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WO2005063750A1 - Bicyclische imidazolverbindungen, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Bicyclische imidazolverbindungen, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel Download PDF

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Publication number
WO2005063750A1
WO2005063750A1 PCT/EP2004/014399 EP2004014399W WO2005063750A1 WO 2005063750 A1 WO2005063750 A1 WO 2005063750A1 EP 2004014399 W EP2004014399 W EP 2004014399W WO 2005063750 A1 WO2005063750 A1 WO 2005063750A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
methyl
substituted
butyn
general formula
Prior art date
Application number
PCT/EP2004/014399
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Frank Himmelsbach
Elke Langkopf
Matthias Eckhardt
Norbert Hauel
Leo Thomas
Mohammad Tadayyon
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International Gmbh
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International Gmbh, Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg filed Critical Boehringer Ingelheim International Gmbh
Priority to AT04804004T priority Critical patent/ATE478074T1/de
Priority to DE502004011566T priority patent/DE502004011566D1/de
Priority to EP04804004A priority patent/EP1709049B1/de
Priority to CA2548323A priority patent/CA2548323C/en
Priority to JP2006546011A priority patent/JP4980069B2/ja
Publication of WO2005063750A1 publication Critical patent/WO2005063750A1/de

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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to new bicyclic imidazole compounds of the general formula
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase-IV
  • their preparation their use for the prevention or treatment of diseases or conditions which are associated with an increased DPP-IV activity or which can be prevented or alleviated by reducing the DPP-IV activity, in particular of type I or type II diabetes mellitus, which a compound of the general formula (I) or a medicament containing a physiologically tolerable salt thereof and process for their preparation.
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase-IV
  • R 1 is a pyridinyl, phenylpyridinyl, (pyridinylphenyl) carbonyl, quinolinyl, phenylquinolinyl, isoquinolinyl, phenylisoquinolinyl or phenanthridinyl group substituted by the radicals R 10 to R 12 , the nitrogen atom of the above-mentioned groups being represented by an oxygen atom is substituted, and
  • R 10 is a hydrogen atom, a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C 4 alkyl, hydroxy or C 4 alkyloxy group, a nitro, amino, C ⁇ -3 alkylamino, di (C ⁇ -3 alkyl) amino, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl or morpholin-4-yl group, a C ⁇ -3- alkyl-carbonylamino- or N- (-C ⁇ -3- alkyli) -C 1-3 -alkyl-carbonylamino- group, a C -3- alkylsulfonylamino- or N- (C -3- alkyl) -C 1- 3- alkyl-sulfonylamino- group, a C ⁇ -3- alkyl-carbonyl group, a cyano-, aminocarbonyl-, (C -3- alkylamino) carbonyl-, [di- (
  • R 11 and R 12 which may be the same or different, represent a hydrogen atom, a fluorine, chlorine or bromine atom or a methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or cyano group .
  • R 10 to R 12 Phenylcinnolinyl, quinazolinyl, phenylquinazolinyl, phthalazinyl, phenyl phthalazinyl, quinoxalinyl, phenylquinoxalinyl, naphthyridinyl or phenylnaphthyridinyl group, at least one nitrogen atom of the above-mentioned groups being substituted by an oxygen atom, and R 10 to R 12 are as defined above, R 2 is a 2-
  • R 3 is a 3-aminopiperidin-1-yl, 3-amino-azepan-1-yl, piperazin-1-yl or [1, 4] - diazepan-1-yl group
  • R 4 is a methyl or ethyl group and R 5 is a 2-aminoethyl group, it being possible for the ethyl part of the 2-aminoethyl group to be substituted by one or two methyl groups,
  • A is a -CO-N (R 6 ) group, the nitrogen atom of this group being linked to the imidazo ring of the general formula I, and
  • R 6 represents a hydrogen atom, a C 4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl or aryl group
  • R 7 is a hydrogen atom, a C 4 alkyl, C 3- 6 cycloalkyl or aryl group,
  • alkyl and alkenyl groups can be straight-chain or branched
  • Preferred compounds of the general formula I are those in which
  • R 1 is a pyridinyl, phenylpyridinyl, (pyridinylphenyl) carbonyl, quinolinyl, phenylquinolinyl, isoquinolinyl, phenylisoquinolinyl or phenanthridinyl group substituted by the radicals R 10 and R 11 , the nitrogen atom of the groups mentioned above being replaced by an oxygen atom is substituted, and
  • R 10 and R 1 which may be the same or different, represent a hydrogen atom, a fluorine, chlorine or bromine atom or a methyl, difluoromethyl-.trifluoromethyl, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or cyano group .
  • R 10 and R 11 a pyrimidinyl, phenylpyrimidinyl, (pyrimidinylphenyl) carbonyl, quinazolinyl, phenylquinazolinyl, quinoxalinyl, phenylquinoxalinyl or naphthyridinyl group substituted by the radicals R 10 and R 11 , at least one nitrogen atom of the above-mentioned groups being represented by an oxygen atom is substituted and R 10 and R 1 are defined as mentioned above,
  • R 2 is a 2-butyn-1-yl group
  • R 3 is a 3-aminopiperidin-1-yl, piperazin-1-yl or [1, 4] diazepan-1-yl group, or
  • R 4 is a methyl or ethyl group and R 5 is a 2-aminoethyl group, it being possible for the ethyl part of the 2-aminoethyl group to be substituted by one or two methyl groups,
  • A is a -CO-N (R 6 ) - group, the nitrogen atom of this group being linked to the imidazo ring of the general formula I, and R 6 is a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl or Phenyl group means
  • R 7 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 1 is a phenylpyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl or phenanthridinyl group substituted by the radicals R 10 and R 11 , the nitrogen atom of the aforementioned groups being substituted by an oxygen atom, and
  • R 10 represents a hydrogen atom or a methyl, methoxy or cyano group and R 11 represents a hydrogen atom or a methyl group,
  • R 10 and R 11 a phenylpyrimidinyl, ghinazolinyl, quinoxalinyl or naphthyridinyl group substituted by the radicals R 10 and R 11 , where at least one nitrogen atom of the abovementioned groups is substituted by an oxygen atom and R 10 and R 11 are defined as mentioned above,
  • R 2 is a 2-butyn-1-yl group
  • R 3 is a 3-aminopiperidin-1-yl, piperazin-1-yl or [1, 4] diazepan-1-yl group, or
  • R 4 is a methyl group and R 5 is a 2-aminoethyl group, it being possible for the ethyl part of the 2-aminoethyl group to be substituted by one or two methyl groups,
  • A is a -CO-N (R 6 ) group, the nitrogen atom of this group being linked to the imidazo ring of the general formula I, and
  • R 6 represents a methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl or phenyl group
  • R 7 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • a first subgroup relates to those compounds of the formula I above in which R 1 , R 2 and A are defined as already mentioned and R 3 represents a 3-aminopiperidin-1-yl group, their tautomers, enantiomers, diastereomers, their mix and their salts.
  • a second subgroup relates to those compounds of the above formula I in which R 1 , R 2 and A are defined as already mentioned and R 3 represents a piperazin-1-yl group, their tautomers, enantiomers, diastereomers, their mixtures and their salts ,
  • a third subgroup relates to those compounds of the above formula I in which R 1 , R 2 and A are defined as already mentioned and R 3 represents a [1, 4] -diazepan-1-yl group, their tautomers, enantiomers, diastereomers , their mixtures and their salts.
  • R 1 is a quinolinyl, isoquinolinyl, methylisoquinolinyl or phenanthridinyi group, the nitrogen atom of the aforementioned groups being substituted by an oxygen atom,
  • a quinazolinii or methylquinazolinyl group where a nitrogen atom of the aforementioned groups is substituted by an oxygen atom, or a quinoxalinyl group in which both nitrogen atoms are substituted by oxygen atoms,
  • R 2 is a 2-butyn-1-yl group
  • R 3 is a 3-aminopiperidin-1-yl or a piperazin-1-yl group
  • A is a -CO-N (R 6 ) group, the nitrogen atom of this group being linked to the imidazo ring of the general formula I and R 6 being a methyl group,
  • the compounds of the general formula I are obtained by processes known per se, for example by the following processes:
  • R 1 , R 2 and A are defined as mentioned at the beginning and
  • Z 1 represents a leaving group such as a halogen atom, a substituted hydroxyl, mercapto, sulfinyl, sulfonyl or sulfonyloxy group such as a chlorine or bromine atom, a methane sulfonyl or methane sulfonyloxy group, with R 3 -H, its enantiomerics or its salts , wherein R 3 is defined as mentioned at the beginning.
  • a leaving group such as a halogen atom, a substituted hydroxyl, mercapto, sulfinyl, sulfonyl or sulfonyloxy group such as a chlorine or bromine atom, a methane sulfonyl or methane sulfonyloxy group, with R 3 -H, its enantiomerics or its salts , wherein R 3 is defined as mentioned at the beginning.
  • the reaction is expediently carried out in a solvent such as isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol diethyl ether, N-methyl-pyrrolidin-2-one or sulfolane, optionally in the presence of an inorganic or tertiary organic base , for example sodium carbonate, potassium carbonate or potassium hydroxide, a tertiary organic base, for example triethylamine, or in the presence of N-ethyl-diisopropylamine (Hünig base), which organic bases can also serve as solvents at the same time, and optionally in the presence of a reaction accelerator such as a Alkali halide or a palladium-based catalyst at temperatures between -20 and 180 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 120 ° C.
  • a reaction accelerator such as a Alkal
  • R, R and A are as defined in the introduction and R represents one of the groups defined for R in which the amino or imino group is protected by a protective group such as a tert-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, formyl or trifluoroacetyl Group is protected, the phthalyl group also being suitable for the amino function.
  • a protective group such as a tert-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, formyl or trifluoroacetyl Group is protected, the phthalyl group also being suitable for the amino function.
  • the tert.-butyloxycarbonyl group is preferably cleaved by treating with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treating with bromotrimethylsilane or iodotrimethylsilane, optionally "use it once solvent such as methylene chloride, Essigester, dioxane, methanol, isopropanol or diethyl ether at temperatures between 0 and 80 ° C.
  • an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid
  • bromotrimethylsilane or iodotrimethylsilane optionally "use it once solvent such as methylene chloride, Essigester, dioxane, methanol, isopropanol or diethyl ether at temperatures between 0 and 80 ° C.
  • the benzyloxycarbonyl radical is cleaved off, for example, hydrogenolytically, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid
  • the formyl and trifluoroacetyl groups are split off, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid; Hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid; Hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • reactive groups can be protected as Am 'ino-, alkylamino or imino groups during the reaction by conventional protecting groups which are cleaved again after the reaction.
  • protecting groups come as protective residues for an amino, alkylamino or imino group, the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group also includes the phthalyl group.
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali base
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is cleaved off, for example, by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • a trifluoroacetyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as hydrochloric acid, if appropriate in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C. or by treatment with Sodium hydroxide solution optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • cis / trans mixtures can be separated into their ice and trans isomers, and compounds with at least one optically active carbon atom can be separated into their enantiomers.
  • the cis / trans mixtures obtained can be chromatographed into their cis and trans isomers, the compounds of general formula I obtained which occur in racemates, according to methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in " Topics in Stereochemistry ", Vol. 6, Wiley Inter-science, 1971) in their optical antipodes and compounds of general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physico-chemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers, which, if they occur in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the enantiomers are separated preferably by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with an optically active substance which forms salts or derivatives, such as esters or amides, for example esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and Separation of the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, for example on the basis of different solubilities, the free diastereomeric salts or derivatives being used Antipodes can be released by the action of suitable agents.
  • an optically active substance which forms salts or derivatives such as esters or amides, for example esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyl tartaric acid, di-op-toluoyl tartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • suitable optically active alcohol are (+) - or (-) - menthol and optically active acyl radicals in amides are, for example, (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the compounds of general formulas II to III used as starting materials are either known from the literature or can be obtained by processes known per se from the literature (see Examples I to X).
  • the compounds of the general formula I according to the invention and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties, in particular an inhibitory action on the enzyme DPP-IV.
  • the cell extract was from in a buffer (10 mM Tris HCI, 0.15 M NaCI, 0.04 tiu aprotinin, 0.5% Nonidet-P40, pH 8.0) solubilized cells by centrifugation at 35000 g for 30 minutes at 4 ° C (to remove cell debris).
  • a buffer (10 mM Tris HCI, 0.15 M NaCI, 0.04 tiu aprotinin, 0.5% Nonidet-P40, pH 8.0
  • the DPP-IV assay was carried out as follows:
  • AFC amido-4-trifluoromethylcoumarin
  • 20 ⁇ l assay buffer final concentrations 50 mM Tris HCl pH 7.8, 50 mM NaCl, 1% DMSO
  • the reaction was started by adding 30 ⁇ l solubilized Caco-2 protein (final concentration 0.14 ⁇ g protein per well).
  • the test substances to be checked were typically added pre-diluted in 20 ⁇ l, the assay buffer volume then being reduced accordingly.
  • the reaction was carried out at room temperature, the incubation period was 60 minutes.
  • the compounds prepared according to the invention are well tolerated, since no changes in the behavior of the animals could be observed, for example, after oral administration of 10 mg / kg of the compound of Example 1 to rats.
  • the compounds of general formula I according to the invention and their corresponding pharmaceutically acceptable salts are suitable for influencing all those conditions or diseases which can be influenced by inhibiting DPP-IV activity . It is therefore to be expected that the compounds according to the invention for the prevention or treatment of diseases or conditions such as type 1 and type 2 diabetes mellitus, prediabetes, reduction in glucose tolerance or changes in fasting blood sugar, diabetic complications (such as, for example, retinopathy, nephropathy or Neuropathies), metabolic acidosis or ketosis, reactive hypoglycemia, insulin resistance, Metaboiischen syndrome, dyslipidemia of various origins, arthritis, atherosclerosis and related diseases, obesity, allograft transplantation and osteoporosis caused by calcitonin are suitable.
  • diseases or conditions such as type 1 and type 2 diabetes mellitus, prediabetes, reduction in glucose tolerance or changes in fasting blood sugar, diabetic complications (such as, for example, retinopathy, nephropathy or Neuropathies), metabolic acidosis
  • these substances are suitable for preventing B cell degeneration such as apoptosis or necrosis of pancreatic B cells.
  • the substances are also suitable for improving or restoring the functionality of pancreatic cells, and also increasing the number and size of pancreatic B cells.
  • the compounds according to the invention are suitable, inter alia, for achieving a sedative or anxiolytic effect to be able to influence catabolic conditions after operations or hormonal stress responses favorably or to reduce mortality and morbidity after myocardial infarction.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of all conditions which are related to the above-mentioned effects and are mediated by GLP-1 or GLP-2.
  • the compounds according to the invention can also be used as diuretics or antihypertensives and are suitable for the prevention and treatment of acute kidney failure.
  • the compounds according to the invention can be used to treat inflammatory diseases of the respiratory tract. They are the same suitable for the prevention and therapy of chronic inflammatory bowel diseases such as irritable bowel syndrome (IBS), Crohn's disease or ulcerative colitis as well as for pancreatitis.
  • IBS irritable bowel syndrome
  • Crohn's disease Crohn's disease
  • ulcerative colitis as well as for pancreatitis.
  • it is expected that they can be used for any type of injury or impairment in the gastrointestinal tract, such as, for example, with colitis and enterids.
  • DPP-IV inhibitors and thus also the compounds according to the invention can be used to treat infertility or to improve fertility in humans or in the mammalian organism, particularly if the infertility is related to insulin resistance or to the polycystic Ovarian syndrome stands.
  • these substances are suitable for influencing sperm motility and can therefore be used as contraceptives for use in men.
  • the substances are suitable for influencing growth hormone deficiency states that are associated with short stature, and can be used sensibly in all indications in which growth hormone can be used.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment of various autoimmune diseases, such as, for example, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, thyroditides and Graves ' disease, etc. for the stimulation of blood formation, for benign prostatic hypertrophy, for gingivitis, as well as for the treatment of neuronal defects and neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease.
  • autoimmune diseases such as, for example, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, thyroditides and Graves ' disease, etc.
  • Compounds described are also to be used for the therapy of tumors, in particular for changing tumor invasion, as well as metastatisation. Examples here are the use in T cell lymphomas, acute lymphoblastic leukemia, cell-based thyroid carcinomas, basal cell carcinomas or breast carcinomas.
  • follicular and epidermal hyperkeratosis Other indications are stroke, ischemia of various origins, Parkinson's disease and migraines.
  • other areas of indication are follicular and epidermal hyperkeratosis, increased keratinocyte proliferation, psoriasis, encephalomyelitis, glomerulonephritis, lipodystrophy, and psychosomatic, depressive and neuropsychiatric diseases of various origins.
  • the compounds according to the invention can also be used in combination with other active ingredients.
  • Therapeutics suitable for such a combination include, for example, antidiabetic agents such as metformin, sulfonylureas (e.g.
  • glibenclamide tolbutamide, glimepiride
  • nateglinide repaglinide
  • thiazolidinedione e.g. rosiglitazone, pioglitazone
  • PPAR-gamma agonists e.g. Gl 262570
  • antagonists PPAR-gamma / alpha modulators (eg KRP 297), PPAR-gamma / alpha / delta modulators, AMPK activators, ACC1 and ACC2 inhibitors, DGAT inhibitors, SMT3 receptor agonists, 11 ⁇ -HSD inhibitors, FGF19 agonists or mimetics
  • alpha-glucosidase inhibitors e.g.
  • acarbose, voglibose other DPPIV inhibitors, alpha2-antagonists, insulin and insulin analogs, GLP-1 and GLP-1 analogs (e.g. exendin-4) or amylin.
  • SGLT2 inhibitors such as T-1095 or KGT-1251 (869682), inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1, substances which influence deregulated glucose production in the liver, such as inhibitors of glucose-6-phosphatase, or fructose-1, 6- bisphosphatase, the glycogen phosphorylase, glucagon receptor antagonists and inhibitors of the phosphoenolpyruvate carboxykinase, the glycogen synthase kinase or the pyruvate dehydrokinase, lipid-lowering agents such as HMG-CoA reductase inhibitor (eg simvatatin, fibrate, fibrate, fibrate, fibrate), fibrate, fibrate, fibrate, fibrate, fibrate (f
  • a combination with medications for influencing high blood pressure such as, for example, all antagonists or ACE inhibitors, diuretics, ⁇ -blockers, Ca antagonists and others or combinations thereof is suitable.
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 1 to 100 mg, preferably 1 to 30 mg for intravenous administration, and 1 to 1000 mg, preferably 1 to 100 mg, in each case 1 to 4 times a day for oral administration.
  • the compounds of formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, Water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fat-containing substances such as hard fat or their suitable mixtures, in conventional pharmaceutical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, Work in suspensions or suppositories.
  • inert customary carriers and / or diluents for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, Water, water
  • 1 coated tablet contains: active substance 75.0 mg calcium phosphate 93.0 mg maize starch 35.5 mg polyvinylpyrrolidone 10.0 mg hydroxypropylmethyl cellulose 15.0 mg magnesium stearate 1.5 mq 230.0 mg
  • the active substance is mixed with calcium phosphate, corn starch, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethyl cellulose and half of the stated amount of magnesium stearate. Pressings with a diameter of approx. 13 mm are produced on a tabletting machine, these are rubbed on a suitable machine through a sieve with a 1.5 mm mesh size and mixed with the remaining amount of magnesium stearate. This granulate is pressed on a tablet machine into tablets of the desired shape. Core weight: 230 mg Stamp: 9 mm, curved The dragee cores produced in this way are coated with a film which essentially consists of hydroxypropylmethyl cellulose. The finished film coated tablets are polished with beeswax. Drage weight: 245 mg.
  • Composition 1 tablet contains: Active substance 100.0 mg milk sugar 80.0 mg corn starch 34.0 mg polyvinylpyrrolidone 4.0 mg magnesium stearate 2.0 mg 220.0 mg
  • 1 tablet contains: active substance 150.0 mg milk sugar powder 89.0 mg corn starch 40.0 mg colloids silica 10.0 mg polyvinylpyrrolidone 10.0 mg magnesium stearate 1.0 mg 300.0 mg
  • the active substance mixed with milk sugar, corn starch and silica is moistened with a 20% aqueous polyvinylpyrrolidone solution and passed through a sieve with a 1.5 mm mesh size.
  • 1 capsule contains: Active ingredient 150.0 mg corn starch dr. approx. 180.0 mg powdered milk sugar approx. 87.0 mg magnesium stearate 3.0 mg approx. 420.0 mg
  • the active ingredient is mixed with the excipients, passed through a sieve with a mesh size of 0.75 mm and mixed homogeneously in a suitable device.
  • the final mix is filled into size 1 hard gelatin capsules.
  • 1 suppository contains: Active ingredient 150.0 mg polyethylene glycol M500 550.0 mg polyethylene glycol 6000 460.0 mg polyoxyethylene sorbitan monostearate 840.0 mq 2000.0 mg
  • 100 ml suspension contain: Active ingredient 1.00 g carboxymethyl cellulose Na salt 0.10 g p-hydroxybenzoic acid methyl ester 0.05 g p-hydroxybenzoic acid propyl ester 0.01 g cane sugar 10.00 g glycerin 5.00 g sorbitol solution 70% 20.00 g aroma 0.30 g water dist. ad 100 ml
  • Dest. Water is heated to 70 ° C. P-Hydroxybenzoic acid methyl ester and propyl ester as well as glycerol and carboxymethyl cellulose sodium salt are dissolved therein with stirring. It is cooled to room temperature and with stirring
  • 5 ml of suspension contain 50 mg of active ingredient.
  • composition active ingredient 10.0 mg 0.01 n hydrochloric acid sq Aqua bidest ad 2.0 ml production:
  • the active substance is dissolved in the required amount of 0.01N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 2 ml ampoules.
  • composition active ingredient 50.0 mg 0.01 N hydrochloric acid s.q. Aqua bidest to 10.0 ml
  • the active substance is dissolved in the required amount of 0.01N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 10 ml ampoules.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft bicyclische Imidazolverbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1 bis R3 und A wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Aktivität des Enzyms Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV).

Description

Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue bicyclische Imidazolverbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000002_0001
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesonders deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Aktivität des Enzyms Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV), deren Herstellung, deren Verwendung zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, die in Zusammenhang mit einer erhöhten DPP-IV Aktivität stehen oder die durch Reduktion der DPP-IV Aktivität verhindert oder gemildert werden können, insbesondere von Diabetes mellitus Typ I oder Typ II, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon enthaltenden Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung.
In der obigen Formel i bedeuten
R1 eine durch die Reste R10 bis R12 substituierte Pyridinyl-, Phenylpyridinyl-, (Pyridi- nylphenyl)carbonyl-, Chinolinyi-, Phenylchinolinyl-, Isochinolinyl-, Phenylisochinolinyl- oder Phenanthridinyl-Gruppe, wobei das Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen durch ein Sauerstoffatom substituiert ist, und
R10 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Cι-4-Alkyl-, Hydroxy- oder Cι-4-Alkyloxygruppe, eine Nitro-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl- oder Morpholin-4-yl-Gruppe, eine Cι-3-Alkyl-carbonylamino- oder N-(Cι-3-Alkyi)-C1-3-alkyl-carbonylamino- Gruppe, eine C -3-Alkylsulfonylamino- oder N-(C -3-Alkyl)-C1-3-alkyl-sulfonylamino- Gruppe, eine Cι-3-Alkyl-carbonylgruppe, eine Cyano-, Aminocarbonyl-, (C -3-Alkylamino)carbonyl-, [Di-(Cι-3-alkyl)- amino]carbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl- oder Mor- phoiin-4-ylcarbonyl-Gruppe, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe, eine Cι-3-Alkylsulfanyl-, Cι-3-Alkylsulfinyl- oder Cι-3-Alkylsulfonylgruppe, eine C2-4-Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe, eine C3-4-Alkenyloxy- oder C3-4-Alkinyloxygruppe, eine C3-6-Cycloalkyl- oder C3-6-Cycloalkyloxygruppe, eine C3-6-CycloaIkyl-Cι..3-alkyl- oder C3-6-Cycloalkyl-Cι-3-alkyloxygruppe oder eine Aryl-, Aryloxy-, Aryl-Cι-3-alkyl- oder Aryl-Cι-3-alkyloxygruppe,
R11 und R12, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Difluormethyl-, Trifluor- methyl-, Methoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy- oder Cyano-Gruppe bedeuten,
oder eine durch die Reste R10 bis R12 substituierte Pyridazinyl-, Phenylpyridazinyl-, (Pyridazinylphenyl)carbonyl-, Pyrimidinyl-, Phenylpyrimidinyl-, (Pyrimidinylphenyl)- carbonyl-, Pyrazinyl-, Phenylpyrazinyl-, (Pyrazinylphenyl)carbonyl-, Cinnolinyl-, Phenylcinnolinyl-, Chinazolinyl-, Phenylchinazolinyl-, Phthalazinyl-, Phenylphthala- zinyl-, Chinoxalinyl-, Phenylchinoxalinyl-, Naphthyridinyl- oder Phenylnaphthyridinyl- Gruppe, wobei mindestens ein Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen durch ein Sauerstoffatom substituiert ist, und R10 bis R12 wie vorstehend erwähnt definiert sind, R2 eine 2-Methyl-2-propen-1-yl-, 2-Chlor-2-propen-1-yl- oder 3-Brom-2-propen-1-yl- Gruppe,
eine 1-Buten-1-yl-, 3-Methyl-1-buten-1-yl-, 3-Methyl-2-buten-1 -yl-, 2-Buten-1-yl-, 2- Methyl-2-buten-1 -yl- oder 2,3-Dimethyl-2-buten-1 -yl-Gruppe,
eine 2-Butin-1 -yl-Gruppe,
eine 1-Cyclopenten-1-ylmethyl-Gruppe oder
eine Benzyl-, 2-Fluorbenzyl-, 2-Chlorbenzyl-, 2-Brombenzyl- oder 2-Cyanobenzyl- Gruppe,
R3 eine 3-Aminopiperidin-1-yl-, 3-Amino-azepan-1-yl-, Piperazin-1-yl- oder [1 ,4]- Diazepan-1 -yl-Gruppe
oder eine durch die Reste R4 und R5 substituierte Aminogruppe, in der
R4 eine Methyl- oder Ethyl-Gruppe und R5 eine 2-Aminoethyl-Gruppe bedeuten, wobei der Ethyl-Teil der 2-Amino- ethyl-Gruppe durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
und A eine -CO-N(R6)- Gruppe, wobei das Stickstoffatom dieser Gruppe mit dem Imidazo-Ring der allgemeinen Formel I verknüpft ist, und
R6 ein Wasserstoffatom, eine Cι_4-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl- oder Arylgruppe bedeutet,
eine durch R6 substituierte -CH=CH- Gruppe, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine -C(R7)=N- Gruppe, wobei das Stickstoffatom dieser Gruppe mit dem Imidazo- Ring der allgemeinen Formel I verknüpft ist, und
R7 ein ein Wasserstoffatom, eine Cι-4-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl- oder Arylgruppe bedeutet,
oder eine -N=C(R7)- Gruppe, wobei das Kohlenstoffatom dieser Gruppe mit dem Imidazo-Ring der allgemeinen Formel l verknüpft ist, und R7 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Aryl- gruppen eine durch R10 und R11 substituierte Phenylgruppe zu verstehen ist und R10 und R11 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
und die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkenylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I , in denen
R1 eine durch die Reste R10 und R11 substituierte Pyridinyl-, Phenylpyridinyl-, (Pyridi- nylphenyl)carbonyl-, Chinolinyl-, Phenylchinolinyl-, Isochinolinyl-, Phenylisochinolinyl- oder Phenanthridinyl-Gruppe, wobei das Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen durch ein Sauerstoffatom substituiert ist, und
R10 und R1 , die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Difluormethyl-.Trifluor- methyl-, Methoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy- oder Cyano-Gruppe bedeuten, oder eine durch die Reste R10 und R11 substituierte Pyrimidinyl-, Phenylpyrimidinyl-, (Pyrimidinylphenyl)carbonyl-, Chinazolinyl-, Phenylchinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Phenylchinoxalinyl- oder Naphthyridinyl-Gruppe, wobei mindestens ein Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen durch ein Sauerstoffatom substituiert ist, und R10 und R 1 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
R2 eine 2-Butin-1 -yl-Gruppe,
R3 eine 3-Aminopiperidin-1-yl-, Piperazin-1-yl- oder [1 ,4]-Diazepan-1 -yl-Gruppe, oder
eine durch die Reste R4 und R5 substituierte Aminogruppe, in der
R4 eine Methyl- oder Ethyl-Gruppe und R5 eine 2-Aminoethyl-Gruppe bedeuten, wobei der Ethyl-Teil der 2-Amino- ethyl-Gruppe durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
und A eine -CO-N(R6)- Gruppe, wobei das Stickstoffatom dieser Gruppe mit dem Imidazo-Ring der allgemeinen Formel I verknüpft ist, und R6 eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl- oder Phenylgruppe bedeutet,
oder eine -N=C(R7)- Gruppe, wobei das Kohlenstoffatom dieser Gruppe mit dem Imidazo-Ring der allgemeinen Formel I verknüpft ist, und
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
bedeuten, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze. Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R1 eine durch die Reste R10 und R11 substituierte Phenylpyridinyl-, Chinolinyl-, Iso- chinolinyl- oder Phenanthridinyl-Gruppe, wobei das Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen durch ein Sauerstoffatom substituiert ist, und
R10 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Methoxy- oder Cyano-Gruppe und R11 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-Gruppe bedeuten,
oder eine durch die Reste R10 und R11 substituierte Phenylpyrimidinyl-, Ghinazolinyl-, Chinoxalinyl- oder Naphthyridinyl-Gruppe, wobei mindestens ein Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen durch ein Sauerstoffatom substituiert ist, und R10 und R11 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
R2 eine 2-Butin-1 -yl-Gruppe,
R3 eine 3-Aminopiperidin-1-yl-, Piperazin-1-yl- oder [1 ,4]-Diazepan-1 -yl-Gruppe, oder
eine durch die Reste R4 und R5 substituierte Aminogruppe, in der
R4 eine Methylgruppe und R5 eine 2-Aminoethyl-Gruppe bedeuten, wobei der Ethyl-Teil der 2-Amino- ethyl-Gruppe durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
und A eine -CO-N(R6)- Gruppe, wobei das Stickstoffatom dieser Gruppe mit dem Imidazo-Ring der allgemeinen Formel I verknüpft ist, und
R6 eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl- oder Phenylgruppe bedeutet,
oder eine -N=C(R7)- Gruppe, wobei das Kohlenstoffatom dieser Gruppe mit dem Imidazo-Ring der allgemeinen Formel I verknüpft ist, und R7 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
bedeuten, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine erste Untergruppe betrifft diejenigen Verbindungen der obigen Formel I, in denen R1, R2 und A wie bereits erwähnt definiert sind und R3 eine 3-Aminopiperidin- 1 -yl-Gruppe darstellt, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Ge- mische und deren Salze.
Eine zweite Untergruppe betrifft diejenigen Verbindungen der obigen Formel I, in denen R1, R2 und A wie bereits erwähnt definiert sind und R3 eine Piperazin-1 -yl- Gruppe darstellt, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine dritte Untergruppe betrifft diejenigen Verbindungen der obigen Formel I, in denen R1, R2 und A wie bereits erwähnt definiert sind und R3 eine [1 ,4]-Diazepan-1- yl-Gruppe darstellt, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R1 eine Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Methylisochinolinyl- oder Phenanthridinyi-Gruppe, wobei das Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen durch ein Sauerstoff- atom substituiert ist,
eine Chinazolinyi- oder Methylchinazolinyl-Gruppe, wobei ein Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen durch ein Sauerstoffatom substituiert ist, oder eine Chinoxalinylgruppe, in der beide Stickstoffatome durch Sauerstoffatome substituiert sind,
R2 eine 2-Butin-1 -yl-Gruppe,
R3 eine 3-Aminopiperidin-1-yl- oder eine Piperazin-1 -yl-Gruppe
und A eine -CO-N(R6)- Gruppe, wobei das Stickstoffatom dieser Gruppe mit dem Imidazo-Ring der allgemeinen Formel I verknüpft ist, und R6 eine Methylgruppe bedeutet,
oder eine -N=C(R7)-Gruppe, wobei das Kohlenstoffatom dieser Gruppe mit dem Imidazo-Ring der allgemeinen Formel I verknüpft ist, und R7 ein Wasserstoffatom bedeutet,
bedeuten, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze;
insbesondere sind folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I zu nennen:
(a) 1-[(4-Methyl-3-oxy-chinazoIin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3- amino-piperidin-1 -yl)-xanthin,
(b) 1 -[(1 -Oxy-chinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-((R)-3-amino-piperidin- 1-yl)-xanthin,
(c) 1 -[(3-Methyl-2-oxy-isochinolin-1 -yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-((R)-3- amino-piperidin-1 -yl)-xanthin,
(d) 1-[(5-Oxy-phenanthridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin, (e) 1 -[(3-Oxy-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin,
(f) 2-((R)-3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(1-oxy-chinolin-2-yl)methyl)]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
(g) 2-((R)-3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-oxy-chinazolin-2-yi)methyl]- 3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
(h) 2-(Piperazin-1 -yl)-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(4-methyl-3-oxy-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
(i) 2-((R)-3-Amino-piperidin-1 -yl)-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(4-methyl-3-oxy-chinazolin-2- yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
G) 1 -[(2-Oxy-isochinolin-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin und
(k) 2-((R)-3-Amino-piperidin-1 -yl)-3-(2-butin-1 -yl)-5-(2-oxy-isochinolin-3-yl)methyl]- 3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
sowie deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000010_0001
in der
R1, R2 und A wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substituierte Hydroxy-, Mercapto-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Sulfonyloxygruppe wie ein Chlor- oder Bromatom, eine Meth.ansuifonyl- oder Methansulfonyloxygruppe darstellt, mit R3-H, dessen Enantiomereri oder dessen Salzen, wobei R3 wie eingangs erwähnt definiert ist.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Butanol, Tetra hydrofu ran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethylen- glycoϊmonomethylether, Ethylenglycoldiethylether, N-Methyl-pyrrolidin-2-on oder Sul- folan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base, z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Kaliumhydroxid, einer tertiären organischen Base, z.B. Triethylamin, oder in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie einem Alkalihalogenid oder einem Katalysator auf Palladiumbasis bei Temperaturen zwischen -20 und 180°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel oder in einem Überschuß der Aminoverbindung R3-H durchgeführt werden.
b) Entschützung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000011_0001
in der R , R und A wie eingangs definiert sind und R eine der für R eingangs definierten Gruppen darstellt, in denen die Amino- oder Imino-Gruppe durch eine Schutzgruppe wie eine tert.-Butyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Formyl- oder Trifluoracetyl-Gruppe geschützt ist, wobei für die Amino-Funktion zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht kommt. Die Abspaltung des tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Bromtrimethylsilan oder lodtrimethylsilan gegebenenfalls unter" Verwendung ein- es Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Essigester, Dioxan, Methanol, Isopropanol oder Diethylether bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C.
Die Abspaltung des Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydroge- nolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die Abspaltung der Formyl- und der Trifluoracetylgruppe erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure; Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegen- wart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Am'ino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden. Beispielsweise kommen als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder lmino- gruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan Was- ser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxy- benzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugs- weise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetra hydrofu ran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-lso- mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-lsomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley lnter- science, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen For- mel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-O-p-toluoyl-weinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis III sind entweder literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis X).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharma- kologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf das Enzym DPP-IV.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft:
Die Fähigkeit der Substanzen und ihrer entsprechenden Salze, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, kann in einem Versuchsaufbau gezeigt werden, in dem ein Extrakt der humanen Koloncarcinomzelllinie Caco-2 als DPP IV Quelle benutzt wird. Die Differenzierung der Zellen, um die DPP-IV Expression zu induzieren, wurde nach der Be- Schreibung von Reiher et al. in einem Artikel mit dem Titel "increased expression of intestinai cell line Caco-2" , erschienen in Proc. Natl. Acad. Sei. Vol. 90, Seiten 5757- 5761 (1993), durchgeführt. Der Zellextrakt wurde von in einem Puffer (10 mM Tris HCI, 0.15 M NaCI, 0.04 t.i.u. Aprotinin, 0.5% Nonidet-P40, pH 8.0) solubilisierten Zellen durch Zentrifugation bei 35000 g für 30 Minuten bei 4°C (zur Entfernung von Zelltrümmern) gewonnen.
Der DPP-IV Assay wurde wie folgt durchgeführt:
50 μl Substratlösung (AFC; AFC ist Amido-4-trifluormethylcoumarin), Endkonzentration 100 μM, wurden in schwarze Mikrotiterplatten vorgelegt. 20 μl Assay Puffer (Endkonzentrationen 50 mM Tris HCI pH 7.8, 50 mM NaCI, 1 % DMSO) wurde zu- pipettiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 30 μl solubilisiertem Caco-2 Protein (Endkonzentration 0.14 μg Protein pro Well) gestartet. Die zu überprüfenden Testsubstanzen wurden typischerweise in 20 μl vorverdünnt zugefügt, wobei das Assay- puffervolumen dann entsprechend reduziert wurde. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt, die Inkubationsdauer betrug 60 Minuten. Danach wurde die Fluoreszenz in einem Victor 1420 Multilabel Counter gemessen, wobei die Anregungswellenlänge bei 405 nm und die Emissionswellenlänge bei 535 nm lag. Leerwerte (entsprechend 0 % Aktivität) wurden in Ansätzen ohne Caco-2 Protein (Volumen ersetzt durch Assay Puffer), Kontrollwerte (entsprechend 100 % Aktivität) wurden in Ansätzen ohne Substanzzusatz erhalten. Die Wirkstärke der jeweiligen Test- Substanzen, ausgedrückt als IC5o Werte, wurden aus Dosis-Wirkungs Kurven berechnet, die aus jeweils 11 Meßpunkten bestanden. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Figure imgf000016_0001
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind gut verträglich, da beispielsweise nach oraler Gabe von 10 mg/kg der Verbindung des Beispiels 1 an Ratten keine Änderungen im Verhalten der Tiere beobachtet werden konnten.
Im Hinblick auf die Fähigkeit, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu beeinflussen, die durch eine Hemmung der DPP-IV Aktivität beeinflusst werden können. Es ist daher zu erwarten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prä- vention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen wie Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, Prädiabetes, Verminderung der Glukosetoleranz oder Veränderungen im Nüchternblutzucker, diabetische Komplikationen (wie z.B. Retinopathie, Nephro- pathie oder Neuropathien), metabolische Azidose oder Ketose, reaktiver Hypoglykä- mie, Insulinresistenz, Metaboiischem Syndrom, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Arthritis, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, Allograft Transplantation und durch Calcitonin verursachte Osteoporose geeignet sind. Darüberhinaus sind diese Substanzen geeignet, die B-Zelldegeneration wie z.B. Apoptose oder Nekrose von pankreatischen B-Zellen zu verhindern. Die Substanzen sind weiter geeignet, die Funktionalität von pankreatischen Zellen zu verbessern oder wiederherzustellen, daneben die Anzahl und Größe von pankreatischen B-Zellen zu erhöhen. Zusätzlich und begründet durch die Rolle der Glucagon-Like Peptide, wie z.B. GLP-1 und GLP-2 und deren Verknüpfung mit DPP-IV Inhibition, wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sind, um unter anderem einen sedierenden oder angstlösenden Effekt zu erzielen, darüberhinaus katabole Zustände nach Operationen oder hormoneile Stressantworten günstig zu beeinflussen oder die Mortalität und Morbidität nach Myokardinfarkt reduzieren zu können. Darüberhinaus sind sie geeignet zur Behandlung von allen Zuständen, die im Zusammenhang mit oben genannten Effekten stehen und durch GLP-1 oder GLP-2 vermittelt sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als Diuretika oder Antihypertensiva einsetzbar und zur Prävention und Behandlung des akuten Nierenversagens geeignet. Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen der Atemwege einsetzbar. Ebenso sind sie zur Prävention und Therapie von chronischen entzündlichen Darmerkrankungen wie z.B. Reizdarmsyndrom (IBS), Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa ebenso wie bei Pankreatitis geeignet. Des weiteren wird erwartet, daß sie bei jeglicher Art von Verletzung oder Beeinträchtigung im Gastrointestinaltrakt eingesetzt werden können wie auch z.B. bei Kolitiden und Enteriden. Darüberhinaus wird erwartet, daß DPP-IV Inhibitoren und somit auch die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Unfruchtbarkeit oder zur Verbesserung der Fruchtbarkeit beim Menschen oder im Säugetierorganismus verwendet werden können, insbesondere dann, wenn die Unfruchtbarkeit im Zusammenhang mit einer Insulinresistenz oder mit dem poly- zystischen Ovarialsyndrom steht. Auf der anderen Seite sind diese Substanzen geeignet, die Motilität der Spermien zu beeinflussen und sind damit als Kontrazeptiva zur Verwendung beim Mann einsetzbar. Des weiteren sind die Substanzen geeignet, Mangelzustände von Wachstumshormon, die mit Minderwuchs einhergehen, zu beeinflussen, sowie bei allen Indikationen sinnvoll eingesetzt werden können, bei denen Wachstumshormon verwendet werden kann. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auf Grund ihrer Hemmwirkung gegen DPP IV auch geeignet zur Behandlung von verschiedenen Autoimmunerkrankungen wie z.B. rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, Thyreoditiden und Basedow'scher Krankheit etc.. Darüberhinaus können sie eingesetzt werden bei viralen Erkrankungen wie auch z.B. bei HIV Infektionen, zur Stimulation der Blutbildung, bei benigner Prostatahype r- plasie, bei Gingivitiden, sowie zur Behandlung von neuronalen Defekten und neur- degenerativen Erkrankungen wie z.B. Morbus Alzheimer. Beschriebene Verbindungen sind ebenso zu verwenden zur Therapie von Tumoren, insbesondere zur Veränderung der Tumorinvasion wie auch Metastatisierung, Beispiele hier sind die An- wendung bei T-Zell Lymphomen, akuter lymphoblastischer Leukämie, zellbasierende Schilddrüsenkarzinome, Basalzellkarzinome oder Brustkarzinome. Weitere Indikationen sind Schlaganfall, Ischämien verschiedenster Genese, Morbus Parkinson und Migräne. Darüberhinaus sind weitere Indikationsgebiete follikuläre und epidermale Hyperkeratosen, erhöhte Keratinozytenproliferation, Psoriasis, Enzephalomyelitiden, Glomerulonephritiden, Lipodystrophien, sowie psychosomatische, depressive und neuropsychiatrische Erkrankungen verschiedenster Genese. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet werden. Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z.B. Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidin- dione (z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. Gl 262570) und -Antagonisten, PPAR-gamma/alpha Modulatoren (z.B. KRP 297), PPAR-gam- ma/alpha/delta Modulatoren, AMPK-Aktivatoren, ACC1 und ACC2 Inhibitoren, DGAT-Inhibitoren, SMT3-Rezeptor-Agonisten, 11 ß-HSD-lnhibitoren, FGF19- Agonisten oder -Mimetika, alpha-Glucosidasehemmer (z.B. Acarbose, Voglibose), andere DPPIV Inhibitoren, alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben SGLT2-lnhibitoren wie T-1095 oder KGT-1251 (869682), Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1 , Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6-phosphatase, oder der Fructose-1 ,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvat- dehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Simva- statin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, PPAR-alpha agonisten, PPAR-delta agonisten, ACAT Inhibitoren (z.B. Avasimibe) oder Cholesterolresorptionsinhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, Hemmstoffe des ilealen Gallensäuretransportes, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder LXRalpha Antagonisten, LXRbeta Agonisten oder LXRalpha/beta Regulatoren oder Wirkstoffe zur Behand- lung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin, Dexfenfluramin, Axokine, Antagonisten des Cannbinoidl Rezeptors, MCH-1 Rezeptorantagonisten, MC4 Rezeptor Agonisten, NPY5 oder NPY2 Antagonisten oder ß3-Agonisten wie SB- 418790 oder AD-9677 ebenso wie Agonisten des 5HT2c Rezeptors.
Daneben ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks wie z.B. All Antagonisten oder ACE Inhibitoren, Diuretika, ß-Blocker, Ca- Antagonisten und anderen oder Kombinationen daraus geeignet. Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg, und bei oraler Gabe 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Was- ser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylen- glykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Herstellung der Ausgangsverbindungen:
Beispiel I
1-r(4-Methyl-3-oxy-chinazolin-2-vnmethvn-3-methyl-7-(2-butin-1-vh-8-r(RV3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-vπ-xanthin
Ein Gemisch aus 300 mg 3-Methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonyl- amino)-piperidin-1-yl]-xanthin, 151 mg 2-Chlormethyl-4-methyl-chinazolin-3-oxid und 220 mg Kaliumcarbonat in 50 ml Acetonitril wird sieben Minuten in der Mikrowelle bei 170 °C erhitzt. Anschließend wird das Acetonitril abdestilliert und der Kolbenrück- stand über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol (100:0 auf 90:10) als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 121 mg (29 % der Theorie) Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 589 [M+H]+
Beispiel II
3-Methyl-7-(2-butin-1-vπ-8-r(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-vn-xanthin Zu 15.00 g 3-Methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-brom-xanthin und 16.00 g Kaliumcarbonat in 100 ml Dimethylsulfoxid werden 11.00 g (R)-3-tert.-Butyloxycarbonylamino-piperidin gegeben und die dicke hellbeige Suspension wird vier Stunden mit einem mechanischen Rührer bei ca. 114°C gerührt. Dann werden nochmals 900 mg (R)-3-tert.- Butyloxycarbonylamino-piperidin, gelöst in 10 ml Dimethylsulfoxid, zum Reaktionsgemisch gegeben und dieses wird weitere zwei Stunden bei 114°C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit reichlich Wasser verdünnt. Der entstandene Niederschlag wird gründlich verrieben, bis keine Klumpen mehr vorhanden sind, und absaugt. Der helle Feststoff wird erneut mit Wasser aufgeschlämmt, abgesaugt, mit Wasser und Diethylether nachgewaschen und im Umluft- trockenschrank bei 60°C getrocknet. Ausbeute: 19.73 g (94 % der Theorie) Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 417 [M+Hf Analog Beispiel II werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 2-[(R)-3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-3-(2-butin-1-yl)-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on (Durchführung in N,N-Dimethylformamid bei 80°C) Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+): m/z = 387 [M+H
Beispiel III 3-Methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-brom-xanthin
Zu 30.17 g 3-Methyl-8-brom-xanthin und 27.00 ml Hünigbase in 370 ml N,N-Di- methylformamid werden 17.06 g 1-Brom-2-butin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden bei Räumtemperatur gerührt, dann wird nochmals 1 ml 1-Brom-2- butin nachgesetzt und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zur Auf- arbeitung wird das Reaktionsgemisch mit ca. 300 ml Wasser verdünnt. Der entstandene helle Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Der Filterkuchen wird mit wenig Ethanol und Diethylether gewaschen und im Umlufttrocken- schrank bei 60°C getrocknet. Ausbeute: 30.50 g (84 % der Theorie) Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI+): m/z = 297, 299 [M+H]+
Beispiel IV
1-r(1-Oxy-chinolin-2-yl)methvn-3-methyl-7-(2-butin-1-vn-8-r(R -3-(tert.-butyloxy- carbonylamino)-piperidin-1-vn-xanthin
Hergestellt durch Erhitzen von 450 mg 3-Methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyl- oxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin, 245 mg 2-Chlormethyl-chinolin-1-oxid und
800 mg Kaliumcarbonat in 5 ml N,N-Dimethylformamid auf 80 °C.
Ausbeute: 622 mg (100 % der Theorie) Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ Analog Beispiel IV werden folgenden Verbindungen erhalten:
(1) 1 -[(3-Methyl-2-oxy-isochinolin-1 -yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(R)-3-(tert.- butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin RrWert: 0.17 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 588 [M+Hf
(2) 1 -[(5-Oxy-phenanthridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyl- oxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin RrWert: 0.47 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 624 [M+Hf
(3) 1 -[(3-Oxy-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxy- carbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 575 [M+H]+
(4) 1 -[(1 ,4-Dioxy-chinoxalin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyl- oxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin RrWert: 0.53 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 591 [M+Hf
(5) 2-[(R)-3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(1-oxy- chinolin-2-yl)methyl)]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Massenspektrum (ESI+): m/z = 544 [M+Hf
(6) 2-[(R)-3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(3-methyl- 2-oxy-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Massenspektrum (ESI+): m/z = 558 [M+Hf
(7) 2-[(R)-3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(5-oxy- phenanthridin-6-yl)methyI]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Massenspektrum (ESI+): m/z = 594 [M+Hf
(8) 2-[(R)-3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(3-oxy- chinazorm-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Massenspektrum (ESI+): m/z = 545 [M+Hf
(9) 2-[(R)-3-(tert.-Butylόxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(1 ,4-dioxy- chinoxalin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Massenspektrum (ESI+): m/z = 561 [M+H]+
(10) 2-Brom-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(4-methyl-3-oxy-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro- imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
RrWert: 0.30 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+): m/z = 439, 441 [M+Hf
(11) 2-[(R)-3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(4- methyl-3-oxy-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on RrWert: 0.40 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 559 [M+Hf
(12) 1-[(2-Oxy-isochinolin-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyl- oxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin
RrWert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 574 [M+Hf
(13) 2-[(R)-3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-piperidin-1 -yl]-3-(2-butin-1 -yl)-5-(2-oxy- isochinolin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on RrWert: 0.10 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 98:2) Massenspektrum (ESI+): m/z = 544 [M+Hf Beispiel V
1-Chlormethyl-3-methyl-isochinolin-2-oxid
Eine Lösung aus 300 mg 1-Chlormethyl-3-methyl-isochinolin in 3 ml Methylenchlorid wird mit 390 mg 3-Chlorperoxybenzoesäure versetzt und über Nacht bei Raumtem- peratur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit etwas Methylenchlorid verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das feste, gelbliche Rohprodukt wird mit tert.-Butylmethylether verrieben, abgesaugt, mit tert.-Butylmethylether nachgewaschen und getrocknet. Ausbeute: 285 mg (88 % der Theorie)
RrWert: 0.31 (Kieselgel, Essigester/Petrolether = 3:2) Massenspektrum (ESI+): m/z = 208, 210 [M+Hf
Analog Beispiel V wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 6-Chlormethyl-phenanthridin-5-oxid
RrWert: 0.66 (Kieselgel, Essigester/Petrolether = 3:2)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 244, 246 [M+Hf
Beispiel VI
2-Brommethyl-chinazolin-3-oxid
Eine Lösung von 1.00 g 2-Methyl-chinazolin-3-oxid in 30 ml Eisessig wird tropfenweise mit einer Lösung von 0.48 ml Brom in 10 ml Eisessig versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch noch zwei Stunden bei 80 °C gerührt. Der Eisessig wird größtenteils abdestilliert und der Rückstand mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung verrührt. Der ausgefallene, klumpige Niederschlag wird in Essigester aufgenommen. Der Essigester wird wieder abdestilliert und der feine Niederschlag abgesaugt, mit Ethanol und tert.-Butylmethylether gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Essigester als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 654 mg (44 % der Theorie) RrWert: 0.52 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+): m/z = 239, 241 [M+Hf
Beispiel VII
2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-3,5-dihvdro-imidazo[4,5-dlpyridazin-4-on Zu einer Lösung von 1.80 g 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-formyl-3H-imidazol-4-carbon- säure-methylester in 25 ml Ethanol werden bei Raumtemperatur 0.31 ml Hydrazin- hydrat (99%), gelöst in 1 ml Ethanol, zugetropft. Fünf Minuten später werden 1.5 ml konzentrierte Essigsäure zugefügt und das Gemisch wird 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit 10 ml Ethanol und 20 ml Diethylether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1.25 g (74 % der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 267, 269 [M+Hf
1 H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.80 (s, 3H); 5.28 (s, 2H); 8.38 (s, 1 H); 12.99 (s, 1 H) ppm
Beispiel VIII
2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-formyl-3H-imidazol-4-carbonsäure-methylester
Zu einer Lösung von 13.5 g 2-Brom-1-(2-butin-1-yl)-1 H-imidazol-4,5-dicarbonsäure- dimethylester in 220 ml Tetrahydrofuran werden unter Argon-Atmosphäre bei -70°C 43 ml einer 1 M Lösung von Diisobutyl-aluminiumhydrid in Tetrahydrofuran innerhalb 20 Minuten zugetropft. Es wird weitere vier Stunden bei -70°C gerührt, dann werden 20 ml einer Mischung aus 1 M Salzsäure und Tetrahydrofuran zugetropft. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur werden ca. 200 ml Wasser hinzugegeben und dreimal mit je 70 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Petrolether/Essigester (80:20 auf 50:50) als Laufmittel gereinigt Ausbeute: 6.40 g (52% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 285, 287 [M+Hf 1 H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.80 (s, 3H); 3.93 (s, 3H); 5.11 (s, 2H); 10.12 (s, 1H) ppm Beispiel IX
2-Brom-1-(2-butin-1-yl)-1 H-imidazol-4,5-dicarbonsäure-dimethylester Eine Lösung von 15.0 g 2-Brom-imidazol-4,5-dicarbonsäure-dimethylester, 5.15 ml 1- Brom-2-butin und 50 ml N,N-Diisopropylethylamin in 280 ml Tetrahydrofuran wird eine Stunde zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird eingedampft, der Rückstand mit ca. 100 ml Wasser versetzt und dreimal mit je 70 ml Essigester extrahiert. Die Extrakte werden mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchrom'atographie über Kieselgel mit Methylen- chlorid/Ethanol (100:0 auf 98:2) als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 13.50 g (75 % der Theorie)
RrWert: 0.82 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 315„ 317 [M+Hf
Beispiel X
3-Chiormethyl-isochinolin-2-oxid
Hergestellt durch Behandeln von 3-Chlormethyl-isochinolin mit 35 %iger Wasserstoffperoxid-Lösung in Eisessig bei 70°C. RrWert: 0.30 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 98:2) Massenspektrum (ESI+): m/z = 194, 196 [M+Hf
Herstellung der Endverbindungen:
Beispiel 1
1-r(4-Methyl-3-oxy-chinazolin-2-vnmethvn-3-methyl-7-(2-butin-1-vn-8-((R)-3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin
Figure imgf000028_0001
Ein Gemisch aus 121 mg 1-[(4-Methyl-3-oxy-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2- butin-1-yl)-8-[(R)-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin-1-yl]-xanthin und 0.59 ml Trifluoressigsäure in 4 ml Methylenchlorid wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid und Wasser verdünnt, mit 1 N Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extra- hiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsύlfat getrocknet und eingeengt. Es bleibt ein bräunlicher Feststoff zurück.
Ausbeute: 84 mg (84 % der Theorie) RrWert: 0.50 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50:50:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 489 [M+Hf
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1 ) 1 -[(1 -Oxy-chinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-((R)-3-amino-piperidin- 1-yl)-xanthin
Figure imgf000028_0002
(Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6 M) in Methylenchlorid)
RrWert: 0.53 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak :
90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 474 [M+Hf
(2) 1 -[(3-Methyl-2-oxy-isochinolin-1 -yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-((R)-3- amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
Figure imgf000029_0001
(Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6 M) in Methylenchlorid) RrWert: 0.39 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 488 [M+Hf
(3) 1 -[(5-Oxy-phenanthridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin
Figure imgf000029_0002
(Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6 M) in Methylenchlorid) RrWert: 0.47 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak 90:10:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 524 [M+Hf
(4) 1 -[(3-Oxy-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin
Figure imgf000030_0001
(Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6 M) in Methylenchlorid) RrWert: 0.41 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 475 [M+Hf
(5) 1-[(1 ,4-Dioxy-chinoxalin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin
Figure imgf000030_0002
(Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6 M) in Methylenchlorid)
RrWert: 0.55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak =
90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 491 [M+Hf
(6) 2-((R)-3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(1-oxy-chinolin-2-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Figure imgf000030_0003
(Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6 M) in Methylenchlorid) RrWert: 0.33 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 444 [M+Hf (7) 2-((R)-3-Amino-piperidin-1 -yi)-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(3-methyl-2-oxy-isochinolin-1 - yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Figure imgf000031_0001
RrWert: 0.27 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak ; 90:10:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 458 [M+Hf
(8) 2-((R)-3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(2-bütin-1-yl)-5-[(5-oxy-phenanthridin-6- yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Figure imgf000031_0002
(Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6 M) in Methylenchlorid) RrWert: 0.24 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 494 [M+Hf
"15 (9) 2-((R)-3-Amino-piperidin-1 -yl)-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(3-oxy-chinazolin-2-yl)methyl]- 3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Figure imgf000031_0003
RrWert: 0.24 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 20 90:10:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 445 [M+Hf (10) 2-((R)-3-Amino-piperidin-1 -yl)-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(1 ,4-dioxy-chinoxalin-2- yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Figure imgf000032_0001
RrWert: 0.26 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak =
90:10:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 461 [M+Hf
(11) 2-((R)-3-Amino-piperidin-1 -yl)-3-(2-butin-1 -y!)-5-[(4-methyl-3-oxy-chinazolin-2- yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Figure imgf000032_0002
RrWert: 0.60 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/ Trifluoressigsäure = 50:50:1) Massenspektrum (ESI*): m/z = 459 [M+Hf
(12) 1 -[(2-Oxy-isochinolin-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
Figure imgf000032_0003
(Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6 M) in Methylenchlorid) RrWert: 0.48 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak 90:10:1)
Massenspektrum . (ESI*): m/z = 474 [M+Hf (13) 2-((R)-3-Amino-piperidin-1 -yl)-3-(2-butin-1 -yl)-5-(2-oxy-isochinolin-3-yl)methyl]- 3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
Figure imgf000033_0001
(Durchführung mit isopropanolischer Salzsäure (5-6 M) in Methylenchlorid)
RrWert: 0.38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges Ammoniak
90:10:1)
Massenspektrum (ESf): m/z = 444 [M+Hf
Beispiel 2
2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-r(4-methyl-3-oxy-chinazolin-2-vnmethyll-3,5- dihvdro-imidazor4,5-d1pyridazin-4-on
Figure imgf000033_0002
Ein Gemisch aus 250 mg 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5~[(4-methyl-3-oxy-chinazoIin-2- yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on und 250 mg Piperazin in 5 ml N,N-Dimethylformamid wird fünf Minuten in der Mikrowelle bei 200 °C erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Kolbenrückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol/konz. methanol. Ammoniak (99:0.9:0.1 auf 80:18:2) als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 35 mg (14 % der Theorie)
RrWert: 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz. methanol. Ammoniak = 90:9:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 445 [M+Hf Beispiel 3
Draqees mit 75 mq Wirksubstanz
1 Drageekern enthält: Wirksubstanz 75,0 mg Calciumphosphat 93,0 mg Maisstärke 35,5 mg Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg Magnesiumstearat 1 ,5 mq 230,0 mg
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1 ,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt. Kerngewicht: 230 mg Stempel: 9 mm, gewölbt Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs geglänzt. Drageegewicht: 245 mg. Beispiel 4
Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 100,0 mg Milchzucker 80,0 mg Maisstärke 34,0 mg Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg 220,0 mg
Herstellungverfahren: Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1 ,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet. Tablettengewicht: 220 mg Durchmesser: 0 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Beispiel 5
Tabletten mit 150 mq Wirksubstanz
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält: Wirksubstanz 150,0 mg Milchzucker pulv. 89,0 mg Maisstärke 40,0 mg Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg Magnesiumstearat 1 ,0 mg 300,0 mg
Herstellung:
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1 ,5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt. Tablettengewicht: 300 mg Stempel: 10 mm, flach
Beispiel 6
Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
1 Kapsel enthält: Wirkstoff 150,0 mg Maisstärke getr. ca. 180,0 mg Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg Magnesiumstearat 3,0 mg ca. 420,0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt. Die End- mischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt. Kapselfüllung: ca. 320 mg Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Beispiel 7
Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz
1 Zäpfchen enthält: Wirkstoff 150,0 mg PolyethylenglykoM500 550,0 mg Polyethylengiykol 6000 460,0 mg Polyoxyethylensorbitanmonostearat 840,0 mq 2000,0 mg
Herstellung:
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen. Beispiel 8
Suspension mit 50 mg Wirksubstanz
100 ml Suspension enthalten: Wirkstoff 1 ,00 g Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g Rohrzucker 10,00 g Glycerin 5,00 g Sorbitlösung 70%ig 20,00 g Aroma 0,30 g Wasser dest. ad 100 ml
Herstellung:
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoe- säuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose- Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der
Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Beispiel 9
Ampullen mit 10 mq Wirksubstanz
Zusammensetzung: Wirkstoff 10,0 mg 0,01 n Salzsäure s.q. Aqua bidest ad 2,0 ml Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCI gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel 10
Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: Wirkstoff 50,0 mg 0,01 n Salzsäure s.q. Aqua bidest ad 10,0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCI gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000040_0001
in denen
R1 eine durch die Reste R10 bis R12 substituierte Pyridinyl-, Phenylpyridinyl-, (Pyridi- nylphenyl)carbonyl-, Chinolinyl-, Phenylchinolinyl-, Isochinolinyl-, Phenylisochinolinyl- oder Phenanthridinyl-Gruppe, wobei das Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen durch ein Sauerstoffatom substituiert ist, und
R10 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine C1-4-AlkyI-, Hydroxy- oder C1-4-Alkyloxygruppe, eine Nitro-, Amino-, C -3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1 -yl- oder Morpholin-4-yl-Gruppe, eine Cι-3-Alkyl-carbonylamino- oder N-(Cι-3-Alkyl)-Cι-3-alkyl-carbonylamino- Gruppe, eine Cι-3-Alkylsulfonylamino- oder N-(Cι-3-Alkyl)-C -3-aIkyl-sulfonylamino- Gruppe, eine Cι-3-Alkyl-carbonyIgruppe, eine Cyano-, Aminocarbonyl-, (Cι-3-Alkylamino)carbonyl-, [Di-(Cι-3-alkyl)- amino]carbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl- oder Mor- pholin-4-ylcarbonyl-Gruppe, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe, eine Cι-3-Alkylsulfanyl-, Cι-3-Alkylsulfinyl- oder Cι-3-Alkylsulfonylgruppe, eine C2- -Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe, eine C3- -Alkenyloxy- oder C3-4-Alkinyloxygruppe, eine C3-6-Cycloalkyl- oder C3-6-Cycloalkyloxygruppe, eine C3-6-Cycloalkyl-Cι.3-alkyl- oder C3-6-Cycloalkyl-C -3-alkyloxygruppe oder eine Aryl-, Aryloxy-, Aryl-C1-3-alkyI- oder Aryl-Cι-3-alkyloxygruppe,
R11 und R12, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Difluormethyl-, Trifluor- methyl-, Methoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy- oder Cyano-Gruppe bedeuten,
oder eine durch die Reste R10 bis R12 substituierte Pyridazinyl-, Phenylpyridazinyl-, (Pyridazinylphenyl)carbonyl-, Pyrimidinyl-, Phenylpyrimidinyl-, (Pyrimidinylphenyl)- carbonyl-, Pyrazinyl-, Phenylpyrazinyl-, (Pyrazinylphenyl)carbonyl-, Cinnolinyl-, Phenylcinnolinyl-, Chinazolinyl-, Phenylchinazolinyl-, Phthalazinyl-, Phenylphthala- zinyl-, Chinoxalinyl-, Phenylchinoxalinyl-, Naphthyridinyl- oder Phenylnaphthyridinyl- Gruppe, wobei mindestens ein Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen durch ein Sauerstoffatom substituiert ist, und R10 bis R12 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
R2 eine 2-Methyl-2-propen-1-yl-, 2-Chlor-2-propen-1-yl- oder 3-Brom-2-propen-1 -yl- Gruppe,
eine 1-Buten-1-yl-, 3-Methyl-1-buten-1-yl-, 3-Methyl-2-buten-1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 2- Methyl-2-buten-1-yl- oder 2, 3-Dimethyl-2-buten-1 -yl-Gruppe,
eine 2-Butin-1 -yl-Gruppe,
eine 1-Cyclopenten-1-yImethyl-Gruppe oder
eine Benzyl-, 2-Fluorbenzyl-, 2-Chlorbenzyl-, 2-Brombenzyl- oder 2-Cyanobenzyl- Gruppe,
R3 eine 3-Aminopiperidin-1-yl-, 3-Amino-azepan-1-yl-, Piperazin-1-yl- oder [1 ,4]- Diazepan-1 -yl-Gruppe, oder eine durch die Reste R4 und R substituierte Aminogruppe, in der
R4 eine Methyl- oder Ethyl-Gruppe und R5 eine 2-Aminoethyl-Gruppe bedeuten, wobei der Ethyl-Teil der 2-Amino- ethyl-Gruppe durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
und A eine -CO-N(R6)- Gruppe, wobei das Stickstoffatom dieser Gruppe mit dem Imidazo-Ring der allgemeinen Formel I verknüpft ist, und
R6 ein Wasserstoffatom, eine Cι-4-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl- oder Arylgruppe bedeutet,
eine durch R6 substituierte -CH=CH- Gruppe, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine -C(R7)=N- Gruppe, wobei das Stickstoffatom dieser Gruppe mit dem Imidazo- Ring der allgemeinen Formel I verknüpft ist, und R7 ein ein Wasserstoffatom, eine Cι-4-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl- oder Arylgruppe bedeutet,
oder eine -N=C(R7)- Gruppe, wobei das Kohlenstoffatom dieser Gruppe mit dem Imidazo-Ring der allgemeinen Formel I verknüpft ist, und R7 wie vorstehend erwähnt definiert ist, bedeuten,
wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Aryl- gruppen eine durch R10 und R11 substituierte Phenylgruppe zu verstehen ist und R10 und R11 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
und die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkenylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
R1 eine durch die Reste R10 und R11 substituierte Pyridinyl-, Phenylpyridinyl-, (Pyridi- nylphenyl)carbonyl-, Chinolinyl-, Phenylchinolinyl-, Isochinolinyl-, Phenylisochinolinyl- oder Phenanthridinyl-Gruppe, wobei das Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen durch ein Sauerstoffatom substituiert ist, und
R10 und R11, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Difluormethyl-.Trifluor- methyl-, Methoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy- oder Cyano-Gruppe bedeuten,
oder eine durch die Reste R10 und R11 substituierte Pyrimidinyl-, Phenylpyrimidinyl-, (Pyrimidinylphenyl)carbonyl-, Ghinazolinyl-, Phenylchinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Phenylchinoxalinyl- oder Naphthyridinyl-Gruppe, wobei mindestens ein Stick- stoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen durch ein Sauerstoffatom substituiert ist, und R10 und R11 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
R2 eine 2-Butin-1 -yl-Gruppe,
R3 eine 3-Aminopiperidin-1-yl-, Piperazin-1-yl- oder [1 ,4]-Diazepan-1 -yl-Gruppe, oder
eine durch die Reste R4 und R5 substituierte Aminogruppe, in der
R4 eine Methyl- oder Ethyl-Gruppe und R5 eine 2-Aminoethyl-Gruppe bedeuten, wobei der Ethyl-Teil der 2-Amino- ethyl-Gruppe durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, und A eine -CO-N(R6)- Gruppe, wobei das Stickstoffatom dieser Gruppe mit dem Imidazo-Ring der allgemeinen Formel I verknüpft ist, und
R6 eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl- oder Phenylgruppe bedeutet,
oder eine -N=C(R7)- Gruppe, wobei das Kohlenstoffatom dieser Gruppe mit dem Imidazo-Ring der allgemeinen Formel I verknüpft ist, und R7 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
bedeuten, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
R1 eine durch die Reste R10 und R11 substituierte Phenylpyridinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl- oder Phenanthridinyl-Gruppe, wobei das Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen durch ein Sauerstoffatom substituiert ist, und
R10 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Methoxy- oder Cyano-Gruppe und R11 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-Gruppe bedeuten,
oder eine durch die Reste R10 und R11 substituierte Phenylpyrimidinyl-, Ghinazolinyl-, Chinoxalinyl- oder Naphthyridinyl-Gruppe, wobei mindestens ein Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen durch ein Sauerstoffatom substituiert ist, und R10 und R11 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
R2 eine 2-Butin-1 -yl-Gruppe,
R3 eine 3-Aminopiperidin-1-yl-, Piperazin-1-yl- oder [1 ,4]-Diazepan-1 -yl-Gruppe, oder eine durch die Reste R und R substituierte Aminogruppe, in der
R4 eine Methylgruppe und R5 eine 2-Aminoethyl-Gruppe bedeuten, wobei der Ethyl-Teil der 2-Amino- ethyl-Gruppe durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
und A eine -CO-N(R6)- Gruppe, wobei das Stickstoffatom dieser Gruppe mit dem Imidazo-Ring der allgemeinen Formel I verknüpft ist, und
R6 eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl- oder Phenylgruppe bedeutet,
oder eine -N=C(R7)- Gruppe, wobei das Kohlenstoffatom dieser Gruppe mit dem Imidazo-Ring der allgemeinen Formel I verknüpft ist, und
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
bedeuten, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, in denen R1, R2 und A wie in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnt definiert sind und R3 eine 3-Aminopiperidin- 1 -yl-Gruppe darstellt, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
5. Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, in denen R1, R2 und A wie in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnt definiert sind und R3 eine Piperazin-1 -yl- Gruppe darstellt, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
6. Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, in denen R1, R2 und A wie in den Ansprüchen 1 bis 3 erwähnt definiert sind und R3 eine [1 ,4]-Diazepan-1- yl-Gruppe darstellt, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
R1 eine Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Methylisochinolinyl- oder Phenanthridinyl-Gruppe, wobei das Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen durch ein Sauerstoffatom substituiert ist,
eine Chinazolinyl- oder Methylchinazolinyl-Gruppe, wobei ein Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Gruppen durch ein Sauerstoffatom substituiert ist,
oder eine Chinoxalinylgruppe, in der beide Stickstoffatome durch Sauerstoffatome substituiert sind,
R2 eine 2-Butin-1 -yl-Gruppe,
R3 eine 3-Aminopiperidin-1-yl- oder eine Piperazin-1 -yl-Gruppe
und A eine -CO-N(R6)- Gruppe, wobei das Stickstoffatom dieser Gruppe mit dem Imidazo-Ring der allgemeinen Formel I verknüpft ist, und R6 eine Methylgruppe bedeutet,
oder eine -N=C(R7)-Gruppe, wobei das Kohlenstoffatom dieser Gruppe mit dem Imidazo-Ring der allgemeinen Formel I verknüpft ist, und R7 ein Wasserstoffatom bedeutet,
bedeuten, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
8. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 : (a) 1 -[(4-Methyl-3-oxy-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-((R)-3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
(b) 1-[(1-Oxy-chinolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino-piperidin- 1-yl)-xanthin,
(c) 1 -[(3-Methyl-2-oxy-isochinolin-1 -yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-((R)-3- amino-piperidin-1-yI)-xanthin,
(d) 1 -[(5-Oxy-phenanthridin-6-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin,
(e) 1-[(3-Oxy-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin,
(f) 2-((R)-3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(1-oxy-chinolin-2-yl)methyl)]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
(g) 2-((R)-3-Amino-piperidin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-oxy-chinazolin-2-yl)methyl]- 3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
(h) 2-(Piperazin-1 -yl)-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(4-methyl-3-oxy-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5- dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
(i) 2-((R)-3-Amino-piperidin-1 -yl)-3-(2-butin-1 -yl)-5-[(4-methyl-3-oxy-chinazolin-2- yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
(j) 1 -[(2-Oxy-isochinolin-3-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-((R)-3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin und (k) 2-((R)-3-Amino-piperidin-1 -yl)-3-(2-butin-1 -yl)-5-(2-oxy-isochinolin-3-yl)methyf]- 3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
sowie deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
9. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 mit anorganischen oder organischen Säuren.
10. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 9 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
11. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ I und
Typ II, Arthritis, Adipositas, Allograft Transplantation und durch Calcitonin verursachte Osteoporose geeignet ist.
12. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischen Weg eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Forme! I gemäß den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000048_0001
in der
R1 , R2 und A wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind und
Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substituierte Hydroxy-, Mercapto-,
Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Sulfonyloxygruppe darstellt, mit R3-H, dessen Enantiomeren oder dessen Salzen umgesetzt wird, wobei R3 wie eingangs erwähnt definiert ist, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000049_0001
in der R1, R2 und A wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind, und R3 eine der für R3 eingangs definierten Gruppen darstellt, in denen die Amino- oder Imino-Gruppe durch eine Schutzgruppe geschützt ist, entschützt wird,
und/oder
anschließend gegegebenenfalls während der Umsetzung verwendete Schutzgruppen abgespalten werden und/oder
die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden und/oder
die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden.
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