カルシウムとの併用療法 (F
OLFOX)が世界的に汎用されている（例えば、非特許文献 1、 2及び 3参照)。しかし
、FOLFOX療法は操作が煩雑であることから持続静注に伴う拘束に由来する患者 の QOLの低下や高額な治療費等が問題となっており、ォキサリブラチンを用いたより 良 ヽ併用療法の確立が世界中で検討されて ヽる。その一つとして経口フッ化ピリミジ ン系制癌剤である力ぺシタビン (商品名：ゼローダ）とォキサリブラチンの併用療法 (X
ELOX)は FOLFOXとほぼ同等の抗腫瘍効果を有することが報告されている（例え ば、非特許文献 4参照）が、更により治療効果の高い併用療法が必要とされている。 特許文献 1：特許第 2557303号公報
特許文献 2：特許第 2614164号公報
特許文献 3 :特開平 8— 169825号公報
特許文献 4：特開 2002— 205945号公報
非特許文献 1 : Journal of Clinical Oncology, Vol.22, 22-30, 2004
非特許文献 2 Journal of Clinical Oncology, Vol.21, 2059-2069, 2004
非特許文献 3 Journal of Clinical Oncology, Vol.18, 2938-2947, 2000
非特許文献 4 Journal of Clinical Oncology, Vol.22, 2084-2091, 2004
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明は、テガフール ·ギメラシル ·ォテラシルカリウム配合製剤の抗腫瘍効果増強 剤、当該配合製剤に他の薬剤を併用することにより優れた治療効果を示す癌治療方 法、並びに当該配合製剤及び他の薬剤を含有する抗腫瘍剤及びキットを提供するこ とを主な目的とする。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者はこのような現状に鑑み、より患者の生存期間延長に寄与する癌治療法 を開発すべくテガフールとギメラシル及びォテラシルカリウムの 3剤配合剤と他の抗腫 瘍剤を組み合わせた新規の併用療法の研究を重ねた結果、白金錯体であるシス ォキザラート（1R, 2R—ジァミノシクロへキサン）白金 (II) (一般名：ォキサリブラチン、 商品名：エロキサチン又はエルプラット、以下 1 OHPと称する）を上記の 3剤配合剤 に併用することにより、副作用を増強することなく抗腫瘍効果を顕著に増強することを 見いだした。そして、この新規な併用療法による腫瘍増殖抑制効果が、代表的な大 腸癌標準化学療法であるテガフール'ゥラシル配合剤と d,l—フォリン酸塩の併用療 法 (特許 2557303号参照）並びにテガフール'ゥラシル配合剤、 d,l—フォリン酸塩及 び 1—OHPの併用療法 (米国特許 6602870号参照）による腫瘍増殖抑制効果より優 れたものであることを確認し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、下記の抗腫瘍効果増強剤、癌治療方法、抗腫瘍剤、抗腫瘍剤キ ット、抗腫瘍効果を増強させる方法などを提供するものである。
項 1.抗腫瘍効果増強のために有効な量のシス ォキザラート（1R, 2R—ジアミノシ クロへキサン）白金 (Π)を有効成分として含有することを特徴とする、治療に有効な量 のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル及び副作用抑制のた めに有効な量のォテラシルカリウムを含有する抗腫瘍剤の抗腫瘍活性を増強させる 抗腫瘍効果増強剤。
項 2.抗腫瘍剤が、テガフール、ギメラシル及びォテラシルカリウムを、テガフール:ギ メラシル:ォテラシルカリウム = 1 : 0. 4 : 1のモル比で含有するものである項 1に記載 の抗腫瘍効果増強剤。
項 3.治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシ ル、副作用抑制のために有効な量のォテラシルカリウム、及び抗腫瘍効果増強のた めに有効な量のシス ォキザラート（1R, 2R—ジアミノシクロへキサン）白金 (II)を哺 乳動物に併用投与することを特徴とする癌治療方法。
項 4.有効成分の比率が、テガフール 1モルに対して、ギメラシル 0. 1〜5モル、ォテ ラシルカリウム 0. 1〜5モル、シス ォキザラート（1R, 2R—ジアミノシクロへキサン） 白金 (11)0. 1〜5モルである項 3に記載の癌治療方法。
項 5.有効成分のモル比が、テガフール：ギメラシル：ォテラシルカリウム：シスーォキ ザラート（1R, 2R—ジアミノシクロへキサン）白金（II) = 1 : 0. 4 : 1 : 0. 1〜5である項 4 に記載の癌治療方法。 項 6.テガフール、ギメラシル、ォテラシルカリウム、及びシス ォキザラート（1R, 2R —ジアミノシクロへキサン）白金 (II)からなる有効成分をそれぞれ単独若しくは任意の 組合せで含む複数の製剤からなる製剤形態、又は全有効成分を含む一つの製剤か らなる製剤形態である抗腫瘍剤。
項 7.テガフール、ギメラシル及びォテラシルカリウムの 3成分を有効成分とする配合 製剤と、シス ォキザラート（1R, 2R—ジアミノシクロへキサン）白金 (II)を有効成分と する製剤とからなる製剤形態である項 6に記載の抗腫瘍剤。
項 8.有効成分の比率が、テガフール 1モルに対して、ギメラシル 0. 1〜5モル、ォテ ラシルカリウム 0. 1〜5モル、シス ォキザラート（1R, 2R—ジアミノシクロへキサン） 白金 (Π) 0. 1〜5モルである項 6又は 7に記載の抗腫瘍剤。
項 9.有効成分のモル比が、テガフール：ギメラシル：ォテラシルカリウム：シスーォキ ザラート（1R, 2R—ジアミノシクロへキサン）白金 (11) = 1 : 0. 4 : 1 : 0. 1〜5である項 8 に記載の抗腫瘍剤。
項 10. (a)治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメ ラシル、及び副作用抑制のために有効な量のォテラシルカリウムを含有する抗腫瘍 組成物、並びに (b)抗腫瘍効果増強のために有効な量のシス ォキザラート（1R, 2 R ジアミノシクロへキサン）白金 (II)力もなる哺乳動物における癌治療のための医薬 組成物の組合せ力もなるキット。
項 11.治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシ ル及び副作用抑制のために有効な量のォテラシルカリウムを含有する抗腫瘍剤を投 与するに際して、抗腫瘍効果増強のために有効な量のシス ォキザラート（1R, 2R —ジアミノシクロへキサン）白金 (II)を併用投与することを特徴とする、該抗腫瘍剤の 抗腫瘍効果を増強させる方法。
項 12.治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシ ル及び副作用抑制のために有効な量のォテラシルカリウムを含有する抗腫瘍剤の投 与と同時又は投与前後 4時間以内に、シス ォキザラート（1R, 2R—ジアミノシクロ へキサン）白金 (II)を投与することを特徴とする、項 11に記載の方法。
項 13.治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシ ル及び副作用抑制のために有効な量のォテラシルカリウムを含有する抗腫瘍剤の抗 腫瘍効果を増強させる抗腫瘍効果増強剤を製造するための、シス ォキザラート（1 R, 2R—ジアミノシクロへキサン）白金 (II)の使用。
項 14.治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシ ル及び副作用抑制のために有効な量のォテラシルカリウムを含有する抗腫瘍剤の製 造において、増強された抗腫瘍効果を有する抗腫瘍剤を製造するための、シス—ォ キザラート（1R, 2R—ジアミノシクロへキサン）白金 (II)の使用。
[0009] 本発明の抗腫瘍効果増強剤は、シス一ォキザラート（1R, 2R—ジアミノシクロへキ サン）白金 (II)を有効成分として含有するものである。該抗腫瘍効果増強剤によれば、 テガフール、ギメラシル及びォテラシルカリウムの 3成分を有効成分として含有する抗 腫瘍剤の抗腫瘍効果を顕著に増強することができる。
[0010] 本発明の癌治療方法は、治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のため に有効な量のギメラシル、副作用抑制のために有効な量のォテラシルカリウム、及び 抗腫瘍効果増強のために有効な量のシス ォキザラート ( 1R, 2R—ジアミノシクロへ キサン）白金 (II)を哺乳動物に併用投与することを特徴とする。
[0011] また、本発明の抗腫瘍剤は、テガフール、ギメラシル、ォテラシルカリウム、及びシス ォキザラート（1R, 2R—ジアミノシクロへキサン）白金 (II)からなる有効成分をそれ ぞれ単独若しくは任意の組合せで含む複数の製剤からなる製剤形態、又は全有効 成分を含む一つの製剤からなる製剤形態であることを特徴とする。
[0012] さらに、本発明のキットは、（a)治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強の ために有効な量のギメラシル、及び副作用抑制のために有効な量のォテラシルカリウ ムを含有する抗腫瘍組成物、並びに (b)抗腫瘍効果増強のために有効な量のシス —ォキザラート（1R, 2R—ジァミノシクロへキサン）白金 (II)からなる哺乳動物におけ る癌治療のための医薬組成物の組合せカゝらなることを特徴とする。
[0013] さらに、本発明の抗腫瘍効果を増強させる方法は、治療に有効な量のテガフール、 抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル及び副作用抑制のために有効な量 のォテラシルカリウムを含有する抗腫瘍剤を投与するに際して、抗腫瘍効果増強の ために有効な量のシス ォキザラート（1R, 2R—ジアミノシクロへキサン）白金 (II)を 併用投与することを特徴とする。
[0014] 抗腫瘍効果増強剤の有効成分として用いる 1 OHPは白金を含有する錯体で公知 の化合物である。 1 OHPは癌細胞の DNAに結合することにより DNAの機能障害 及び DNA鎖の切断を引き起こし、癌細胞を死滅させる作用を有している。 1-OHP は、公知の方法、例えば特公昭 60— 41077号に記載されている方法に従って製造 できる。
[0015] 抗腫瘍剤の有効成分であるテガフール (一般名、化学名： 5 フルオロー 1一（2— テトラヒドロフリル） 2, 4— (1H, 3H)—ピリミジンジオン、以下 FTと称することがあ る）は、公知の化合物であり、生体内で活性ィ匕を受けて抗腫瘍活性の本体である 5— FUを放出する薬剤である。テガフールは、公知の方法、例えば特公昭 49— 10510 号に記載されて 、る方法に従って製造できる。
[0016] ギメラシル（一般名、化学名： 2, 4 ジヒドロキシ一 5 クロ口ピリジン、以下 CDHPと 称することがある)も、公知の化合物であり、それ自身全く抗腫瘍活性を有さないもの であるが、 5— FUが生体内において代謝されて不活性ィ匕されることを抑制するもの であり、抗腫瘍効果を増強させることができる。
[0017] また、ォテラシルカリウム（一般名、化学名：モノボタシゥム 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ
- 2, 4 ジォキソ一 1, 3, 5 トリァジン一 6—カルボキシレート、以下 OXOと称する ことがある)も公知の化合物であり、それ自身は抗腫瘍活性を有さないが、主に消化 管に分布してその部位での 5— FUの活性ィ匕を抑制することにより消化管障害を抑制 するものである。
[0018] テガフール、ギメラシル及びォテラシルカリウムの 3成分を有効成分として含有する 抗腫瘍剤における各成分の配合割合は、例えば、特許第 2614164号公報に記載さ れている公知の配合剤と同様の範囲で良ぐ通常、テガフール 1モルに対して、ギメ ラシルを 0. 1〜5モル程度、好ましくは 0. 2〜1. 5モル程度とすればよぐォテラシル カリウムを 0. 1〜5モル程度、好ましくは 0. 2〜2モル程度とすればよい。特に好まし くは、 3成分の配合割合は、テガフール：ギメラシル：ォテラシルカリウム（モル比） = 1 : 0. 4 : 1である（以下、当該配合割合の配合剤を TS— 1と称することがある)。
[0019] テガフール、ギメラシル及びォテラシルカリウムの 3成分を有効成分として含有する 抗腫瘍剤は、各成分をそれぞれ単独若しくは任意の組合せで含む二個以上の製剤 からなる製剤形態、又は全有効成分を含む一つの製剤に調製した形態のいずれで あっても良い。いずれの場合も、これらは適当な製剤用担体を用いて、通常の方法 に従い製剤組成物とされる。ここで用いられる担体としては、通常の薬剤に汎用され る各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、 界面活性剤等を例示できる。
[0020] 上記した二個以上の製剤からなる製剤形態の抗腫瘍剤を用いる場合には、各成分 は、同時に、または一の成分の投与前又は後の任意の時期に他の成分を投与する ことができる。好ましくは同時に、もしくは一の成分の投与前後 4時間以内、より好まし くは 2時間以内に他の成分を投与するのがよ 、。
[0021] 1—OHPを有効成分として含有する本発明の抗腫瘍効果増強剤は、それ単独で各 種の投与単位形態に製剤される。この場合、適当な製剤用担体を用いて、通常の方 法に従い製剤組成物とされる。ここで用いられる担体としては、通常の薬剤に汎用さ れる各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭 剤、界面活性剤等を例示できる。各種の投与単位形態に製剤された抗腫瘍効果増 強剤は、やはり各種の投与単位形態に製剤されたテガフール、ギメラシル及びォテラ シルカリウムの 3成分を有効成分とする抗腫瘍剤と、それぞれ別々に又は同時に投 与することができる。すなわち、本発明の抗腫瘍効果増強剤は、テガフール、ギメラシ ル及びォテラシルカリウムの 3成分を有効成分とする抗腫瘍剤の投与前、後、同時の 任意の時期に投与することができる。好ましくは同時に、もしくは抗腫瘍剤の投与前 後 4時間以内、より好ましくは 2時間以内に投与するのが良い。
[0022] 本発明の抗腫瘍効果増強剤を、上記したテガフール、ギメラシル及びォテラシルカ リウムの 3成分を有効成分として含有する抗腫瘍剤と別々に又は同時に投与する場 合、例えば、テガフール 1モルに対して、 1—OHPの量が 0. 1〜5モル程度、好ましく は 0. 3〜3モル程度、より好ましくは、 0. 4〜1モル程度となる範囲で投与すればよい
[0023] 本発明の抗腫瘍効果増強剤を、人を含む哺乳動物の悪性腫瘍の治療の目的で使 用する際の投与単位形態については特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択 でき、具体的には注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、エアゾール剤等の非経口剤、錠 剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、丸剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤を 例示でき、好ましくは注射剤の投与形態である。上記投与剤は、この分野で通常知ら れた製剤方法により製造される。
[0024] また、本発明では、テガフール、ギメラシル及びォテラシルカリウムの 3成分を有効 成分として含有する抗腫瘍剤に、更に、上記抗腫瘍効果増強剤の有効成分である 1 — OHPを配合して、抗腫瘍効果増強剤を配合した抗腫瘍剤とすることができる。当 該抗腫瘍剤は、上記の 4成分それぞれ単独若しくは任意の組合せで含む複数の製 剤からなる製剤形態、又は全有効成分を含む一つの製剤からなる製剤形態である。 即ち、本発明の抗腫瘍剤は上記の 4成分を全て含んだ 1剤型の製剤であっても、 1〜 3成分を含んだ製剤とその他の成分を含んだ製剤との多剤型の製剤であってもよい 。特に、テガフール、ギメラシル及びォテラシルカリウムの 3成分を有効成分とする配 合製剤と、 1 OHPを有効成分とする製剤とを別個の製剤とする 2剤型製剤が好まし い。
[0025] 該抗腫瘍剤では、各成分の配合割合は 1剤型であっても多剤型であっても、特に 限定的ではないが、通常、テガフール 1モルに対して、ギメラシルを 0. 1〜5モル程 度、好ましくは 0. 2〜1. 5モル程度、ォテラシルカリウムを 0. 1〜5モル程度、好まし く ίま 0. 2〜2モノレ程度、 1— OHPを 0. 1〜5モノレ程度、好ましく ίま 0. 3〜3モノレ程度、 より好ましくは 0. 4〜1モル程度とすればよい。特に、各成分のモル比力 テガフール ：ギメラシル:ォテラシルカリウム: 1—ΟΗΡ= 1 : 0. 4 : 1 : 0. 1〜5程度であることが好 ましぐ 1 : 0. 4 : 1 : 0. 3〜3モル程度であることがより好ましぐ 1 : 0. 4 : 1 : 0. 4〜1モ ル程度であることが更に好ましい。好ましい形態である、上記したテガフール、ギメラ シル及びォテラシルカリウムの 3成分を有効成分とする配合製剤と、 1 ΟΗΡを有効 成分とする製剤とを別個の製剤とする 2剤型製剤である場合には、テガフール:ギメラ シル:ォテラシルカリウム（モル比） = 1 : 0. 4 : 1の配合製剤と、テガフール 1モルに対 して 0. 1〜5モル程度、好ましくは 0. 3〜3モル程度、より好ましくは 0. 4〜1モル程 度の 1-OHPを含む製剤とすることが望ましい。
[0026] これらの有効成分は適当な製剤用担体を用いて、通常の方法に従い製剤組成物と される。ここで用いられる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば 賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等を例示 できる。
[0027] 上記した二個以上の製剤からなる多剤型の抗腫瘍剤を用いる場合には、各成分は 、同時に、または一の成分の投与前又は後の任意の時期に他の成分を投与すること ができる。好ましくは同時に、もしくは一の成分の投与前後 4時間以内、より好ましくは 2時間以内に他の成分を投与するのがよい。
[0028] また、本発明では、上記した 1— OHP含有製剤と、テガフール、ギメラシル及びォテ ラシルカリウムの配合製剤とを、
(a)治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル 、及び副作用抑制のために有効な量のォテラシルカリウムを含有する抗腫瘍組成物 、並びに
(b)抗腫瘍効果増強のために有効な量の 1 OHPを含有する組成物
力もなる哺乳動物における癌治療のための医薬組成物の組合せ力もなるキットとする ことができる。該キットでは、これを構成する各組成物は公知の各種の製剤形態とす ることができ、一般に各々の組成物は、その製剤形態に応じて、通常用いられる各種 の容器に収納される。
[0029] また、該キットは、例えば、
(i)治療に有効な量のテガフール、
(ii)抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、
(iii)副作用抑制のために有効な量のォテラシルカリウムを含有する抗腫瘍組成物、 並びに
(iv)抗腫瘍効果増強のために有効な量の 1 OHP
力 なる少なくとも 4成分、及びこれらの成分のための少なくとも 2個の容器を含み、テ ガフールと 1 OHPとが、異なった容器に収納されるものである哺乳動物における癌 治療用キットとすることができる。上記成分 (i)〜(iv)は、いずれも薬学的に許容され る担体と組み合わせた製剤形態であることが好ましい。上記キットにおいては、（i)成 分と (iv)成分とが別の容器に収納されていればよぐ（ii)及び (iii)成分は各々、前記 2成分と別の容器に収容されて 、ても良 ヽし、 (i)又は (iv)成分と混合されて同じ容器 に収容されていても良い。（i)〜(iii)成分を含有する製剤を一つの容器に収容し、 (iv )成分を含有する製剤を他の容器に収容したキットが好ま ヽ。
[0030] 本発明の抗腫瘍剤を、悪性腫瘍を患った人を含む哺乳動物の治療の目的で使用 する際の投与単位形態については特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択で き、具体的には注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、エアゾール剤等の非経口剤、錠剤 、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、丸剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤を例 示できる。上記投与剤は、この分野で通常知られた製剤方法により製造される。
[0031] 本発明の抗腫瘍効果増強剤又は抗腫瘍剤において、錠剤、散剤、顆粒剤等の経 口用固形製剤の調製に際しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩ィ匕ナトリウム、ブ ドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケィ酸、メチル セルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等の賦形剤、単シロップ、 プドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビュルアルコール、ポリビュルエーテル 、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、ェ チルセルロース、水、エタノール、リン酸カリウム等の結合剤、乾燥デンプン、アルギ ン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリ ォキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モ ノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン酸、カカオパター、水素添 加油等の崩壊抑制剤、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン 等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケィ酸等の吸着剤、 精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用 できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン 被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、二重錠、多層錠等とすることができる。
[0032] 丸剤の調製に際しては、担体として、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、 硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン等 の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
[0033] カプセル剤は有効成分を上記で例示した各種の担体と混合し、硬質ゼラチンカブ セル、軟質カプセル等に充填して調製される。 [0034] 坐剤の調製に際しては、担体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、ラノリ ン、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成ダリセライド、 ウイテツブゾール (登録商標、ダイナマイトノーベル社)等を使用できる。
[0035] 注射剤の調製に際しては、担体として例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、 プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリ ルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等の希釈剤、クェン 酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等の pH調整剤、リン酸二カリウム、リン 酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、クェン酸ナトリウム等の緩衝剤、ピロ亜硫酸ナト リウム、 EDTA、チォグリコール酸、チォ乳酸等の安定化剤、凍結乾燥した際の成形 剤として例えばマン-トール、イノシトール、マルトース、シュクロース、ラタトース等の 糖類を使用できる。なお、この場合等張性の溶液を調整するに十分な量のブドウ糖 或いはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよぐまた通常の溶解補助剤、無痛 ィ匕剤、局所麻酔剤等を添加しても良い。これらの担体を添加して、常法により皮下、 筋肉内、静脈内用注射剤を製造することができる。
[0036] 液体製剤は水性又は油性の懸濁液、溶液、シロップ、エリキシル剤であってもよく、 通常の添加剤を用いて常法に従い、調製される。
[0037] 軟膏剤、例えばペースト、クリーム及びゲルの形態に調製する際には、希釈剤とし て例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコ ール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。
[0038] 本発明の抗腫瘍剤における有効成分であるテガフール、ギメラシル、ォテラシルカ リウム、及び 1— OHPの配合量は、剤型、投与経路、投与計画等により変り、特に限 定されず適宜選択すれば良いが、通常製剤中の有効成分量を各々 1〜70重量％程 度とするのが良い。
[0039] 本発明製剤の投与方法は特に制限されず、各種製剤形態、患者の年齢、性別そ の他の条件、患者の症状の程度等に応じて決定され、経腸投与、経口投与、直腸投 与、 口腔内投与、動脈内 ·静脈内投与、経皮投与等が可能である。例えば、錠剤、丸 剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤等は経口投与され、注射剤は動脈内 又は静脈内投与され、坐剤は直腸内投与され、軟膏剤は、皮膚、口腔内粘膜等に 塗布される。本発明製剤において、例えば、テガフール 'ギメラシル 'ォテラシルカリウ ム配合製剤を経口投与し、 1 OHP配合製剤を静注投与することが可能である。
[0040] 本発明における各有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の程度、 その他の条件等により適宜選択できる。本発明の抗腫瘍効果増強剤又は抗腫瘍剤 は、 1日に 1〜4回程度に分けて投与することができる。
[0041] 経口投与の場合、テガフールの量が 0.1〜： LOOmgZkgZ日程度、好ましくは 0. 2 〜40mgZkgZ日程度、より好ましくは 0. 5〜20mgZkgZ日程度、ギメラシルの量 1S 0.02〜30mgZkgZ日程度、好ましくは 0. 05〜12mgZkgZ日程度、より好ま しくは 0. l〜6mgZkgZ日程度、ォテラシルカリウムの量が 0.1〜： LOOmgZkgZ日 程度、好ましくは 0. 2〜40mgZkgZ日程度、より好ましくは 0. 5〜20mgZkgZ日 程度、 1— OHPの量力 O. 08〜200mgZkgZ曰程度、好ましくは 0. 15〜80mgZk gZ日程度、より好ましくは 0. 4〜40mgZkgZ日程度の範囲となる量を目安とする のが良い。
[0042] 注射剤の場合、通常成人 1日当たりテガフール量として 0. 1〜： LOOmgZkg程度、 1 — OHP量として 0. 08〜200mg/kg程度、を必要に応じて 5%ブドウ糖溶液で希釈 し、 5分以上かけて徐々に投与することができる。
[0043] 坐剤の場合、通常成人 1日当たりに対し、テガフール量として 0. 1〜： LOOmgZkg 程度、 1— OHP量として 0. 08〜200mgZkg程度を 1日 1〜2回、 6〜12時間の間隔 をお 、て直腸内に挿入して投与することができる。
[0044] 本発明製剤を投与することにより治療できる悪性腫瘍の種類としては、活性本体で ある 5— FUに感受性を示すものであれば特に制限はなぐ例えば頭頸部癌、胃癌、 結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆のう，胆管癌、脾臓癌、肺癌、乳癌、膀胱癌、前立腺癌 、子宮癌、咽頭癌、食道癌、腎癌、卵巣癌等が挙げられる。特に結腸癌、直腸癌、乳 癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌に対して高い効果が期待できる。更に、典型的に薬剤 耐性である力または薬剤耐性になり始めて 、る腫瘍に対しても高 、効果が期待でき る。
発明の効果
[0045] 本発明の抗腫瘍効果増強剤、癌治療法、抗腫瘍剤、キットなどによれば、毒性 (特 に消化管及び骨髄毒性)を上昇させることなぐ公知の抗腫瘍剤であるテガフールと ギメラシル及びォテラシルカリウムの 3剤配合剤の効果及び 1—OHP単独製剤の効 果を上回る抗腫瘍効果を得ることができる。また、その抗腫瘍効果は大腸癌治療の 標準療法の 1つであるテガフール ·ゥラシル配合剤と d,l—フオリン酸塩の併用療法、 並びにテガフール'ゥラシル配合剤、 d,l—フォリン酸塩及び 1—OHPの併用療法によ る抗腫瘍効果より優れたものである。更に、 5— FU耐性腫瘍又は多剤耐性腫瘍に対 しても、優れた抗腫瘍効果増強作用又は抗腫瘍効果を期待できる。
発明を実施するための最良の形態
[0046] 以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に 限定されない。
実施例
[0047] 理試験例 1
投与製剤の調製
テガフール ·ギメラシル ·ォテラシルカリウム配合剤（テガフール：ギメラシル：ォテラ シルカリウム（モル比） = 1 : 0. 4 : 1、以下 TS— 1と表すことがある）、テガフール'ゥラ シル配合剤 (テガフール：ゥラシル (モル比） = 1 :4、以下 UFTと表すことがある)及び d,l—フォリン酸カルシウム（以下 LVと表すことがある）を、各々、 0.5%ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース (HPMC)溶液に溶解又は懸濁し、製剤の最終投与量が 10m LZkgとなるよう調製した。例えば、テガフール投与量が 8. 3mgZkgの場合は 8.3m g換算の薬剤を 10mLの HPMCに溶解又は懸濁し、製剤の投与量が lOmLZkgと なるよう経口投与用製剤を調製した。
[0048] また、 1 OHPを注射用 5%ブドウ糖溶液 (大塚糖液、大塚製薬工場社製）に溶解 して 1 - OHP製剤を調製した。
[0049] 製剤の投
ヒト結腸癌 KM20C株の約 2mm角のフラグメントを雄性ヌードラット F344ZN Jcl— rnuの背部皮下に移植した。平均腫瘍体積（ = 0.5 X長径 [mm] X短径 [mm]2)が約 200mm3となった段階で、ラットを群分けした (0日目）。
[0050] 上述のとおり調製した TS— 1製剤又は UFT+LV製剤を群分け翌日（1日目）より 連続 14日間 1日 1回、下記表 1に示す用量で経口投与した。 1— OHP製剤は群分け 翌日（1日目）に上記製剤投与直前に lOmgZkgを単回尾静脈内に投与した。
[0051] 群分け時 (0日目）と 15日目の腫瘍体積の比〔15日目腫瘍体積 ZO日目腫瘍体積〕 を相対腫瘍体積とした。
[0052] また、薬剤投与群の相対腫瘍体積の平均値と対照群の相対腫瘍体積の平均値か ら腫瘍増殖抑制率 (％)を求めた。
〔（1 （投薬群の相対腫瘍体積) / (担癌対照群の相対腫瘍体積) ) X 100 (%)〕 さらに、 15日目相対腫瘍体積を用いて、 IUT (Intersection- Union test)手順（Statisti cal Science 1996, Vol.11, No.4, 283-319参照）にて併用による効果上乗せの有無に ついて解析した。
[0053] 一方、 0日目の体重に対する 15日目のラット体重と 0日目の体重差の比（体重変化 率)を薬剤による全身毒性をあらわす指標とした。
〔（（15日目ラット体重一 0日目ラット体重) Z0日目ラット体重） X100(%)〕 得られた結果を表 1に示す。なお、実験においてはフォリン酸カルシウムを用いた力 表中ではフォリン酸に換算した投与量を示す。
[0054] [表 1]
Figure imgf000016_0001
*: I UT手順で有意な上乗せ効果 （P<0.05) が得られた群
##: 同量の 1— OHPを併用した UFT + LV投与群に対し有意に高い効果 （P<0.0
1) が得られた群 [0055] 以上の結果、 TS— 1単剤投与に比して TS— 1と 1 OHP併用投与により統計学的 に有意な上乗せ効果が得られていること、及び UFT+LVに 1— OHPを併用投与した 場合よりも統計的に高い効果が得られていること、更に顕著な毒性の増加は認めら れないことより、 TS— 1と 1 OHP併用投与は非常に有意な治療法であることが示唆 された。
[0056] 試謝列 2 (5— FU耐件株に針する作用)
出願人が榭立したヒト結腸癌 KM 12C株の 5— FU耐性株 (KM 12C/5 FU) の約 2mm角のフラグメントを雄性ヌードマウス BALBZc—nuZnuの背部皮下に移 植した。平均腫瘍体積（ = 0.5 X長径 [mm] X短径 [mm]2)が約 200mm3となった段 階で、マウスを群分けした (0日目）。薬理試験例 1と同様に調製した TS— 1製剤を群 分け翌日（1日目）より連続 9日間 1日 1回、下記第 2表に示す用量でマウスに経口投 与した。 1 OHP製剤は群分け翌日（1日目）に TS— 1製剤投与直前に 8.3mgZkg を単回尾静脈内に投与した。 0日目と 10日目の腫瘍体積の比を相対腫瘍体積として 算出し、薬理試験例 1と同様に、薬剤投与群と対照群の相対腫瘍体積の平均値から 腫瘍増殖抑制率及び体重変化率を算出した。
[0057] [表 2]
Figure imgf000017_0001
* : I U T手順で有意な上乗せ効果 （P < 0 . 0 5 ) が得られた群
以上の結果、当該耐性株においては TS— 1単剤ではほとんど効果を示さないが、 TS— 1と 1 OHP併用により、他の 5— FU感受性株の場合と同等程度（ 50 %付近） まで腫瘍増殖抑制率が上昇した。また、顕著な体重変化は認められな力つた。従つ て、 TS— 1と 1 OHP併用投与は 5— FU耐性癌に対しても有意な治療法であること が示唆された。
[0059] 蓉理試,験例 3 (多剤耐件株に針する作用)
P糖タンパク質を過剰に発現しており多剤耐性を示すヒト結腸癌 HCT— 15株の約 2mm角のフラグメントを雄性ヌードマウス BALBZc— nuZnuの背部皮下に移植し た。平均腫瘍体積（ = 0.5 X長径 [mm] X短径 [mm]2)が約 200mm3となった段階で 、マウスを群分けした (0日目）。薬理試験例 1と同様に調製した TS— 1製剤を群分け 翌日（1日目）より連続 14日間 1日 1回、下記第 3表に示す用量でマウスに経口投与 した。 1 OHPは群分け翌日（1日目）に TS— 1製剤投与直前に 10. OmgZkgを単 回尾静脈内に投与した。その後は薬理試験例 1と同様に、腫瘍増殖抑制率を算出し た。 15日目の相対腫瘍体積を用いて、対照群と投薬群の相対腫瘍体積の差はダネ ット検定で、 TS— 1又は 1 OHP単剤群と併用群間の差はスチューデントの t検定で 解析した。
[0060] [表 3]
Figure imgf000018_0001
* ：担癌対照群に対し有意 （P < 0 . 0 5 ) な効果が得られた群。
* * ：担癌対照群に対し有意 （Pく 0 . 0 1 ) な効果が得られた群。
#： T S— 1単剤に対し有意 （P < 0 . 0 2 5 ) な効果が得られた群。
$ ：ォキサリブラチン単剤に対し有意 （Pく 0 . 0 1 ) に高い効果が得られた群。
[0061] 以上のように、 1 OHPがほとんど抗腫瘍効果を示さない腫瘍に対しても TS— 1と 1 — OHPを併用した場合には TS— 1の抗腫瘍効果が有意に向上した。したがって、 抗腫瘍効果の向上は、 TS - 1に対する 1—OHPの抗腫瘍効果増強活性によるもの であることも示唆された。今回用いた腫瘍は多剤耐性腫瘍であるところから、多くの抗 癌剤に感受性を示さな 、場合でも TS— 1と 1 OHP併用療法は有用であることも示 唆された。
[0062] 薬理試験例 4 (1 OHPの用量依存性)
ヒト結腸癌 COL—1株の約 2mm角のフラグメントを雄性ヌードマウス BALBZc—n uZnuの背部皮下に移植した。平均腫瘍体積（ = 0.5 X長径 [mm] X短径 [mm]2)が 約 125mm3となった段階で、マウスを群分けした (0日目）。薬理試験例 1と同様に調 製した TS— 1製剤を群分けの翌日より連続 14日間 1日 1回、テガフール換算用量で 6. 9mgZkgを経口投与した。 1 OHPは 5%ブドウ糖溶液に溶解したものを 1日目 及び 8日目に TS— 1製剤投与直前に 2. 8、 3. 5、 4. 2または 5. OmgZkgZ日を尾 静脈内に投与した。
[0063] 抗腫瘍効果は 15日目に、群分け時 (0日目）と 15日目の腫瘍体積の比を相対腫瘍 体積として算出し、薬剤投与群と対照群の相対腫瘍体積の平均値から腫瘍増殖抑 制率を求めた。判定日の相対腫瘍体積を用いて、対照群と TS— 1製剤単独投与群 の相対腫瘍体積の統計学的有意差はスチューデントの t検定で、 1 OHPの抗腫瘍 効果の用量相関性はウイリアムス検定で、対照群と 1 OHP単独投与群の相対腫瘍 体積の統計学的有意差はダネット検定で、 TS— 1製剤及び 1 OHP単独投与群と T S—1製剤と 1—OHP併用投与群の併用による効果上乗せの有無については IUT手 順にて解析した。
[0064] 一方、群分け日の体重に対する 15日目のマウス体重と 0日目の体重変化率を薬剤 による全身毒性を表す指標とした。
[0065] [表 4]
薬剤 テカ'フ-ル配合剤 才キサリフ。ラチン 相対腫瘍体積 腫瘍増殖 体重変化率 死亡動物数 投与量 ί又 量 (Mean) 抑制率 ( ) (¾)
(mg/kg (mg/kg)
なし - 一 5.75 一 -16.1 -
Ϊ力'フ-ル +キ'メラシル
+才テラシルカリウム 6.9+2.0+6.8 一 3.80 ** 33.9 -20.5 0
(TS-1 )
才キサリアラチン
(I-OHP) 2.9 5.06§ 11.9 -18.0 0
I-OHP 一 3.5 4.54§ 21.0 -20.6 0
I-OHP 一 4.2 4.43§'** 23.0 -19.0 0
I-OHP 一 5.0 4.41§'** 23.3 -16.8 0
TS-HOHP 6.9+2.0+6.8 2.9 3.70* 35.7 -20.1 0
TS-1+0HP 6.9+2.0+6.8 3.5 2.55* 55.6 -19.3 0
TS-HOHP 6.9+2.0+6.8 4.2 2.65* 53.9 -22.0 0
TS-HOHP 6.9+2.0+6.8 5.0 2.34* 59.3 -23.4 1
* ：対照群に対し有意な （P<0.05) 効果が得られた群。
* * ：対照群に対し有意な （Pく 0.01) 効果が得られた群。
§ ：有意な （P<0.05) 用量相関性が得られた群。
* I UT手順で併用による有意な （P<0.05) 上乗せ効果が得られた群。
[0066] 以上の結果から、テガフール 'ギメラシル'ォテラシルカリウム配合剤に対する l—O HPの用量依存性が確認できた。
[0067] ,験 f列 5 (¾力 i:hfe ,験)
予備試験 (力ぺシタビンの最大耐蓉量枪討）
ヒト結腸癌 COL—1株の約 2mm角のフラグメントを雄性ヌードマウス BALBZc—n uZnuの背部皮下に移植した。平均腫瘍体積（ = 0.5 X長径 [mm] X短径 [mm]2)が 約 190mm3となった段階で、マウスを群分けした (0日目）。力ぺシタビンを 0.5%HP MC溶液に懸濁したものを群分けの翌日より連続 14日間 1日 1回、 240、 360または 540mg/kgを経口投与した。 1 OHPは 5%ブドウ糖溶液に溶解したものを 1日目 及び 8日目に力ぺシタビン製剤投与直前に 4. 2mgZkgZ日を尾静脈内に投与した 。一方、群分け日の体重に対する 15日目のマウス体重と 0日目の体重差の比および 死亡の有無を薬剤による全身毒性を表す指標とした。結果、 1 OHPとの併用療法 における毒性死が発現しない力ぺシタビンの最大耐薬量は 360mgZkgZ日と推定 された。
[0068] 本試,験ほ力力 ,験)
ヒト結腸癌 COL—1株の約 2mm角のフラグメントを雄性ヌードマウス BALBZc—n uZnuの背部皮下に移植した。平均腫瘍体積（ = 0.5 X長径 [mm] X短径 [mm]2)が 約 170mm3となった段階で、マウスを群分けした (0日目）。薬理試験 1と同様に調製 した TS— 1製剤を群分けの翌日より連続 14日間 1日 1回、最大耐薬量であるテガフ ール換算用量の 6. 9mgZkgを経口投与し、 1 OHPは 5%ブドウ糖溶液に溶解し たものを 1日目及び 8日目に TS— 1製剤投与直前に最大耐薬量である 4. 2mg/kg /日を尾静脈内に投与した。力ぺシタビンを 0.5%HPMC溶液に懸濁したものを群 分けの翌日より連続 14日間 1日 1回、予備試験で算出した最大耐薬量である 360m gZkgを経口投与し、 1 OHPは 5%ブドウ糖溶液に溶解したものを 1日目及び 8日 目に力ぺシタビン製剤投与直前に 4. 2mg/kg/日を尾静脈内に投与した。
[0069] 抗腫瘍効果は 15日目に、群分け時 (0日目）と 15日目の腫瘍体積の比を相対腫瘍 体積として算出し、薬剤投与群と対照群の相対腫瘍体積の平均値から腫瘍増殖抑 制率を求めた。判定日の相対腫瘍体積を用いて、対照群と各薬剤投与群の相対腫 瘍体積の統計学的有意差はダネット検定で、 TS— 1製剤および 1 OHP併用投与 群と力ぺシタビンおよび 1 OHP併用投与群の相対腫瘍体積の統計学的有意差は スチューデントの t検定で解析した。一方、群分け日の体重に対する 15日目のマウス 体重と 0日目の体重変化率を薬剤による全身毒性を表す指標とした。
[表 5]
〔〕 ^0071V/ v/;..〜
Figure imgf000023_0001
テラシルカリウム配合剤と 1 OHPの併用療法は、力ぺシタビンと 1 OHPの併用療 法を明らかに上回る抗腫瘍効果を示した。また、全身毒性 (体重減少）は同程度であ つた o
[0072] 上記の試験例の結果より、テガフール 'ギメラシル'ォテラシルカリウム配合剤と 1 OHPの併用療法は、副作用を著しく上昇させることなくテガフール ·ギメラシル ·ォテ ラシルカリウム配合剤単独の場合と比較して抗腫瘍活性を顕著に増大させることが判 明した。また、この場合の抗腫瘍効果は従来の標準療法であるテガフール'ゥラシル 配合剤と d,l—フォリン酸カルシウムを併用した場合、更に力ぺシタビンを併用した場 合と比較しても有意な治療法であることが示唆された。また、従来はフッ化ピリミジン を中心とした治療後の再発例において、再度フッ化ピリミジンを中心として投与する 療法は有用性が低いとされていた力 薬理試験例 2の結果から、テガフール 'ギメラ シル ·ォテラシルカリウム配合剤の場合は、 1 OHPを併用することで副作用を著しく 増加させることなく継続治療が可能となることが期待された。更に、 1— OHPがほとん ど抗腫瘍効果を示すことのできな ヽ腫瘍に対しても、テガフール ·ギメラシル ·ォテラ シルカリウム配合剤と 1—OHPを併用して投与した場合には有意な抗腫瘍効果が得 られたことから、 1 OHPの併用により示された抗腫瘍効果の増強は、 1— OHPのテ ガフール ·ギメラシル ·ォテラシルカリウム配合剤に対する抗腫瘍効果増強活性による ものであることも示唆された。多剤耐性腫瘍を用いた試験の結果から多くの抗癌剤に 感受性を示さな 、場合 (耐性を有する場合)でもテガフール .ギメラシル ·ォテラシル カリウム配合剤と 1—OHP併用療法は有用であることも示唆された。
[0073] 処方例
以下、本発明の抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍剤の処方例を示す。
[0074] 処方例 1 ：注射剤
1 - O H P 1 0 0 m g
5 %ブドウ糖溶液 5 O m L
1アンプル当り 5 O m L
常法により、 上記配合割合で注射剤を調製した。 [0075] 処方例 2 ：顆粒剤
テガフーノレ 5 0 m g ギメラシル 1 4 5 m g ォテラシルカリ ウム 4 9 m g
1 -OHP 5 5 m g 乳糖 2 8 0 m g コーンスターチ 2 9 8 m g ヒ ドロキシプロピノレメチルセル口 ース 1 0 m g
1包当り 7 5 6 . 5 m g 常法により、 上記配合割合で顆粒剤を調製した。
[0076] 処方例 3 ： カプセル剤
テガフール 2 5 m g ギメラシル 7. 25 m g ォテラシルカリ ウム 2 4. 5 m g
1 -OHP 4 0 m g 乳糖 5 1 m g 結晶セ 7レロース 2 8 m g ステアリン酸マグネシウム 5 m
1カプセル当り 1 8 0. 75 m g 常法により、 上記配合割合でカプセル剤を調製した。
[0077] 処方例 4 ：錠剤
テガフール 20 m g ギメラシノレ 5. 8 m g ォテラシ/レカリ ウム 1 9. 6 m g
1 -OH P 39. 6 m g 乳糖 5 1 m g 結晶セルロース 1 5 m g ステアリン酸マグネシウム 3mg コーンスターチ 14 m g ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース 1 Om g
1錠当り 1 78
常法により、 上記配合割合で錠剤を調製した。 方例 5 ：坐剤
テガフール 200 m g ギメラシノレ 58 m g ォテラシルカリウム 1 9 o m g 1 -OHP 396 m g ウイテブゾール W— 35 1 50 m g
1個当り 2000 m g 常法により、 上記配合割合で坐剤を調製した。

Claims

請求の範囲
[1] 抗腫瘍効果増強のために有効な量のシス ォキザラート（1R, 2R—ジアミノシクロへ キサン）白金 (Π)を有効成分として含有することを特徴とする、治療に有効な量のテガ フール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル及び副作用抑制のために 有効な量のォテラシルカリウムを含有する抗腫瘍剤の抗腫瘍活性を増強させる抗腫 瘍効果増強剤。
[2] 抗腫瘍剤力 テガフール、ギメラシル及びォテラシルカリウムを、テガフール：ギメラシ ル：ォテラシルカリウム = 1 : 0. 4 : 1のモル比で含有するものである請求項 1に記載の 抗腫瘍効果増強剤。
[3] 治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、副 作用抑制のために有効な量のォテラシルカリウム、及び抗腫瘍効果増強のために有 効な量のシス—ォキザラート（1R, 2R—ジアミノシクロへキサン）白金 (II)を哺乳動物 に併用投与することを特徴とする癌治療方法。
[4] 有効成分の比率が、テガフール 1モルに対して、ギメラシル 0. 1〜5モル、ォテラシル カリウム 0. 1〜5モル、シス一ォキザラート（1R, 2R—ジアミノシクロへキサン）白金 (II)
0. 1〜5モルである請求項 3に記載の癌治療方法。
[5] 有効成分のモル比力 テガフール:ギメラシル:ォテラシルカリウム：シス ォキザラー ト（1R, 2R—ジアミノシクロへキサン）白金（II) = 1 : 0. 4 : 1 : 0. 1〜5である請求項 4 に記載の癌治療方法。
[6] テガフール、ギメラシル、ォテラシルカリウム、及びシス ォキザラート（1R, 2R—ジ アミノシクロへキサン）白金 (Π)からなる有効成分をそれぞれ単独若しくは任意の組合 せで含む複数の製剤からなる製剤形態、又は全有効成分を含む一つの製剤からな る製剤形態である抗腫瘍剤。
[7] テガフール、ギメラシル及びォテラシルカリウムの 3成分を有効成分とする配合製剤と 、シス ォキザラート（1R, 2R—ジアミノシクロへキサン）白金 (II)を有効成分とする製 剤とからなる製剤形態である請求項 6に記載の抗腫瘍剤。
[8] 有効成分の比率が、テガフール 1モルに対して、ギメラシル 0. 1〜5モル、ォテラシル カリウム 0. 1〜5モル、シス一ォキザラート（1R, 2R—ジアミノシクロへキサン）白金 (II)
0. 1〜5モルである請求項 6又は 7に記載の抗腫瘍剤。
[9] 有効成分のモル比力 テガフール:ギメラシル:ォテラシルカリウム：シス ォキザラー ト（1R, 2R—ジアミノシクロへキサン）白金 (11)= 1 : 0. 4 : 1 : 0. 1〜5である請求項 8に 記載の抗腫瘍剤。
[10] (a)治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル 、及び副作用抑制のために有効な量のォテラシルカリウムを含有する抗腫瘍組成物 、並びに (b)抗腫瘍効果増強のために有効な量のシス ォキザラート（1R, 2R—ジ アミノシクロへキサン）白金 (Π)力もなる哺乳動物における癌治療のための医薬組成 物の組合せ力もなるキット。
[11] 治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル及び 副作用抑制のために有効な量のォテラシルカリウムを含有する抗腫瘍剤を投与する に際して、抗腫瘍効果増強のために有効な量のシス ォキザラート（1R, 2R—ジァ ミノシクロへキサン）白金 (Π)を併用投与することを特徴とする、該抗腫瘍剤の抗腫瘍 効果を増強させる方法。
[12] 治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル及び 副作用抑制のために有効な量のォテラシルカリウムを含有する抗腫瘍剤の投与と同 時又は投与前後 4時間以内に、シス ォキザラート（1R, 2R—ジアミノシクロへキサ ン）白金 (II)を投与することを特徴とする、請求項 11に記載の方法。
[13] 治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル及び 副作用抑制のために有効な量のォテラシルカリウムを含有する抗腫瘍剤の抗腫瘍効 果を増強させる抗腫瘍効果増強剤を製造するための、シス ォキザラート（1R, 2R —ジアミノシクロへキサン）白金 (II)の使用。
[14] 治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル及び 副作用抑制のために有効な量のォテラシルカリウムを含有する抗腫瘍剤の製造にお いて、増強された抗腫瘍効果を有する抗腫瘍剤を製造するための、シス一才キザラ ート（1R, 2R—ジアミノシクロへキサン）白金 (II)の使用。
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BRPI0511988-0A BRPI0511988A (pt) 2004-06-09 2005-06-02 potencializador de efeito antitumoral, preparação antitumoral, e método para tratar cáncer
EP05745983A EP1757283B1 (en) 2004-06-09 2005-06-02 Antitumor effect fortifier, antitumor agent and method of therapy for cancer
EA200602282A EA011573B1 (ru) 2004-06-09 2005-06-02 Препарат, потенцирующий противоопухолевый эффект, противоопухолевый препарат и способ лечения рака
US11/629,185 US20080306073A1 (en) 2004-06-09 2005-06-02 Antitumor Effect Potentiator, Antitumor Preparation, and Method for Treating Cancer
DK05745983.6T DK1757283T3 (da) 2004-06-09 2005-06-02 Antitumorvirkningsforstærker, antitumor middel og fremgangsmåde til cancerterrapi
SI200531637T SI1757283T1 (sl) 2004-06-09 2005-06-02 Ojačevalec protitumorskega učinka, protitumorsko sredstvo in postopek terapije za rak
MEP-2013-2A ME01460B (me) 2004-06-09 2005-06-02 Pojačivač antitumornog efekta, antitumorno sredstvo i postupak liječenja kancera
PL05745983T PL1757283T3 (pl) 2004-06-09 2005-06-02 Środek nasilający efekt przeciwnowotworowy, środek przeciwnowotworowy i sposób leczenia nowotworu
RS20120582A RS52668B (en) 2004-06-09 2005-06-02 ANTITUMOR EFFECT, ANTI-TUMOR AND ANALYSIS PROCESS
AU2005251588A AU2005251588B2 (en) 2004-06-09 2005-06-02 Antitumor effect fortifier, antitumor agent and method of therapy for cancer
MXPA06014477A MXPA06014477A (es) 2004-06-09 2005-06-02 Agente antitumor, fortificador de efecto antitumor y metodo de terapia para cancer.
NZ551637A NZ551637A (en) 2004-06-09 2005-06-02 Antitumor effect fortifier, antitumor agent and method of therapy for cancer
ES05745983T ES2393398T3 (es) 2004-06-09 2005-06-02 Agente reforzante del efecto antitumoral, agente antitumoral y procedimiento de terapia para el cáncer
CA2569739A CA2569739C (en) 2004-06-09 2005-06-02 Antitumor effect potentiator, antitumor preparation, and method for treating cancer
IL179885A IL179885A (en) 2004-06-09 2006-12-06 An anti-malignant drug containing a factor that strengthens the anti-malignant effect
NO20070136A NO20070136L (no) 2004-06-09 2007-01-08 Antitumor effekt potentiator, antitumor preparering og fremgangsmater for cancerterapi

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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009084216A1 (ja) * 2007-12-27 2009-07-09 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 経口粉粒状抗腫瘍剤
WO2009096487A1 (ja) 2008-01-30 2009-08-06 The University Of Tokushima オキサリプラチンリポソーム製剤からなる抗腫瘍効果増強剤及び当該リポソーム製剤を含有する抗腫瘍剤
WO2009139343A1 (ja) 2008-05-12 2009-11-19 静岡県 抗腫瘍剤、キット及び癌治療方法
JP2010235539A (ja) * 2009-03-31 2010-10-21 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 経口投与用医薬組成物
WO2013137433A1 (ja) 2012-03-16 2013-09-19 大鵬薬品工業株式会社 ３剤を組み合わせた新規な抗腫瘍剤

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102309492A (zh) * 2010-07-02 2012-01-11 天津金耀集团有限公司 一种替加氟、吉美斯特和奥替拉西钾复方注射液

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2989695A (en) * 1994-08-08 2000-03-07 Debiopharm S.A. Pharmaceutically stable oxaliplatinum preparation
AU2001240001A1 (en) * 2000-03-08 2001-09-17 Bristol-Myers Squibb Company Oral dosage form for administration of the combination of tegafur, uracil, folinic acid, and oxaliplatin and method of using the same
EP1424898A4 (en) * 2001-08-20 2008-04-02 Transave Inc TREATMENT OF CANCER BY INHALATION OF STABLE FORMULATIONS CONTAINING PLATINUM
US6476068B1 (en) * 2001-12-06 2002-11-05 Pharmacia Italia, S.P.A. Platinum derivative pharmaceutical formulations

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CUNNINHAM D. ET AL: "New options for outpatient chemotherapy- the role of oral fluoropyrimidines.", CANCER TREATMENT REVIEWS., vol. 27, no. 4, 2001, pages 211 - 220, XP002990939 *
OMURA K. ETA L: "Treatment of metastatic liver carcinoma: chemotherapy and immunotherapy.", NIPPON GEKA GAKKAI ZASSHI., vol. 105, no. 10, October 2003 (2003-10-01), pages 730 - 734, XP002990938 *
SASAKI T. ET AL: "Progress in chemotherapy for colorectal cancer.", CANCER & CHEMOTHERAPY., vol. 27, no. 14, December 2000 (2000-12-01), pages 2185 - 2192, XP002990937 *
See also references of EP1757283A4 *

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014012705A (ja) * 2007-12-27 2014-01-23 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 経口粉粒状抗腫瘍剤
JP2013155184A (ja) * 2007-12-27 2013-08-15 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 経口粉粒状抗腫瘍剤
JP5356255B2 (ja) * 2007-12-27 2013-12-04 大鵬薬品工業株式会社 経口粉粒状抗腫瘍剤
WO2009084216A1 (ja) * 2007-12-27 2009-07-09 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 経口粉粒状抗腫瘍剤
WO2009096487A1 (ja) 2008-01-30 2009-08-06 The University Of Tokushima オキサリプラチンリポソーム製剤からなる抗腫瘍効果増強剤及び当該リポソーム製剤を含有する抗腫瘍剤
JP5419716B2 (ja) * 2008-01-30 2014-02-19 国立大学法人徳島大学 オキサリプラチンリポソーム製剤からなる抗腫瘍効果増強剤及び当該リポソーム製剤を含有する抗腫瘍剤
US8940327B2 (en) 2008-01-30 2015-01-27 The University Of Tokushima Agent for enhancing anti-tumor effect comprising oxaliplatin liposome preparation, and anti-tumor agent comprising the liposome preparation
WO2009139343A1 (ja) 2008-05-12 2009-11-19 静岡県 抗腫瘍剤、キット及び癌治療方法
WO2009139085A1 (ja) * 2008-05-12 2009-11-19 静岡県 抗腫瘍剤、キット及び癌治療方法
US8410096B2 (en) 2008-05-12 2013-04-02 Shizuoka Prefecture Antitumor agent, kit and method of treating cancer
JP5409613B2 (ja) * 2008-05-12 2014-02-05 静岡県 抗腫瘍剤、キット及び癌治療方法
JP2010235539A (ja) * 2009-03-31 2010-10-21 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 経口投与用医薬組成物
WO2013137433A1 (ja) 2012-03-16 2013-09-19 大鵬薬品工業株式会社 ３剤を組み合わせた新規な抗腫瘍剤

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