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WO2004105736A1 - Verwendung von diphenylmethan-derivaten als tyrosinase-inhibitoren - Google Patents

Verwendung von diphenylmethan-derivaten als tyrosinase-inhibitoren Download PDF

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WO2004105736A1
WO2004105736A1 PCT/EP2004/050896 EP2004050896W WO2004105736A1 WO 2004105736 A1 WO2004105736 A1 WO 2004105736A1 EP 2004050896 W EP2004050896 W EP 2004050896W WO 2004105736 A1 WO2004105736 A1 WO 2004105736A1
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WO
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branched
methyl
saturated
atoms
chain
Prior art date
Application number
PCT/EP2004/050896
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English (en)
French (fr)
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WO2004105736A8 (de
Inventor
Gerhard Schmaus
Martina Herrmann
Holger Joppe
Gabriele Vielhaber
Original Assignee
Symrise Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
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Application filed by Symrise Gmbh & Co. Kg filed Critical Symrise Gmbh & Co. Kg
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Priority to BRPI0410888-4A priority patent/BRPI0410888A/pt
Priority to KR1020057021867A priority patent/KR101118139B1/ko
Priority to DE502004004659T priority patent/DE502004004659D1/de
Priority to JP2006508305A priority patent/JP4733018B2/ja
Priority to US10/558,364 priority patent/US9655824B2/en
Publication of WO2004105736A1 publication Critical patent/WO2004105736A1/de
Priority to ZA2005/10114A priority patent/ZA200510114B/en
Priority to HK06106227A priority patent/HK1086169A1/xx
Publication of WO2004105736A8 publication Critical patent/WO2004105736A8/de

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    • A61K2800/782—Enzyme inhibitors; Enzyme antagonists

Definitions

  • the present invention relates to the uses of diphenylmethane derivatives of the formula 1 below as tyrosinase inhibitors,
  • R4 and R5 are independent of each other
  • the substituents OH, R1, R4 and R5 can each take any position on the aromatic ring (as shown in the drawing) (ortho, meta or para to the bridge between the rings)
  • the skin and hair color of humans is essentially determined by the number of melanocytes, the concentration of melanin and the intensity of melanin biosynthesis, with on the one hand internal factors such as the genetic makeup of an individual and on the other hand extrinsic factors such as in particular the intensity and frequency of UV exposure have a significant impact on skin and hair color
  • Skin-lightening agents usually intervene in the melanin metabolism or catabolism.
  • the generally brown to black colored melanin pigments are formed in the melanocytes of the skin, transferred into the keratinocytes and cause the coloring of the skin or hair.
  • the brown-black eumelamnes are in Mammals mainly from hydroxy-substituted aromatic amino acids such as L-tyrosine and L-DOPA, the yellow to red phaomelamne additionally formed from sulfur-containing molecules (Cosmetics & Toiletnes 1996, 111 (5) 43-51) Starting with L-tyrosine, the copper-containing Key enzyme tyrosinase L-3,4-
  • l-DOPA Dihydroxyphenylalanine
  • tyrosinase Dihydroxyphenylalanine
  • the latter is oxidized to melanin in several steps catalyzed by various enzymes
  • Skin lightening agents are used for various reasons. If the melanin-producing melanocytes in the human skin are not evenly distributed for any reason, pigment spots are created that are either lighter or darker than the surrounding skin areas. To remedy this problem, lightening agents are used that Such pigment spots at least partially help to balance out. There is also a need for many people to lighten their naturally dark skin tone or to prevent skin pigmentation. This requires very safe and effective skin and hair lightening agents. Many skin and hair lightening agents therefore contain more or less strong tyrosinase inhibitors will only label one possible way of lightening the skin and hair
  • UV-absorbing substances are used to protect against the increase in skin pigmentation induced by UV light.However, this is a purely physical effect and differs from the biological effect of skin-lightening agents on cellular melanin formation, even in the absence UV light can only be prevented by UV filters, only the UV-reduced skin tanning, whereas biologically effective skin whitening agents that intervene in the melanin biosyntis can also lighten the skin
  • hydroquinone hydroquinone pvates such as arbutin, vitamin C, derivatives of ascorbic acid such as ascorbyl palmitate, kojic acid and denvates of kojic acid such as kojisaic dipalmitate are used in particular
  • hydroquinone One of the most frequently used skin and hair lightening agents is hydroquinone.
  • the substance has a cytotoxic effect on melanocytes and has an irritating effect on the skin. For this reason, such preparations are no longer permitted for cosmetic applications in Europe, Japan and South Africa.
  • hydroquinone is very sensitive to oxidation and only stabilize in cosmetic formulations
  • Vitamin C and ascorbic acid derivatives only have an insufficient effect on the skin. They also do not act directly as tyrosinase inhibitors, but reduce the colored intermediate stages of melanium biosynthesis
  • Kojisaure (5-hydroxy-2-hydroxymethyl-4-pyranone) is a tyrosinase inhibitor that inhibits its catalytic action by chelating the copper atoms of the enzyme. It is used in commercial skin and hair lightening agents, but has a high sensitizing potential and causes contact allergy
  • the primary object of the present invention to provide an active ingredient which (a) has a good skin-lightening effect (ie for example a strong tyrosinase-inhibiting effect in specific cell-free or cellular in- vitro test systems, preference being given to cellular in vitro test systems because of the better transferability to the human in vivo situation), (b) can be produced in a highly pure form, (c) is dermatologically and toxicologically unacceptable and (d) also shows good stability against the influences of light.
  • diphenylmethane derivatives of formula 1 solve these problems and can therefore preferably be used as tyrosinase-inhibiting agents.
  • Diphenylmethane derivatives which can be used according to the invention, such as, for example, the styrylresorcinol (formula 4; CARN: 85-27-8; 4- (1-phenylethyl) -1,3-dihydroxybenzene) described in more detail below, can be easily removed
  • Compound hexylresorcinol used in the food industry as a browning inhibitor see Example 1 below, Table 2: comparison of styrylresorcinol (formula 4) and 4-hexylresorcinol: CARN: 136-77-6).
  • tyrosinase inhibition occurs regularly for cosmetic reasons, but in exceptional cases can also have a therapeutic character.
  • the compounds of formula 1 can also be used in the food industry or in the flavoring industry as browning-inhibiting additives, see below.
  • the compounds of formula 1, in particular insofar as they are used as agents for lightening the skin and hair or as agents for combating age spots, are generally topical in the form of solutions, creams, lotions, gels, sprays or the like. applied.
  • Essential areas of application here are cosmetic, in particular dermatological and or keratinological preparations which (apart from the presence of compounds of the formula 1) are composed as usual and for cosmetic, in particular dermatological and / or keratinological, sun protection, for the treatment, care and cleaning of Skin and / or hair or as a make-up product in decorative cosmetics.
  • such preparations can be used, for example, as a skin protection cream, cleansing milk, cleaning soap, sun protection lotion, nutrient cream, day or night cream, deodorant, antiperspirant, shampoo, hair care product, hair conditioner, hair colorations and preferably as an emulsion, lotion , Milk, cream, hydrodispersion gel, balm, spray,
  • the diphenylmethane derivatives according to the invention can moreover also be used in foods.
  • Particularly preferred product categories here are in particular foods which, because of their naturally occurring content of phenolic compounds under the influence of endogenously present polyphenol oxidases, tend to spontaneous browning reactions during processing. and vegetable products, in particular apple, pears or potatoes or crustaceans such as, in particular, crabs, lobsters or shnmps, although this list is of course not to be considered complete and can be expanded as desired
  • the concentration of the diphenylmethane derivatives of the formula 1 in (in particular topically applied) formulations is preferably in the range from 0.0001 to 20% by weight, preferably in the range from 0.001 to 5% by weight and particularly preferably in the range from 0.01 up to 1% by weight
  • the tyrosinase-inhibiting active ingredient can be used (a) prophylactically or (b) if necessary
  • the concentration of the amount of active ingredient to be applied daily varies and depends on the physiological state of the test subject and individual-specific parameters such as age or body weight from diphenylmethane derivatives of the formula 1 can be used alone, as mixtures or in combination with other tyrosinase-inhibiting substances
  • the compounds of formula 1 can also be used as a constituent of cosmetic agents and fragrance compositions (fragrance compositions) and, for example, a perfumed (e.g. B cosmetic) finished product give a tyrosinase inhibiting effect
  • Particularly preferred fragrance composition comprises (a) a sensorially effective amount of a fragrance, (b) a tyrosinase-inhibiting amount of one or more compounds of formula 1 (where R1 to R5 can have the meanings given above) and optionally (c) one or several carriers and / or additives. Since the proportion of perfume in a finished cosmetic product is often in the range of about 1% by weight, a perfume which contains a compound of the formula 1 is preferably about 5 to 50% by weight of one or more compounds of the Formula 1 exist. It had been found to be particularly advantageous that the substances of Formula 1 have only a weak intrinsic odor or are completely odorless; because this property predestines it for use in a fragrance composition.
  • the use concentration of the synergistically active mixtures according to the invention is in the range between 0.0001 to 20% by weight, preferably in the range between 0.001 to 5% by weight .-% and particularly preferably in the range of 0.01 to 1 wt .-%, each based on the total mass of the cosmetic or pharmaceutical product which comprises the mixture.
  • the diphenylmethane derivatives of the formula 1 can be used (a) prophylactically or (b) if necessary.
  • diphenylmethane derivatives in the context of the present text for the derivatives of formula 1 which have differently substituted phenyl radicals and for which R2 and R3 are simultaneously different also the pure S-configured enantiomers which R-configured Enantiomers and any mixtures of S and R configured enantiomers.
  • the diphenylmethane derivatives of formula 1 used according to the invention can be easily converted into common cosmetic or dermatological formulations such as i.a. Incorporate pump sprays, aerosol sprays, creams, ointments, tinctures, lotions, nail care products (e.g. nail polishes, nail polish remover, nail balms) and the like. It is also possible and advantageous in some cases to combine the diphenylmethane derivatives of the formula 1 used according to the invention with other active ingredients, for example with other substances which lighten the skin and hair or act against age spots.
  • common cosmetic or dermatological formulations such as i.a. Incorporate pump sprays, aerosol sprays, creams, ointments, tinctures, lotions, nail care products (e.g. nail polishes, nail polish remover, nail balms) and the like. It is also possible and advantageous in some cases to combine the diphenylmethane derivatives of the formula 1 used according to the invention with other active ingredients, for example with other substances
  • the cosmetic and / or dermatological / keratological formulations containing diphenylmethane derivatives of the formula 1 can otherwise be composed as usual and for the treatment of the skin and / or the hair in the sense of a dermatological or keratological treatment or a treatment in the sense of the caring Serve cosmetics. But they can also be used in make-up products in decorative cosmetics.
  • Cosmetic preparations which contain diphenylmethane derivatives of the formula 1 can also contain other active ingredients with a skin-lightening effect. According to the invention, all skin-lightening active ingredients which are suitable or customary for cosmetic and / or dermatological applications can be used here.
  • advantageous skin-lightening active ingredients are kojic acid (5-hydroxy-2-hydroxymethyl-4-pyranone, kojic acid derivatives such as, for example, kojic acid dipalmitate, arbutin, ascorbic acid, ascorbic acid derivatives, hydroquinone, hydroquinone derivatives, resorcinol, hydroxyl-containing molecules such as, for example, glutathione acids such as glutathione acids such as glutathione acids, such as, for example, glutathione acids, eg , Lactic acid, malic acid) and their derivatives, cycloalkanones, methylenedioxyphenylalkanols, vinyl and ethylgujacol, inhibitors of nitrogen oxide synthesis such as, for example, L-nitroarginine
  • Stilbene derivatives 2,7-dinitroindazole or thiocitrulline, metal chelators (e.g. ⁇ -hydroxy fatty acids, palmitic acid, phytic acid, lactoferrin, humic acid, bile acid, bile extracts, bilirubin, biliverdin, EDTA, EGTA and their derivatives), flavonoids, retinoids, soy milk Protease inhibitors or lipoic acid or other synthetic or natural active ingredients for lightening the skin and hair, the latter also in the form of an extract from plants, such as, for example Bearberry extract, rice extract, licorice root extract or components enriched from it such as glabridine or licochalkon A, artocarpus extract, extract from Rumex and Ramulus species, extracts from pine species (Pinus) and extracts from Vitis species or enriched therefrom Stilbene derivatives can be used.
  • metal chelators e.g. ⁇ -hydroxy fatty acids, palmitic acid
  • the diphenylmethane derivatives of the formula 1 can advantageously be used in combination with preservatives in numerous cases.
  • Preservatives such as benzoic acid, its esters and salts, propioic acid and its salts, salicylic acid and its salts, 2,4-hexadienoic acid (sorbic acid) and its salts, formaldehyde and paraformaldehyde, 2-hydroxybiphenyl ether and its salts, 2-zinc sulfide opyridine-N-oxide, inorganic sulfites and bisulfites, sodium iodate, chlorobutanolum, 4-ethylmercuric (II) 5-amino-1,3-bis (2-hydroxybenzoic acid, its salts and esters, dehydratcetic acid, formic acid, 1.6 -Bis (4-amidino-2-bromophenoxy) -n-hexane and its salts, the sodium salt of ethylmercury-s
  • diphenylmethane derivatives of the formula 1 in combination with substances which are used primarily to inhibit the growth of undesired microorganisms on or in animal organisms.
  • other active ingredients include cosmetics-relevant products such as triclosan, climbazole, octoxyglycerol, octopirox (1-hydroxy-4-methyl-6- (2,4,4-trimethylpentyl) -2 (1H) -pyridon ⁇ , 2-aminoethanol), chitosan, farnesol, glycerol monolaurate or combinations of the substances mentioned, which, inter alia against armpit smell, foot odor or dandruff.
  • Diphenylm ⁇ than-D ⁇ rivat ⁇ of formula 1 can also be used in combination with antiperspirant active ingredients (antiperspirants) particularly advantageously to combat body odor.
  • antiperspirant active ingredients antiperspirants
  • Aluminum salts such as aluminum chloride, aluminum chlorohydrate, aluminum nitrate, sulfate, acetate, etc. are used as antiperspirant active ingredients.
  • zinc, magnesium and zirconium compounds can also be advantageous.
  • Cosmetic and dermatological antiperspirants have essentially proven the aluminum salts and - to a somewhat lesser extent - aluminum / zirconium salt combinations. Also worth mentioning are the partially neutralized and therefore better skin-compatible but not quite as effective aluminum hydroxychlorides.
  • other substances can also be considered, such as a) protein-precipitating substances such as Formaldehyde, glutaraldehyde, natural and synthetic tannins and trichloroacetic acid, which cause a superficial occlusion of the sweat glands b) local anesthetics (including dilute solutions of e.g.
  • lidocaine, prilocaine or mixtures of such substances which block the sympathetic supply of the sweat glands by blocking the peripheral nerve pathways
  • Zeolites of the X, A or Y type which in addition to reducing sweat secretion also act as adsorbents for bad odors and d) botulinum toxin (toxin of the bacterium Chlostndium botulinum), which is also used for hyperhidrosis, a pathologically increased sweat secretion arrives and its effect is based on an irreversible blocking of the release of the transmitter substance relevant for sweat secretion acetylcholine.
  • (Metal) chelators to be used preferably include ⁇ -hydroxy fatty acids, phytic acid, lactoferrin, and hyraxic acids such as Citric acid, lactic acid and malic acid as well as humic acids, bile acids, bile extracts, bilirubin, biliverdin or EDTA, EGTA and their derivatives.
  • the cosmetically and / or dermatologically active diphenylmethane derivatives of the formula 1 are applied to the skin and / or the hair in a sufficient amount in the manner customary for cosmetics and dermatics.
  • Cosmetic and dermatological preparations which contain a mixture according to the invention and additionally act as sunscreens offer particular advantages. These preparations advantageously contain at least one UVA filter and or at least one UVB filter and / or at least one inorganic pigment.
  • ⁇ can be in various forms, e.g. are usually used for sun protection preparations. So you can e.g. a solution, an emulsion of the water-in-oil (W / O) or of the oil-in-water (OW) type, or a multiple emulsion, for example of the water-in-oil-in-water (W / O / W ), a gel, a hydrodispersion, a solid stick or an aerosol.
  • W / O water-in-oil
  • OW oil-in-water
  • preparations containing diphenylmethane derivatives of the formula 1 can be combined particularly advantageously with substances which absorb UV radiation, the total amount of the filter substances e.g. Is 0.01% by weight to 40% by weight, preferably 0.1% to 10% by weight, in particular 1.0 to 5.0% by weight, based on the total weight of the preparations, for cosmetic preparations to provide that protect the hair or skin from ultraviolet radiation.
  • These preparations advantageously contain at least one UVA filter and / or at least one UVB filter and / or at least one inorganic pigment, so that a sun protection factor of at least> 2 (preferably> 5) is achieved.
  • These preparations according to the invention can be present in various forms, such as those e.g. are usually used for sun protection preparations.
  • a solution an emulsion of the water-in-oil (W / O) or of the oil-in-water (O / W) type, or a multiple emulsion, for example of the water-in-oil-in-water (W / O / W), a gel, a hydrodispersion, a solid stick or an aerosol.
  • UVB filter substances they can be oil-soluble or water-soluble.
  • Advantageous oil-soluble UVB filters are, for example: 3-benzylidene camphor derivatives, preferably 3- (4-methylbenzylidene) camphor, 3-benzylidene camphor; 4-aminobenzoic acid ⁇ -d ⁇ rivat ⁇ , preferably 4- (dimethylamino) benzoic acid (2-ethylhexyl) ⁇ ester, 4- (dimethylamino) benzoic acid amyl ester; Esters of cinnamic acid, preferably 4-methoxycinnamic acid (2-ethylhexyl) ester, 4-methoxycinnamic acid isopentyl ester; Esters of salicylic acid, preferably salicylic acid (2-ethylhexyl) ester, salicylic acid (4iso
  • propylbenzyl) ester preferably salicylic acid homomethyl ester, derivatives of benzophenon, preferably 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone, 2-hydroxy-4-methoxy-4'-methylbenzophenone, 2,2'-dihydroxy-4-methoxybenzophenone;
  • Esters of benzalmalonic acid preferably 4-methoxybenzalmalonic acid di (2-ethylhexyl) ester, 2,4,6-trianilino- (p-carbo-2'-ethyl-1'-hexyloxy) -1, 3,5-triazine.
  • Advantageous water-soluble UVB filters are e.g.
  • Salts of 2-phenylbenzimidazole-5-sulfonic acid such as its sodium, potassium or triethanolammonium salt, and also the sulfonic acid itself; Sulfonic acid derivatives of benzophenones, preferably 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone-5-sulfonic acid and its salts; Sulfonic acid derivatives of 3-benzylidene camphor, e.g.
  • UVB filters which can be used in combination with the diphenylmethane derivatives of the formula 1, should of course not be understood as exhaustive. It can also be advantageous to use UVA filters, as are usually contained in cosmetic preparations. These substances are preferably derivatives of dibenzoylmethane, in particular 1- (4'-tert-butylphenyl) -3- (4'-methoxyphenyl) propane-1,3-dione and 1-phenyl-3- ( 4'-isopropylphenyl) propane-1,3-dione.
  • the diphenylmethane derivatives ⁇ of formula 1 can advantageously be combined in cosmetic preparations with cosmetic auxiliaries as are usually used in such preparations, for example with: antioxidants; Perfume oils; Anti-foaming agents; dyes; Pigments that have a coloring effect; Thickener; surface-active substances; emulators; softening substances; moisturizing and / or moisturizing substances; fats; oils; waxes;
  • ком ⁇ онентs of a cosmetic formulation such as alcohols, polyols, polymers, foam stabilizers, electrolytes, organic solvents or silicone derivatives.
  • the compositions contain one or more caring animal and / or vegetable fats and oils such as olive oil, sunflower oil, refined soybean oil, palm oil, sesame oil, rapeseed oil, almond oil, borage oil, evening primrose oil, coconut oil, shea butter, jojoba oil, sperm oil, beef tallow, claw oil and pork lard and, if appropriate, other caring ingredients such as fatty alcohols with 8-30 carbon atoms.
  • the fatty alcohols can be saturated or unsaturated or linear or branched.
  • the fatty alcohols are preferably derived from natural fatty acids, and are usually prepared from the corresponding esters of the fatty acids by reduction.
  • Fatty alcohol fractions can also be used, which are obtained by reducing naturally occurring fats and fatty oils, e.g. Beef tallow, peanut oil, rape oil, cottonseed oil, soybean oil, sunflower oil, palm kernel oil, linseed oil, corn oil, castor oil, rapeseed oil, sesame oil, cocoa butter and coconut oil.
  • Ceramides one under ceramides N-acylsphingosine (fatty acid amide of sphingosine) or synthetic analogues of such
  • Phospholipids for example soy lecithin, egg lecithin and cephalins
  • Petroleum jelly, paraffin and silicone oils include dialkyl and alkylarylsiloxanes such as dimethylpolysiloxane and methylphenylpolysiloxane, as well as their alkoxylated and quaternized derivatives.
  • Animal and / or vegetable protein hydrolyzates can advantageously also be added to the diphenylmethane derivatives of formula 1.
  • elastin, collagen, keratin, milk protein, soy protein, oat protein, pea protein, almond protein and wheat protein fractions or corresponding protein hydrolyzates are particularly advantageous, but also their condensation products with fatty acids and quaternized protein hydrolyzates, the use of vegetable protein hydrolysates being preferred is.
  • a cosmetic or dermatological preparation containing diphenylmethane derivatives of the formula 1 is a solution or lotion, the following can advantageously be used as solvents:
  • fatty oils, fats, waxes and other natural and synthetic fat bodies preferably esters of fatty acids with alcohols of low C number, e.g. with isopropanol, propylene glycol or glycerin, or esters of fatty alcohols with low C number alkanoic acids or with fatty acids;
  • Alcohols, diols or low C polyols, and their ethers preferably ethanol, isopropanol, propylene glycol, glycerin, ethylene glycol, ethylene glycol monoethyl or monobutyl ether, propylene glycol monomethyl, monoethyl or monobutyl ether, diethylene glycol monomethyl or - monoethyl ether and analog products. Mixtures of the abovementioned solvents are used in particular.
  • Water can also be a component of alcoholic solvents.
  • Cosmetic preparations which contain diphenylmethane derivatives of the formula 1 can also contain antioxidants, it being possible to use all antioxidants which are suitable or customary for cosmetic and / or dermatological applications.
  • the antioxidants are advantageously chosen from the group consisting of amino acids (eg glycine, histidine, tyrosine, tryptophan) and their derivatives, imidazoles (eg urocanic acid) and their derivatives, peptides such as D, L-carnosine, D-camosine, L-carnosine and their derivatives (e.g. anserine), carotenoids, carotenes (e.g.
  • carotene ß-caratin, lycopene
  • lipoic acid and their derivatives e.g. dihydroliponic acid
  • aurothioglucose e.g. aurothioglucose
  • propylthiouracil e.g.
  • thioredoxin glutathione, cysteine, cystine, Cystami ⁇ and their glycosyl, N-acetyl, methyl, ethyl, propyl, amyl, butyl and lauryl - lauryl, palmitoyl, oleyl, ⁇ -linoleyl, cholesteryl and glyceryl esters) and their salts, Dilauryl thiodipropionate, distearyl thiodipropionate, thiodipropionic acid and its derivatives (esters, ethers, peptides, lipids, nucleotides, nucleosides and salts) as well as sulfoximine compounds (eg buthioninsulfoximines, homocysteine sulfoximine, buthioninsulfones, penta-, hexa-, hepta-thione insulfoximine) in very low tolerable doses, furthermore
  • ⁇ -hydroxy fatty acids palmitic acid, phytic acid, lactoferrin, ⁇ -hydroxy acids (e.g. citric acid, lactic acid, malic acid), humic acid, bile acid, extra bile acid, bilinjbin, biliverdin, EDTA , EGTA and their derivatives, unsaturated fatty acids and their derivatives (e.g. ⁇ -linoleic acid, linoleic acid, oleic acid), folic acid and their derivatives, ubiquinone and ubiquinol and their derivatives, vitamin C and derivatives (e.g.
  • ascorbyl palmitate Mg ascorbyl phosphate, ascorbyl acetate), tocopherols and their derivatives (eg vitamin-vitamin-E-acetate), vitamin A and its derivatives (vitamin-A-palmitate) as well as coniferyl benzoate of benzoin, rutinic acid and its derivatives, ferulic acid and its derivatives, butylated hydroxytoluene, butylated hydroxyanisole, nordihydroguajak resinic acid, nordihydroguroxyroxy acid acid - non, uric acid and its derivatives, mannose and its derivatives, zinc and
  • Cosmetic preparations which contain diphenylmethane derivatives of the formula 1 can advantageously also contain vitamins and vitamin precursors, it being possible to use all vitamins and vitamin precursors which are suitable or customary for cosmetic and / or dermatological applications.
  • vitamins and precursors such as tocopherols, vitamin A, niacinic acid and niacin amide, further vitamins of the B complex, in particular biotin and vitamin C, panthenol and its derivatives, in particular the esters and ethers of panthenol and cationically derivatized panthenols such as e.g. Panthenol triacetate, Pa ⁇ thenolmonoethylether and its monoacetate and canonical panthenol derivatives.
  • Cosmetic preparations which advantageously contain diphenylmethane derivatives of the formula 1 can also contain anti-inflammatory and / or redness and / or itch-relieving active ingredients. All active substances which are suitable or customary for cosmetic and / or dermatological applications can be used here, or anti-inflammatory or anti-itching or anti-itching agents. Steroidal anti-inflammatory substances of the corticosteroid type, such as, for example, hydrocortisone, dexamethasone, dexamethasone phosphate, methylprednisolone or cortisone, are advantageously used as anti-inflammatory or redness and / or itch-relieving active substances, the list being expandable by adding further steroidal anti-inflammatories.
  • Nonsteroidal anti-inflammatories can also be used.
  • Oxicams such as piroxicam or tenoxicam should be mentioned as examples;
  • Salicylates such as aspirin, disalcid, solprin or fendosal;
  • Acetic acid derivatives such as Didofenac, Fsnclofenac, Indomethacin, Sulindac, Tolmetin, or Clindanac;
  • Fenamates such as mefenamic, medofenamic, flufenamic or niflumic; propionic
  • De ⁇ vate such as Ibuprofen, Naproxen, Benoxaprofen or Pyrazole WI ⁇ Phenylbutazon, Oxyphenylbutazon, Febrazo ⁇ or Azapropazon
  • natural anti-inflammatory or anti-redness or itch-relieving substances can be used.
  • Formulations containing Formula 1 may also contain mixtures of two or more anti-inflammatory active ingredients
  • Bisabolol, boswellic acid and extracts and isolated high-purity active substances from oats and echinacea are particularly preferred for use in the context of the invention, and ⁇ -bisabolol and extracts and isolated high-purity active substances from oats are particularly preferred
  • the amount of antantmantants (one or more compounds) in the preparations is preferably 0.0001 to 20% by weight, particularly preferably 0.0001-10% by weight, in particular 0.001-5% by weight, based on the total weight of the preparation
  • Cosmetic preparations which contain diphenylmethane derivatives of the formula 1 can advantageously also contain moisturizer regulators.
  • the following substances are used as moisturizer regulators (“moistunzer”), for example: sodium lactate, urea, alcohols, sorbitol, glycine, propylene glycol, collagen, elastin or hyaluronic acid, diacid Petrolatum, ectoin, urocanic acid, lecithin, pantheol, phytanthole, lycopene, algae extract, ceramides, cholesterol, glycolipids, chitosan, chondrortin sulfate, polyamino acids and sugar, lanolin, lanone esters, amino acids, alpha-hydroxy acid (e.g.
  • citric acid Lactic acid, malic acid
  • sugar eg Inosrtol
  • alpha-hydroxy fatty acids e.g Inosrtol
  • phytosterols e.g., tetrahedral acids
  • tetrahedral acids such as betulmic acid or ursolic acid
  • algae extracts e.g., algae extracts
  • Cosmetic preparations which contain diphenylmethane derivatives of the formula 1 can advantageously also contain mono-, di- and oligosaccharides such as, for example, glucose, galactose, fructose, mannose, fructose and lactose.
  • Cosmetic preparations which contain diphenylmethane derivatives of the formula 1 can advantageously also contain plant extracts which are usually prepared by extracting the entire plant, but in individual cases also exclusively from flowers and / or leaves, wood, bark or roots of the plant.
  • plant extracts which are listed in the table beginning on page 44 of the 3rd edition of the Guide to the Declaration of Ingredients for Cosmetics, published by the Industry Association for Personal Care and Detergents (IKW), Frankfurt.
  • the extracts from aloe, witch hazel, algae, oak bark, willow herb, nettle, dead nettle, hops, chamomile, yarrow, arnica, calendula, burdock root, horsetail, white dome, linden flowers, almond, spruce needle, horse chestnut, sandalwood, juniper, juniper, juniper are particularly advantageous Mango, apricot, orange, lemon, lime, grapefruit, apple, green tea, grapefruit seeds, wheat, oats, barley, sage, thyme, quendel, rosemary, birch, mallow, cuckoo flower, willow bark, pickles, coltsfoot, marshmallow, ginseng and ginger root ,
  • the extracts from aloe vera, chamomile, algae, rosemary, calendula, ginseng, cucumber, sage, nettle, linden flowers, amika and witch hazel are particularly preferred.
  • Mixtures of two or more plant extracts can also be used.
  • Water, alcohols and mixtures thereof can be used as extraction agents for the production of the plant extracts mentioned.
  • alcohols lower alcohols such as ethanol and isopropanol, but also polyhydric alcohols such as ethylene glycol, propylene glycol and butylene glycol are preferred, both as the sole extractant and in mixtures with water.
  • the plant extracts can be used both in pure and in diluted form.
  • Cosmetic preparations which contain diphenylmethane derivatives of the formula 1 can also contain anionic, cationic, nonionic and / or amphoteric surfactants, especially if crystalline or micro-solid materials, for example inorganic micropigments, are to be incorporated into the preparations.
  • Surfactants are amphiphilic substances which are organic , can dissolve non-polar substances in water
  • the hydrophilic parts of a surfactant molecule are mostly polar functional groups, for example -COO, -OSO 3 2 , -S0 3 , while the hydrophobic parts generally represent non-polar hydrocarbon residues.
  • Surfactants generally become classified according to type and charge of the hydrophilic part of the molecule. Four groups can be distinguished
  • Anionic surfactants generally have carboxylate, sulfate or sulfonate groups as functional groups. In aqueous solution they form negatively charged organic ions in an acid or neutral medium. Cationic surfactants are almost exclusively characterized by the presence of a quaternary ammonium group. In aqueous solution they form in acidic solution or neutral environment positively charged organic ions Amphoteric surfactants contain both anionic and cationic groups and therefore behave in aqueous solution, depending on the pH value, like anionic or cationic surfactants. In the strongly acidic environment they have a positive charge and in the alkaline environment they have a negative charge In contrast, the pH range is zwitterionic. Typical for non-ionic surfactants are polyether chains. Non-ionic surfactants do not form ions in an aqueous medium
  • Anionic surfactants to be used advantageously are acylamino acids (and their salts), such as
  • acyl glutamates for example sodium, di-palmitoyl aspartate TEA and sodium caprylic / capric glutamate
  • acylpeptides for example Palm 'itoyl-hydrolysed milk protein, sodium cocoyl-hydrolysed soya protein and sodium / potassium cocoyl-hydr ⁇ lysêts collagen
  • Sarcosinates for example myristoyl sarcosine, TEA lauroyl sarcosinate, sodium lauroyl sarcosinate and sodium cocoyl sarcosinate,
  • Taurates for example sodium lauroyl taurate and sodium methyl cocoyl taurate
  • Carboxylic acids and derivatives such as lauric acid, aluminum stearate, magnesium alkanolate and zinc undecylenate,
  • Ester carboxylic acids for example calcium stearoyl lactylate, laureth-6 citrate and sodium PEG-4 lauramide carboxylate,
  • Ether carboxylic acids for example sodium laureth-13 carboxylate and sodium PEG-6 cocamide carboxylate,
  • Phosphoric acid esters and salts such as DEA-oleth-10-phosphate and dilaureth-4-phosphate
  • Acyl isothionates e.g. Sodium / ammonium cocoyl isethionate
  • Alkyl sulfonate ⁇ for example sodium cocosmonoglyceride sulfate, sodium C12-14 olefin sulfonate, sodium lauryl sulfoacetate and magnesium PEG-3 cocamide sulfate,
  • Sulfosuccinates for example dioctyl sodium sulfosuccinate, disodium laureth sulfosuccinate, disodium lauryl sulfosuccinate and disodium undecylenamido MEA sulfosuccinate as well
  • Sulfuric acid esters such as
  • Alkyl ether sulfate for example sodium, ammonium, magnesium, MIPA, TIPA laureth sulfate, sodium myreth sulfate and sodium C12-13 pareth sulfate,
  • Alkyl sulfates for example sodium, ammonium and TEA lauryl sulfate.
  • Quaternary surfactants contain at least one N atom that is covalently linked to 4 alkyl or aryl groups. Regardless of the pH value, this leads to a positive charge. Alkylbetaine, alkylamidopropylbetaine and alkylamidopropylhydroxysulfain are advantageous.
  • the cationic surfactants used can preferably be selected from the group of the quaternary ammonium compounds, in particular benzyltrialkylammonium chlorides or bromides, such as, for example, benzyldimethylstearylammonium chloride, furthermore alkyltrialkylammonium salts, for example cetyltrimethylammonium chloride or bromide or ethyldimethylmethylchloride, or alkyldimethylmethylchloride, or alkyldimethylmethylchloride, or alkyldimethylmethylchloride, or alkyldimethylmethylchloride, or alkyldimethylmethylchloride, or alkyldimethylmethylchloride, or alkyldimethylchloride, or alkyldimethylchloride, or alkyldimethylchloride, or alkyldimethylchloride, or alkyldimethylmethylchloride, or alkyldimethylmethylchloride,
  • Acyl- / dialkylethylenediamine for example sodium acylamphoacetate, disodium acylamphodipropionate, disodium alkylamphodiacetate,
  • N-alkyl amino acids for example aminopropyl alkyl glutamide, alkyl aminopropionic acid, sodium alkyl imidodipropionate and lauroamphocarboxyglycinate.
  • Alkanolamides such as Cocamide MEA DEA MIPA
  • Amine oxides such as cocoamidopropylamine oxide
  • Esters which are formed by esterification of carboxylic acids with ethylene oxide, glycerol, sorbitan or other alcohols,
  • Ethers for example ethoxylated / propoxylated alcohols, ethoxylated / propoxylated ⁇ esters, ethoxylated / propoxylated glycerol esters, ethoxylated / propoxylated cholesterols, ethoxylated / propoxylated triglyceride esters, etrvoxytvertes Lanolin, etttoxyfertef propoxylated polysiloxanes, propoxylated POE ethers and alkyl polyglycosides such as lauryl glucoside, decyl glycoside and cocoglycoside.
  • Polyglycerol esters diglycerol esters, monoglycerol esters
  • Methyl glucose esters esters of hydroxy acids
  • the surface-active substance can be present in a concentration between 1 and 98% by weight in the preparations according to the invention containing diphenylmethane derivative ⁇ of formula 1, based on the total weight of the preparations.
  • Cosmetic or dermatological preparations which contain diphenylmethane-De ⁇ vat ⁇ of formula 1 according to the invention can also be present as emulsions
  • Mineral oils mineral waxes, fatty oils, fats, waxes and other natural and synthetic fat bodies, preferably esters of fatty acids with alcohols with a low C number, e.g. with isopropanol, propylene glycol or glycine, or esters of fatty alcohols with low alkane acids or with fatty acids,
  • Siliconols such as dimethylpolysiloxanes, diethylpolysiloxanes, diphepylpotysiloxanes and mixed forms thereof
  • esters of saturated and / or unsaturated branched and / or unbranched alkane carboxylic acids with a chain length of 3 to 30 C atoms and saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alcohols with a chain length of 3 to 30 C atoms can advantageously be used
  • Esters from aromatic carboxylic acids and saturated and / or unsaturated, branched and or unbranched alcohols with a chain length of 3 to 30 carbon atoms can advantageously be used
  • Preferred esterols are isopropyl mypstat, isopropyl palmate, isopropyl stearate, isopropyl oleate, n-butyl stearate and n-hexyl laurate , n-Decyl oleate, Isooctyl stearate, Isononyl stearate, Isononyhsononanoat, 2-Ethylhexylpatmrtat, 2-Ethylhexyllaurat, 2-Hexyldecylstearat, 2-Octyldodecylpalmitat, oleyl oleate, Oleylerucat, Erucyloleate and natural, synthetic, Erolcyle oleate, Erucylerol, synthetic, Erucylerol, synthetic, Erucyleroljob, Erucylerol, synthetic, Erucy
  • the oil phase can advantageously be selected from the group of branched and unbranched hydrocarbons and waxes, the silicone oils, the dialkyl ethers, the group of saturated or unsaturated, branched or unbranched alcohols, and also the fatty acid glycols,
  • the fatty acid triglycerides can advantageously be selected from the group of synthetic, semisynthetic and natural oils, for example olive oil, sunflower oil, soybean oil, peanut oil, rapeseed oil, almond oil, palm oil, coconut oil, palm kernel oil and the like. Any mixtures of such oil and wax components can also be used advantageously.
  • the oil phase is advantageously selected from the group consisting of 2-ethylhexyl isostearate, octyldodecanol, isotridecylisononanoate, isoeicosane, 2-ethylhexyl cocoate, C ⁇ 2 - ⁇ 5 alkyl benzoate, caprylic capric acid triglyceride and dicaprylyl ether.
  • C 1 -C 2 -alkyl benzoate and 2-ethylhexyl isostearate Mixtures of C 1 -C 2 -alkyl benzoate and 2-ethylhexyl isostearate, mixtures of C 1 -C 2 -alkyl benzoate and isotridecyl isononanoate and mixtures of C 2 - 15 alkyl benzoate, 2-ethyl hexyl isostearate and isotridecyl isononanoate are particularly advantageous.
  • the hydrocarbons paraffin oil, squalane and squalene can also be used advantageously.
  • the oil phase can advantageously have a content of cydic or linear silicone oils or consist entirely of such oils, although it is preferred to use an additional content of other oil phase components in addition to the silicone oil or the silicone oils.
  • Cyclomethicone eg decamethylcyclopentasiloxane
  • silicone oil can also be used advantageously, for example undecamethylcyclotrisiloxane, polydimethylsiloxane and poly (methylphenylsiloxane).
  • Mixtures of cyclomethicone and isotridecyl isononanoate and of cyclomethicone and 2-ethylhexyl isostearate are also particularly advantageous.
  • the aqueous phase of preparations in the form of an emulsion which contain diphenylmethane derivatives of the formula 1 can advantageously comprise: alcohols, diols or polyols of low C number, and also their ethers, preferably ethanol, isopropanol, propylene glycol, glycerol, ethylene glycol, ethylene glycol monoethyl - or monobutyl ether, propylene glycol monomethyl,
  • monoethyl or monobutyl ether diethylene glycol monomethyl or mono ethyl ether and analog products, furthermore low C number alcohols, e.g. Ethanol, isopropanol, 1,2-propanediol, glycerol and in particular one or more thickeners, which one or more can advantageously be selected from the group consisting of silicon dioxide, aluminum silicates, polysaccharides or their derivatives, e.g.
  • Hyaluronic acid, xanthan gum, hydroxypropyl methyl cellulose particularly advantageously from the group of polyacrylates, preferably a polyacrylate from the group of so-called carbopoles, for example carbopoles of types 980, 981, 1382, 2984, 5984, each individually or in combination.
  • Preparations which are present as an emulsion and which contain diphenylmethane derivatives of the formula 1 according to the invention advantageously comprise one or more emulsifiers.
  • O / W emulsifiers can, for example, advantageously be selected from the group of polyethoxylated or polypropoxylated or polyethoxylated and polypropoxylated products, e.g .:
  • the polyethoxylated or polypropoxylated or polyethoxylated and polypropoxylated OW emulsifiers selected are particularly advantageously selected from the group of substances with HLB values of 11-18, very particularly advantageously with HLB values of 14.5-15.5. if the O / W emulsifiers have saturated radicals R and R '. If the O W emulsifiers have unsaturated radicals R and / or R ', or if isoalkyl derivatives are present, the preferred HLB value of such emulsifiers can also be lower or higher.
  • fatty alcohol ethoxylates from the group of the ethoxylated stearyl alcohols, cetyl alcohols, cetylstearyl alcohols (cetearyl alcohols).
  • cetyl alcohols cetylstearyl alcohols
  • cetearyl alcohols cetearyl alcohols
  • stearyl ether (isosteareth-14), polyethylene glycol (15) isostearyl ether (isosteareth-15), polyethylene glycol (16) isostearyl ether (isosteareth-16), polyethylene glycol (17) isostearyl ether (isosteareth-17), polyethylene glycol (18) isostearyl (Isosteareth-18), polyethylene glycol (19) isostearyl ether (isosteareth-19), polyethylene glycol (20) isostearyl ether (isosteareth-20), polyethylene glycol (13) cetyl ether (ceteth-13), polyethylene glycol (14) cetyl ether (ceteth -14), polyethylene glycol (15) cetyl ether (ceteth-15), polyethylene glycol (16) cetyl ether (ceteth-16), polyethylene glycol (17) cetyl ether (ceteth-17), polyethylene glycol (18) cetyl ether (ceteth-18), Polyethylene glycol (19) cetyl ether (
  • the sodium laureth-11 carboxylate can advantageously be used as the ethoxylated alkyl ether carboxylic acid or its salt.
  • Sodium laureth 1-4 sulfate can advantageously be used as alkyl ether sulfate.
  • Polyethylglycol (30) cholesteryl ether can advantageously be used as the ethoxylated cholest ⁇ ri ⁇ derivat.
  • Polyethylene glycol (25) soyasterol has also proven itself.
  • polyethylene glycol glycerol fatty acid esters from the group polyethylene glycol (20) glyceryl laurate, polyethylene glycol (21) glyceryl laurate, polyethylene glycol (22) glyceryl laurate, polyethylene glycol (23) glyceryl laurate, polyethylene glycol (6) glyceryl capylene / caprinate, caprinate at, polyethylene glycol (20) glyceryl isostearate, polyethylene glycol (18) glycerylole- at cocoat to choose.
  • sorbitan esters from the group consisting of polyethylene glycol (20) sorbitan monolaurate, polyethylene glycol (20) sorbitan monostate,
  • W / O emulsifiers that can be used are: fatty alcohols with 8 to 30 carbon atoms, monoglycerol esters of saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alkane carboxylic acids with a chain length of 8 to 24, in particular 12 to 18, carbon atoms, diglycerol esters
  • W / O emulsifiers are glyceryl monostearate, glyceryl rylmonoisostearat, glyceryl monomyristate, glyceryl, Diglycerylmono- stearate, monoisostearate Diglycerylmonoisostearat, Propyienglycolmonostearat, Propyte ⁇ glycol-, Propytenglycolmonocaprylat, propylene glycol, sorting bitanmonoisostearat, sorbitan, sorbitan, sorbitan monoisooleate, sucrose, cetyl alcohol, Stearyl alcohol, arachidyl alcohol, behenyl alcohol, isobehenyl alcohol, selachyl alcohol, chimyl alcohol, polyethylene glycol (2) stearyl ether (Steareth-2), glyceryl monolaurate, glyceryl monocaprinate, glyceryl monocaprylate.
  • Stepareth-2 glyce
  • 3T3 Fibrosarcoma cells or B16V mouse melanoma cells are sown in a 96well microtiter plate in a concentration of 1 x 10 "cell well (3T3) or 2 x 10" cell / well (B16V).
  • 3T3 "cell well
  • B16V 2 x 10" cell / well
  • DMEM medium 3T3 cells
  • RPMI medium B16V cells
  • fetal calf serum the medium is removed.
  • concentrations of the test substances dissolved in fresh medium enriched with 5% fetal calf serum, are added and incubated for a further 48 h.
  • Incubation is carried out in parallel with SDS as standard in concentrations of 0.01 mM, 0.1 mM, 1 mM and 10 mM. After the incubation, the medium is drawn off and the cells are incubated for 2 h with MTT (3- [4,5-dimethylthiazol-2-yl] 2,5-diphenyl tetrazolium bromide). After extraction of the dye with acetic acid SDS in DMSO (10 min), the absorption (A) is measured at 570 nm.
  • the mean and standard deviation of the controls, blanks and samples are calculated.
  • the mean value of the blank is subtracted from the mean values of the controls and samples.
  • the viability of the cells is given as a percentage in relation to the controls (100%):
  • Viability (%) (A ⁇ twrt! Ln ⁇ tung / A contro «e) X 00]
  • Table 1 Cytotoxicity (MTT / LDH assay, 3T3 fibroblasts and B16V mouse melanoma cells) - ICso and IC ⁇ values for styrylresorcinol, 4-hexylresorcinol and kojisaure.
  • styrylresorcinol has a relatively low cytotoxicity, which is roughly comparable to the cytotoxicity of 4-hexylresorcinol, which among other things. also used in food chemistry.
  • IC 50 values of styrylresorcinol (4), kojisaure and 4-hexylresorcinol were determined in accordance with the general test conditions described below and are summarized in Table 2.
  • B16V mouse melanoma cells are well-seeded in a 96-well microtiter plate in a concentration of 5 ⁇ 10 3 cells. After 24 h of cultivation at 37 ° C and 5% CO 2 in RPMI medium, enriched with 10% fetal calf serum, various concentrations of the test substances and 10 nM ⁇ -MSH ( ⁇ -melanocyte stimulating hormones) are added and incubated for a further 96 h , The maximum use concentration of the test substances corresponds to 0.1 times the value of the respective ICJO value of the cytotoxicity assay. In parallel, incubation is carried out with kojisaure as standard in concentrations of 0.01 mM, 0.1 mM and 1 mM. After the incubation, the culture medium with SDS and NaOH (final concentration ⁇ :
  • the inhibition of pigmentation (%) in a series of dilutions of test compounds is used to calculate the IC 50 for each test compound. This is the concentration of a test compound at which pigmentation is inhibited by 50%.
  • styrylresorcinol significantly inhibits tyrosinase activity in very low concentrations and can therefore be used outstandingly as an agent for lightening the skin and hair and for combating age spots.
  • the styrylresorcinol (formula 4) shows a stronger one by a factor of about 215 Effectiveness.
  • styrylresorcinol (formula 4) is still more than twice as effective. The effect of 4-hexylresorcinol against kojisaure is therefore only about 87 times as strong.
  • diphenylmethane derivative ⁇ of the formula 1 (where R1 to R5 have the meanings given above and what has been said above also with regard to the preferred meanings of R1 to R5) strongly inhibit tyrosinase and are therefore outstanding as skin and hair lightening Agents for combating age spots and / or as tanning inhibitors in food chemistry can be used.

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Abstract

Beschrieben werden neue Verwendungen von Verbindungen der Formel (1) oder Substanzmischungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel (1) umfassen. Die genannten Verbindungen sind als Mittel gegen Haut- und Haarbräunung, zur Bekämpfung von Altersflecken sowie zur Inhibierung der unerwünschten Bräunung von Lebensmitteln geeignet.

Description

Verwendung von Diphenylmethan-Derivaten als Tyrosinase-Inhibitoren
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendungen von Diphenylmethan- Derivaten der nachfolgenden Formel 1 als Tyrosinase-Inhibitoren,
Figure imgf000002_0001
wobei gilt: R1 ist
Wasserstoff,
Methyl, geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 2-4 C-Atomen
OH oder
Halogen,
R2 ist
Wasserstoff,
Methyl oder geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 2-5 C-Atomen,
R3 ist
Methyl oder geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 2-5 C-Atomen, und
R4 und R5 sind unabhängig voneinander
Wasserstoff,
Methyl,
geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 2-5 C-Atomen
OH oder
Halogen
Die Substituenten OH, R1, R4 und R5 können dabei jeweils (wie zeichneπsch angezeigt) eine beliebige Position am jeweiligen aromatischen Ring einnehmen (ortho, meta oder para zu der Brücke zwischen den Ringen)
Im Bereich der kosmetischen Industrie besteht ein zunehmender Bedarf an Mitteln zur Haut-und Haaraufhellung sowie an Mitteln zur Bekämpfung von Altersflecken Kosmetika zur Haut- und Haaraufhellung und zur Bekämpfung von Altersflecken spielen dabei vor allem in asiatischen Landern mit dunkelhautiger/haaπger Bevölkerung eine große Rolle, aber auch im mitteleuropäischen Raum und in den USA gewinnen Mittel für derartige kosmetische Behandlungen zunehmend an Bedeutung
Die Haut- und Haarfarbe der Menschen wird im wesentlichen über die Melanocytenzahl, über die Melaninkonzentration und die Intensität der Melaninbiosynthese bestimmt, wobei zum einen intπnsische Faktoren wie die genetische Ausstattung eines Individuums und zum anderen extrinsische Faktoren wie insbesondere die Intensität und Häufigkeit der UV-Exposition einen signifikanten Einfluss auf die Haut- und Haarfarbe ausüben
Hautaufhellende Wirkstoffe greifen üblicherweise in den Melaninmetabolismus bzw -katabolismus ein Die in der Regel braun bis schwarz gefärbten Melanin- Pigmente werden in den Melanozyten der Haut gebildet, in die Keratinozyten ubertragenHau und verursachen die Färbung der Haut oder der Haare Die braun-schwarzen Eumelamne werden in Saugetieren hauptsächlich aus hydroxysubstituierten aromatischen Aminosäuren wie L-Tyrosin und L-DOPA, die gelben bis roten Phaomelamne zusätzlich aus schwefelhaltigen Molekülen gebildet (Cosmetics & Toiletnes 1996, 111 (5) 43-51) Ausgehend von L- Tyrosin wird durch das kupfer halt ige Schlusselenzym Tyrosinase L-3,4-
Dihydroxyphenylalanin (l-DOPA) gebildet, welches wiederum durch Tyrosinase zu Dopachrom umgewandelt wird Letzteres wird über mehrere, durch verschiedene Enzyme katalysierte Schritte zu Melanin oxidiert
Hautaufhellende Mittel werden aus verschiedenen Gründen gebraucht Sind die Melanin-bildenden Melanozyten in der menschlichen Haut aus irgendeinem Grund nicht gleichmäßig verteilt, kommt es zu Pigmentflecken, die entweder heller oder dunkler als die umgebenden Hautareale sind Um dieses Problem zu beheben, werden Aufhellungsmittel eingesetzt, die solche Pig- mentflecken zumindest teilweise auszugleichen helfen Zudem besteht für viele Menschen das Bedürfnis, ihre natürlicherweise dunkle Hautfarbe aufzuhellen oder der Hautpigmentierung vorzubeugen Dafür sind sehr sichere und wirkungsvolle Haut- und Haaraufhellungsmittel notwendig Viele Haut- und Haaraufhellungsmittel enthalten mehr oder minder starke Tyrosinase- Inhibitoren Damit wird jedoch nur ein möglicher Weg der Haut- und Haaraufhellung beschriften
Gelegentlich werden auch UV-absorbierende Substanzen zum Schutz gegen die durch UV-Licht induzierte Zunahme der Hautpigmentierung eingesetzt Dies ist jedoch ein rein physikalisch bedingter Effekt und unterscheidet sich damit von der biologischen Wirkung von hautaufhellenden Mitteln auf die zellulare Melanin-Bildung, die auch in Abwesenheit von UV-Licht nachweisbar ist Durch UV-Filter kann namhch nur die UV-mduzierte Hautbraunung verhindert werden, wohingegen mit biologisch wirksamen Hautaufhellern, die in die Melaninbiosyntfiese eingreifen, auch eine Aufhellung der Haut hervorgerufen werden kann
In handelsüblichen Haut- und Haaraufhellungsmitteln werden insbesondere Hydrochinon, Hydrochinondeπvate wie z B Arbutin, Vitamin C, Derivate der Ascorbinsaure wie z B Ascorbylpalmitat, Kojisaure und Denvate der Kojisaure wie z B Kojisauredipalmitat verwendet
Emes der am häufigsten verwendeten Haut- und Haaraufhellungsmittel ist Hydrochinon Die Substanz hat jedoch einen zytotoxischen Effekt auf Melanozyten und wirkt irritierend auf die Haut Daher sind solche Präparate z B in Europa, Japan und Südafrika für kosmetische Anwendungen nicht mehr zulassig Zudem ist Hydrochinon sehr oxidationsempfindlich und nur schwieng in kosmetischen Formulierungen zu stabilisieren
Vitamin C und Ascorbinsäurederivate haben nur eine unzureichende Wirkung auf der Haut Sie wirken zudem nicht direkt als Tyrosinase-Hemmstoffe, sondern reduzieren die farbigen Zwischenstufen der Melanmbiosynthese
Kojisaure (5-Hydroxy-2-hydroxymethyl-4-pyranon) ist ein Tyrosinase-Inhibrtor, der über eine Chelatisierung der Kupferatome des Enzyms dessen katalytische Wirkung hemmt, sie wird in kommerziellen Haut- und Haaraufhellungsmitteln eingesetzt, besitzt jedoch ein hohes sensibilisierendes Potential und verursacht Kontaktallergieπ
Bei der Suche nach neuen haut- und haaraufhellend wirksamen und/oder gegen Altersflecken wirksamen Mitteln ist man dementsprechend ganz allgemein bestrebt Substanzen zu finden, die in möglichst gennger Konzentration das Enzym Tyrosinase inhibieren, wobei weiterhin zu beachten ist, dass diese in kosmetischen und/oder pharmazeutischen Produkten verwendeten Substanzen neben einer hohen Wirksamkeit bei möglichst niedrigen Konzentrationen auch noch toxikologisch unbedenklich, gut hautverträglich, insbesondere nicht sensibilisierend und nicht irritierend, stabil (insbesondere in den üblichen kosmetischen und/oder pharmazeutischen Formulierungen), vorzugsweise geruchlos und
preiswert herstellbar (d.h. unter Einsatz von Standardverfahren und/oder ausgehend von Standardprekursoren)
sein müssen.
Die Suche nach geeigneten (Wirk-)substanzen, die eine oder mehrere der genannten Eigenschaften in ausreichendem Maße besitzen, ist dem Fachmann dadurch erschwert, dass keine klare Abhängigkeit zwischen der chemischen Struktur einer Substanz einerseits und ihrer biologischen Aktivität sowie ihrer Stabilität andererseits besteht. Des Weiteren gibt es keinen vorhersehbaren Zusammenhang zwischen der hautaufhellenden Wirkung, der toxikologischen Unbedenklichkeit, der Hautverträglichkeit und/oder der Stabilität potentieller Wirkstoffe. Eine besondere Voraussetzung für den Einsatz einer Wirksubstanz in der Praxis ist darüberhinaus ihre Stabilität gegenüber chemischen Substanzen, welche als Begleitstoffe in Kosmetika üblicherweise Anwendung finden und gegenüber Licht.
Es war daher (im Einklang mit den allgemeinen Erfordernissen, s.o.) die primäre Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen Wirkstoff anzugeben, welcher (a) eine gute hautaufhellende Wirkung besitzt (d.h. zum Beispiel eine starke Tyrosinase-inhibierende Wirkung in spezifischen zellfreien oder zellulären in-vitro Test-Systemen, wobei zellulären in vitro-Testsystemen aufgrund der besseren Übertragbarkeit auf die humane in-vivo-SItuation der Vorzug gegeben wurde), (b) in hochreiner Form herstellbar ist, (c) dermatologisch und toxikologisch unbedenkbar ist und (d) darüber hinaus gegenüber den Einflüssen von Licht eine gute Stabilität zeigt. Eigene Untersuchungen zeigten nun, dass Diphθπylmθthan-Derivate der Fo rmel 1 diese Aufgaben lösen und somit bevorzugt als Tyrosinase-inhibierende Mittel zum Einsatz gelangen können.
Erfindungsgemäß einsetzbare Diphenylmethan-Derivate wie z.B. das im folgenden näher beschriebene Styrylresorcinol (Formel 4; CARN:85-27-8; 4- (1-Phenylethyl)-1,3-dihydroxybθnzol), lassen sich dabei problemlos nach
literaturbekannten Verfahren herstellen. Für die Durchführung von Wirksamkeitsstudien wurden die Diphenylmethan-Derivatθ der Formel 1 durch Friedel-Crafts-Alkylierung gemäß literaturbekannten Verfahren, wie in T. Yamamura et al. (Bull. Chem. Soc. Jpn. Vol. 68, S.2955-2960; 1995) beschrieben, hergestellt.
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Eigene Untersuchungen zeigten nun, dass Diphenylmethan-Derivatθ der Formel 1, und hier insbesondere das Styrylresorcinol der Formel 4 eine stärkere Tyrosinase-inhibierende Wirksamkeit aufweisen als die u.a. in der Lebensmittelindustrie als Bräunungsinhibitor eingesetzte Verbindung Hexyl- resorcinol (siehe unten Beispiel 1, Tabelle 2: Vergleich Styrylresorcinol (Formel 4) und 4-Hexylresorcinol: CARN: 136-77-6). Besonders überraschend war darüber hinaus die Tatsache, dass Verbindungen der Formel 1, und hier insbesondere Styrylresorcinol (Formel 4) gegenüber dem bekannten haut- und haaraufhellenden Wirkstoff Kojisaure eine stärkere Tyrosinase-inhibierende Wirksamkeit besitzen, weshalb sie in besonders niedriger und damit toxikologisch und dermatologisch unbedenklicher Konzentration in Kosmetik- produkten zum Einsatz gelangen können; Styrylresorcinol besitzt eine ca. um den Faktor 215 stärkere Tyrosinase-inhibierende Wirkung als Kojisaure.
Eigene Wirksamkeitsstudien mit synthetischem, gemäß literaturbekannten Verfahren hergestelltem Styrylresorcinol (Formel 4; CARN:85-27-8; 4-(1-Phe- nylethyl)-1,3-dihydroxybenzol) belegen beispielhaft, dass die Verbindungen der Formel 1 (Diphenylmethan-Derivatθ) sowie Substanzmischungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel 1 umfassen, wobei die Gruppen R1 bis R5 jeweils die oben angegebene Bedeutung besitzen eine starke
Tyrosinase-inhibierende Wirkung besitzen und somit hervorragend als hautaufhellende Mittel und als Mittel zur Bekämpfung von Altersflecken einsetzbar sind. Aufgrund ihrer hohen Stabilität gegenüber Licht können sie dabei hervorragend als Alternative oder als Ergänzung zu bekannten hautaufhellenden Wirkstoffen (wie z.B Hydrochinon, Arbutin oder Ascorbins ure) in Kosmetikprodukten und dergleichen als Hautaufheller Einsatz finden. Die Verbindung der Formel 4 und die weiteren Verbindungen der Formel 1, in denen die OH-Gruppen zueinander meta- oder para-ständig sind, sind darüber hinaus gegenüber Sauerstoff sehr stabil.
Die Tyrosinase-Iπhibierung erfolgt regelmäßig aus kosmetischen Gründen, kann aber in Ausnahmefällen auch einen therapeutischen Charakter besitzen. Daruberhinaus können die Verbindungen der Formel 1 auch in der Lebensmittelindustrie oder in der Aromenindustrie als bräunungsinhibierende Zusätze zum Einsatz gelangen, siehe dazu unten.
Die Verbindungen der Formel 1 werden, insbesondere soweit sie als Mittel zur Haut- und Haarauhellung oder als Mittel zur Bekämpfung von Altersflecken eingesetzt werden, in der Regel topisch in Form von Lösungen, Cremes, Lotionen, Gelen, Sprays o.dgl. appliziert.
Wesentliche Anwendungsgebiete sind hierbei kosmetische, insbesondere dermatologische und oder keratinologische Zubereitungen, die (abgesehen von der Anwesenheit von Verbindungen der Formel 1) wie üblich zusammengesetzt sind und dem kosmetischen, insbesondere dermatologischen und/oder keratinologischen Lichtschutz, zur Behandlung, der Pflege und der Reinigung der Haut und/oder der Haare oder als Schminkprodukt in der dekorativen Kosmetik dienen. Entsprechend können derartige Zubereitungen, je nach ihrem Aufbau beispielsweise als Hautschutzcreme, Reinigungsmilch, Rθinigungsseife, Sonnenschutzlotion, Nährcreme, Tagesoder Nachtcreme, Deodorant, Antitranspirant, Shampoo, Haar-Pflegemittel, Haar-Conditioner, Haar-Colorationen vewendet werden und dabei bevorzugt als Emulsion, Lotion, Milch, Creme, Hydrodispersionsgel, Balm, Spray,
Schaum, Flussigseife, Seifenstück, Haar-, Roll-on, Stick oder Make-up vorliegen
Die erfindungsgemäßen Diphenylmethan-Deπvate können daruberhinaus auch in Lebensmitteln eingesetzt werden Besonders bevorzugte Produktkategonen sind hier insbesondere solche Nahrungsmittel, die aufgrund ihres natürlich vorkommenden Gehalts an phenohschen Verbindungen unter dem Einfluß von endogen vorhandenen Polyphenoloxidasen bei der Verarbeitung zu spontanen Braunungsreaktionen neigen Hierzu zählen vor allem Obst- und Gemuseprodukte, insbesondere Apfel, Birnen oder Kartoffeln oder Krustentiere wie insbesondere Krabben, Langusten oder Shnmps, wobei diese Aufzahlung naturlich nicht als vollständig zu erachten und beliebig erweiterbar ist
Die Konzentration der Diphenylmethan-Deπvate der Formel 1 in (insbesondere topisch zu applizierenden) Formulierungen hegt vorzugsweise im Bereich von 0,0001 bis 20 Gew -%, bevorzugt im Bereich von 0,001 bis 5 Gew -% und besonderes bevorzugt im Bereich von 0,01 bis 1 Gew -% Der Tyrosinase-inhibierende Wirkstoff kann hierbei (a) prophylaktisch oder (b) im Bedarfsfall zum Einsatz kommen
Die Konzentration der z B täglich zu applizierenden Wirkstoffmenge ist unterschiedlich und hangt vom physiologischen Zustand des Probanden sowie individualspezifischen Parametern wie Alter oder Körpergewicht ab Diphenylmethan-Deπvate der Formel 1 können allein, als Gemische oder auch in Kombination mit weiteren Tyrosinase-mhibierenden Substanzen zum Einsatz gelangen
Die Verbindungen der Formel 1 (wobei R1 bis R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und auch hinsichtlich der bevorzugten Bedeutungen von R1 bis R5 das vorstehend Gesagte gilt) können auch als Bestandteil von kosmetischen Mitteln und Duftstoffkompositionen (Riechstoffkompositionen) eingesetzt werden und beispielsweise einem parfümierten (z B kosmetischen) Fertigprodukt eine Tyrosinase-inhibierende Wirkung verleihen Eine
besonders bevorzugte Duftstoffkomposition umfasst (a) eine sensorisch wirksame Menge eines Duftstoffes, (b) eine Tyrosinase-inhibierend wirkende Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel 1 (wobei R1 bis R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen können) sowie ggf. (c) einen oder mehrere Trägerstoffe und/oder Zusatzstoffe. Da der Anteil an Parfüm in einem kosmetischen Fertigprodukt häufig im Bereich von ca. 1 Gew.-% liegt, wird ein Parfüm, welches eine Verbindung der Formel 1 enthält, vorzugsweise zu etwa 5 bis 50 GΘW.-% aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel 1 bestehen. Als besonders vorteilhaft hatte sich erwiesen, dass die Substanzen der Formel 1 nur einen schwachen Eigengeruch besitzen oder gar völlig geruchlos sind; denn diese Eigenschaft prädestiniert sie für den Einsatz in einer Duftstoffkomposition.
Auch in einem bevorzugten Verfahren zur kosmetischen und/oder therapeutischen Hautaufhellung und zur Behandlung (Bekämpfung) von Altersflecken liegt die Einsatzkonzentration der erfindungsgemäßen, synergistisch wirksamen Mischungen im Bereich zwischen 0,0001 bis 20 Gew.-%, bevorzugt im Bereich zwischen 0,001 bis 5 Gew.-% und besonders bevorzugt im Bereich von 0,01 bis 1 Gew.-%, jeweils bezogen auf die Gesamtmasse des kosmetischen oder pharmazeutischen Produktes, welches die Mischung umfasst.
Die Diphenylmethan-Derivate der Formel 1 können hierbei (a) prophylaktisch oder (b) im Bedarfsfall zum Einsatz kommen.
Es sei darauf hingewiesen, dass der Begriff Diphenylmethan-Derivate im Rahmen des vorliegenden Textes bei den Derivaten der Formel 1, die unterschiedlich substituierte Phenylreste besitzen und für die gleichzeitig R2 und R3 unterschiedlich sind, auch die reinen S-konfigurierten Enantiomere, die R-konfigurierten Enantiomere sowie beliebige Mischungen aus S- und R- konfigurierten Enantiomeren umfasst. Aus kommerziellen Gründen ist es zwar in diesen Fällen besonders vorteilhaft, Gemische von Racematen der jeweiligen Diphenylmethan-Derivate zur Hautaufhellung und oder zur
Bekämpfung von Altersflecken einzusetzen, da diese synthetisch besonders leicht zugänglich sind, die reinen Enantiomere oder nicht-racemische Mischungen dieser Enantiomere sind aber ebenfalls für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet.
Die erfindungsgemäß verwendeten Diphenylmethan-Derivate der Formel 1 lassen sich ohne Schwierigkeiten in gängige kosmetische oder dermatologische Formulierungen wie u.a. Pumpsprays, Aerosolsprays, Cremes, Salben, Tinkturen, Lotionen, Nagelpflegeprodukte (z.B. Nagellacke, Nagellackentferner, Nagelbalsame) und dergleichen einarbeiten. Hierbei ist es auch möglich und in manchen Fällen vorteilhaft, die erfindungsgemäß verwendeten Diphenylmethan-Derivate der Formel 1 mit weiteren Wirkstoffen zu kombinieren, beispielsweise mit anderen haut- und haaraufhellend wirkenden oder gegen Altersflecken wirkenden Stoffen. Die Diphenylmethan- Derivate der Formel 1 enthaltenden kosmetischen und/oder dermatolo- gischen/keratologischen Formulierungen können hierbei ansonsten wie üblich zusammengesetzt sein und zur Behandlung der Haut und/oder der Haare im Sinne einer dermatologischen bzw. keratologischen Behandlung oder einer Behandlung im Sinne der pflegenden Kosmetik dienen. Sie können aber auch in Schminkprodukten in der dekorativen Kosmetik eingesetzt werden.
Kosmetische Zubereitungen, die Diphenylmethan-Derivate der Formel 1 enthalten, können auch weitere Wirkstoffe mit hautaufhellender Wirkung enthalten. Erfindungsgemäß können hierbei alle für kosmetische und/oder dermatologische Anwendungen geeigneten oder gebräuchlichen hautaufhellenden Wirkstoffe verwendet werden. Vorteilhafte hautaufhellende Wirkstoffe sind insoweit Kojisaure (5-Hydroxy-2-hydroxymethyl-4-pyranon, Kojisäurederivate wie z.B. Kojisäuredipalmitat, Arbutin, Ascorbinsaure, Ascorbinsäurederivate, Hydrochinon, Hydrochinonderivate, Resorcin, schwefelhaltigen Moleküle wie z.B. Glutathion oder Cystein alpha- Hydroxysäuren, (z.B. Zitronensäure, Milchsäure, Apfelsäure) und deren Derivate, Cycloalkanone, Methylendioxyphenylalkanole, Vinyl- und Ethylgujacol, Inhibitoren der Stickstoffoxid-Synthese wie z.B., L-Nitroarginin
und dessen Derivate, 2,7-Dinitroindazol oder Thiocitrullin, Metallchelatoren (z.B. α-Hydroxyfettsäuren, Palmitinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin, Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate), Flavonoide, Retinoide, Sojamilch, Serin-Protease- Inhibitoren oder Liponsäure oder andere synthetische oder natürliche Wirkstoffe zur Haut- und Haaraufhellung, wobei letztere auch in Form eines Extrakts aus Pflanzen, wie z.B. Bearberry-Extrakt, Reis-Extrakt, Süßholzwurzel-Extrakt oder daraus angereicherte Bestandteile wie Glabridin oder Licochalkon A, Artocarpus-Extrakt, Extrakt von Rumex- und Ramulus- Arten, Extrakte aus Kieferarten (Pinus) und Extrakte aus Vitis-Arten oder, daraus angereicherte Stilbenderivate, verwendet werden.
Die Diphenylmethan-Derivate der Formel 1 können in zahlreichen Fällen vorteilhaft in Kombination mit Konservierungsmittel eingesetzt werden. Vorzugsweise gewählt werden hierbei Konservierungsmittel wie Benzoesäure, ihre Ester und Salze, Propioπsäure und ihre Salze, Salicylsäure und ihre Salze, 2,4-Hexadiensäure (Sorbinsäure) und ihre Salze, Formaldehyd und Paraformaldehyd, 2-Hydroxybiphenylether und seine Salze, 2-Zinksulfid- opyridin-N-oxid, anorganische Sulfite und Bisulfite, Natriumjodat, Chlorbu- tanolum, 4-Ethylquecksilber-(ll)5-Amino-1 ,3-bis(2-Hydroxybenzoesäure, ihre Salze und Ester, Dehydratcetsäure, Ameisensäure, 1,6-Bis(4-amidino-2- bromphenoxy)-n-hexan und seine Salze, das Natriumsalz der Ethylqueck- silber-(ll)-thiosalicylsäure, Phenylquecksilber und seine Salze, 10-Undecylen- säure und ihre Salze, 5-Amino-1,3-bis(2-ethylhexyl)-5-mθthyl-hexahydropyri- midin, 5-Brom-5-nitro-1,3-dioxan, 2-Brom-2-nitro-1 ,3-propandiol, 2,4-Dichlor- benzylalkohol, N-(4-Chloφhβnyl)-N'-(3,4-dichlorphenyl)-harnstoff, 4-Chlor-m- kresol, 2,4,4'-Trichlor-2'-hydroxy-diphenylether, 4-Chlor-3,5-dimethylphenol, 1 ,1'-Methylen-bis(3-(1-hydroxymethyl-2,4-dioximidazolidin-5-yl)harnstoff), Poly-(hexamethylθndiguanid)-hydrochlorid, 2-Phenoxyethanol, Hexamethylen- tetramin, 1-(3-Chloroallyl)-3,5,7-triaza-1-azonia-adamantanchlorid, 1(4-Chlor- pheπoxy)1 (1 H-imidazol-1-yl)-3,3-dimethyl-2-buta-non, 1 ,3-Bis-(hydroxy-me- thyl)-5,5-dimethyl-2,4-imidazolidindion, Benzylalkohol, Octopirox, 1,2-Dibrom- 2,4-dicyanobutan, 2,2'-Mθthylen-bis(6-bram-4-chlor-phenol), Bromchlorophen,
Mischung von 5-Chlor-2-methyl-3(2H>-isothiazolinon und 2-Methyl-3(2H)iso- thiazlinon mit Magnesiumchlorid und Magnesiumnitrat, 2-Benzyl-4-chloφhe- nol, 2-Chloracetamid, Chlorhexidin, Chlorhexidinacetat, Chlorhexidingluconat, Chlorhexidiπhydrochlorid, 1-Phenoxy-propan-2-ol, N-Alkyl(Cι2-C22)trimethyl- ammoniumbromid und -Chlorid, 4,4-Dimethyl-1,3-oxazo-lidin, N-Hydroxy- methyl-N-(1,3-di(hydroxymethyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)-N'-hydroxy-mθ- thylhamstoff, 1,6-Bis(4-amidino-phenoxy)-n-hθxan und seine Salze, Glutar- aldehyd, 5-Ethyl-1 -aza-3,7-dioxabicyclo(3.3.0)octan, 3-(4-Chloφhenoxy)-1 ,2- propandiol, Hyamine, Alkyl-(Cβ-Cι8)-dimethyl-benzyl-ammoniumchlorid, Alkyl- (Cβ-CiβHimβthyl-benzylammonium-bromid, Alkyl-(Cβ-Cι8)-dimethyl-benzyl- ammoniumsaccharinat, Benzylhemiformal, 3-Jod-2-ρropinyl-butylcarbamat, Natrium-hydroxymethyl-aminoacetat oder Natrium-hydroxymethyl-aminoace- tat.
In verschiedenen Fällen kann es auch vorteilhaft sein die Diphenylmethan- Derivate der Formel 1 in Kombination mit Substanzen einzusetzen, die vornehmlich zur Inhibition des Wachstums unerwünschter Mikroorganismen auf oder in tierischen Organismen eingesetzt werden. Erwähnenswert sind insoweit neben klassischen Konservierungsmitteln als weitere Wirkstoffe neben der großen Gruppe der klassischen Antibiotika insbesondere die für Kosmetika relevanten Produkte wie Triclosan, Climbazol, Octoxyglycerin, Octopirox (1-Hydroxy-4-methyl-6-(2,4,4-trimethylpentyl)-2(1H)-pyridonθ, 2- aminoethanol), Chitosan, Farnesol, Glycerinmonolaurat oder Kombinationen der genannten Substanzen, die u.a. gegen Achselgeruch, Fußgeruch oder Schuppenbildung eingesetzt werden.
Darüber hinaus können die Diphenylmθthan-Dθrivatθ der Formel 1 auch in Kombination mit schweißhemmenden Wirkstoffen (Antitranspirantien) besonders vorteilhaft zur Bekämpfung von Körpergeruch eingesetzt werden. Als schweißhemmende Wirkstoffe kommen vor allem Aluminiumsalze wie Aluminiumchlorid, Alumiπiumchlorhydrat, -nitrat, -sulfat, -acetat usw. zum Einsatz. Daneben kann aber auch die Verwendung von Zink-, Magnesium- und Zirkoniumverbindungen vorteilhaft sein. Für die Anwendung in
kosmetischen und dermatologischen Antitranspirantien haben sich im wesentlichen die Aluminiumsalze und - in etwas geringerem Maße - Aluminium/Zirkoniumsalz-Kombinationen bewährt. Daneben erwähnenswert sind die teilneutralisierten und damit besser hautverträglichen, aber nicht ganz so wirksamen Aluminiumhydroxychloride. Neben Aluminiumsalzen kommen auch weitere Substanzen in Betracht wie zum Beispiel a) eiweißfällende Substanzen wie u.a. Formaldehyd, Glutaraldehyd, natürliche und synthetische Gerbstoffe sowie Trichloressigsäure, die einen oberflächlichen Verschluß der Schweißdrüsen herbeiführen b) Lokalanästhetika (u.a. verdünnte Lösungen von z.B. Lidokain, Prilokain oder Gemischen derartiger Substanzen), die durch Blockade der peripheren Nervenbahnen die sympathische Versorgung der Schweißdrüsen ausschalten, c) Zeolithe vom X-, A- oder Y-Typ, die neben der Reduktion der Schweißsekretion auch als Adsorbentien für schlechte Gerüche fungieren und d) Botulinustoxin (Toxin des Bakteriums Chlostndium botulinum), welches auch bei Hyperhidrose, einer krankhaft erhöhten Schweißsekretion, zum Einsatz gelangt und dessen Wirkung auf einer irreversiblen Blockierung der Freisetzung der für die Schweißsekretion relevanten Transmittersubstanz Acetylcholin beruht.
In manchen Fällen kann auch eine Kombination mit (Metall)-Chelatoren vorteilhaft sein. Bevorzugt einzusetzende (Metall)-Chelatoren sind hierbei u.a α-Hydroxyfettsäuren, Phytinsäure, Lactoferrin, -Hyraxysäuren wie u.a. Zitronensäure, Milchsäure und Äpfelsäure sowie Huminsäuren, Gallensäuren, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin bzw. EDTA, EGTA und deren Derivate.
Zur Anwendung werden die kosmetisch und/oder dermatologisch wirksamen Diphenylmθthan-Derivatθ der Formel 1 in der für Kosmetika und Dermatika üblichen Weise auf die Haut und/oder die Haare in ausreichender Menge aufgebracht. Besondere Vorteile bieten dabei kosmetische und dermatologische Zubereitungen, die eine erfindungsgemäße Mischung enthalten und zusätzlich als Sonnenschutzmittel wirken. Vorteilhaft enthalten diese Zubereitungen mindestens einen UVA-Filter und oder mindestens einen UVB- Filter und/oder mindestens ein anorganisches Pigment. Die Zubereitungen
können dabei in verschiedenen Formen vorliegen, wie sie z.B. üblicherweise für Sonnenschutzzubereitungen eingesetzt werden. So können sie z.B. eine Lösung, eine Emulsion vom Typ Wasser-in-Ol (W/O) oder vom Typ Öl-inWasser (O W), oder eine multiple Emulsion, beispielsweise vom Typ Wasser- in-ÖI-in-Wasser (W/O/W), ein Gel, eine Hydrodispersion, einen festen Stift oder auch ein Aerosol darstellen.
Wie erwähnt können Zubereitungen, die Diphenylmethan-Derivate der Formel 1 enthalten, besonders vorteilhaft mit Substanzen kombiniert werden, die UV- Strahlung absorbieren, wobei die Gesamtmenge der Filtersubstanzen z.B. 0,01 Gew.-% bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 0,1% bis 10 Gew.-%, insbesondere 1,0 bis 5,0 Gew.-% beträgt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen, um kosmetische Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, die das Haar bzw. die Haut vor ultravioletter Strahlung schützen. Vorteilhaft enthalten diese Zubereitungen mindestens einen UVA-Filter und/oder mindestens einen UVB-Filter und/oder mindestens ein anorganisches Pigment, so dass ein Lichtschutzfaktor von zumindest > 2 (bevorzugt > 5) erreicht wird. Diese erfindungsgemäßen Zubereitungen können dabei in verschiedenen Formen vorliegen, wie sie z.B. üblicherweise für Sonnenschutzzubereitungen eingesetzt werden. So können sie z.B. eine Lösung, eine Emulsion vom Typ Wasser-in-Ol (W/O) oder vom Typ Öl-inWasser (O/W), oder eine multiple Emulsion, beispielsweise vom Typ Wasser- in-ÖI-in-Wasser (W/O/W), ein Gel, eine Hydrodispersion, einen festen Stift oder auch ein Aerosol darstellen.
Enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen UVB-Filtersubstanzen, können diese öllöslich oder wasserlöslich sein. Vorteilhafte öllösliche UVB- Filter sind z.B.: 3-Benzylidencampher-Derivate, vorzugsweise 3-(4-Methylben- zyliden)camphθr, 3-Benzylidencampher; 4-Aminobenzoesäurθ-Dθrivatθ, vorzugsweise 4-(Dimethylamino)-benzoθsäure(2-ethylhexyl)θSter, 4-(Dimethyl- amino)benzoesäureamylester; Ester der Zimtsäure, vorzugsweise 4-Methoxy- zimtsäure(2-ethylhexyl)ester, 4-Mθthoxyzimtsäureisopθntylestθr; Ester der Salicylsäure, vorzugsweise Salicylsäure(2-ethylhexyl)ester, Salicylsäure(4iso-
propylbenzyl)ester, Salicylsäurehomomenthylester, Derivate des Benzo-phe- πons, vorzugsweise 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, 2-Hydroxy-4-meth- oxy-4'-methylbenzophenon, 2,2'-Dihydroxy-4-methoxybenzophenon; Ester der Benzalmalonsäure, vorzugsweise 4-Methoxybenzalmalonsäuredi(2-ethylhexyl) ester, 2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2'-ethyl-1'-hexyloxy)-1 ,3,5-triazin. Vorteilhafte wasserlösliche UVB-Filter sind z.B. Salze der 2-Phenylbenzimidazol-5- sulfonsäure wie ihr Natrium-, Kalium- oder ihr Triethanolammonium-Salz, sowie die Sulfonsäure selbst; Sulfonsäure-Derivate von Benzophenonen, vorzugsweise 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon-5-sulfonsäure und ihre Salze; Sulfonsäure-Derivate des 3-Benzylidencamphers, wie z.B. 4-(2-Oxo-3- bornylidenmethyl) benzolsulfonsäure, 2-Methyl-5-(2-oxo-3-bornylidenmethyl)- sulfonsäure und ihre Salze sowie das 1,4-di(2-oxo-10-Sulfo-3-bomyliden- methyl)-Benzol und dessen Salze (die entsprechenden 10-Sulfato-verbin- dungen, beispielsweise das entsprechende Natrium-, Kalium- oder Triethanolammonium-Salz), auch als Benzol-1,4-di(2-oxo-3-bomylidenmethyl-10-Sulfon- säure bezeichnet.
Die vorstehende Liste der genannten UVB-Filter, die in Kombination mit den Diphenylmethan-Dθrivaten der Formel 1 verwendet werden können, soll selbstverständlich nicht als abschließend verstanden werden. Es kann auch von Vorteil sein, UVA-Filter einzusetzen, wie sie üblicherweise in kosmetischen Zubereitungen enthalten sind. Bei diesen Substanzen handelt es sich vorzugsweise um Derivate des Dibenzoylmethans, insbesondere um 1-(4'-tθrt.-Butylphθnyl)-3-(4'-mθthoxyphθnyl) propan-1,3-dion und um 1- Phenyl-3-(4'-isopropylphenyl)propan-1,3-dion.
Die Diphenylmethan-Derivatθ der Formel 1 können in kosmetischen Zubereitungen vorteilhaft mit kosmetischen Hilfsstoffen kombiniert werden, wie sie üblicherweise in solchen Zubereitungen verwendet werden, also z.B. mit: Antioxidantien; Parfümölen; Mitteln zum Verhindern des Schäumens; Farbstoffen; Pigmente, die eine färbende Wirkung haben; Verdickungsmittel; oberflächenaktive Substanzen; Emulatoren; weichmachende Substanzen; anfeuchtende und/oder feuchthaltende Substanzen; Fette; Öle; Wachse;
andere übliche Bestandteile einer kosmetischen Formulierung wie Alkohole, Polyole, Polymere, Schaumstabilisatoren, Elektrolyte, organische Lösungsmittel oder Silikonderivate.
In Diphenylmθthan-Derivatθ der Formel 1 enthaltenden Formulierungen zur topischen prophylaktischen oder kosmetischen Behandlung der Haut ist regelmäßig ein hoher Anteil an pflegenden Substanzen vorteilhaft. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die Zusammensetzungen ein oder mehrere pflegende tierische und/oder pflanzliche Fette und öle wie Olivenöl, Sonnenblumenöl, raffiniertes Sojaöl, Palmöl, Sesamöl, Rapsöl, Mandelöl, Borretschöl, Nachtkerzenöl, Kokosöl, Sheabutter, Jojobaöl, Spermöl, Rindertalg, Klauenöl und Schweineschmalz sowie gegebenenfalls weitere pflegende Bestandteile wie zum Beispiel Fettalkohole mit 8-30 C- Atomen. Die Fettalkohole können hierbei gesättigt oder ungesättigt bzw. linear oder verzweigt sein. Einsetzbar sind zum Beispiel Decanol, Decenol, Octanol, Octenol, Dodecanol, Dodecenol, Octadieπol, Decadienol, Dodecadienol, Olθylalkohol, Ricinolalkohol, Erucaalkohol, Stearylalkohol, Isostearylalkohol, Cetylalkohol, Laurylalkohol, Myristylalkohol, Arachidylalkohol, Caprylalkohol, Caprinalkohol, Linoleylalkohol, Linolenylalkohol und Behenylalkohol, sowie deren Guerbetalkohole, wobei die Aufzählung durch weitere strukturchemisch verwandte Alkohole nahezu beliebig erweiterbar wäre. Die Fettalkohole stammen bevorzugt von natürlichen Fettsäuren ab, wobei sie üblicherweise aus den korrespondierenden Estern der Fettsäuren durch Reduktion hergestellt werden. Einsetzbar sind weiterhin Fettalkoholfraktionen, die durch Reduktion aus natürlich vorkommenden Fetten und fetten Ölen, wie z.B. Rindertalg, Erdnußöl, Rüböl, Baumwollsamenöl, Sojaöl, Sonnenblumenöl, Palmkemöl, Leinöl, Maisöl, Rizinusöl, Rapsöl, Sesamöl, Kakaobutter und Kokosfett entstehen.
Zu pflegenden Substanzen, die sich vorzüglich mit den Diphenylmethan- Derivaten der Formel 1 kombinieren lassen, zählen darüber hinaus auch
Ceramide, wobei man unter Ceramiden N-Acylsphingosine (Fettsäreamide des Sphingosins) oder synthetische Analoga solcher
Lipide (sogenannte Pseudo-Ceramide) versteht, die das Wasserhaltevermögen des Stratum Corneums deutlich verbessern.
Phospholipide, beispielsweise Sojalecithin, Ei-Lecithin und Kephaline
Vaseline, Paraffin- und Silikonöle; zu letzteren zählen unter anderem Dialkyl- und Alkylarylsiloxane wie Dimethylpolysiloxan und Mθthylphenylpolysiloxaπ, sowie deren alkoxylierte und quaternierte Derivate.
Den Diphenylmethan-Derjvaten der Formel 1 können vorteilhaft auch tierische und/oder pflanzliche Proteinhydrolysate zugesetzt werden. Vorteilhaft sind insoweit insbesondere Elastin-, Kollagen-, Keratin-, Milcheiweiß-, Sojaprotein-, Haferprotein-, Erbsenprotein-, Mandelprotein-, und Weizenproteinfraktionen oder entsprechende Proteinhydrolysate, aber auch deren Kondensationsprodukte mit Fettsäuren sowie quarternisierte Proteinhydrolysate, wobei die Verwendung pflanzlicher Proteinhydrolysate bevorzugt ist.
Sofern eine kosmetische oder dermatologische, Diphenylmethan-Derivate der Formel 1 enthaltende Zubereitung eine Lösung oder Lotion darstellt, können vorteilhafterweise als Lösungsmittel verwendet werden:
Wasser oder wässrige Lösungen; fette öle, Fette, Wachse und andere natürliche und synthetische Fettkörper, vorzugsweise Ester von Fettsäuren mit Alkoholen niedriger C-Zahl, z.B. mit Isopropanol, Propylenglykol oder Glycerin, oder Ester von Fettalkoholen mit Alkansäuren niedriger C-Zahl oder mit Fettsäuren;
Alkohole, Diolθ oder Polyole niedriger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerin, Ethylen- glykol, Ethylenglykolmonoethyl- oder -monobutylether, Propylenglykol- monomethyl, -monoethyl- oder -monobutylether, Diethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether und analoge Produkte. Insbesondere werden Gemische der vorstehend genannten Lösungsmittel verwendet.
Bei alkoholischen Lösungsmitteln kann Wasser ein weiterer Bestandteil sein.
Kosmetische Zubereitungen, die Diphenylmethan-Derivate der Formel 1 enthalten, können auch Antioxidantien enthalten, wobei alle für kosmetische und/oder dermatologische Anwendungen geeigneten oder gebräuchlichen Antioxidantien verwendet werden können. Vorteilhaft werden die Antioxidantien gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aminosäuren (z.B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivaten, Imidazolen (z.B. Urocaninsäure) und deren Derivaten, Peptiden wie D, L-Carnosin, D-Camosin, L-Carnosin und deren Derivaten (z.B. Anserin), Carotinoideπ, Carotinen (z.B. -Carotin, ß-Caratin, Lycopin) und deren Derivaten, Liponsäure und deren Derivaten (z.B. Dihydroliponsäure), Aurothioglucose, Propylthiouracil und anderen Thiolen (z.B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamiπ und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- undLauryl - Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl-, Cholesteryl- und Glycerylester) sowie deren Salzen, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipropion- säure und deren Derivaten (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (z.B. Buthioninsulf- oximine, Homocysteinsulfoximin, Buthioninsulfone, Penta-, Hexa-, Hepta- thioninsulfoximin) in sehr geringen verträglichen Dosierungen, femer (Metall)- Chelatoren, z.B. α-Hydroxyfettsäuren, Palmitinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin, α-Hydroxysäuren (z.B. Zitronensäure, Milchsäure, Apfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextra ktθ, Bilinjbin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate (z.B. γ-Linoleπsäure, Linolsäure, Ölsäure), Folsäure und deren Derivate, Ubichinon und Ubichinol und deren Derivate, Vitamin C und Derivate (z.B. Ascorbylpalmitat, Mg- Ascorbylphosphat, Ascorbylacetat), Tocopherole und deren Derivate (z.B. Vitamin-Vitamin-E-acθtat), Vitamin A und dessen Derivate (Vitamin-A-palmitat) sowie Coniferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutinsäure und deren Derivate, Ferulasäure und deren Derivate, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajakharzsäure, Nordihydroguajaretsäure, Trihydroxybutyrophe- non, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink und
dessen Derivate (z.B. ZnO, ZnS04) Selen und dessen Derivate (z.B. Selenmethionin), Stilbene und deren Derivate (z.B. Stilbenoxid, trans- Stilbenoxid) sowie Derivate (Salze, Ester, Ether, Zucker, Nukleotide, Nukleoside, Peptide und Lipide) dieser genannten Wirkstoffe.
Kosmetische Zubereitungen, die Diphenylmethan-Derivate der Formel 1 enthalten, können vorteilhafterweise auch Vitamine und Vitaminvorstufen enthalten, wobei alle für kosmetische und/oder dermatologische Anwendungen geeigneten oder gebräuchlichen Vitamine und Vitamiπ- vorstufen verwendet werden können. Erwähnenswert sind hier insbesondere Vitamine und Vitaminvorstufen wie Tocopherole, Vitamin A, Niaciπsäure und Niacinsäureamid, weitere Vitamine des B-Komplexes, insbesondere Biotin und Vitamin C, Panthenol und dessen Derivate, insbesondere die Ester und Ether des Panthenols sowie kationisch derivatisierte Panthenole wie z.B. Panthenoltriacetat, Paπthenolmonoethylether und dessen Monoacetat sowie kanonische Panthenolderivate.
Kosmetische Zubereitungen, die vorteilhafterweise Diphenylmethan-Derivate der Formel 1 enthalten, können auch entzündungshemmende und/oder rötungs- und/oder juckreizlindernde Wirkstoffe enthalten. Es können hierbei alle für kosmetische und/oder dermatologische Anwendungen geeigneten oder gebräuchlichen entzündungshemmenden bzw. rötungs- und oder juckreizlindemden Wirkstoffe verwendet werden. Vorteilhaft werden als entzündungshemmende bzw. rötungs- und/oder juckreizlindernde Wirkstoffe steroidale entzündungshemmende Substanzen vom Kortikosteroiden-Typ eingesetzt wie z.B. Hydrocortison, Dexamethason, Dexamethasonphosphat, Methylprednisolon oder Cortison, wobei die Auflistung durch Zusatz weiterer steroidaler Entzündungshemmer erweiterbar ist. Auch nichtsteroidale Entzüπdungshemmer können eingesetzt werden. Beispielhaft erwähnt werden sollen hier Oxicame wie Piroxicam oder Tenoxicam; Salicylate wie Aspirin, Disalcid, Solprin oder Fendosal; Essigsäre-Derivate wie Didofenac, Fsnclofenac, Indomethacin, Sulindac, Tolmetin, oder Clindanac; Fenamate wie Mefenamic, Medofenamic, Flufenamic oder Niflumic; Propionsäure-
Deπvate wie Ibuprofen, Naproxen, Benoxaprofen oder Pyrazole WIΘ Phenylbutazon, Oxyphenylbutazon, Febrazoπ oder Azapropazon Alternativ können natürliche entzundungshermmende bzw rötungs- und oder juckreizlindernde Stoffe eingesetzt werden Einsetzbar sind Pflanzenextrakte, spezielle hochwirksame Pflanzenextrakt-Fraktionen sowie aus Pflanzenextrakten isolierte hochreine Wirksubstanzen Besonders bevorzugt sind Extrakte, Fraktionen und Wirksubstanzen aus Kamille, Aloe vera, Com- miphora-Arten, Rubia-Arten, Weiden, Weidenröschen, Hafer sowie Reinsubstanzen wie u a Bisabolol, Apιgenιn-7-glucosιd, Boswelliasaure, Phytosterole, Glycyrrhizinsaure, Glabndin oder Licochalkon A Die Diphenylmethan-Deπvate der Formel 1 enthaltenden Formulierungen können auch Gemische aus zwei oder mehreren antnnflammatorischen Wirkstoffen enthalten
Besonders bevorzugt zur Verwendung im Sinne der Erfindung sind Bisabolol, Boswelliasaure, sowie Extrakte und isolierte hochreine Wirkstoffe aus Hafer und Echinacea, insbesondere bevorzugt sind α-Bisabolol und Extrakte und isolierte hochreine Wirkstoffe aus Hafer
Die Menge der Antnmtantien (eine oder mehrere Verbindungen) in den Zubereitungen betragt vorzugsweise 0,0001 bis 20 Gew -%, besonders bevorzugt 0,0001 - 10 Gew -%, insbesondere 0,001 - 5 Gew -%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung
Kosmetische Zubereitungen, die Diphenylmethan-Derivate der Formel 1 enthalten, können vorteilhafterweise auch Feuchthalteregulatoren enthalten Als Feuchthalteregulatoren („moistunzer") finden z B folgende Stoffe Verwendung Natπumlactat, Harnstoff, Alkohole, Sorbit, Glyceπn, Propylenglykol, Kollagen, Elastin oder Hyaluronsaure, Diacyladipate, Petrolatum, Ectoin, Urocaninsaure, Lecithin, Pantheol, Phytantπol, Lycopen, Algen-Extrakt, Ceramide, Cholesterol, Glykolipide, Chitosan, Chondrortinsulfat, Polyamino- sauren und -zucker, Lanolin, Lanohnester, Aminosäuren, alpha-Hydroxy- sauren (z B Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsaure) und deren Deπvate, Zucker (z B Inosrtol), alpha-Hydroxy-Fettsauren, Phytosterole, Tπteφen- sauren wie Betulmsaure oder Ursolsaure, Algenextrakte
Kosmetische Zubereitungen, die Diphenylmethan-Derivate der Formel 1 enthalten, können vorteilhafterweise auch Mono-, Di- und Oligosaccharide wie beispielsweise Glucose, Galactose, Fructose, Mannose, Fruchtzucker und Lactose enthalten.
Kosmetische Zubereitungen, die Diphenylmethan-Derivate der Formel 1 enthalten, können vorteilhafterweise auch Pflanzenextrakte enthalten, die üblicherweise durch Extraktion der gesamten Pflanze, in einzelnen Fällen aber auch ausschließlich aus Blüten und/oder Blättern, Holz, Rinde oder Wurzeln der Pflanze hergestellt werden. Hinsichtlich der verwendbaren Pflanzen- extrakte wird insbesondere auf die Extrakte hingewiesen, die in der auf Seite 44 der 3. Auflage des Leitfadens zur Inhaltsstoffdeklaration kosmetischer Mittel, herausgegeben vom Industrieverband Köφerpflegemittel und Waschmittel e.V. (IKW), Frankfurt beginnenden Tabelle aufgeführt sind. Vorteilhaft sind insbesondere die Extrakte aus Aloe, Hamamelis, Algen, Eichenrinde, Weidenröschen, Brennnessel, Taubnessel, Hopfen, Kamille, Schafgarbe, Arnika, Calendula, Klettenwurzel, Schachtelhalm, Weißdom, Lindenblüten, Mandel, Fichtennadel, Rosskastanie, Sandelholz, Wacholder, Kokosnuss, Mango, Aprikose, Orange, Zitrone, Limette, Grapefruit, Apfel, grünem Tee, Grapefruitsamen, Weizen, Hafer, Gerste, Salbei, Thymian, Quendel, Rosmarin, Birke, Malve, Wiesenschaumkraut, Weidenrinde, Hauhechel, Huflattich, Eibisch, Ginseng und Ingwerwurzel. Besonders bevorzugt sind dabei die Extrakte aus Aloe vera, Kamille, Algen, Rosmarin, Calendula, Ginseng, Gurke, Salbei, Brennnessel, Lindenblüten, Amika, und Hamamelis. Es können auch Mischungen aus zwei oder mehreren Pflanzen- extrakten eingesetzt werden. Als Extraktioπsmittel zur Herstellung der genannten Pflanzenextrakte können u.a. Wasser, Alkohole sowie deren Mischungen verwendet werden. Unter den Alkoholen sind dabei niedere Alkohole wie Ethanol und Isopropanol, aber auch mehrwertige Alkohole wie Ethylenglykol, Propylenglykol und Butylenglykol bevorzugt, und zwar sowohl als alleiniges Extraktionsmitttel als auch in Mischungen mit Wasser. Die Pflanzenextrakte können sowohl in reiner als auch in verdünnter Form eingesetzt werden.
Kosmetische Zubereitungen, die Diphenylmethan-Derivate der Formel 1 enthalten, können, insbesondere wenn kristalline oder mikroknstalhne Festkörper, beispielsweise anorganische Mikropigmente in die Zubereitungen eingearbeitet werden sollen, auch anionische, kationische, nichtionische und/oder amphotere Tenside enthalten Tenside sind amphiphile Stoffe, die organische, unpolare Substanzen in Wasser losen können Bei den hydrophilen Anteilen eines Tensidmolekuls handelt es sich dabei meist um polare funktionelle Gruppen, beispielweise -COO , -OSO3 2 , -S03 , wahrend die hydrophoben Teile in der Regel unpolare Kohlenwasserstoffreste darstellen Tenside werden im allgemeinen nach Art und Ladung des hydrophilen Molekulteils klassifiziert Hierbei können vier Gruppen unterschieden werden
• anionische Tenside,
• kationische Tenside,
■ amphotere Tenside und
• nichtiomsche Tenside
Anionische Tenside weisen als funktionelle Gruppen in der Regel Carboxylat-, Sulfat- oder Sulfonatgruppen auf In wassnger Losung bilden sie im sauren oder neutralen Milieu negativ geladene organische Ionen Kationische Tenside sind beinahe ausschließlich durch das Vorhandensein einer quaternaren Ammoniumgruppe gekennzeichnet In wassnger Losung bilden sie im sauren oder neutralen Milieu positiv geladene organische Ionen Amphotere Tenside enthalten sowohl anionische als auch kationische Gruppen und verhalten sich demnach in wassnger Losung je nach pH-Wert wie anionische oder kationische Tenside Im stark sauren Milieu besitzen sie eine positive und im alkalischen Milieu eine negative Ladung Im neutralen pH-Bereich hingegen sind sie zwitterionisch Typisch für nicht-ionische Tenside sind Polyether- Ketten Nicht-ionische Tenside bilden in wässngem Medium keine Ionen
A. Anionische Tenside
Vorteilhaft zu verwendende anionische Tenside sind Acylaminosäuren (und deren Salze), wie
- Acylglutamate, beispielsweise Natriumacylglutamat, Di -TEA-palmitoyl- aspartat und Natrium Capryl/ Capringlutamat, Acylpeptide, beispielsweise Palm'itoyl-hydrolysiertes Milchprotein, Natrium Cocoyl-hydrolysiertes Soja Protein und Natrium-/ Kalium Cocoyl-hydrαlysiertes Kollagen,
Sarcosinate, beispielsweise Myristoyl Sarcosin, TEA-Iauroylsarcosinat, Natriumlauroylsarcosinat und Natriumcocoylsarkosinat,
Taurate, beispielsweise Natriumlauroyltaurat und Natriummethylcocoyltaurat,
Acyllactylate, Lauroyllactylat, Caproyllactylat
Alaninate
Carbonsäuren und Derivate, wie beispielsweise Laurinsäure, Aluminiumstearat, Magnesiumalkanolat und Zinkundecylenat,
Ester-Carbonsäuren, beispielsweise Calciumstearoyllactylat, Laureth-6 Citrat und Natrium PEG-4 Lauramidcarboxylat,
Ether-Carbonsäuren, beispielsweise Natriumlaureth-13 Carboxylat und Natrium PEG-6 Cocamide Carboxylat,
Phosphorsäureester und Salze, wie beispielsweise DEA-Oleth-10-Phosphat und Dilaureth-4 Phosphat,
Sulfonsäuren und Salze, wie
Acyl-isothionate, z.B. Natrium-/ Ammoniumcocoyl-isethionat,
Alkylarylsulfonate,
Alkylsulfonatθ, beispielsweise Natriumcocosmonoglyceridsulfat, Natrium C12-14 Olefin-sulfonat, Natriumlaurylsulfoacetat und Magnesium PEG-3 Cocamidsulfat,
Sulfosuccinate, beispielsweise Dioctylnatriumsulfosuccinat, Dinatriumlaureth-sulfosuccinat, Dinatriumlaurylsulfosuccinat und Dinatriumundecylenamido MEA-Sulfosuccinat sowie
Schwefelsäureester, wie
Alkylethersulfat, beispielsweise Natrium-, Ammonium-, Magnesium-, MIPA, TIPA-Laurethsulfat, Natriummyrethsulfat und Natrium C12-13 Parethsulfat,
Alkylsulfate, beispielsweise Natrium-, Ammonium- und TEA- Laurylsulfat.
B. Kationische Tenside
Vorteilhaft zu verwendende kationische Tenside sind
- Alkylamine,
- Alkylimidazole,
- Ethoxylierte Amine und
- Quatemäre Tenside. RNH2CH2CH2COO- (bei pH=7)
RNHCH2CH2COO- B* (bei pH=12) B* = beliebiges Kation, z.B. Na*
- Esterquats
Quaternäre Tenside enthalten mindestens ein N-Atom, das mit 4 Alkyl- oder Arylgruppen kovalent verbunden ist. Dies führt, unabhängig vom pH Wert, zu einer positiven Ladung. Vorteilhaft sind, Alkylbetain, Alkylamidopropylbetain und Alkylamidopropylhydroxysulfain. Die verwendeten kationischen Tenside können fe er bevorzugt gewählt werden aus der Gruppe der quatemären Ammoniumverbinduπgen, insbesondere Benzyltrialkyl-ammoniumchloride oder -bromide, wie beispielsweise Benzyldimethylstearyl-ammoniumchlorid, ferner Alkyltrialkylammoniumsalze, beispielsweise Cetyltrimethylammonium- chlorid oder -bromid, Alkyldimethylhydroxy-ethylammoniumchloride oder -bromide, Dialkyldimethylammoniumchloride oder -bromide, Alkylamidethyltri- methyl-ammoniumethersulfate, Alkylpyridiniumsalze, beispielsweise Lauryl- oder Cetylpyrimidiniumchlorid, Imidazolinderivate und Verbindungen mit kationischem Charakter wie Aminoxide, beispielsweise Alkyldimethyl- aminoxide oder Alkylaminoethyldimethylaminoxide. Vorteilhaft sind insbesondere Cetyltrirnethyl-ammoniumsalze zu verwenden.
C. Amphotere Tenside
Vorteilhaft zu verwendende amphotere Tenside sind
Acyl-/dialkylethylendiamin, beispielsweise Natriumacylamphoacetat, Dinatrium-acylamphodipropionat, Dinatriumalkylamphodiacetat,
Natriumacylamphohydroxy-propylsulfonat, Dinatriumacylamphodiacβtat und Natriumacylamphopropionat,
N-Alkylaminosäuren, beispielsweise Aminopropylalkylglutamid, Alkyl- aminopropionsäure, Natriumalkyljmidodipropionat und Lauroamphocar- boxyglycinat.
D. Nicht-ionische Tenside
Vorteilhaft zu verwendende nicht-ionische Tenside sind
Alkohole,
Alkanolamide, wie Cocamide MEA DEA MIPA,
Aminoxide, wie Cocoamidopropylaminoxid,
Ester, die durch Veresterung von Carbonsäuren mit Ethylenoxid, Glycerin, Sorbitan oder anderen Alkoholen entstehen,
Ether, beispielsweise etfioxylierte/propoxylierte Alkohole, ethoxylierte/ propoxyliertθ Ester, ethoxylierte/ propoxylierte Glycerinester, ethoxylierte/ propoxy-lierte Cholesterine, ethoxylierte/ propoxylierte Triglyceridester, etrvoxytvertes
Figure imgf000028_0001
Lanolin, etttoxyfertef propoxylierte Polysiloxane, propoxylierte POE-Ether und Alkylpofyglycoside wie Laurylglucosid, Decylglycosid undCocoglyco-sid.
Sucroseester, -Ether
Polyglycerinester, Diglycerinester, Monoglycerinester
Methylglucosester, Ester von Hydroxysäuren
Vorteilhaft ist ferner die Verwendung einer Kombination von anionischen und/ oder amphoteren Tensiden mit einem oder mehreren nicht-ionischen Tensiden.
Die oberflächenaktive Substanz kann in einer Konzentration zwischen 1 und 98 Gew.-% in den erfindungsgemäßen, Diphenylmethan-Derivatθ der Formel 1 enthaltenden Zubereitungen vorliegen, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen.
Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen, die erfiπdungsgemaßθ Diphenylmethan-Deπvatθ der Formel 1 enthalten, können auch als Emulsionen vorliegen
Die Ölphase kann vorteilhaft gewählt werden aus folgender Substanzgruppe
Mineralole, Mineralwachse fette Öle, Fette, Wachse und andere natürliche und synthetische Fettkorper, vorzugsweise Ester von Fettsauren mit Alkoholen medπger C-Zahl, z B mit Isopropanol, Propylenglykol oder Glyceπn, oder Ester von Fettalkoholen mit Alkansauren niedriger C-Zahl oder mit Fettsäuren,
Alkylbenzoate,
Silikonole wie Dtmethylpolysiloxane, Diethylpolysiloxane, Dipheπylpoty- siloxane sowie Mischformen daraus
Vorteilhaft einsetzbar sind (a) Ester aus gesättigten und/oder ungesättigten verzweigten und/oder unverzweigten Alkancarbonsauren einer Kettenlange von 3 bis 30 C-Atomen und gesattigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlange von 3 bis 30 C-Atomen, (b) Ester aus aromatischen Carbonsauren und gesattigten und/oder ungesättigten, verzweigten und oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlange von 3 bis 30 C-Atomen Bevorzugte Esterole sind Isopro pylmyπstat, Isopropylpalmrtat, Isopropylstearat, Isopropyloleat, n-Butylstearat, n-Hexyl- laurat, n-Decyloleat, Isooctylstearat, Isononylstearat, Isononyhsononanoat, 2- Ethylhexylpatmrtat, 2-Ethylhexyllaurat, 2-Hexyldecylstearat, 2-Octyldodecyl- palmitat, Oleyloleat, Oleylerucat, Erucyloleat, Erucylerucat sowie synthetische, halbsynthetische und natürliche Gemische solcher Ester, z B Jojobaol
Femer kann die ölphase vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der verzweigten und unverzweigten Kohlenwasserstoffe und -wachse, der Silikonole, der Dialkylether, der Gruppe der gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Alkohole, sowie der Fettsauretπglyceπde,
namentlich der Triglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsauren einer Ket enlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 bis 18 C-Atomen. Die Fettsäuretriglyceride können vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der synthetischen, halbsynthetischen und natürlichen Öle, z.B. Olivenöl, Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erdnussöl, Rapsöl, Mandelöl, Palmöl, Kokosöl, Palmkemöl und dergleichen mehr. Auch beliebige Abmischungen solcher Öl- und Wachskomponenten sind vorteilhaft einsetzbar. In manchen Fällen ist es auch vorteilhaft, Wachse, beispielsweise Cetylpalmitat, als alleinige Lipidkomponente der Ölphase einzusetzen, vorteilhaft wird die ölphase gewählt aus der Gruppe , die besteht aus 2- Ethylhexylisostearat, Octyldodecanol, Isotridecylisononanoat, Isoeicosan, 2- Ethylhexylcocoat, Cι2-ι5-Alkylbenzoat, Capryl-Caprinsäure-triglycerid und Dicaprylylether. Besonders vorteilhaft sind Mischungen aus Cι2-ιs-Alkyl- benzoat und 2-Ethylhexylisostearat, Mischungen aus Cι2-ιs-Alkytbenzoat und Isotridecylisononanoat sowie Mischungen aus C,2-15-Alkylbenzoat, 2-Ethyl- hexylisostearat und Isotridecylisononanoat. Auch die Kohlenwasserstoffe Paraffinöl, Squalan und Squalen lassen sich vorteilhaft verwenden. Vorteilhaft kann die Ölphase fe er einen Gehalt an cydischen oder linearen Silikonölen aufweisen oder vollständig aus solchen Ölen bestehen, wobei es allerdings bevorzugt ist, außer dem Silikonöl oder den Silikonölen einen zusätzlichen Gehalt an anderen Ölphasenkomponenten zu verwenden. Cyclomethicon (z.B. Decamethylcyclopentasiloxan) kann vorteilhaft als Silikonöl eingesetzt werden. Aber auch andere Silikonole sind vorteilhaft verwendbar, beispielsweise Undecamethylcyclotrisiloxan, Polydimethylsiloxan und Poly(methyl- phenylsiloxan). Besonders vorteilhaft sind ferner Mischungen aus Cyclomethicon und Isotridecylisononanoat sowie aus Cyclomethicon und 2- Ethylhexylisostearat.
Die wässrige Phase von als Emulsion vorliegenden Zubereitungen, die Diphenylmethan-Derivate der Formel 1 enthalten, kann vorteilhafterweise umfassen: Alkohole, Diole oder Polyole niedriger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerin, Ethylenglykol, Ethylenglykol- monoethyl- oder -monobutylether, Propylenglykolmonomethyl, -
monoethyl- oder -monobutylether, Diethylenglykolmonomethyl- oder -mono- ethylether und analoge Produkte, ferner Alkohole niedriger C-Zahl, z.B. Ethanol, Isopropanol, 1,2-Propandiol, Glycerin sowie insbesondere ein oder mehrere Verdickungsmittel, welches oder welche vorteilhaft gewählt werden können aus der Gruppe Siliciumdioxid, Aluminiumsilikate, Polysaccharide bzw. deren Derivate, z.B. Hyaluronsäure, Xanthangummi, Hydroxypropyl-methyl- cellulose, besonders vorteilhaft aus der Gruppe der Polyacrylate, bevorzugt ein Polyacrylat aus der Gruppe der sogenannten Carbopole, beispielsweise Carbopole der Typen 980, 981, 1382, 2984, 5984, jeweils einzeln oder in Kombination.
Als Emulsion vorliegende Zubereitungen, die erfiπdungsgemäße Diphenylmethan-Derivate der Formel 1 enthalten, umfassen vorteilhaft einen oder mehrere Emulgatoren. O/W-Emulgatoren können beispielsweise vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der polyethoxylierten bzw. polypropoxylierten bzw. polyethoxylierten und polypropoxylierten Produkte, z.B.:
- der Fettalkoholethoxylate
- der ethoxylierten Wollwachsalkohole,
- der Polyethylenglycolether der allgemeinen Formel -O-t-CHyCHj O-jn-R',
- der Fettsäureethoxylate der allgemeinen Formel
Figure imgf000031_0001
- der veretherten Fettsäureethoxylate der allgemeinen Formel
R-COO-(-CH2-CH:rO-)„-R',
- der veresterten Fettsäureethoxylate der allgemeinen Formel
R-COO-(-CH2-CH2-0-)n-C(0)-R',
- der Polyethylenglycolglycerinfettsäureester
- der ethoxylierten Sorbitanester
- der Cholesterinethoxylate
- der ethoxylierten Triglyceride
- der Alkylethercarbonsäuren der allgemeinen Formel
R-COO-(-CH2-CH2-O-)„-00H, und n eine Zahl von 5 bis 30 darstellen,
- der Polyoxyethylensorbitolfettsäureester,
- der Alkylethersulfate der allgemeinen Formel R-0-(-CH2-CH2-0-)n-S03-H
- der Fettalkoholpropoxylate der allgemeinen Formel R-O-f-CHs-CHfCHsJ-O-Jn- H
- der Polypropylenglycolether der allgemeinen Formel
R-0-(-CH2-CH(CH3)-0-)„-R'
- der propoxylierten Wollwachsalkohole,
- der veretherten Fettsäurepropoxylate R-COO-(-CH2-CH(CH3)-0-)--R'
- der veresterten Fettsäurepropoxylate der allgemeinen Formel
R-C00-(-CH2-CH(CH3)-0-)„-C(0)-R'
- der Fettsäurepropoxylate der allgemeinen Formel
R-C00-(-CH2-CH(CH3)-0-)„-H,
- der Polypropylenglycolglycerinfettsäureester
- der propoxylierten Sorbitanester
- der Cholesterinpropoxylate
- der propoxylierten Triglyceride
- der Alkylethercarbonsäuren der allgemeinen Formel
R-0-(-CH2-CH(CH3)-O-)„-CH2-CO0H,
- der Alkylethersulfate bzw. die diesen Sulfaten zugrundeliegenden Säuren der allgemeinen Formel
Figure imgf000033_0001
- der Fettalkoholethoxylate/propoxylate der allgemeinen Formel R-0-Xn-Ym-H
- der Polypropylenglycolether der allgemeinen Formel R-0-Xn-Ym-R'
- der veretherten Fettsäurepropoxylate der allgemeinen Formel R-COO-Xn-Ym- R'
- der Fettsäureethoxylate propoxylate der allgemeinen Formel R-COO-X-.-Y,-- H.
Erfinduπgsgemäß besonders vorteilhaft werden die eingesetzten polyethoxylierten bzw. polypropoxylierten bzw. polyethoxylierten und polypropoxylierten O W-Emulgatoren gewählt aus der Gruppe der Substanzen mit HLB-Werten von 11 - 18, ganz besonders vorteilhaft mit HLB-Werten von 14,5 - 15,5, sofern die O/W-Emulgatoren gesättigte Reste R und R' aufweisen. Weisen die O W-Emulgatoren ungesättigte Reste R und/oder R' auf, oder liegen Isoalkylderivate vor, so kann der bevorzugte HLB-Wert solcher Emulgatoren auch niedriger oder darüber liegen.
Es ist von Vorteil, die Fettalkoholethoxylate aus der Gruppe der ethoxylierten Stearylalkohole, Cetylalkohole, Cetylstearylalkohole (Cetearylalkohole) zu wählen. Insbesondere bevorzugt sind:
Polyethylenglycol(13)stearylether (Steareth-13), Polyethylenglycol(14)stearyl- ether (Steareth-14), Polyethylenglycol(15)stearylether (Steareth-15), Poly- ethylenglycol(16)stearylethθr (Steareth-16), Polyethylenglycol(17)stearylether (Steareth-17), Polyethylenglycol-(18)stearylethθr (Steareth-18), Polyethylen- glycol(19)stear/lether (Steareth-19), Polyethylenglycol(20)stearylether (Steareth-20), Polyethylenglycol(12)isostearylether (lsosteareth-12), Poly- ethylenglycol(13)isostearylether (lsosteareth-13), Polyethylenglycol(14)iso-
stearylether (lsosteareth-14), Polyethylenglycol(15)isostearylether (Isostea- reth-15), Polyethylθnglycol(16)isostearylθther (lsosteareth-16), Polyethylengly- col(17)isostearylether (lsosteareth-17), Polyethylenglycol-(18)isostearylether (lsosteareth-18), Polyethylenglycol(19)isostearylether (lsosteareth-19), Poly- ethylenglycol(20)isostearylether (lsosteareth-20), Polyethylenglycol(13)cetyl- ether (Ceteth-13), Polyethylenglycol(14)cetylether (Ceteth-14), Polyethylengly- col(15)cetylether (Ceteth-15), Polyethylenglycol(16)cθtylether (Ceteth-16), Polyethylenglycol(17)cetylether (Ceteth-17), Polyethyleπglycol(18)cetylether (Ceteth-18), Polyethylenglycol(19)cetylether (Ceteth-19), Polyethylenglycol- (20)cetylether (Ceteth-20), Polyethylenglycol(13)isocetylether (lsoceteth-13), Polyethylenglycol(14)isocetylether (lsoceteth-1 ), Polyethylenglycol(15)isoce- tylether (lsoceteth-15), Polyethylθnglycol(16)isocθtylθther (lsoceteth-16), Poly- θthylenglycol( 17)isocetylether (lsoceteth-17), Polyethylenglycol(18)isocetyl- ether (lsoceteth-18), Polyethylenglycof(19)isocetylether(lsocθtθth-19), Poly- ethylenglycol(20)isocetylether (lsoceteth-20), Polyethylenglycol(12)oleylether (Oleth-12), Polyethylenglycol(13)oleylether (Oleth-13), Polyethylenglycol(14)- oleylether (Oleth-14), Polyethyleπglycol(15)oleylθther (Oleth-15), Polyethylen- glycol(12)laurylether (Laureth-12), Polyethylenglycol(12)isolaurylether (lsolaureth12), Polyethylenglycol(13)cetylstearylether (Ceteareth-13), Poly- ethylenglycol(14)cetytstearylether (Ceteareth-14), Polyethylenglycol(15)cetyl- stearylether (Ceteareth-15), Polyθthylenglycol(16)cetylstearylθthθr (Ceteareth- 16), Polyethylenglycol(17)cetylstearylether (Ceteareth-17), Polyethylenglycol- (18)cetylstearylether (Ceteareth-18), Polyethylenglycol-(19)cetylstearylether (Ceteareth-19), Polyethylenglycol(20)cetylstearylether (Ceteareth-20),
Es ist ferner von Vorteil, die Fettsäureethoxylate aus folgender Gruppe zu wählen:
Polyethylenglycol(20)stearat, Polyethylenglycol(21 )stearat, Polyethylenglycol- (22)stearat, Polyethylenglycol(23)stearat, Polyethylenglycol(24)stearat, Poly- ethylenglycol(25)stearat, Polyethylenglycol(12)isostearat, Polyethylenglycol- (13)isostearat, Polyθthylenglycol-(14)isostearat, Polyethylenglycol(15)isostθa- rat, Polyethylenglycol(16)isostearat, Polyethylenglycol(17)isostearat, Poly-
ethylenglycol(18)isostearat, Polyethylenglycol(19)isostearat, Polyethylengly- col(20)isostearat, Polyethylenglycol(21 )isostearat, Polyethylenglycol-(22)iso- stearat, Polyethylenglycol(23)isostearat, Polyethylenglycol(24)isostearat, Poly- ethylenglycol(25)ιsostearat, Polyethylenglycol(12)oleat, Polyethylenglycol(13)- oleat, Polyethyleπglycol(14)oleat, Polyethylenglycol(15)oleat, Polyethylengly- col(16)oleat, Polyethylenglycol(17)oleat, Polyethylenglycol(18)oleat, Poly- ethylenglycol(19)oleat, Polyethylenglycol(20)oleat
Als ethoxylierte Alkylethercarbonsäure bzw. deren Salz kann vorteilhaft das Natriumlaureth-11 -carboxylat verwendet werden. Als Alkylethersulfat kann Natrium Laureth 1-4 sulfat vorteilhaft verwendet werden. Als ethoxyliertes Cholestβriπderivat kann vorteilhaft Polyethyleπglycol(30)Cholesterylether verwendet werden. Auch Polyethylenglycol(25)Sojasterol hat sich bewährt.
Als θthoxytiertθ Triglyceride können vorteilhaft die Polyethylenglycol(60) Evening Primrose Glycerides verwendet werden (Evening Primrose = Nachtkerze)
Weiterhin ist von Vorteil, die Polyethylenglycolglycerinfettsäureester aus der Gruppe Polyθthylenglycol(20)glyceryllaurat, Polyβthylenglycol(21 )glyceryllau- rat, Polyethylenglycol(22)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(23)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(6)glycerylcaprat/caprinat, Polyethylenglycol(20)glycerylolθ- at, Polyethylenglycol(20)glycerylisostearat, Polyethylenglycol(18)glycerylole- at cocoat zu wählen.
Es ist ebenfalls günstig, die Sorbitanester aus der Gruppe Polyethylen- glycol(20)sorbitanmonolaurat, Polyθthylenglycol(20)sorbitanmonostθarat,
Polyethylenglycol(20)sorbitanmonoisostearat, Polyethylenglycol(20)sorbitan- monopalmitat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonooleat zu wählen.
Als vorteilhafte W/O-Emulgatoren können eingesetzt werden: Fettalkohole mit 8 bis 30 Kohlenstoffatomen, Monoglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsauren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 bis 18 C-Atomeπ, Diglycerinester
gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsauren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 bis 18 C- Atomen, Monoglycennether gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkohole einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 bis 18 C-Atomen, Diglycerinether gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkohole einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 bis 18 C-Atomen, Propylenglycol-ester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsauren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 bis 18 C- Atomen sowie Sorbitanester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsauren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 bis 18 C-Atomen.
Insbesondere vorteilhafte W/O-Emulgatoren sind Glycerylmonostearat, Glyce- rylmonoisostearat, Glycerylmonomyristat, Glycerylmonooleat, Diglycerylmono- stearat, Diglycerylmonoisostearat, Propyienglycolmonostearat, Propyteπglycol- monoisostearat, Propytenglycolmonocaprylat, Propylenglycolmonolaurat, Sor- bitanmonoisostearat, Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonocaprylat, Sorbitan- monoisooleat, Saccharosedistearat, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Arachidyl- alkohol, Behenylalkohol, Isobehenylalkohol, Selachylalkohol, Chimylalkohol, Polyethylenglycol(2)stearylether(Steareth-2), Glycerylmonolaurat, Glyceryl- monocaprinat, Glycerylmonocaprylat.
Bevorzugte Ausgestaltungen und weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus den beigefügten Patentansprüchen und den nachfolgenden Beispielen.
Beispiel 1:
Untersuchungen zur T rosinase-inhibierenden Wirkuno von Styrylresorcinol 14)
Die Erkenntnis, dass Diphenylmethan-Derivate der Formel 1 (wobei R 1-5 jede der oben angegebenen Bedeutungen besitzen kann) hervorragend als Mittel
zur Hautaufhellung und zur Bekämpfung von Altersflecken verwendet werden können geht aus den folgenden Untersuchungen hervor, die an 3T3 Fibrosarcoma-Zellen oder B16V Maus Melanoma-Zellen durchgeführt wurden
Figure imgf000037_0001
3T3 Fibrosarcoma-Zellen oder B16V Maus Melanoma-Zellen werden in eine 96well-Mikrotitieφlatte in einer Konzentration von 1 x 10" Zellen Well (3T3) bzw. 2 x 10" Zellen/Well (B16V) ausgesät. Nach 24 h Kultivierung bei 37°C und 5 % C02 in DMEM-Medium (3T3-Zellen) bzw. RPMI-Medium (B16V- Zellen), angereichert mit 10 % fötalem Kälberserum, wird das Medium abgezogen. Es werden verschiedene Konzentrationen der Testsubstanzen, gelöst in frischem Medium angereichert mit 5 % fötalem Kälberserum, zugegeben und für weitere 48 h inkubiert. Parallel wird mit SDS als Standard in Konzentrationen von 0,01 mM, 0,1 mM, 1 mM und 10 mM inkubiert. Nach der Inkubation wird das Medium abgezogen und die Zellen werden für mit 2 h mit MTT (3-[4,5-Dimθthylthiazol-2-yl]2,5-diphenyl Tetrazolium Bromid) inkubiert. Nach Extraktion des Farbstoffs mit essigsaurem SDS in DMSO (10 min) wird die Absoφtion (A) bei 570 nm gemessen.
Es werden Mittelwert und Standardabweichung der Kontrollen, der Blanks und der Proben berechnet. Der Mittelwert des Blanks wird von den Mittelwerten der Kontrollen und Proben subtrahiert. Die Viabilität der Zellen wird prozentual in Bezug auf die Kontrollen (100 %) angegeben:
Viabilität (%) = (Aτ∞twrt!ln<tung/AKontro«e) X 00]
Tabelle 1: Zytotoxizität (MTT/LDH-Assay, 3T3 Fibroblasten und B16V Maus Melanomazellen) - ICso-und IC∞-Werte für Styrylresorcinol, 4-Hexylresorcinol und Kojisaure.
Figure imgf000038_0001
n.b.: nicht bestimmt
Die cytotoxikologischen Untersuchungen zeigen, dass Styrylresorcinol eine verhältnismäßig geringe Cytotoxizität besitzt, die in etwa vergleichbar ist mit der Cytotoxizität von 4-Hexylresorcinol, welches u.a. auch in der Lebensmittel- Chemie zum Einsatz gelangt.
B: IC^-Werte für Styrylresorcinol (4) im Vergleich zu Kojisaure und 4- Hexylresorcinol
Die ICso-Werte von Styrylresorcinol (4), Kojisaure und 4-Hexylresorcinol wurden gemäß den nachfolgend beschriebenen allgemeinen Testbedin- gungen bestimmt und sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Versuchsdurchführung: B16V Maus Melanoma-Zellen werden in eine 96well- Mikrotitieφlatte in einer Konzentration von 5 x 103 Zellen well ausgesät. Nach 24 h Kultivierung bei 37°C und 5 % C02 in RPMI-Medium, angereichert mit 10 % fötalem Kälberserum, werden verschiedene Konzentrationen der Testsubstanzen sowie 10 nM α-MSH (α-Melanocyte Stimulating Hormone) zugegeben und für weitere 96 h inkubiert. Die maximale Einsatzkonzentration der Testsubstanzen entspricht dem 0,1 fachen Wert des jeweiligen ICJO- Wertes des Zytotoxizitäts-Assays. Parallel wird mit Kojisaure als Standard in Konzentrationen von 0,01 mM, 0,1 mM und 1 mM inkubiert. Nach der Inkubation wird das Kulturmedium mit SDS und NaOH (Endkonzentrationeπ:
1mM bzw. 1M) versetzt und die Absorption (A) nach 3 h bei 400 nm gemessen.
Die Inhibition der Pigmentierung in Anwesenheit der Testverbindungen oder der Kojisaure wurden gemäß der folgenden Gleichung berechnet:
Inhibition der Pigmentierυπg (%) = 100- [(AT∞heΛWung A onwiβ) 100]
Aus der Inhibition der Pigmentierung (%) in einer Reihe von Verdünnungen von Testverbindungen wird für jede Testverbindung der ICso berechnet. Dies ist die Konzentration einer Testverbindung, bei der die Pigmentierung zu 50 % gehemmt wird.
Tabelle 2: Lightening-Wirkung (B16V Maus Melanomazellen) - ICso-Werte für Styrylresorcinol, 4-Hexylresorcinol und Kojisaure
Figure imgf000039_0001
Wie Tabelle 2 zeigt, hemmt Styrylresorcinol in sehr niedrigen Konzentrationen signifikant die Tyrosinase-Aktivität und kann somit hervorragend als Mittel zur Haut-und Haaraufhellung und zur Bekämpfung von Altersflecken zum Einsatz gelangen. Im Vergleich zu Kojisaure, einem in kosmetischen Produkten bereits häufg verwendeten Wirkstoff zur Haut-und Haaraufhellung bzw. zur Bekämpfung von Altersflecken, welcher jedoch toxikologisch nicht ganz unbedenklichen ist, zeigt das erfindungsgemäße Styrylresorcinol (Formel 4) eine um einen Faktor von ca. 215 stärkere Wirksamkeit. Gegenüber 4- Hexylresorcinol erweist sich das Styrylresorcinol (Formel 4) immer noch mehr als doppelt so stark wirksam. Die Wirkung des 4-Hexylresorcinols gegenüber Kojisaure ist demzufolge auch nur etwa 87mal so stark.
Die vorstehend diskutierten Untersuchungen zeigen eindeutig, dass Diphenylmethan-Derivatθ der Formel 1 (wobei R1 bis R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und auch hinsichtlich der bevorzugten Bedeutungen von R1 bis R5 das vorstehend Gesagte gilt) Tyrosinase stark inhibieren und somit hervorragend als haut- und haaraufhellende Mittel, zur Bekämpfung von Altersflecken und/oder als Bräunungsinhibitoren in der Lebensmittelchemie eingesetzt werden können.

Claims

Ansprüche
1. Verwendung einer Verbindung der Formel 1 oder einer Substanzmischung, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel 1 umfasst,
Figure imgf000041_0001
wobei gilt: R1 ist
Wasserstoff,
Methyl, geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 2-4 C-Atomen
OH oder
Halogen,
R2 ist
Wasserstoff,
Methyl oder geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 2-5 C-Atomen,
R3 ist
Methyl oder geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 2-5 C-Atomen, und
R4 und R5 sind unabhängig voneinander
Wasserstoff,
Methyl, geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 2-5 C-Atomen
OH oder
Halogen als Tyrosinase-Inhibitor zur Haut- und oder Haaraufhellung und/oder zur Bekämpfung von Altersflecken und/oder als Bräunungsinhibitor in der Lebensmittelindustrie.
2. Verwendung von Styrylresorcinol als Tyrosinase-Inhibitor zur Haut- und/oder Haaraufhellung und/oder zur Bekämpfung von Altersflecken und/oder als Bräunungsinhibitor in der Lebensmittelindustrie.
3. Duftstoffkomposition, umfassend
(a) eine sensorisch wirksame Menge eines Duftstoffes,
(b) eine Tyrosinase-inhibierend wirkende Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel 1
Figure imgf000043_0001
wobei gilt: R1 ist
Wasserstoff,
Methyl, geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 2-4 C-Atomen
OH oder
Halogen,
R2 ist
Wasserstoff,
Methyl oder geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 2-5 C-Atomen,
R3 ist
Methyl oder geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 2-5 C-Atomen, und
R4 und R5 sind unabhängig voneinander
Wasserstoff,
Methyl, geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 2-5 C-Atomen
OH oder
Halogen.
4. Kosmetische Zubereitung, umfassend ein oder mehrere Verbindungen zur Pflege und/oder Reinigung von (a) Haut und oder (b) Haaren sowie eine Tyrosinase-inhibierend wirkende Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel 1
Figure imgf000044_0001
wobei gilt: R1 ist
Wasserstoff,
Methyl, geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 2-4 C-Atomen
OH oder
Halogen,
R2 ist
Wasserstoff,
Methyl oder geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 2-5 C-Atomen,
R3 ist
Methyl oder geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 2-5 C-Atomen, und
R4 und R5 sind unabhängig voneinander
Wasserstoff,
Methyl,
geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 2-5 C-Atomen
OH oder
Halogen.
Sonnenschutz-Zubereitung, umfassend eine wirksame Menge eines UV-Filters, so dass der Lichtschutzfaktor der Sonnenschutz-Zubereitung > 2 ist, sowie eine Tyrosinase-inhibierend wirkende Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel 1
Figure imgf000046_0001
wobei gilt: R1 ist
Wasserstoff,
Methyl, geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 2-4 C-Atomen
OH oder
Halogen,
R2 ist
Wasserstoff,
Methyl oder geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 2-5 C-Atomen,
R3 ist
Methyl oder geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 2-5 C-Atomen, und
R4 und R5 sind unabhängig voneinander
Wasserstoff,
Methyl, geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 2-5 C-Atomen
OH oder
Halogen.
6. Verwendung einer Verbindung der Formel 1 oder einer Substanzmischung, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel 1 umfasst,
Figure imgf000048_0001
wobei gilt: R1 ist
Wasserstoff,
Methyl, geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 2-4 C-Atomen
OH oder
Halogen,
R2 is ;tt
Wasserstoff,
Methyl oder geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 2-5 C-Atomen,
R3 ist
Methyl oder geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 2-5 C-Atomen,
und
R4 und R5 sind unabhängig voneinander
Wasserstoff,
Methyl, geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 2-5 C-Atomen
OH oder
Halogen zur Herstellung eines Mittels (a) gegen Haut- und Haarbräunung, (b) zur Bekämpfung von Altersflecken und/oder (c) zur Inhibierung der unerwünschten Bräunung von Lebensmitteln.
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