[go: up one dir, main page]

WO2004019951A1 - Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類からなる緑内障治療剤 - Google Patents

Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類からなる緑内障治療剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2004019951A1
WO2004019951A1 PCT/JP2003/011004 JP0311004W WO2004019951A1 WO 2004019951 A1 WO2004019951 A1 WO 2004019951A1 JP 0311004 W JP0311004 W JP 0311004W WO 2004019951 A1 WO2004019951 A1 WO 2004019951A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
rho kinase
kinase inhibitor
glaucoma
prostaglandins
prostaglandin
Prior art date
Application number
PCT/JP2003/011004
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Tadashi Nakajima
Takeshi Matsugi
Hideaki Hara
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Santen Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to ES03791404T priority Critical patent/ES2382733T3/es
Priority to KR1020107029307A priority patent/KR101160780B1/ko
Priority to US10/525,986 priority patent/US20050245509A1/en
Priority to AU2003257588A priority patent/AU2003257588A1/en
Priority to EP03791404A priority patent/EP1541151B1/en
Priority to AT03791404T priority patent/ATE546143T1/de
Priority to CA2496797A priority patent/CA2496797C/en
Publication of WO2004019951A1 publication Critical patent/WO2004019951A1/ja
Priority to US12/589,073 priority patent/US20100041671A1/en
Priority to US12/589,004 priority patent/US20100063060A1/en
Priority to US13/280,684 priority patent/US20120040994A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • Glaucoma treatment agent consisting of Rho kinase inhibitor and prostaglandins
  • the present invention relates to a therapeutic agent for glaucoma comprising a combination of a Rho kinase inhibitor and a prostaglandin.
  • Glaucoma is an intractable eye disease in which intraocular pressure increases due to various etiologies, and the internal tissues of the eyeball (retinal, optic nerve, etc.) may be damaged, leading to blindness.
  • intraocular pressure lowering therapy is general, and typical examples thereof include drug therapy, laser monotherapy, and surgical therapy.
  • sympathomimetics nonselective stimulants such as Epinefurin, alpha 2 agonists such as Aburaku Ronijin
  • sympatholytic timolol, base i3 shielding sectional drugs such Funororu, blocking such bunazosin hydrochloride Drugs
  • parasympathomimetics such as pilocarpine
  • carbonic anhydrase inhibitors such as acetazolamide
  • prostaglandins such as isopropyl ruunoprostone, latanobrost, trapoprost, and bimatoprost.
  • Non-Patent Document 1 discloses that Rho kinase inhibitors lower intraocular pressure by promoting aqueous humor outflow from the trabecular meshwork outflow pathway. 42 (1). 137-144 (2001) and I0VS, 42 (5), 1029-1037 (2001) suggest that the cytoskeleton is remodeled.
  • the present inventors have conducted intensive studies on the effects of a combination of a Rho kinase inhibitor and a prostaglandin. Alternatively, they have found that the sustainability of the action is improved, and completed the present invention. The detailed test method and the results are described in the pharmacological test section below.By combining a Rho kinase inhibitor and a prostaglandin, marked enhancement of the intraocular pressure lowering effect and / or sustained action can be achieved. A remarkable improvement in sex was observed.
  • the present invention is a therapeutic agent for glaucoma comprising a combination of a Rho kinase inhibitor and a prostaglandin, and complements and / or enhances the action of each other.
  • Rho kinase inhibitor and prostaglandins are May be administered in combination, that is, they may be administered in combination, or they may be formulated into one
  • they may be administered in the form of a mixture.
  • Rho kinase inhibitors and prostaglandins referred to in the present invention also include salt forms.
  • salts of inorganic acids such as hydrochloric acid and nitric acid may be salts of organic acids such as oxalic acid, succinic acid, and acetic acid;
  • an acidic group such as, for example, it may be an alkali metal salt such as sodium or potassium, or an alkaline earth metal salt such as calcium.
  • Rho kinase inhibitor and prostaglandins referred to in the present invention also include derivatives such as esters.
  • Specific examples of the ester include alkyl esters such as methyl ester, ethyl ester, and isopropyl ester.
  • the present invention is characterized in that glaucoma is treated by combining a Rho kinase inhibitor with prostaglandins.
  • Rho kinase inhibitor means a compound that inhibits serine / threonine kinase activated upon activation of Rho.
  • examples include compounds that inhibit ROK a (R0CK-II), pl60R0CK (R0K / 3, ROCK-1) and other proteins having serine / threonine kinase activity.
  • Specific examples of Rho kinase inhibitors are disclosed in W098 / 06433 and WOO09 / 09162.
  • Rho kinase inhibitors disclosed in W001 / 56988 include Rho kinase inhibitors such as (1-benzylpyrrolidin-3-yl)-(1H-indazo-l-yl-5-yl) amine. (1H-benzylpiperidine-4-1yl) disclosed in WO02 / 100833 R) Kinase inhibitors such as amines are disclosed in N002 [0769776, N- [2- (4-fluorophenyl) -16,7-dimethoxy].
  • Rho-kinase inhibitors such as 4-quinazolinyl] -1-N- (1H-indazolyl-5-yl) amine and the like N-4- (1H-indazolyl-5-yl) disclosed in WO02 / 076977
  • Rho-kinase inhibitors such as 1,6,7-dimethoxy N-2-pyridine-4,4-quinazoline-12,4 diamine are disclosed in WO99 / 64011 4-methyl-5-.
  • (2-Methyl- [1,4] diazepane-11-sulfonyl) Rho kinase inhibitors such as isoquinoline are exemplified.
  • any prostaglandins that have an intraocular pressure lowering effect and are useful for treating glaucoma may be used.
  • Specific examples of prostaglandins having an intraocular pressure lowering action include prostaglandins disclosed in JP-A-59-14818 (particularly, natural prostaglandins such as prostaglandin F 2). Gin), prostaglandins such as latanobrost disclosed in JP-T-3-51025, prostaglandins such as isopropylunoprostone disclosed in JP-A-2-108, Examples include prostaglandins such as bimatoprost disclosed in Japanese Unexamined Patent Application Publication No.
  • Hei 8-5101310, and prostaglandins such as trapoprost disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. H10-182465.
  • latanoprost, isopropyl unoprostone, bimatoprost or trapopust which is already sold as a therapeutic agent for glaucoma, is preferably used.
  • the glaucoma in the present invention includes primary open-angle glaucoma, normal tension glaucoma, excessive aqueous glaucoma, ocular hypertension, acute angle-closure glaucoma, chronic angle-closure glaucoma, mixed glaucoma, stelloid glaucoma, and amyloid.
  • Examples include glaucoma, neovascular glaucoma, malignant glaucoma, capsular glaucoma of the lens, and pl eau iris syndrome.
  • Rho kinase inhibitor and a prostaglandin are separately prescribed
  • one preparation in which respective components are blended may be used.
  • No special technology is required for these formulations, and formulations can be made using commonly used technologies.
  • the preferred method of administration is topical ocular administration, and the preferred form is eye drops or ointment.
  • Rho kinase inhibitors and prostaglandins are formulated separately, The preparation can be prepared according to each known method.
  • a formulation of a Rho kinase inhibitor can be prepared with reference to the formulation examples described in the aforementioned International Patent Publications (WO00 / 09162, W097 / 23222).
  • Examples of the preparations of prostaglandins include the above-mentioned Japanese Patent Publication or Japanese Patent Publication (JP-A-59-11818, Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-510102, Japanese Patent Laid-Open No. 2-108). It can be prepared with reference to the formulation examples described in Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 8-5201310 and Japanese Patent Application Laid-Open No.
  • H10-182465 especially as a therapeutic agent for glaucoma.
  • isopropylunoprostone for latanobrost, isopropylunoprostone, bimatoprost, trapoprost, etc.
  • commercially available preparations can also be used.
  • a preparation containing a Rho kinase inhibitor and a prostaglandin When a preparation containing a Rho kinase inhibitor and a prostaglandin is prepared, it can be prepared according to a known method.
  • eye drops include isotonic agents such as sodium chloride and concentrated glycerin, buffers such as sodium phosphate and sodium acetate, polyoxyethylene sorbitan monolate, and stearate.
  • Surfactants such as polyoxyl 40 and polyoxyethylene hydrogenated castor oil; stabilizers such as sodium citrate and sodium edetate; preservatives such as benzalcodium chloride and paraben Can be prepared as needed.
  • the pH may be within the range acceptable for ophthalmic preparations, and the pH is preferably in the range of 4 to 8.
  • some of the preparation examples are described in the Examples section below, but the preparation examples do not limit the scope of the present invention.
  • the dose of the Rho kinase inhibitor and the prostaglandins can be determined according to the patient's condition, age, dosage form, administration route and the like. The case of ophthalmic administration is briefly described below.
  • the dose of Rho kinase inhibitor varies depending on the type of drug, but the daily dose is usually in the range of 0.025 to 100 g, divided into one or several times a day. The dose can be appropriately adjusted depending on the age, symptoms, etc. of the patient.
  • the dose of prostaglandins varies depending on the type of drug, but the daily dose is usually in the range of 0.1 to 1000 g and can be administered once or several times a day. You. More specifically, in the case of La Yunoprost, 1 to 5 daily doses are used, and in the case of isopropyl unoprostone, 30 to 300 g daily doses are usually used. The dose of can be increased or decreased as appropriate depending on the age and symptoms of the patient. The dose of other prostaglandins can be determined based on similar criteria.
  • Rho kinase inhibitor and a prostaglandin are administered in combination.
  • a daily dose is given.
  • the formulation can be prepared by appropriately selecting the mixing ratio so that the dosage of the above-mentioned components is equal to or less than the amount of each component described above, and the combined formulation can be administered once or several times a day.
  • FIG. 1 is a graph showing changes over time in intraocular pressure of each administration group.
  • the intraocular pressure is shown as a change from the initial intraocular pressure.
  • the mouth shows the group administered with compound A and isopropyl unoprostone in combination
  • the garden shows the group administered with compound A alone
  • ⁇ shows the group administered with isopropyl unoprostone alone
  • ⁇ shows the control group.
  • FIG. 2 is a graph showing the change over time in intraocular pressure of each administration group.
  • the intraocular pressure is shown as a change from the initial intraocular pressure.
  • the mouth indicates the group administered compound B and isopropyl unoprostone in combination
  • the garden indicates the group administered compound B alone
  • the triangle indicates the group administered isopropyl unoprostone alone
  • the triangle indicates the control group.
  • FIG. 3 is a graph showing the change over time in intraocular pressure of each administration group.
  • the intraocular pressure is shown as a change from the initial intraocular pressure.
  • the mouth shows the group administered with the combination of compound A and latanoprost
  • the figure shows the group administered with compound A alone
  • the triangle shows the group administered with latanoprost alone
  • the triangle shows the control group.
  • FIG. 4 is a graph showing the change over time in intraocular pressure of each administration group.
  • the intraocular pressure is shown as a change from the initial intraocular pressure.
  • the mouth shows the group administered with the combination of compound B and latanoprost
  • the open triangle shows the group administered with compound B alone
  • the open triangle shows the group administered with lavanoprost alone
  • the open triangle shows the control group.
  • Rho kinase inhibitor ((R)-(+)-N- (1H-pyro [2,3-b] pyridin-14-yl) -14- (1-aminoethyl) benzamidoni hydrochloride in the present invention
  • Examples of common ophthalmic formulations containing a salt) and a prostaglandin (isopropyl unoprostone) are shown below.
  • Rho kinase inhibitor a Japanese white egret (strain: JW, gender: male) or a primate monkey (sex: male) was tested on Rho kinase inhibitor and prostaglandin. Intraocular pressure when combined administration of glandins The descending effect was examined.
  • Rho kinase inhibitors include (R)-(+)-N- (1H-pyrro [2,3-b] pyridin-4-yl) 1-4- (1-aminoethyl) benzamidoni hydrochloride [Compound A] or 1- (5-isoquinoline sulfonyl) homopiperazine dihydrochloride [Compound B] was used, and isopropyl unoprostone or latanoprost was used as prostaglandins.
  • Rho kinase inhibitor solution After dissolving the Rho kinase inhibitor in physiological saline, sodium hydroxide was added to neutralize the solution (pH 6.0-7.0) to prepare a Rho kinase inhibitor solution having a desired concentration. .
  • isopropyl unoprostone ophthalmic solution (trade name: Leskiura ophthalmic solution) or latanoprost ophthalmic solution (trade name: xalatan ophthalmic solution) as it is or diluted with saline to obtain a desired concentration of prostaglandin A similar solution was prepared.
  • Rho kinase inhibitor solution was instilled into one eye of the experimental animal (the contralateral eye was untreated). At the same time, it is impossible to instill the prostaglacidin solution, so it takes a little time (about 5 minutes). ), A prostaglandin solution was instilled into the same eye.
  • the intraocular pressure was measured after 2, 4, and 6 hours.
  • prostaglandins were tested in the same manner as in the above combined administration test, except that physiological saline was used instead of the prostaglandin solution.
  • the test was conducted in the same manner as the above combined administration test, except that the Rho kinase inhibitor solution was replaced with physiological saline.
  • Rho kinase inhibitor solution and prostaglandin solution were tested in the same manner as the above combined administration test except that physiological saline was used instead.
  • Table 1 shows the Rho kinase inhibitor solution, prostaglandin solution, and experimental animals used in each test.
  • Tests 1 to 4 were performed according to the above-mentioned (test method) and (administration method and measurement method).
  • Rho-quinase-inhibitor solution Fluorostac's lancin's solution
  • Experimental animal Test 1 0.3 Compound A solution 0.06% rif. Ropyrunov. Roston ⁇ Saki '(4 per group) (50 ⁇ 1) Solution (50 1)
  • Test 2 Compound B solution 0.06% ifrif. ⁇ Pilunov. Roston ⁇ Saki '(5 animals per group) (50 1) Solution (50 ⁇ 1)
  • Test 3 0.1% Compound A solution 0.005% Latanoff. Lost solution Power 2 quisar (3 animals per group) (20 1) (20 ⁇ 1)
  • Figure 1 shows the results of Test 1
  • Figure 2 shows the results of Test 2
  • Figure 3 shows the results of Test 3
  • Figure 4 shows the results of Test 4.
  • the intraocular pressure indicates a change value from the initial intraocular pressure.
  • the combination group of the Rho kinase inhibitor and the prostaglandins were all administered with the drug alone, that is, with the Rho kinase inhibitor-administered group or the prostaglobin. It showed a superior intraocular pressure lowering effect than the glandin-administered group, and an improvement in the sustainability of the effect. From the above, it was confirmed that a combination of a Rho kinase inhibitor and a prostaglandin can provide a stronger intraocular pressure lowering effect and / or improved sustainability.
  • Rho kinase inhibitor a combination of a Rho kinase inhibitor and a prostaglandin to the eye enhances the intraocular pressure lowering action and improves the duration of Z or its action. Therefore, this combination is useful as a therapeutic agent for glaucoma.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類との組み合わせによる緑内障治療剤としての有用性を見出すことを課題とする。Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類とを組み合わせることで、眼圧下降作用をお互いに補完および／または増強する。投与の形態としては、併用投与しても、合剤として投与してもよい。

Description

明細書
Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類からなる緑内障治療剤 技術分野
本発明は Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類との組み合わせからなる緑 内障治療剤に関するものである。 背景技術
緑内障は、 種々の病因により眼圧が上昇し、 眼球の内部組織 （網膜、 視神経等 ) が障害を受けることで失明に至る危険性のある難治性の眼疾患である。 緑内障 の治療方法としては、 眼圧下降療法が一般的であり、 その代表的なものとして薬 物療法、 レーザ一治療法、 手術療法等がある。
薬物療法には、 交感神経刺激薬 （ェピネフリン等の非選択性刺激薬、 アブラク ロニジン等の α 2刺激薬） 、 交感神経遮断薬 （チモロール、 べフノロール等の i3遮 断薬、 塩酸ブナゾシン等の 遮断薬） 、 副交感神経作動薬 (ピロカルピン等) 、 炭酸脱水酵素阻害薬 （ァセ夕ゾラミ ド等） 、 プロスタグランジン類 （イソプロピ ルウノプロストン、 ラタノブロスト、 トラポプロスト、 ビマトプロスト等） など の薬物が使用されている。
最近、 新たな作用機序に基づく緑内障治療薬として Rhoキナーゼ阻害剤が見出さ れた （国際公開 WO00/09162号） 。 Rhoキナーゼ阻害剤は、 線維柱帯流出経路からの 房水流出を促進することで眼圧を下降させることが、 非特許文献 1に開示されて おり、 さらにその作用機序は線維柱帯細胞における細胞骨格の再構築であること が、 I0VS. 42 (1) . 137-144 (2001)や I0VS, 42 (5) , 1029 - 1037 (2001)に示唆されている 。
ところで、 緑内障を治療する目的で眼圧下降作用を有する薬剤を組み合わせて 使用することは、 以前から研究されており既にいくつかの報告がある。 例えば、 日本特許第 2 7 2 6 6 7 2号公報には、 交感神経遮断薬とプロスタグランジン類 の組み合わせの投与が報告されている。 また、 国際公開 W002/381 58号には、 眼圧 下降作用を有する薬剤をいくつか組み合わせて眼に投与することによる緑内障の 治療方法が開示されている。
しかしながら、 いずれの報告にも Rhoキナーゼ阻害剤に関する記載は全くなされ ておらず、 当然、 それとプロスタグランジン類との併用効果に関する記載もない 上述したように、 これまで Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類とを組み 合わせた時の緑内障の治療効果に閧する研究および報告は全くなされていなかつ た。 発明の開示
Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類との組み合わせによる緑内障治療剤 としての有用性を見出すことは非常に興味のある課題である。 本発明者らは、 Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類の組み合わせによる 効果を鋭意研究した結果、 これらの薬剤を組み合わせることで各薬剤の単独使用 時と比較して眼圧下降作用が増強および/またはその作用の持続性が向上するこ とを見出し、 本発明を完成させた。 詳細な試験方法およびその結果は後述の薬理 試験の項で説明するが、 Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類とを組み合わ せることにより、 眼圧下降作用の顕著な増強および/またはその作用の持続性の 顕著な向上が見られた。 本発明は、 Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類との組み合わせからなる 緑内障治療剤であり、 お互いにその作用を補完および/または増強するものであ る。
投与形態としては、 Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類を別々の製剤と した形での投与、 即ち併用投与してもよく、 また、 それらを 1つに製剤化した形
、 即ち合剤の形で投与してもよい。
本発明でいう Rhoキナーゼ阻害剤およびプロスタグランジン類は塩の形態も包含 する。 それらの化合物がアミノ基等の塩基性基を含む場合には、 塩酸、 硝酸等の 無機酸の塩ゃシユウ酸、 琥珀酸、 酢酸等の有機酸の塩となっていてもよく、 カル ポキシ基等の酸性基を含む場合には、 ナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属塩 、 カルシウム等のアル力リ土類金属塩となっていてもよい。
また、 本発明でいう Rhoキナーゼ阻害剤およびプロスタグランジン類は、 エステ ル等の誘導体も包含する。 エステルの具体例としては、 メチルエステル、 ェチル エステル、 イソプロピルエステル等のアルキルエステルが例示される。
本発明は、 Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類とを組み合わせて緑内障 を治療するところに特徴がある。
本発明における Rhoキナーゼ阻害剤とは、 Rhoの活性化に伴い活性化されるセリ ン /スレオニンキナーゼを阻害する化合物を意味する。 例えば、 ROK a (R0CK- I I ) 、 pl 60R0CK (R0K /3 , ROCK- 1) およびその他のセリン/スレオニンキナーゼ活性 を有するタンパク質を阻害する化合物が挙げられる。 Rhoキナーゼ阻害剤の具体例 としては、 W098/06433や WOO0/09162に開示されている （R ) —トランス—N— ( ピリジン一 4 一ィル) — 4一 ( 1 一アミノエチル) シクロへキサン力ルポキサミ ド、 （R ) - ( + ) - N - ( 1 H—ピロ口 [ 2， 3 - b ] ピリジン一 4—ィル） 一 4一 （1—アミノエチル） ベンズアミ ド等の Rhoキナーゼ阻害剤や W097/23222や Na t ur e, 389, 990-994 (1997)に開示されている 1— ( 5—イソキノリンスルホニル ) ホモピぺラジン、 1一 （ 5 —イソキノリンスルホニル） 一 2—メチルピペラジ ン等の Rhoキナーゼ阻害剤が、 W001/56988に開示されている （ 1—ベンジルピロリ ジン— 3 —ィル) 一 ( 1 H—ィンダゾ一ルー 5 —ィル) アミン等の Rhoキナーゼ阻 害剤が、 WO02/100833に開示されている （ 1 一ベンジルピペリジン— 4一ィル） 一 ( 1 H—インダゾ一ルー 5 —ィル） ァミン等の Rhoキナーゼ阻害剤が、 W002/07697 6に開示されている N— [ 2— ( 4—フルオロフェニル） 一 6 , 7—ジメ トキシー 4ーキナゾリニル]一 N— （ 1 H—インダゾ一ルー 5 —ィル） ァミン等の Rhoキナ ーゼ阻害剤、 WO02/076977に開示されている N— 4— （ 1 H—インダゾ一ルー 5— ィル） 一 6， 7—ジメ トキシー N— 2—ピリジン— 4一ィル一キナゾリン一 2， 4 ージァミン等の Rhoキナ一ゼ阻害剤が、 W099/6401 1に開示されている 4—メチルー 5 - ( 2ーメチルー [ 1， 4 ]ジァゼパン一 1 一スルホニル） イソキノリン等の Rho キナーゼ阻害剤が例示される。
一方、 プロスタグランジン類としては眼圧下降作用を有して緑内障治療に有用 なものであればよい。 眼圧下降作用を有するプロスタグランジン類の具体例とし ては、 特開昭 5 9— 1 4 1 8に開示されているプロスタグランジン類 （特にプロ スタグランジン F 2 ひのような天然のプロスタグランジン） 、 特表平 3 - 5 0 1 0 2 5に開示されているラタノブロスト等のプロスタグランジン類、 特開平 2 - 1 0 8に開示されているイソプロピルウノプロストン等のプロスタグランジン類 、 特表平 8 - 5 0 1 3 1 0に開示されているビマトプロスト等のプロスタグラン ジン類、 特開平 1 0— 1 8 2 4 6 5に開示されているトラポプロスト等のプロス タグランジン類などが例示され、 特に既に緑内障治療薬として販売されているラ タノプロスト、 イソプロピルウノプロストン、 ビマトプロストまたはトラポプ口 ス卜が好適に使用される。
本発明における緑内障としては、 原発性開放隅角緑内障、 正常眼圧緑内障、 房 水産生過多緑内障、 高眼圧症、 急性閉塞隅角緑内障、 慢性閉塞隅角緑内障、 混合 型緑内障、 ステロイ ド緑内障、 アミロイド緑内障、 血管新生緑内障、 悪性緑内障 、 水晶体の嚢性緑内障、 p l at eau i r i s syndrome等が例示される。
本発明を実施するための製剤としては、 Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジ ン類とを別々に処方した 2つの製剤でもよく、 また、 それぞれの成分を配合した 1つの製剤でもよい。 これらの製剤化には特別な技術は必要なく、 汎用される技 術を用いて製剤化をすることができる。 投与方法としては眼局所投与が好ましく 、 その剤型としては点眼剤または眼軟膏が好ましい。
Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類とを別々に製剤化する場合は、 それ ぞれ公知の方法に準じて製剤を調製することができる。 例えば、 Rhoキナーゼ阻害 剤の製剤は、 前記の国際公開特許公報 （WO00/09162、 W097/23222) に記載の製剤 例を参考にして調製することができる。 プロスタグランジン類の製剤としては、 前記の日本公開特許公報または日本公表特許公報 （特開昭 5 9 - 1 1 8 , 特表 平 3— 5 0 1 0 2 5、 特開平 2— 1 0 8、 特表平 8— 5 0 1 3 1 0、 特開平 1 0 - 1 8 2 4 6 5 ) に記載の製剤例を参考にして調製することができ、 特に既に緑 内障治療薬として販売されているラタノブロスト、 イソプロピルウノプロストン 、 ビマトプロスト、 トラポプロスト等については市販の製剤を使用することもで きる。
Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類とを配合した製剤を調製する場合も 、 公知の方法に準じて調製することができる。 例えば点眼剤は、 塩化ナ トリ ウム 、 濃グリ セリ ン等の等張化剤、 リ ン酸ナ ト リ ウム、 酢酸ナ トリ ウム等の 緩衝剤、 ポリ オキシエチレンソルビタンモノォレー ト、 ステアリ ン酸ポ リオキシル 4 0 、 ポリ オキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、 ク ェン酸ナ ト リ ウム、 ェデト酸ナ ト リ ウム等の安定化剤、 塩化ベンザルコ 二ゥム、 パラベン等の防腐剤などを必要に応じて使用して、 調製する こ とができる。 p Hは眼科製剤に許容される範囲内にあればよく、 p H 4〜 8 の範囲が好ましい。 参考までにその製剤例の一部を後述の実施例の項に記載する が、 その製剤例は本発明の範囲を限定するものではない。
Rhoキナーゼ阻害剤およびプロスタグランジン類の投与量は、 患者の症状、 年齢 、 剤型、 投与経路等に応じて定めることができる。 点眼投与の場合を例にとり以 下に簡単に説明する。 Rhoキナ一ゼ阻害剤の投与量は薬物の種類により異なるが、 通常 1 日の投与量は 0 . 0 2 5〜 1 0 0 0 0 gの範囲で、 1 日に 1回または数 回に分けて投与することができ、 それらの用量は患者の年齢、 症状等により適宜 増減できる。
プロスタグランジン類の投与量は薬物の種類によって異なるが、 通常 1 日の投 与量は 0 . 1〜 1 0 0 0 gの範囲で、 1 日に 1回または数回に分けて投与でき る。 より具体的に言えば、 ラ夕ノプロストの場合には 1 日量として 1〜 5 が 、 イソプロピルウノプロストンの場合には、 1 日量として 3 0 ~ 3 0 0 gが通 常使用され、 それらの用量は患者の年齢、 症状等により適宜増減できる。 また、 他のプロスタグランジン類についても同様な基準に基づいて、 その用量を定める ことができる。
これらの投与量は Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類とを併用投与する ときに適用されるが、 Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類とを配合した製 剤を投与する場合には、 1 日の投与量が上記の各成分の量またはそれ以下になる ように、 配合割合を適宜選択した製剤を調製して、 その配合製剤を 1 日 1回また は数回に分けて投与できる。 図面の簡単な説明
図 1は各投与群の眼圧の経時変化を示すグラフである。 眼圧は初期眼圧からの 変化値で示す。 口は化合物 Aとイソプロピルウノプロストンとの併用投与群、 園 は化合物 A単独投与群、 △はイソプロピルウノプロストン単独投与群、 〇はコン トロール群を示す。
図 2は各投与群の眼圧の経時変化を示すグラフである。 眼圧は初期眼圧からの 変化値で示す。 口は化合物 Bとイソプロピルウノプロストンとの併用投与群、 園 は化合物 B単独投与群、 △はイソプロピルウノプロストン単独投与群、 〇はコン トロール群を示す。
図 3は各投与群の眼圧の経時変化を示すグラフである。 眼圧は初期眼圧からの 変化値で示す。 口は化合物 Aとラタノプロストとの併用投与群、 画は化合物 A単 独投与群、 △はラタノプロスト単独投与群、 〇はコントロール群を示す。
図 4は各投与群の眼圧の経時変化を示すグラフである。 眼圧は初期眼圧からの 変化値で示す。 口は化合物 Bとラタノプロストとの併用投与群、 騸は化合物 B単 独投与群、 △はラ夕ノプロスト単独投与群、 〇はコント口一ル群を示す。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例として製剤例おょぴ薬理試験を示すが、 これらは本発明をより良 く理解するためのものであり、 本発明の範囲を限定するものではない。
実施例
[製剤例]
本発明における Rhoキナーゼ阻害剤 （ （R) — ( + ) -N- (1H—ピロ口 [2 , 3 - b] ピリジン一 4—ィル） 一4— (1—アミノエチル） ベンズアミ ドニ塩 酸塩） とプロスタグランジン類 （イソプロピルウノプロストン） とを配合した点 眼剤の一般的な製剤例を以下に示す。
点眼剤 （ 1 0 OmL中）
(R) - ( + ) — N— （1H—ピロ口 [2， 3 - b] ピリジン一 4—ィル） 一 4
- (1一アミノエチル） ベンズアミ ドニ塩酸塩 0. 3 g
ィソプロピルウノプロストン 0. 06 g
ホウ酸 0. 2 g
濃グリセリン 0. 25 g
塩化ベンザルコニゥム 0. 005 g
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
適量 上記処方において、 Rhoキナ一ゼ阻害剤およびプロスタグランジン類の種類およ ぴ量を変えて、 また、 添加剤の量を適宜変化させることで、 所望の組み合わせお よび所望の濃度の点眼液を調製することができる。
[薬理試験]
Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類との組み合わせによる有用性を調 ベるため、 日本白色ゥサギ （系統 ： JW， 性別 ：雄性） または力二クイザル （性 別 ：雄性） に Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類を併用投与した時の眼圧 下降効果を検討した。 Rhoキナーゼ阻害剤としては （R) — （ + ) -N- ( 1 H— ピロ口 [ 2， 3 - b] ピリジン一 4一ィル） 一4— ( 1—アミノエチル） ベンズ アミ ドニ塩酸塩 [化合物 A] または 1一 （ 5—イソキノリンスルホニル） ホモピ ペラジン二塩酸塩 [化合物 B] を、 プロスタグランジン類としてはイソプロピル ウノプロストンまたはラタノプロストを使用した。
(被験化合物溶液の調製）
1. Rhoキナーゼ阻害剤溶液の調製
Rhoキナ一ゼ阻害剤を生理食塩水に溶解した後、 水酸化ナトリゥムを加えて溶液 を中和し （pH 6. 0-7. 0) 、 所望の濃度の Rhoキナーゼ阻害剤溶液を調製し た。
2. プロスタグランジン類溶液の調製
市販のイソプロピルウノプロストン点眼液 （商品名 ： レスキユラ点眼液） また はラタノプロスト点眼液 （商品名 ： キサラタン点眼液） をそのまま、 または、 生 理食塩水で希釈して、 所望の濃度のプロスタグランジン類溶液を調製した。
(試験方法）
Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類とを併用投与した時の眼圧下降効果 を検討した。 比較対照として、 Rhoキナーゼ阻害剤単独投与またはプロスタグラン ジン類単独投与した時の眼圧下降効果についても検討した。 コントロールには基 剤 （生理食塩水） のみを投与した。 また、 実験動物として、 日本白色ゥサギ （系 統： 、 性別 ：雄性） または力二クイザル （性別：雄性） を使用した。
(投与方法および測定方法）
1. Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類との併用投与
1 ) 0. 4 %塩酸ォキシブプロ力イン点眼液を実験動物の両眼に一滴点眼し局所 麻酔をした。
2 ) 被験化合物溶液投与直前に眼圧を測定し初期眼圧とした。
3) Rhoキナーゼ阻害剤溶液を実験動物の片眼に点眼した （対側眼は無処置） 。 同 時にプロスタグラシジン類溶液を点眼するのは不可能なので、 少し時間 （約 5分 ) をおいてプロスタグランジン類溶液を同一眼に点眼した。
4 ) Rhoキナーゼ阻害剤溶液点眼の 2時間、 4時間、 6時間および 8時間後に 0 . 4 %塩酸ォキシブプロカイン点眼液を一滴両眼に点眼し局所麻酔後、 眼圧を測定 した。 また、 眼圧は 3回測定し、 その平均値を結果に示す。
尚、 以下の試験例に示す試験 2については、 2時間、 4時間および 6時間後の 眼圧の測定とした。
2 . Rhoキナーゼ阻害剤単独投与
プロスタグランジン類溶液を生理食塩水に代えて、 他は上記併用投与試験と同 じ方法で試験をした。
3 . プロスタグランジン類単独投与
Rhoキナーゼ阻害剤溶液を生理食塩水に代えて、 他は上記併用投与試験と同じ方 法で試験をした。
. コントロール
Rhoキナーゼ阻害剤溶液およびプロスタグランジン類溶液を生理食塩水に代えて 、 他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。
(試験 1〜4 )
各試験において用いる Rhoキナーゼ阻害剤溶液、 プロスタグランジン類溶液およ び実験動物を表 1に示す。
上述した （試験方法） および （投与方法および測定方法） に従って、 試験 1〜 4を実施した。
表 1
Rhoキナ -セ'阻害剤溶液 フ°ロスタク'ランシ'ン類溶液 実験動物 試験 1 0. 3 化合物 A溶液 0. 06 %イリフ。ロピルウノフ。ロストン ゥサキ'（一群 4匹） (50 ^ 1 ) 溶液（50 1 )
試験 2 化合物 B溶液 0. 06 %イリフ。 Πピルウノフ。ロストン ゥサキ' (一群 5匹) (50 1) 溶液（50 μ 1 )
試験 3 0. 1 %化合物 A溶液 0. 005%ラタノフ。ロスト溶液 力二クイサル（一群 3匹） (20 1 ) (20 μ 1 )
試験 4 1 %化合物 Β溶液 0. 005%ラタノフ。ロスト溶液 力二クイサル（一群 3匹) (20 1 ) (20 1) (結果および考察）
試験 1の結果を図 1に、 試験 2の結果を図 2、 試験 3の結果を図 3、 試験 4の 結果を図 4に示す。 眼圧は初期眼圧からの変化値を示す。
図 1、 図 2、 図 3およぴ図 4から明らかなように、 Rhoキナーゼ阻害剤とプロス タグランジン類の併用群は、 いずれも薬剤単独投与群、 すなわち、 Rhoキナーゼ阻 害剤投与群またはプロスタグランジン類投与群よりも優れた眼圧下降作用を示し 、 またその作用の持続性の向上を示した。 上記のことから、 Rhoキナーゼ阻害剤と プロスタグランジン類を組み合わせることにより、 より強い眼圧下降効果および /または持続性の向上が得られることが認められた。 産業上の利用可能性
Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類とを組み合わせて眼に投与すること で眼圧下降作用の増強および Zまたはその作用の持続性が向上する。 したがって 、 この組み合せは緑内障治療剤として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類との組み合わせからなる緑 内障治療剤。
2. Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類との組み合わせからなり、 お互いにその作用を補完およびノまたは増強することを特徴とする緑内障治療剤
3. Rhoキナーゼ阻害剤が （R) —トランス一 N— （ピリジン— 4—ィル） - 4 - ( 1—アミノエチル） シクロへキサンカルポキサミ ド、 (R) - ( + ) 一 N- ( 1 H—ピロ口 [2 , 3 - b] ピリジン一 4—ィル） 一 4— ( 1—アミノエ チル） ベンズアミ ド、 1一 （ 5—イソキノリンスルホニル） ホモピぺラジン若し くは 1— ( 5—イソキノリンスルホニル） — 2—メチルピペラジンである請求項 1または請求項 2による緑内障治療剤。
4. プロスタグランジン類がイソプロピルウノプロストン、 ラ夕ノプロス ト、 トラポプロスト若しくはビマトプロストである請求項 1または請求項 2によ る緑内障治療剤。.
5. Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類を組み合わせて患者に有効 量投与することからなる緑内障の治療方法。
6. Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類とを組み合わせて患者に有 効量投与することで、 お互いにその作用を補完および/または増強することを特 徵とする緑内障の治療方法。
7. Rhoキナーゼ阻害剤が （R) —トランス— N— (ピリジン—4—ィル） 一 4一 （ 1一アミノエチル） シクロへキサンカルボキサミ ド、 （R) - ( + ) — N- ( 1 H—ピロ口 [2， 3 - b] ピリジン一 4一ィル） 一 4一 （ 1—アミノエ チル） ベンズアミ ド、 1一 （ 5—イソキノリンスルホニル） ホモピぺラジン若し くは 1一 （ 5—イソキノリンスルホニル） 一 2—メチルビペラジンである請求項 5または請求項 6による緑内障の治療方法。
8. プロスタグランジン類がイソプロピルウノプロストン、 ラタノプロス ト、 トラポプロスト若しくはビマトプロストである請求項 5または請求項 6によ る緑内障の治療方法。
9. 緑内障治療剤を製造するための Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジ ン類との組み合わせによる使用。
1 0. お互いにその作用を補完および Zまたは増強することを特徴とする緑 内障治療剤を製造するための Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類との組み 合わせによる使用。
1 1. Rhoキナーゼ阻害剤が （R) —トランス一 N— (ピリジン— 4—ィル） 一 4一 ( 1一アミノエチル) シクロへキサンカルポキサミ ド、 （R) — （ + ) —
N- ( 1 H—ピロ口 [2 , 3 - b] ピリジン一 4—ィル） 一 4— ( 1—アミノエ チル） ベンズアミ ド、 1一 （ 5—イソキノリンスルホニル） ホモピぺラジン若し くは 1一 （ 5—イソキノリンスルホニル） 一 2—メチルビペラジンである請求項 9または請求項 1 0による Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類との組み合 わせによる使用。
1 2. プロスタグランジン類がイソプロピルウノプロストン、 ラタノプロス ト、 トラポプロスト若しくはビマトプロストである請求項 9または請求項 1 0に よる Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類との組み合わせによる使用。
PCT/JP2003/011004 2002-08-29 2003-08-29 Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類からなる緑内障治療剤 WO2004019951A1 (ja)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES03791404T ES2382733T3 (es) 2002-08-29 2003-08-29 Remedio para el glaucoma que comprende un inhibidor de la Rho quinasa y prostaglandinas
KR1020107029307A KR101160780B1 (ko) 2002-08-29 2003-08-29 Ｒｈｏ 키나아제 억제제 및 프로스타글란딘류를 포함하는 녹내장 치료제
US10/525,986 US20050245509A1 (en) 2002-08-29 2003-08-29 Remedy for glaucoma comprising rho kinase inhibitor and prostaglandins
AU2003257588A AU2003257588A1 (en) 2002-08-29 2003-08-29 REMEDY FOR GLAUCOMA COMPRISING Rho KINASE INHIBITOR AND PROSTAGLANDINS
EP03791404A EP1541151B1 (en) 2002-08-29 2003-08-29 REMEDY FOR GLAUCOMA COMPRISING Rho KINASE INHIBITOR AND PROSTAGLANDINS
AT03791404T ATE546143T1 (de) 2002-08-29 2003-08-29 Mittel zur behandlung von glaukom mit einem rho- kinase-hemmer und prostaglandinen
CA2496797A CA2496797C (en) 2002-08-29 2003-08-29 Therapeutic agent for glaucoma comprising rho kinase inhibitor and prostaglandin
US12/589,073 US20100041671A1 (en) 2002-08-29 2009-10-16 Methods for treating glaucoma
US12/589,004 US20100063060A1 (en) 2002-08-29 2009-10-16 Therapeutic agent for glaucoma comprising Rho Kinhase inhibitor and prostaglandin
US13/280,684 US20120040994A1 (en) 2002-08-29 2011-10-25 THERAPEUTIC AGENT FOR GLAUCOMA COMPRISING Rho KINASE INHIBITOR AND PROSTAGLANDIN

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002-250223 2002-08-29
JP2002250223 2002-08-29

Related Child Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US10/525,986 A-371-Of-International US20050245509A1 (en) 2002-08-29 2003-08-29 Remedy for glaucoma comprising rho kinase inhibitor and prostaglandins
US12/589,073 Division US20100041671A1 (en) 2002-08-29 2009-10-16 Methods for treating glaucoma
US12/589,004 Continuation US20100063060A1 (en) 2002-08-29 2009-10-16 Therapeutic agent for glaucoma comprising Rho Kinhase inhibitor and prostaglandin
US13/280,684 Continuation US20120040994A1 (en) 2002-08-29 2011-10-25 THERAPEUTIC AGENT FOR GLAUCOMA COMPRISING Rho KINASE INHIBITOR AND PROSTAGLANDIN

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2004019951A1 true WO2004019951A1 (ja) 2004-03-11

Family

ID=31972618

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2003/011004 WO2004019951A1 (ja) 2002-08-29 2003-08-29 Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類からなる緑内障治療剤

Country Status (11)

Country Link
US (4) US20050245509A1 (ja)
EP (2) EP2314299A1 (ja)
JP (1) JP5174777B2 (ja)
KR (2) KR101160780B1 (ja)
CN (1) CN100425241C (ja)
AT (1) ATE546143T1 (ja)
AU (1) AU2003257588A1 (ja)
CA (1) CA2496797C (ja)
ES (1) ES2382733T3 (ja)
TW (2) TWI337881B (ja)
WO (1) WO2004019951A1 (ja)

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007007737A1 (ja) * 2005-07-12 2007-01-18 Kowa Co., Ltd. 緑内障を予防又は治療する薬剤
US7964613B2 (en) 2007-02-28 2011-06-21 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
US8232292B2 (en) 2007-07-02 2012-07-31 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound and crystal thereof
US8415372B2 (en) 2007-02-27 2013-04-09 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
US8629161B2 (en) * 2005-06-21 2014-01-14 Kowa Co., Ltd. Preventive or remedy for glaucoma
WO2014010654A2 (ja) * 2012-07-13 2014-01-16 参天製薬株式会社 スルホンアミド化合物の組み合わせ
US9339496B2 (en) 2012-07-13 2016-05-17 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for treating or preventing glaucoma comprising a sulfonamide compound, and a beta-receptor antagonist
WO2019124488A1 (ja) 2017-12-21 2019-06-27 参天製薬株式会社 セペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤との組み合わせ医薬
WO2019124487A1 (ja) 2017-12-21 2019-06-27 参天製薬株式会社 オミデネパグの組合せ
EP3461484B1 (en) 2013-03-15 2020-11-18 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Dimesylate salts of 4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl)benzyl, their combinations with prostaglandins and the use thereof in the treatment of ocular disorders
WO2021182596A1 (ja) * 2020-03-13 2021-09-16 興和株式会社 上眼瞼溝深化改善剤

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2496797C (en) * 2002-08-29 2012-01-10 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for glaucoma comprising rho kinase inhibitor and prostaglandin
WO2004045644A1 (ja) * 2002-11-18 2004-06-03 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Rhoキナーゼ阻害剤とβ遮断薬からなる緑内障治療剤
US7993634B2 (en) 2004-04-30 2011-08-09 Allergan, Inc. Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods
US8722097B2 (en) 2004-04-30 2014-05-13 Allergan, Inc. Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid
US7799336B2 (en) 2004-04-30 2010-09-21 Allergan, Inc. Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods
US9498457B2 (en) 2004-04-30 2016-11-22 Allergan, Inc. Hypotensive prostamide-containing biodegradable intraocular implants and related implants
US8673341B2 (en) 2004-04-30 2014-03-18 Allergan, Inc. Intraocular pressure reduction with intracameral bimatoprost implants
KR101333970B1 (ko) * 2005-05-19 2013-11-27 코와 가부시키가이샤 녹내장 예방 또는 치료제
US7618984B2 (en) 2005-08-30 2009-11-17 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
EP2111863B1 (en) 2005-10-26 2012-03-28 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination with bosentan for the treament of pulmonary arterial hypertension
WO2008036540A2 (en) 2006-09-20 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
US8071779B2 (en) 2006-12-18 2011-12-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Cytoskeletal active rho kinase inhibitor compounds, composition and use
US8455513B2 (en) 2007-01-10 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-aminoisoquinoline compounds
CN101313926B (zh) * 2007-05-30 2012-12-26 中央研究院 转录调控物组合物
US8410147B2 (en) 2008-06-26 2013-04-02 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating diseases associated with alterations in cellular integrity using Rho kinase inhibitor compounds
US8207195B2 (en) 2008-06-26 2012-06-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating neurological and neuropathic diseases using rho kinase inhibitor compounds
US8450344B2 (en) 2008-07-25 2013-05-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
EP3828172A1 (en) 2009-05-01 2021-06-02 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Dual mechanism inhibitors for the treatment of disease
MX2013000664A (es) * 2010-07-19 2013-03-07 Inspire Pharmaceuticals Inc Compuestos bifuncionales inhibidores de quinasa de rho, composicion y usos.
EP2623494B1 (en) 2010-09-30 2015-09-02 Daito Chemix Corporation Agent for treatment of eye diseases
TW201235040A (en) * 2011-02-04 2012-09-01 Kowa Co Drug therapy for preventing or treating glaucoma
UA119853C2 (uk) 2013-10-31 2019-08-27 Аллерган, Інк. Внутрішньоочний імплантат, який містить простамід, і спосіб його застосування
KR20150090445A (ko) 2014-01-29 2015-08-06 주식회사 이노칩테크놀로지 적층칩 소자
BR112017012491A2 (pt) * 2014-12-12 2018-01-09 Kowa Co composição
AU2016271152A1 (en) * 2015-05-29 2017-12-07 Edge Therapeutics, Inc. Compositions and methods for reducing visual loss
JP6832946B2 (ja) 2015-11-17 2021-02-24 アエリエ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤およびその中間体の調製方法
US9643927B1 (en) 2015-11-17 2017-05-09 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof
MX2019002396A (es) 2016-08-31 2019-07-08 Aerie Pharmaceuticals Inc Composiciones oftalmicas.
EP3609871A4 (en) 2017-03-31 2021-01-06 Aerie Pharmaceuticals, Inc. ARYL CYCLOPROPYL-AMINO-ISOQUINOLINYL AMIDE COMPOUNDS
US10696638B2 (en) 2017-12-26 2020-06-30 Industrial Technology Research Institute Compounds for inhibiting AGC kinase and pharmaceutical compositions comprising the same
CN108815169A (zh) * 2018-05-23 2018-11-16 中南大学湘雅医院 一种前列腺素类物质组合得到有效的青光眼治疗剂
US11427563B2 (en) 2018-09-14 2022-08-30 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS591418A (ja) 1982-05-03 1984-01-06 ザ・トラステイ−ズ・オブ・コロンビア・ユニヴア−シテイ・イン・ザ・シテイ・オブ・ニユ−・ヨ−ク 眼圧亢進及び緑内障の治療用エイコサノイド及びその誘導体
EP0286903A1 (en) * 1987-04-03 1988-10-19 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of a prostaglandin in combination with an adrenergic blocking agent for reduction of intraocular pressure
EP0308135A2 (en) * 1987-09-18 1989-03-22 R-Tech Ueno Ltd. Ocular hypotensive agents
WO1990002553A1 (en) * 1988-09-06 1990-03-22 Pharmacia Ab Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
WO1994006433A1 (en) * 1992-09-21 1994-03-31 Allergan, Inc. Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
EP0639563A2 (en) * 1993-08-03 1995-02-22 Alcon Laboratories, Inc. Use of cloprostenol, fluprostenol and their analogues for the manufacture of a medicament for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
WO1997023222A1 (en) 1995-12-21 1997-07-03 Alcon Laboratories, Inc. Use of certain isoquinolinesulfonyl compounds for the treatment of glaucoma and ocular ischemia
WO1998006433A1 (fr) * 1996-08-12 1998-02-19 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. MEDICAMENTS COMPRENANT UN INHIBITEUR DE LA Rho KINASE
WO2000009162A1 (fr) 1998-08-17 2000-02-24 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments preventifs/curatifs pour le glaucome
WO2002038158A1 (en) 2000-11-13 2002-05-16 Pharmacia Ab Improved treatment

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2945008C2 (de) * 1979-11-08 1981-08-20 Lück, Werner, 4290 Bocholt Stützelement für medizinische Lagerungszwecke
US4952581A (en) * 1987-04-03 1990-08-28 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of a prostaglandin in combination with an adrenergic blocking agent for reduction of intraocular pressure
CA1324129C (en) * 1987-04-30 1993-11-09 Ryuzo Ueno Prostaglandins of the f series
CA1334168C (en) * 1988-04-26 1995-01-31 Louis M. De Santis Antiglaucoma compositions containing combinations of .alpha.-2 agonists and .beta. blockers
JPH02108U (ja) 1988-06-14 1990-01-05
ATE410181T1 (de) * 1998-04-02 2008-10-15 Genentech Inc Verwendung von intereferon gamma zur behandlung von herzhypertrophie
JP4212149B2 (ja) 1998-06-11 2009-01-21 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 医薬
SE9803761D0 (sv) * 1998-11-04 1998-11-04 Synphora Ab Method to avoid increased iridial pigmentation during prostaglandin treatment
WO2000057914A1 (fr) * 1999-03-25 2000-10-05 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Agents permettant d'abaisser la tension oculaire
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
MXPA03008659A (es) 2001-03-23 2005-04-08 Bayer Ag Inhibidores de rho-cinasa.
EP1370553B1 (en) 2001-03-23 2006-05-10 Bayer Corporation Rho-kinase inhibitors
JPWO2002100833A1 (ja) 2001-06-12 2004-09-24 住友製薬株式会社 Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
KR20040080439A (ko) * 2001-12-12 2004-09-18 파마시아 코포레이션 에폭시-스테로이드성 알도스테론 수용체 길항제에 의한안구 질환의 치료 방법
CA2496797C (en) * 2002-08-29 2012-01-10 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for glaucoma comprising rho kinase inhibitor and prostaglandin
WO2004045644A1 (ja) * 2002-11-18 2004-06-03 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Rhoキナーゼ阻害剤とβ遮断薬からなる緑内障治療剤
US20040266755A1 (en) * 2003-05-29 2004-12-30 Schering Aktiengesellschaft Prodrugs of 1-(1-hydroxy-5-isoquinolinesulfonyl) homopiperazine

Patent Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS591418A (ja) 1982-05-03 1984-01-06 ザ・トラステイ−ズ・オブ・コロンビア・ユニヴア−シテイ・イン・ザ・シテイ・オブ・ニユ−・ヨ−ク 眼圧亢進及び緑内障の治療用エイコサノイド及びその誘導体
JP2726672B2 (ja) 1987-04-03 1998-03-11 ザ・トラステイーズ・オブ・コロンビア・ユニヴアーシテイ・イン・ザ・シテイ・オブ・ニユー・ヨーク プロスタグランジンとアドレナリン性遮断剤との組合せからなる眼圧降下用組成物
EP0286903A1 (en) * 1987-04-03 1988-10-19 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of a prostaglandin in combination with an adrenergic blocking agent for reduction of intraocular pressure
EP0308135A2 (en) * 1987-09-18 1989-03-22 R-Tech Ueno Ltd. Ocular hypotensive agents
JPH02108A (ja) 1987-09-18 1990-01-05 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyusho:Kk 眼圧降下剤
WO1990002553A1 (en) * 1988-09-06 1990-03-22 Pharmacia Ab Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
JPH03501025A (ja) 1988-09-06 1991-03-07 フアーマシア・アンド・アツプジヨン・アー・ベー 縁内障または眼圧亢進の治療のためのプロスタグランジン誘導体
WO1994006433A1 (en) * 1992-09-21 1994-03-31 Allergan, Inc. Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
JPH08501310A (ja) 1992-09-21 1996-02-13 アラーガン、インコーポレイテッド 医薬としての非酸性シクロペンタンヘプタン酸，２−シクロアルキルまたはアリールアルキル誘導体
EP0639563A2 (en) * 1993-08-03 1995-02-22 Alcon Laboratories, Inc. Use of cloprostenol, fluprostenol and their analogues for the manufacture of a medicament for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
JPH10182465A (ja) 1993-08-03 1998-07-07 Alcon Lab Inc 緑内障及び高眼圧治療用局所眼薬組成物
WO1997023222A1 (en) 1995-12-21 1997-07-03 Alcon Laboratories, Inc. Use of certain isoquinolinesulfonyl compounds for the treatment of glaucoma and ocular ischemia
WO1998006433A1 (fr) * 1996-08-12 1998-02-19 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. MEDICAMENTS COMPRENANT UN INHIBITEUR DE LA Rho KINASE
WO2000009162A1 (fr) 1998-08-17 2000-02-24 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments preventifs/curatifs pour le glaucome
WO2002038158A1 (en) 2000-11-13 2002-05-16 Pharmacia Ab Improved treatment

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
INVEST. OPHTHALMOL. & VIS. SCI., vol. 42, no. 1, 2001, pages 137 - 144
INVEST. OPHTHALMOL. & VIS. SCI., vol. 42, no. 5, 2001, pages 1029 - 1037
INVEST. OPHTHALMOL. & VIS. SCI., vol. 42, no. ILL, 2001, pages 137 - 144

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8629161B2 (en) * 2005-06-21 2014-01-14 Kowa Co., Ltd. Preventive or remedy for glaucoma
US8193193B2 (en) 2005-07-12 2012-06-05 Kowa Co., Ltd. Agent for prevention or treatment of glaucoma
WO2007007737A1 (ja) * 2005-07-12 2007-01-18 Kowa Co., Ltd. 緑内障を予防又は治療する薬剤
US8415372B2 (en) 2007-02-27 2013-04-09 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
US7964613B2 (en) 2007-02-28 2011-06-21 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
US8664243B2 (en) 2007-07-02 2014-03-04 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound and crystal thereof
US8232292B2 (en) 2007-07-02 2012-07-31 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound and crystal thereof
WO2014010654A3 (ja) * 2012-07-13 2014-03-06 参天製薬株式会社 スルホンアミド化合物の組み合わせ
WO2014010654A2 (ja) * 2012-07-13 2014-01-16 参天製薬株式会社 スルホンアミド化合物の組み合わせ
US9339496B2 (en) 2012-07-13 2016-05-17 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for treating or preventing glaucoma comprising a sulfonamide compound, and a beta-receptor antagonist
US11974994B2 (en) 2012-07-13 2024-05-07 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for treating or preventing glaucoma including a sulfonamide compound and another drug
EP3461484B1 (en) 2013-03-15 2020-11-18 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Dimesylate salts of 4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl)benzyl, their combinations with prostaglandins and the use thereof in the treatment of ocular disorders
WO2019124488A1 (ja) 2017-12-21 2019-06-27 参天製薬株式会社 セペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤との組み合わせ医薬
WO2019124487A1 (ja) 2017-12-21 2019-06-27 参天製薬株式会社 オミデネパグの組合せ
US11446273B2 (en) 2017-12-21 2022-09-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament comprising combination of sepetaprost and Rho-associated coiled-coil containing protein kinase inhibitor
EP4338751A2 (en) 2017-12-21 2024-03-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament comprising combination of sepetaprost and rho-associated coiled-coil containing protein kinase inhibitor
US12201602B2 (en) 2017-12-21 2025-01-21 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament comprising combination of sepetaprost and Rho-associated coiled-coil containing protein kinase inhibitor
WO2021182596A1 (ja) * 2020-03-13 2021-09-16 興和株式会社 上眼瞼溝深化改善剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP1541151A4 (en) 2007-07-18
KR20050057014A (ko) 2005-06-16
JP2009298808A (ja) 2009-12-24
US20100041671A1 (en) 2010-02-18
KR20110004920A (ko) 2011-01-14
EP1541151A1 (en) 2005-06-15
TW200409654A (en) 2004-06-16
CA2496797A1 (en) 2004-03-11
EP1541151B1 (en) 2012-02-22
US20050245509A1 (en) 2005-11-03
KR101160780B1 (ko) 2012-06-27
EP2314299A1 (en) 2011-04-27
TWI350170B (en) 2011-10-11
TW201032807A (en) 2010-09-16
CA2496797C (en) 2012-01-10
CN1684689A (zh) 2005-10-19
KR101092048B1 (ko) 2011-12-12
AU2003257588A1 (en) 2004-03-19
JP5174777B2 (ja) 2013-04-03
ES2382733T3 (es) 2012-06-13
CN100425241C (zh) 2008-10-15
ATE546143T1 (de) 2012-03-15
TWI337881B (en) 2011-03-01
US20120040994A1 (en) 2012-02-16
US20100063060A1 (en) 2010-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2004019951A1 (ja) Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類からなる緑内障治療剤
JP4934653B2 (ja) Ｒｈｏキナーゼ阻害剤とβ遮断薬からなる緑内障治療剤
JP6667583B2 (ja) スルホンアミド化合物の組み合わせ
JP2023026512A (ja) 緑内障予防又は治療のための薬物療法
US20210330654A1 (en) Agent for treating or preventing glaucoma including a sulfonamide compound and another drug
JP4482726B2 (ja) Ｒｈｏキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類からなる緑内障治療剤
US20140018350A1 (en) Combination of sulfonamide compound and tafluprost
JP2023110030A (ja) セペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤との組み合わせ医薬
WO2019131901A1 (ja) ピリジルアミノ酢酸化合物を含有する医薬製剤
JP2012250952A (ja) アデノシン誘導体とＲｈｏキナーゼ阻害剤の組合せ剤

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2496797

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10525986

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020057003416

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003791404

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 20038233029

Country of ref document: CN

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2003791404

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020057003416

Country of ref document: KR