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WO2003097064A1 - Therapeutic agent for diabetes - Google Patents

Therapeutic agent for diabetes Download PDF

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Publication number
WO2003097064A1
WO2003097064A1 PCT/JP2003/006136 JP0306136W WO03097064A1 WO 2003097064 A1 WO2003097064 A1 WO 2003097064A1 JP 0306136 W JP0306136 W JP 0306136W WO 03097064 A1 WO03097064 A1 WO 03097064A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
lower alkyl
heterocyclic group
hydrogen atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2003/006136
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Satoshi Nakanishi
Hiroshi Yano
Kiyotoshi Mori
Fumiko Ogino
Hideaki Kusaka
Kimihisa Ueno
Yuji Nomoto
Yuzuru Matsuda
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KH Neochem Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Priority to AU2003234929A priority Critical patent/AU2003234929A1/en
Priority to JP2004505062A priority patent/JPWO2003097064A1/ja
Publication of WO2003097064A1 publication Critical patent/WO2003097064A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for diabetes containing a condensed purine derivative.
  • Diabetes is a major feature of hyperglycemia caused by metabolic abnormalities centering on glucose metabolism based on insulin secretion deficiency and decreased sensitivity of target cells. If hyperglycemia persists for a long time, serious complications occur in various organs and nerves, such as retinopathy, nephropathy, and neuropathy, mainly due to vascular disorders. Therefore, in the treatment of diabetes, it is extremely important to control and maintain a normal blood glucose level, and the means for that have been studied for a long time.
  • a type of diabetes whose onset is slow and does not necessarily require insulin treatment for life support (type 2 diabetes)
  • treatment to control blood sugar levels by combining exercise therapy, dietary therapy, and drugs is used.
  • a sulfonylurea insulin secretagogue a type of oral hypoglycemic agent
  • insulin secretagogues such as nateglinide peripaglinide, which are non-sulfonylurea K + ATP channel blockers, are also commercially available.
  • all of the currently available insulin secretagogues promote insulin secretion independent of blood glucose levels, so incorrect doses can cause severe hypoglycemia or There is a problem that it cannot be controlled, and it is not always satisfactory.
  • a condensed purine derivative having a structure different from that of a sulfonylurea insulin secretion enhancer can be a hypoglycemic agent capable of promoting insulin secretion in accordance with a blood glucose level (WO 00/01388, International Publication W001 / 47931).
  • Combining multiple conventional hypoglycemic agents involves using short-acting insulin secretagogues with long-lasting hypoglycemic agents to enhance meal-related insulin secretion and treat postprandial hyperglycemia (WO 098/56378).
  • Short-acting insulin secretagogues include sulphonylurine insulin secretagogue darikidone and non-sulfonylurea K + ATP
  • Yanenel blockers repaglinide and nateglinide are not limited to insulin secretagogues as long-acting hypoglycemic agents, but compounds containing sulfonylurea insulin secretagogues such as dalibenclamide and daliclazide have been shown. I have. Also, a combination of repaglinide and metformin, which is not an insulin secretagogue, is known.
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic agent for diabetes, which comprises one or more selected from a sulfonylurea antidiabetic agent and a non-sulfonylurea K + ATP channel blocker antidiabetic agent, and a condensed purine derivative.
  • the present invention relates to the following (1) to (18).
  • R la represents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • R 2a represents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl
  • R 3a represents a hydrogen atom, lower alkyl or substituted or unsubstituted aralkyl
  • X 1 and X 2 are each independently Represents a hydrogen atom, a lower alkyl, a substituted or unsubstituted aralkyl or a substituted or unsubstituted aryl
  • na represents an integer of 0 to 3.
  • Sulfonylurea antidiabetic drugs are dalibenclamide, glipizide, daliclazide, dalimepiride, tolazamide, tolptamide, acetohexamide, carpamide, kokulpropamide, glibornuride, gliquidone, glicentolide, dalisoxamide
  • the therapeutic agent for diabetes according to the above (1) which is one or more antidiabetic agents selected from the group consisting of glicloviramide, glyccyclamide and glibusol.
  • the antidiabetic agent is one or more antidiabetic agents selected from lipaglid, nateglinide and migulinide. Diabetes treatment.
  • R la represents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • R 2a represents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl
  • R 3a represents a hydrogen atom, lower alkyl or substituted or unsubstituted aralkyl
  • X 1 and X 2 are each independently Represents a hydrogen atom, a lower alkyl, a substituted or unsubstituted aralkyl or a substituted or unsubstituted aryl
  • na represents an integer of 0 to 3.
  • R 6a has the same meaning as R 6 above, represents a substituted or unsubstituted lower alkyl or cyano] and R 2b represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted Aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, halogen, low Lower alkylthio, -NR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 have the same meanings as R 4 and R 5 , respectively), -CO 2 H, lower alkoxyl propylonyl, -COHal (where Hal is halogen Represents —C0NR 9 R 10 (wherein R 9 and R 1D have the same meanings as above and R 5 ), or —CH 0, and R 3b represents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted lower
  • nb represents an integer of 0 to 3
  • V 1 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted aralkyl, a substituted or unsubstituted aryl.
  • V 2 represents a substituted lower alkyl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • R 2b is substituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, halogen, lower alkylthio, -NR3 ⁇ 4 8 (wherein R 7 and R 8 are as defined above, respectively) der Ru), - C0 2 H, lower alkoxycarbonyl, -COHal (in the formula, Hal is
  • sulfonylurea antidiabetic agent is glibenclamide, glibizide, daliclazide, glimepiride, tolazamide, tolptamide, acetohexamide, carpamide, kokunorepropamide, glipornulide, glicidone, glicentamide, glisoramide.
  • the preventive and / or therapeutic agent for diabetic complications according to the above (5) which is one or more antidiabetic agents selected from glyoxepide, glicloviramide, glyciclamide and glybusol.
  • non-sulfoelurea K + ATP channel blocker antidiabetic agent is one or more antidiabetic agents selected from lipaglinide, nateglinide and miglinide. And / or therapeutic agents.
  • R la represents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • R 2a represents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl
  • Substituted or substituted represents an unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • R 3a represents a hydrogen atom, lower alkyl or substituted or unsubstituted aralkyl
  • X 1 and X 2 represent Each independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl, a substituted or unsubstituted aralkyl or a substituted or unsubstituted aryl
  • na represents an integer of 0 to 3
  • R 6a has the same meaning as R 6 above), represents a substituted or unsubstituted lower alkyl or cyano]
  • R 2b represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted Aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, halogen, lower alkylthio, _NR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 is as defined above for R 4 and R 5 ), -CO 2 H, lower alkoxycarbonyl, -COHal (where Hal represents a halogen), -C0NR 9 R 10 (wherein R 9 And R ie have the same meanings as R 4 and, respectively, or -CH0, R 3b represents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aral
  • Sulfur-urea antidiabetic or non-sulfonylurea K + ATP channel containing as active ingredient at least one selected from condensed purine derivatives represented by the formula: Blocker An anti-diabetic agent effect enhancer.
  • Sulfonylurea antidiabetic agents are dalibenclamide, glipizide, daliclazide, glimepiride, tolazamide, tolptamide, acetohexamide, carbbutamide, chlorpronomide, glibornuride, glicidone, glicentamide, griseolamide Enhanced effect of the anti-diabetic agent for sulfonylurea or non-sulfonylurea K + ATP channel blocker according to the above (9), which is one or more antidiabetic agents selected from glyoxepide, glicloviramide, and glycicamide glibusol. Agent.
  • non-sulfonylurea K + ATP channel blocker antidiabetic agent is one or more antidiabetic agents selected from lipaglid, nateglinide and miglidide.
  • antidiabetic agents selected from lipaglid, nateglinide and miglidide.
  • Condensed purine derivative is (i?)-8-benzyl-2-cyclopentyl-7, 8-dihydro-4-propyl-1 ⁇ imidazo [2, purine-5 (4 / force-one, 0?
  • R la represents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • R 2a represents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl
  • R 3a represents a hydrogen atom, lower alkyl or substituted or unsubstituted aralkyl
  • X 1 and X 2 are each independently Represents a hydrogen atom, a lower alkyl, a substituted or unsubstituted aralkyl or a substituted or unsubstituted aryl
  • na represents an integer of 0 to 3.
  • R 3b is a hydrogen atom, a lower alkyl, represents Araruki Le or lower alkoxyalkyl substituted or unsubstituted, nb represents an integer of 0 3
  • V 1 represents hydrogen atom, a substituted Or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • V 2 represents substituted lower alkyl or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group.
  • V 1 represents a hydrogen atom, lower alkyl, substituted or unsubstituted aralkyl or substituted or unsubstituted aryl
  • R lba is the R lb Represents the definition, a represents) a group other than substituted lower alkyl
  • R 2b is substituted lower alkyl, substituted or unsubstituted Ararukiru, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, a halo gen, lower alkylthio, - NR 7 R 8 (wherein, R 7 and R 8 Ru each as defined above der), - C0 2 H, lower alkoxycarbonyl - le, -COHal (in the formula, Hal is Ru as defined above der), -C0NR 9 R 10 (wherein, R 9 and R ie
  • a sulfonylurea antidiabetic or non-sulfonylurea K + ATP channel characterized by containing, as an active ingredient, at least one selected from a condensed purine derivative represented by the formula: and a pharmacologically acceptable salt thereof. Reduction of side effects of blocker antidiabetic agent Agent.
  • sulfourea antidiabetic agent is dalibenclamide, glipizide, daliclazide, glimepiride, tolazamide, tolptamide, acetohexamide, carbutamid, chlorpropamide, glipornulide, glicidone, glicentide, glisoramidide, glisoramidide.
  • non-sulfonylurea K + ATP channel blocker antidiabetic agent is one or more antidiabetic agents selected from lipag, linid, nateglinide and migulinide.
  • a sulfonylurea antidiabetic agent one or more selected from non-sulfonylurea K + ATP channel blocker antidiabetic agents, and a condensed purine derivative represented by the formula (I);
  • compound (I) the compound represented by the formula (I) is referred to as compound (I).
  • compound (I) the compound represented by the formula (I).
  • the lower alkyl includes, for example, an alkyl having 1 to 10 carbon atoms which is linear, branched, cyclic or a combination thereof.
  • Examples of the straight-chain or branched lower alkyl include, for example, methyl, ethyl, 1-pinopenole, isopropyl,? "Butinole, isobutinole, butynole, tert-butylinole, pentinole, neopentinole, /?- Hexyl, heptinol, / ⁇ -otatinole, -nonyl, 77 "decyl and the like.
  • the cyclic lower alkyl may have one or more rings, and more specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentinole, cyclohexinole, cycloheptinole, cyclopentinole, nonoleda 'Mantyl, Ryo Damantinole and the like. Of these, tert-butyl / le or pentyls are preferred.
  • Examples of the lower alkyl represented by R la include a linear or branched lower alkyl or a cyclic lower alkyl having 1 to 3 rings (for example, cyclopropynole, cyclopentinole, cyclopentinole, cyclohexinole, 3-
  • a lower alkyl represented by R 2a is preferably a linear or branched lower alkyl or a monocyclic lower alkyl.
  • aryl examples include monoaryl or two or more fused rings having 6 to 14 carbon atoms, more specifically, phenyl, naphthyl, indul, anthraenole and the like.
  • Aralkyl includes, for example, a monocyclic or two or more fused rings And aralkyl having 7 to 15 carbon atoms, more specifically, benzyl, phenethyl, benzhydryl, naphthylmethyl and the like.
  • aromatic heterocyclic group examples include a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a 3- to 8-membered ring.
  • aromatic heterocyclic groups are preferred, and more specifically, furyl, phenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolinole, tetrazolyl, oxazolyl, thiazoli / re, pyridyl, pyrazyl, pyrimidinyl, pyridazi-nore, Triadinole, indolinole, indazolinole, benzimidazolinole, benzoxazolyl, benzothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazini , Nafuchiri Jiniru, quinoxalinyl, quinazolinyl, Shin'norieru and purinyl is like et be.
  • Substituents of substituted aryl, substituted aralkyl and substituted aromatic heterocyclic groups may be the same or different, and may be substituted or unsubstituted lower alkyl having 1 to 3 substituents, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, Unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted aralkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted Arylo, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted lower alkylthio, substituted or unsubstituted lower alkylsulfur, carboxy, substituted or unsubstituted rubamoy
  • the lower alkyl portion of lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkylthio, lower alkylsulfonyl, lower alkanol, and mono- or di-lower alkyl-substituted amino has the same meaning as the above lower alkyl.
  • the two lower alkyls may be the same or different.
  • Lower alkenyl includes, for example, linear or branched Examples thereof include chain-like alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, more specifically, butyl, aryl, topropropenyl, methacryl, butenyl, crotyl, pentenyl, hexenyl and the like.
  • the lower alkynyl includes, for example, linear or branched alkynyl having 2 to 6 carbon atoms, and more specifically, ethynyl, propynyl, petinole, pentynyl, hexyl and the like.
  • the number of unsaturated bonds in lower alkenyl and lower alkynyl is not particularly limited, but is preferably one.
  • the aralkyl part of the aralkyl is the same as the above-mentioned aralkyl, and the aryl part of the aralkyl and the aralkyl is the same as the above.
  • the halogen include fluorine, chlorine, bromine, and iodine atoms.
  • substituents of the substituted lower alkylthio, the substituted lower alkylsulfonyl, the substituents rubamoyl and the substituted lower alkanoyl include, for example, the same or different, hydroxy, halogen, canolepoxy, snorejo, phosphono having 1 to 3 substituents.
  • ester groups derived from acidic groups lower alkyl esters, aralkyl esters, aryl esters, etc.
  • halogen is as defined above
  • the lower alkyl portion of the lower alkyl ester is the same as the lower alkyl
  • the aryl portion of the ester is the same as the aryl.
  • examples of the alkyl having a substituent include hydroxyxetil, trifluoromethyi / re, and the like.
  • the substitution position of X 1 or X 2 is not particularly limited, and each can be substituted at any position on the ring.
  • X 1 or X 2 is a substituent other than a hydrogen atom
  • the configuration of the carbon atom to which they are bonded may be either 5 or;?.
  • na is preferably 0.
  • the alkyl portion of lower alkyl, lower alkylthio, lower alkoxycarbyl and lower alkoxyalkyl includes, for example, a straight-chain, branched-chain, From the combination of these Alkyl.
  • the linear or branched lower alkyl include, for example, methinole, ethinole, propinole, isopropinole, ⁇ "putinole, isoptinole, sec-petitinole, ieri-putinole, pentinole, neopentinole, 7T" hexinole,?
  • cyclic lower alkyl may have one or more rings, e.g., cyclopropyl propyl, cyclobutyl, cyclopentinole, cyclohexinole, cycloheptinole, cyclooctinole, nonoleada mantyl, Adamanchinole, bicyclo [2.2.1] heptinole, bicyclo [2.2.2] octynole, bisik [3. 3.0] octyl, bisik [3.3.1] nonyl, and the like.
  • rings e.g., cyclopropyl propyl, cyclobutyl, cyclopentinole, cyclohexinole, cycloheptinole, cyclooctinole, nonoleada mantyl, Adamanchinole, bicyclo [2.2.1] heptinole, bicyclo [2.2.2] octyn
  • the aryl and the aryl moiety of the aralkyl include, for example, aryl having 6 to 14 carbon atoms, which is monocyclic or has 2 or more fused rings, and more specifically, phenyl, naphthyl, indul, anthranyl and the like.
  • the aralkyl includes, for example, aralkyl having 7 to 15 carbon atoms, the aralkyl part of which is a monocyclic or two or more fused rings, more specifically, benzyl, phenethylenol, benzhydryl, naphthylmethyl and the like.
  • aromatic heterocyclic group for example, a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, or a 3- to 8-membered ring is fused. And a condensed aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, and the like, and having 5 to 14 ring atoms.
  • Group is preferred, and more specifically, furyl, chelyl, pyrrolyl, imidazolyl, vilazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, indolyl, indazolyl, benzimidyl, benzimidyl Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Quinolinole, Isoquinolinole, Phthalazur, Naph Tilidinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, purinyl and the like.
  • alicyclic heterocyclic group examples include a 5- or 6-membered monocyclic alicyclic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a 3- to 8-membered ring
  • a condensed alicyclic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom which is condensed with Specifically, pyrrolidinyl, 2,5-dioxopyrrolidinyl, thiazolidinyl, oxosazolidinyl, 2-oxooxazolidinyl, piperidinyl, piperazel, homopiperazinyl, morpholinyl, thiomorpholininole, Tetrahydroviranyl, tetrahydrofurothiopyral, tetrahydrofuryl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl,
  • heterocyclic group formed together with an adjacent nitrogen atom for example, a 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom
  • the monocyclic heterocyclic group is A condensed heterocyclic group containing at least one nitrogen atom, which is a bicyclic or tricyclic condensed 3- to 8-membered ring, which may contain another nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom;
  • the condensed heterocyclic group may contain another nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom).
  • halogen examples include fluorine, chlorine, bromine, and iodine atoms.
  • Examples of the substituent of the substituted aryl, the substituted aralkyl, the substituted aromatic heterocyclic group and the substituted alicyclic heterocyclic group may be the same or different, and may be a substituted or unsubstituted lower alkyl having 1 to 3 substituents, substituted or unsubstituted.
  • Aryl substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted arylo, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aralkyloxy, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, Substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted lower alkylthio, substituted or unsubstituted lower alkylsulfol, substituted or unsubstituted lower alcohol, mono Or di-lower alkyl-substituted rubamoyl, mono Shikuwaji lower alkyl-substituted amino, halogen, carboxy, hydroxy, Examples thereof include nitro, amino, and cyano.
  • the lower alkenyl includes, for example, a linear or branched alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, more specifically, butyl, aryl, 1-propenyl, methacryl, butenyl, crotinol
  • the lower alkynyl include a linear or branched alkynyl having 2 to 6 carbon atoms, more specifically, ethynyl, propynyl, butyr, pentul, and the like. Hexinyl and the like.
  • the number of unsaturated bonds in lower alkenyl and lower alkynyl is not particularly limited, but is preferably one.
  • the lower alkyl portion of lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkylthio, lower alkylsulfonyl, lower alkanoyl, mono- or di-lower alkyl-substituent rubamoyl and mono- or di-lower alkyl-substituted amino is as defined for the lower alkyl.
  • the aralkyl portion of aralkyl and aralkyl is the same as the above-mentioned aralkyl.
  • Aryl, atrox and the aryl part of Aroil are synonymous with the above-mentioned aryl.
  • Halogen has the same meaning as the above-mentioned halogen.
  • substituent of the alkanoyl include the same or different hydroxy having 1 to 3 substituents, halogen, carboxy, sulfo, phosphono as defined above, and esters derived from these acidic groups (lower alkyl esters, a Aralkyl esters, aryl esters and the like; the lower alkyl portion, the aralkyl portion and the aryl portion of these esters are as defined above), and the like.
  • the two lower alkyls bonded to carbamoyl and amino, respectively may be the same or different.
  • substituent of the substituted lower alkyl include the same or different and substituted with 1 to 3 lower alkoxy, hydroxy, cyano, azide, carboxy, phosphono, or esters derived from these acidic groups (lower alkyl esters, aralkyls).
  • the lower alkyl moiety has the same meaning as the lower alkyl.
  • the aryl part of the aryl and arylsulfonyloxy has the same meaning as the above aryl.
  • the aralkyl portion of aralkyl and aralkyloxy has the same meaning as the above-mentioned aralkyl.
  • the halogen, the aromatic heterocyclic group, the alicyclic heterocyclic group, and the heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom are as defined above.
  • the substituents of the substituted aromatic heterocyclic group and the substituted alicyclic heterocyclic group are as defined above.
  • the substitution position of V 1 or V 2 is not particularly limited, and each can be substituted at any position on the ring.
  • V 1 or V 2 is a substituent other than a hydrogen atom
  • the configuration of the carbon atom to which they are bonded may be either s or scale.
  • nb is preferably 0.
  • the sulfonylurea antidiabetic agent means an insulin secretagogue having a sulfolurea structure or a sulfonamide structure.
  • dalibenclamide, gliclazide or glimepiride is mentioned, and particularly preferably, glipenclamide is mentioned.
  • Non-sulfonylurea K + ATP channel blocker does not have sulfonyl urea structure or sulfonamide structure, but is known to inhibit K + ATP channel like sulfonylurea anti-diabetic agent It means an insulin secretagogue.
  • Specific examples include lipaglinide, nateglinide, and migulinide.
  • the compound (I) and pharmacologically acceptable salts of the compound (II) include base addition salts such as acid addition salts, metal salts, ammonium salts and organic amine addition salts, and amino acid addition salts.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, etc., drunkate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, etc.
  • Organic acid salts can be mentioned.
  • Examples of pharmacologically acceptable metal salts include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, as well as aluminum salts and zinc salts.
  • the pharmacologically acceptable organic amine addition salts include, for example, organic amine addition salts such as morpholine and piperidine.
  • examples of pharmacologically acceptable amino acid addition salts include addition salts such as lysine, glycine, and phenylalanine.
  • Sulfonylurea anti-diabetic agents and non-sulfonyl urea K + ATP channel blocking agents-anti-diabetic agents can also be used in the form of their pharmacologically acceptable salts.
  • the salt is defined as the pharmacologically acceptable salt of compound (I).
  • Compound (1), compound (11), a sulfonylurea antidiabetic agent and a non-sulfonylurea K + ATP channel pro-diabetic agent, and a pharmaceutically acceptable salt thereof are hydrates or solvates. In some cases, these adducts can be used in the present invention.
  • the type of the solvent that forms the solvate is not particularly limited as long as it is pharmacologically acceptable, and includes, for example, ethanol and acetone.
  • Some of compound (1), compound (11), sulfonylurea antidiabetic agent and non-sulfonylurea K + ATP channel blocker antidiabetic agent have one or more asymmetric carbon atoms.
  • the intermediate compound and the target compound obtained in these production methods are purified by a purification method commonly used in organic synthetic chemistry, for example, neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various types of chromatography, etc. Isolation can be purified. Further, the intermediate compound can be subjected to the next reaction without purification.
  • a pharmacologically acceptable salt of the compound (I) or the compound (II) when the salt of the compound (I) or the compound (II) is obtained, it may be purified as it is, When it is obtained in the form of, it may be dissolved or suspended in an appropriate solvent, and an acid or a base may be added to form a salt. It is also possible to convert the target substance obtained in the form of a salt to a free form and then to the desired salt.
  • R 2a is lower alkyl or a substituted or unsubstituted aralkyl
  • R 3a is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted aralkyl
  • X 2 is Compounds which are a hydrogen atom and na is 0 are preferable.
  • R 3b is a hydrogen atom or lower alkyl
  • V 1 is a hydrogen atom
  • V 2 is substituted lower alkyl
  • nb is 0.
  • R la is hydrogen, propyl, cyclopentyl or iar-butyl and R 2a is? Propyl, ethyl or benzyl, R 3a is hydrogen, methyl or benzyl, X 1 is hydrogen, lower alkyl or substituted or unsubstituted aralkyl, X 2 is hydrogen, na
  • R 3b is a hydrogen atom
  • V 1 is a hydrogen atom
  • V 2 is picolyl
  • compound (1) compound (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • compound 16 compound 18-20, compound 23, compound 31, compound 35, compound 37, compound 43, compound 55, compound 98, compound 104, compound 106, compound 1 10 and compound 1 12 is particularly preferred.
  • compounds in free form or other pharmacologically acceptable salts of these compounds are particularly preferred.
  • compound (1), compound (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof is not limited to these compounds.
  • the compounds specifically described in JP-A-3-204880 or WO098 / 15555 or pharmacologically acceptable salts thereof may also be used as the compound (1), the compound (II) or a compound thereof. Preferred as a pharmacologically acceptable salt.
  • the combination with at least one is not particularly limited, but preferable combinations include, for example, 1 Glibenclamide and compound 16 ;
  • glibenclamide and compound 16 a combination of (1) glibenclamide and compound 16; (2) glibenclamide and compound 98; (3) glibenclamide and compound 106 is preferred.
  • One or more selected from sulferurea anti-diabetic agents and non-sulfonyl urea K + ATP channel blocker anti-diabetic agents and selected from compound (1), compound (II) and pharmaceutically acceptable salts thereof
  • a synergistic insulin secretion-promoting effect in cultured cells / 3 cells and a high hypoglycemic effect in rats are indicated, so that diabetes therapeutics, diabetic complications (eg, retinopathy, renal disease) And / or neurosis) are useful as preventive and / or therapeutic agents.
  • At least one selected from the compound (1), the compound (II) and a pharmaceutically acceptable salt thereof is a sulfonylurea antidiabetic agent or a non-sulfonylurea K + ATP channel blocker antidiabetic. It is also useful as an active ingredient of a drug effect enhancer or a side effect reducing agent.
  • the therapeutic agent for diabetes or the prevention or treatment of diabetic complications of the present invention includes at least one selected from a sulfolurea antidiabetic agent and a non-sulfururea K + ATP channel blocker antidiabetic agent,
  • the compound (1), the compound (II) and one or more selected from pharmacologically acceptable salts thereof are used in combination.
  • the sulfonylurea antidiabetic agent of the present invention or the non-sulfonylurea K + AT Compound (1), compound (II), and their pharmacological agents include those that enhance the effects of locker antidiabetic drugs or those that reduce the side effects of sulfonylurea antidiabetic drugs or nonsulfonylurea K + ATP channel blocker antidiabetic drugs. It is possible to administer only one or more selected from salts acceptable for the above, but usually, the active compounds (1), (II), and their pharmacologically acceptable It is desirable to provide in the form of a pharmaceutical composition containing one or more selected from salts and one or more pharmaceutical additives.
  • Anti-diabetic agent of the present invention agent for preventing and / or treating diabetic complications, sulfonyl urea anti-diabetic agent or non-sulfonylurea K + ATP channel blocker anti-diabetic agent effect enhancer and sulfonylurea anti-diabetic agent or non-sulfonylurea anti-diabetic agent Sulfururea K + ATP channel blocker
  • the anti-diabetic agent side-effect reducing agent can be administered to humans and other mammals.
  • Anti-diabetic agent of the present invention prevention of diabetic complications Z or therapeutic agent, sulfonyl urea anti-diabetic agent or non-sulfonylurea K + ATP channel blocker anti-glycemic effect enhancer and sulfonylurea anti-diabetic agent Drug or non-sulfonylurea K + ATP channel blocker
  • the form of the drug for reducing the side effects of antidiabetic drugs is not particularly limited, and it can be selected from oral or parenteral dosage forms that are most suitable for the purpose of treatment or prevention. It is possible to select the form.
  • compositions suitable for oral administration include, for example, tablets, capsules, powders, granules, fine granules, syrups, solutions, emulsions, suspensions, chewing agents, and the like.
  • Formulations suitable for administration include, for example, injections (for subcutaneous injection, intramuscular injection, intravenous injection, etc.), infusions, inhalants, nebulizers, suppositories, gels or ointments Examples thereof include, but are not limited to, transdermal absorbents, transmucosal absorbents, transdermal absorbents in the form of patches, tapes and the like.
  • Liquid preparations suitable for oral administration include water, sucrose, sorbitol, fructose, and other sugars, polyethylene glycol, propylene glycol, and other daricols, sesame oil, olive oil, and soybean oil. It can be produced by using oils such as oils, preservatives such as hydroxybenzoic acid esters, and flavors such as strawberry flavor and peppermint.
  • capsule For the manufacture of solid preparations such as tablets, tablets, powders and granules, excipients such as lactose, glucose, sucrose and mannitol, disintegrants such as starch and sodium alginate, lubricants such as magnesium stearate and talc Agents, binders such as polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose and gelatin, surfactants such as fatty acid esters, and plasticizers such as glycerin.
  • excipients such as lactose, glucose, sucrose and mannitol
  • disintegrants such as starch and sodium alginate
  • lubricants such as magnesium stearate and talc Agents
  • binders such as polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose and gelatin
  • surfactants such as fatty acid esters
  • plasticizers such as glycerin.
  • Formulations for injection or infusion suitable for parenteral administration preferably contain the above-mentioned substances, which are the active ingredient, dissolved or suspended in a sterile aqueous medium isotonic with the blood of the recipient.
  • a solution can be prepared using a saline solution, a pudose solution, or an aqueous medium composed of a mixture of a saline solution and a glucose solution.
  • Formulations for enteral administration can be prepared using carriers such as cocoa butter, hydrogenated fats and hydrogenated carboxylic acids, and are provided as suppositories.
  • the above-mentioned substance as an active ingredient can be dispersed as fine particles, and it does not irritate the oral and respiratory tract mucous membranes of the recipient and facilitates absorption of the active ingredient.
  • Specific examples of the carrier include lactose and glycerin.
  • Preparations in the form of an aerosol or dry powder can be prepared depending on the nature of the substance used as the active ingredient and the carrier used. These preparations for parenteral administration include one or more selected from glycols, oils, flavors, preservatives, excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers, etc. Alternatively, two or more auxiliary components can be added.
  • the form of administration of the therapeutic agent for diabetes and the prevention of diabetic complications of the present invention and the Z or therapeutic agent is not particularly limited, and at the time of administration, a sulfourea antidiabetic agent and a non-sulfonyl urea K + ATP channel blocker antidiabetic agent At least one selected from the group consisting of the compound (1), the compound (II) and a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Such administration forms include, for example, (1) one or more selected from sulfonylurea antidiabetic agents and non-sulfonylurea K + ATP channel blocker antidiabetic agents, compound U), compound (II) and their pharmacology.
  • Simultaneous administration of the two formulations via different routes of administration 5 At least one selected from a rufonylurea antidiabetic agent and a non-sulfonylurea K + ATP channel blocker antidiabetic agent, and selected from compound (1), compound (II) and a pharmaceutically acceptable salt thereof 1 And two or more preparations obtained by separately preparing two or more preparations at different time points by different administration routes. Above all, the above 1 and 3 are preferred.
  • one or more compounds selected from a sulfonylurea antidiabetic agent and a non-sulfolurea K + ATP channel blocker antidiabetic agent are combined with a compound (1), a compound (II), and a pharmacological agent thereof. It is preferable to separately prepare one or more selected from salts acceptable in the form of an oral preparation such as a tablet, and to administer the two oral preparations simultaneously or with a time lag.
  • the dosage and frequency of administration of the therapeutic agent for diabetes or the preventive and / or therapeutic agent for diabetic complications of the present invention depends on the type and severity of the disease, the dosage form, conditions such as the age and weight of the patient, and the presence or absence of complications. Can be appropriately increased or decreased depending on the various factors described above.
  • the dose of the sulfonylurea antidiabetic agent or the non-sulfonylurea K + ATP channel blocker antidiabetic agent can also be appropriately selected based on the dose used clinically.
  • the daily dose is usually 0.01 to 50000 mg, Preferably, the dose is 0.1 to 5000 mg, which can be administered once or several times a day.
  • the dose per dose is usually 0. The dose is 1 to 100 mg, preferably 0.5 to 50 mg, and this amount can be administered in one or several divided doses.
  • the dose is usually 0.01 to 50000 mg per day. Preferably, 0.:! It can be administered once or several times a day. ,
  • compound (1), compound (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof is usually added to 1 part by weight of a sulfonylurea antidiabetic or non-sulfonylurea K + ATP channel blocker antidiabetic. It can be used in an amount of about 0.000001 to 100,000 parts by weight, preferably about 0.000001 to 10,000 parts by weight.
  • One or more selected from the sulfonylurea antidiabetic agent and the non-sulfonylurea K + ATP channel blocker antidiabetic agent used in the present invention, compound (1), compound (II) and their pharmacologically With one or more selected from acceptable salts Combinations include, for example, prophylaxis of diabetes (eg, type 2 diabetes, gestational diabetes, etc.); therapeutic agents; prevention and treatment of glucose intolerance; inhibitors of the transition from glucose intolerance to diabetes; hyperlipidemia (eg, high Prevention of triglycerideemia, hypercholesterolemia, hypo-HD Lemia, etc .; therapeutic agent; prevention of hyperinsulinemia; therapeutic agent; diabetic complications (eg, retinopathy, nephropathy, neuropathy, macrovascular disorder) Prevention and treatment of coronary artery and cerebrovascular disorders; Prevention and treatment of hyperammonemia; Treatment and treatment of obesity Prevention and treatment of obesity; Hypertension that causes syndrome X, visceral obesity, insulin resistance diabetes It
  • the therapeutic effect of diabetes (eg, hypoglycemic effect, etc.) possessed by a combination with at least one selected from physiologically acceptable salts is, for example, glucose before and after administration of the combination, glucose in venous blood plasma of the administration subject, Alternatively, the concentration can be evaluated by measuring the concentration of insulin and comparing the obtained concentration before and after administration.
  • Combination with one or more selected from physically acceptable salts has excellent insulin secretion promoting action and hypoglycemic action.
  • the combination with one or more salts selected from the group consisting of the following active ingredients has superior pharmaceutical properties (e.g., enhanced insulin secretion promoting action, enhanced hypoglycemic action, Reduction of the use of each active ingredient, reduction of side effects such as hypoglycemia, reduction of secondary ineffectiveness, improvement of stability, improvement of bioavailability, improvement of in vivo absorption).
  • one or more compounds selected from the group consisting of the sulfoelurea antidiabetic agent and the non-sulfonylurea K + ATP channel blocker antidiabetic agent used in the present invention compound (1), compound (II) and their pharmacologically Combination with one or more selected from acceptable salts
  • the insulin secretion effect is greater than the additive insulin secretion promoting effect predicted from the effect of each active ingredient alone.
  • this combination provides a high hypoglycemic effect.
  • sulfonylurea antidiabetic drugs currently used in the treatment of mammals, including humans, and nonsulfonylurea K + ATP channel blocker antidiabetic drugs provides such a synergistic insulin secretion effect. Because of this, this new combination is extremely useful as an antidiabetic agent. In addition, by reducing the amount of sulfonylurea antidiabetic used, it is possible to delay the onset of secondary ineffectiveness often observed when a sulfonylurea antidiabetic is used for a long period of time, or to reduce the onset itself. Can be.
  • Test Example 1 Insulin secretion promoting action
  • ⁇ 6 cells have an elevated insulin content and glucose-stimulated insulin secretion in vivo. ] It is close to 3 cells and well preserves the properties of knee cells in vivo in that insulin secretion increases in response to glucose concentration [The above literature and Diabetologia, 36, 1139-1145 (1993)] ].
  • ⁇ 6 cells promote insulin secretion in response to a sulfonylurea agent used as a therapeutic agent for diabetes, for example, dalibenclamide [Cellular 'signaling, Vol. 5, pp. 777-786 (1993)].
  • ⁇ ⁇ 6 cells and the insulin secretion test using ⁇ 6 cells were performed basically according to the method described in Diabetologia, Vol. 36, pp. 1399-1145 (1993).
  • the effect of the compound on insulin secretion activity in the presence of 14.5 ramol / l glucose was determined by measuring the amount of insulin in the cell culture supernatant collected as follows. MIN6 cells cultured in a 24-well plate were mixed with buffer A containing 2 mmol / l dalcos (119 mmol / l sodium chloride, 4.74 mmol / l lithium chloride, 2.54 mraol / l calcium chloride, 1.19 ml).
  • Antibody-reactive insulin secreted into the culture supernatant is replaced with 1% bovine serum albumin, 0.1% Tween 20, 0.12% ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) '2Na, 0.1% sodium azide
  • quantification was performed by radioimmunoassay.
  • a standard curve was prepared using human insulin as a standard substance, and each insulin value was calculated from the curve.
  • the relative amount (%) of each measured value was calculated, with the insulin value obtained when dimethyl sulfoxide as a solvent was added instead of the test compound as 100%.
  • Table 1 The results are shown in Table 1 as the average of 4-8 cases.
  • An oral glucose tolerance test for grouping was performed two days before the efficacy evaluation. Actually, after measuring the blood glucose level of the rats fasted for 24 hours, 2 g / kg of darcose was orally loaded, and the blood glucose levels were measured 30, 60 and 120 minutes after the darcose loading. The animals were divided into groups so that the area under the blood glucose curve (AUC) of the change in blood glucose over time and the average value of the blood glucose at each time point were equal in each group (6 animals in each group).
  • AUC area under the blood glucose curve
  • the drug efficacy was evaluated using rats fasted for 24 hours two days after grouping. After measuring the blood glucose level, the test compound was orally administered. Thereafter, the blood glucose level was measured immediately before glucose loading, and then 2 g / kg glucose was orally loaded. The blood glucose level was measured 60 minutes after the glucose load. The test compound was orally administered 15 minutes before the glucose load.
  • Example 1 Tablet Prepare tablets of the following composition in the usual manner, Formulation compound 9 8 18 mg dalibenclamide 2 mg lactose 143.4 rag
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • Prescription Compound 9 8 18 mg Nateglinide 2 mg Lactose 143.4 rag Potato starch 30 mg Hydroxypropinoresenolerose 6 mg Magnesium stearate 0.6 mg
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • an antidiabetic agent comprising a sulfonylurea antidiabetic agent or a non-sulfonylurea K + ATP channel blocker antidiabetic agent and a condensed purine derivative can be provided.

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Description

明 細 書
糖尿病治療剤
技 術 分 野
本発明は、 縮合プリン誘導体を含有する糖尿病治療剤に関する。
背 景 技 術
糖尿病は、 インスリンの分泌不足、 その標的細胞側の感受性低下などに基づく 糖代謝を中心とした代謝異常に起因し、高血糖をきたすことが大きな特徴である。 高血糖が長期間持続すると、 血管障害を主要因として、 網膜症、 腎症、 神経障害 など、 種々の臓器や神経に深刻な合併症が生じる。 従って、 糖尿病の治療では血 糖値をコントロールして正常値に維持することが極めて重要であり、 そのための 手段が古くから研究されている。
糖尿病のうち、 発症が緩徐で生命維持に必ずしもィンスリン治療を必要としな い病型 （2型糖尿病） では、 運動療法や食事療法と薬物の組み合わせにより血糖 値をコントロールする治療が行われている。 薬物としては、 経口血糖低下剤の一 種であるスルホニル尿素インスリン分泌促進剤が臨床で広く用いられている。 ま た、 最近、 ナテグリニドゃリパグリニドといった非スルホニル尿素 K + A T Pチ ヤンネルプロッカーであるインスリン分泌促進剤も市販されている。 しかしなが ら、 現在利用可能なインスリン分泌促進剤は、 いずれも血糖値に非依存的にイン スリン分泌を促進するため、 用量を誤ると重篤な低血糖を引き起こす、 または十 分に血糖をコント口ールできないという問題があり、 必ずしも満足できるもので はない。
一方、 スルホニル尿素ィンスリン分泌促進剤とは異なる構造を有する縮合プリ ン誘導体が血糖値に応じてィンスリン分泌を促進できる血糖降下剤となりうるこ とが報告されている（国際公開 WO00/01388号公報、国際公開 W001/47931号公報）。 従来の血糖降下剤を複数組み合わせることについては、 食事に関連したィンス リン分泌を強め、 食後高血糖を治療するために、 短持続性のインスリン分泌促進 剤を持続時間の長い血糖降下剤と併用することが開示されている （国際公開 W098/56378 号公報）。 短持続性のインスリン分泌促進剤としては、 スルホニル尿 素ィンスリン分泌促進剤であるダリキドンおょぴ非スルホニル尿素 K + A T Pチ ヤンネルプロッカーであるレパグリニドとナテグリニドが、 持続時間の長い血糖 降下剤としては、インスリン分泌促進剤に限定していないが、ダリベンクラミド、 ダリクラジドなどのスルホニル尿素ィンスリン分泌促進剤を含む化合物が例示さ れている。 また、 レパグリニドとインスリン分泌促進剤ではないメ トフオルミン の組み合わせが知られている。
発 明 の 開 示
本発明の目的は、 スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素 K + A T Pチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる 1つ以上と、 縮合プリン誘導体 とを含有する糖尿病治療剤などを提供することにある。
本発明は下記の （1 ) 〜 （1 8 ) に関する。
( 1 ) スルホ-ル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素 K + A T Pチャンネル ブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる 1つ以上と、 式 （I )
Figure imgf000004_0001
(式中、 Rlaは水素原子、 低級アルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置 換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、 R2aは水素原子、 低級アルキル、 置換 もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしく は非置換の芳香族複素環基を表し、 R3aは水素原子、低級アルキルまたは置換もし くは非置換のァラルキルを表し、 X1および X2はそれぞれ独立に水素原子、 低級ァ ルキル、 置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換のァリール を表し、 naは 0〜3の整数を表す） で表される縮合プリン誘導体、 式 （I I )
\ Ν、 11 ) (π)
、Ν' nb
R2b ヽ人
Ν χ''Υ、Ζ
{式中、 Χ·· 'Υ—Ζは RlbN— C=0 (式中、 Rlbは水素原子、 置換もしくは非置換の低 級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す） または N= C— W [式中、 W はハロゲン、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基、 置換もしくは非置換の脂環 式複素環基、 _NR 5 (式中、 R4および R5は同一または異なって水素原子、 置換も しくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしく は非置換のァラルキルを表す力 \ と R5が隣接する窒素原子と一緒になつて複素 環基を形成する）、 -OR6 (式中、 R6は置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換も しくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換のァラルキルを表す）、 - SR6a (式中、 R6aは前記 R6と同義である）、 置換もしくは非置換の低級アルキルまたは シァノを表す] を表し、 R2bは水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置 換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは 非置換の芳香族複素環基、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基、 ハロゲン、 低 級アルキルチオ、 _NR7R8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記 および R5と同義で ある）、 - C02H、 低級アルコキシ力ルボ二ル、 -COHal (式中、 Hal はハロゲンを表 す）、 -∞服9 ° (式中、 R9および R1Cはそれぞれ前記 R4および R5と同義である） ま たは - CH0を表し、 R3bは水素原子、 低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキ ルまたは低級アルコキシアルキルを表し、 nbは 0〜3の整数を表し、 V1は水素原 子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置 換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、 V2は置換低級アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、 V1が 水素原子、 低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは 非置換のァリールを表し、 かつ （a) Χ' · ·Υ—Ζが RlbaN— C=0 (式中、 Rlbaは前記 Rlb の定義中、 置換低級アルキル以外の基を表す） を表し、 R が置換低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基、 ハロ ゲン、 低級アルキルチオ、 - NR7R8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記と同義であ る）、 - C02H、 低級アルコキシカノレポニル、 -COHal (式中、 Hal は前記と同義であ る）、 -C0NR9R10 (式中、 および R1Gはそれぞれ前記と同義である） または- CH0を 表すか、 （b) Χ· · ·Υ〜Ζが RlbN— C==0 (式中、 Rlbは前記と同義である） を表し、 R3b が低級アルコキシアルキルを表すか、 （c) Χ· · ·Υ〜Ζが RlbbN— C=0 (式中、 Rlbbは置 換低級アルキルを表す） を表すか、 （d) Χ···Υ〜Ζが N=C— W (式中、 Wは前記と同 義である） を表し、 R2bが置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置 換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の芳香族 複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、 -N 7R8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記と同義である）、 _C02H、 低級ァノレコキ シカルボニル、 -COHal (式中、 Halは前記と同義である）、 -C0NR9R10 (式中、 お よび R1Cはそれぞれ前記と同義である） または - CH0を表すか、 （e) Χ〜Υ···Ζが N= C一 W (式中、 Wは前記と同義である） を表し、 R3bが低級アルキル、 置換もしくは 非置換のァラルキルまたは低級アルコキシアルキルを表す場合、 V2は低級アルキ ル、 置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換のァリールでも よい } で表される縮合プリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩から 選ばれる 1つ以上とを含有することを特徴とする糖尿病治療剤。
( 2 ) スルホニル尿素抗糖尿病剤がダリベンクラミ ド、 グリピジド、 ダリクラジ ド、 ダリメピリ ド、 トラザミ ド、 トルプタミ ド、 ァセトへキサミ ド、 カルプタミ ド、 ク口ルプロパミ ド、 グリボルヌリ ド、 グリキドン、 グリセンチド、 ダリソラ ミド、 グリソキセピド、 グリクロビラミ ド、 グリシクラミ ドぉよびグリブゾール から選ばれる 1つ以上の抗糖尿病剤である上記 （1 ) 記載の糖尿病治療剤。
( 3 ) 非スルホニル尿素 K + A T Pチヤンネルプロッ力ー抗糖尿病剤がリパグリ 二ド、 ナテグリ二ドぉよびミツグリニドから選ばれる 1つ以上の抗糖尿病剤であ る上記 （1 ) または （2 ) 記載の糖尿病治療剤。
( 4 ) 縮合プリン誘導体力 （7?) - 8 -ベンジル- 2-シクロペンチル- 7，8_ジヒ ドロ-4 - プロピル- 1 ィミダゾ [2， 1- ]プリン- 5 (4^) -オン、 （7?) - 2-シクロペンチル- 7， 8 - ジヒ ドロ- 8- (4-ピコリル）- 4-プロピル- 1 イミダゾ [2， 1- i]プリン- 5 (4 > -オンま たは（7?) - 2 -シク口プチ/レ- 7, 8-ジヒ ドロ- 8- (4-ピコリノレ）- 4 -プロピル- 1^ィミダ ゾ [2, 1- i]プリン- 5 (4^) -オンである上記 （1 ) 〜 （3 ) のいずれかに記載の糖尿 病治療剤。
( 5 ) スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素 K+ A T Pチャンネル ブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる 1つ以上と、 式 （I )
Figure imgf000007_0001
(式中、 Rlaは水素原子、 低級アルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置 換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、 R2aは水素原子、 低級アルキル、 置換 もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしく は非置換の芳香族複素環基を表し、 R3aは水素原子、 低級アルキルまたは置換もし くは非置換のァラルキルを表し、 X1および X2はそれぞれ独立に水素原子、 低級ァ ルキル、 置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換のァリール を表し、 naは 0〜3の整数を表す） で表される縮合プリン誘導体、 式 （I I )
Figure imgf000007_0002
{式中、 Χ〜Υ···Ζは RlbN— C = 0 (式中、 Rlbは水素原子、 置換もしくは非置換の低 級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す） または N=C_W [式中、 W はハロゲン、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基、 置換もしくは非置換の脂環 式複素環基、 - NR4R5 (式中、 R4および R5は同一または異なって水素原子、 置換も しくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしく は非置換のァラルキルを表す力、 と R5が隣接する窒素原子と一緒になつて複素 環基を形成する）、 -OR6 (式中、 R6は置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換も しくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換のァラルキルを表す）、 -SR6a
(式中、 R6aは前記 R6と同義である）、 置換もしくは非置換の低級アルキルまたは シァノを表す] を表し、 R2bは水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置 換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは 非置換の芳香族複素環基、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基、 ハロゲン、 低 級アルキルチオ、 - NR7R8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記 R4および R5と同義で ある）、 - C02H、 低級アルコキシ力ルポニル、 - COHal (式中、 Hal はハロゲンを表 す）、 -C0NR9R10 (式中、 R9および R1Dはそれぞれ前記 および R5と同義である） ま たは- CH0を表し、 R3bは水素原子、低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキ ルまたは低級アルコキシアルキルを表し、 nbは 0〜3の整数を表し、 V1は水素原 子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置 換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、 V2は置換低級アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、 V1が 水素原子、 低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは 非置換のァリールを表し、 かつ （a) Χ··'Υ〜Ζが RlbaN—C = 0 (式中、 Rlbaは前記 Rlb の定義中、 置換低級アルキル以外の基を表す） を表し、 R2bが置換低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基、 ハロ ゲン、 低級アルキルチオ、 - NR¾8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記と同義であ る）、 - C02H、 低級アルコキシカルボニル、 -COHal (式中、 Hal は前記と同義であ る）、 -C0NR9R10 (式中、 R9および R1Qはそれぞれ前記と同義である） または- CH0を 表すか、 (b) Χ···Υ'··Ζが RlbbN— C=0 (式中、 Rlbbは前記と同義である) を表し、 R3b が低級アルコキシアルキルを表すか、 （c) Χ···Υ〜Ζが RlbN— C=0 (式中、 Rlbは置 換低級アルキルを表す） を表すか、 （d) Χ··'Υ Ζが N==C— W (式中、 Wは前記と同 義である） を表し、 R2bが置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置 換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の芳香族 複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、 -NR7R8 (式中、 R7および はそれぞれ前記と同義である）、 - C02H、 低級アルコキ シカルボニル、 -COHal (式中、 Halは前記と同義である）、 -C0NR9R10 (式中、 お よび R1Qはそれぞれ前記と同義である） または- CH0を表すか、 （e) Χ—Υ'··Ζが N= C-W (式中、 Wは前記と同義である） を表し、 R3bが低級アルキル、 置換もしくは 非置換のァラルキルまたは低級アルコキシアルキルを表す場合、 V2は低級アルキ ル、 置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換のァリールでも よい } で表される縮合プリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩から 選ばれる 1つ以上とを含有することを特徴とする糖尿病合併症の予防および/ま たは治療剤。
( 6 ) スルホニル尿素抗糖尿病剤がグリベンクラミ ド、 グリビジド、 ダリクラジ ド、 グリメピリ ド、 トラザミ ド、 トルプタミ ド、 ァセトへキサミ ド、 カルプタミ ド、 ク口ノレプロパミ ド、 グリポルヌリ ド、 グリキドン、 グリセンチド、 グリソラ ミ ド、 グリソキセピド、 グリクロビラミ ド、 グリシクラミ ドぉよびグリブゾール から選ばれる 1つ以上の抗糖尿病剤である上記 （5 ) 記載の糖尿病合併症の予防 および Zまたは治療剤。
( 7 ) 非スルホエル尿素 K + A T Pチャンネルブロッカー抗糖尿病剤がリパグリ 二ド、 ナテグリニドおよびミッグリニドから選ばれる 1つ以上の抗糖尿病剤であ る上記 （5 ) または （6 ) 記載の糖尿病合併症の予防および/または治療剤。
( 8 ) 縮合プリン誘導体が（y?) -8_ベンジル- 2-シクロペンチル- 7, 8-ジヒ ドロ- 4- プロピル- 1 ィミダゾ [2， 1- i]プリン- 5 (4 / -オン、 (/?) - 2-シクロペンチル- 7, 8- ジヒ ドロ- 8 -（4-ピコリル）- 4-プロピル- I ィミダゾ [2, 1-i]プリン- 5 (4 -オンま たは ?)- 2-シクロブチル -7， 8-ジヒ ドロ- 8_ (4-ピコリル） -4-プロピル- 1 イミダ ゾ [2，1- i]プリン-5 (4 -オンである上記 （5 ) 〜 （7 ) のいずれかに記載の糖尿 病合併症の予防および Zまたは治療剤。
( 9 ) 式 （ I )
Figure imgf000009_0001
(式中、 Rlaは水素原子、 低級アルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置 換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、 R2aは水素原子、 低級アルキル、 置換 もしくは非置換のァラルキル、 置換もしぐは非置換のァリールまたは置換もしく は非置換の芳香族複素環基を表し、 R3aは水素原子、 低級アルキルまたは置換もし くは非置換のァラルキルを表し、 X1および X2はそれぞれ独立に水素原子、 低級ァ ルキル、 置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換のァリール を表し、 naは 0〜3の整数を表す） で表される縮合プリン誘導体、 式 （I I ) (II)
Figure imgf000010_0001
{式中、 は RlbN_C=0 (式中、 Rlbは水素原子、 置換もしくは非置換の低 級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す） または N=C— W [式中、 W はハロゲン、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基、 置換もしくは非置換の脂環 式複素環基、 - NR4R5 (式中、 R4および R5は同一または異なって水素原子、 置換も しくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしく は非置換のァラルキルを表す力、 と R5が隣接する窒素原子と一緒になつて複素 環基を形成する）、 -OR6 (式中、 R6は置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換も しくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換のァラルキルを表す）、 -SR6a
(式中、 R6aは前記 R6と同義である）、 置換もしくは非置換の低級アルキルまたは シァノを表す] を表し、 R2bは水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置 換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは 非置換の芳香族複素環基、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基、 ハロゲン、 低 級アルキルチオ、 _NR7R8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記 R4および R5と同義で ある）、 - C02H、 低級アルコキシカルボニル、 -COHal (式中、 Hal はハロゲンを表 す）、 -C0NR9R10 (式中、 R9および Rieはそれぞれ前記 R4および と同義である） ま たは- CH0を表し、 R3bは水素原子、 低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキ ルまたは低級アルコキシアルキルを表し、 nbは 0〜3の整数を表し、 V1は水素原 子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置 換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、 V2は置換低級アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、 V1が 水素原子、 低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは 非置換のァリーノレを表し、 かつ （a) Χ· ' ·Υ〜Ζが RlbaN— C = 0 (式中、 Rlbaは前記 Rlb の定義中、 置換低級アルキル以外の基を表す） を表し、 R2bが置換低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基、 ハロ ゲン、 低級アルキルチオ、 - NR7R8 (式中、 R7および はそれぞれ前記と同義であ る）、 - C02H、 低級アルコキシカルボニル、 - COHal (式中、 Hal は前記と同義であ る）、 -CONR9!^ (式中、 R9およぴ R1Gはそれぞれ前記と同義である） または- CH0を 表すか、 （b) Χ〜Υ·· 'Ζが RlbN— C=0 (式中、 Rlbは前記と同義である） を表し、 R3b が低級アルコキシアルキルを表すか、 (c) Χ· ··Υ〜Ζが RlbbN— C=0 (式中、 Rlbbは置 換低級アルキルを表す） を表すか、 （d) Χ···Υ〜Ζが N=C— W (式中、 Wは前記と同 義である） を表し、 R2bが置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置 換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の芳香族 複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、 -NR7R8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記と同義である）、 - C02H、 低級アルコキ シカルボニル、 -COHal (式中、 Halは前記と同義である）、 -C0NR9R10 (式中、 お よび R1()はそれぞれ前記と同義である） または- CH0を表すか、 （e) Χ···Υ〜Ζが N= C-W (式中、 Wは前記と同義である） を表し、 R3bが低級アルキル、 置換もしくは 非置換のァラルキルまたは低級アルコキシアルキルを表す場合、 V2は低級アルキ ル、 置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換のァリールでも よい } で表される縮合プリン誘導体おょぴそれらの薬理学的に許容される塩から 選ばれる 1つ以上を有効成分として含有する、 スルホ-ル尿素抗糖尿病剤または 非スルホニル尿素 K+A T Pチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の効果増強剤。
( 1 0 ) スルホニル尿素抗糖尿病剤がダリベンクラミ ド、 グリピジド、 ダリクラ ジド、 グリメピリ ド、 トラザミ ド、 トルプタミ ド、 ァセトへキサミ ド、 カルブタ ミ ド、 クロルプロノ ミ ド、 グリボルヌリ ド、 グリキドン、 グリセンチド、 グリソ ラミド、 グリソキセピド、 グリクロビラミ ド、 グリシクラミドぉよぴグリブゾー ルから選ばれる 1つ以上の抗糖尿病剤である上記 （9 ) 記載のスルホニル尿素抗 糖尿病剤または非スルホニル尿素 K + A T Pチヤンネルプロッカー抗糖尿病剤の 効果増強剤。
( 1 1 ) 非スルホニル尿素 K + A T Pチャンネルブロッカー抗糖尿病剤がリパグ リ二ド、 ナテグリ二ドおよびミッグリ二ドから選ばれる 1つ以上の抗糖尿病剤で ある上記 （9 ) または （1 0 ) 記載のスルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホ ニル尿素 K+ A T Pチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の効果増強剤。 ( 1 2 )縮合プリン誘導体が（i?) - 8-ベンジル- 2 -シクロペンチル- 7, 8-ジヒ ドロ- 4- プロピル- 1^ィミダゾ [2， プリン -5 (4/力-オン、 0?)- 2 -シク口ペンチル- 7， 8 - ジヒ ドロ- 8 -（4-ピコリル）- 4 -プロピル- 1^ィミダゾ [2， 1- ]プリン- 5 (4 -オンま たは 2-シクロブチル- 7， 8-ジヒ ドロ -8- (4-ピコリル） -4-プロピル- 1 ィミダ ゾ [2, プリン- 5 (4 -オンである上記 （9 ) 〜 （1 1 ) のいずれかに記載のス ルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素 K + A T Pチヤンネルブロッカ ー抗糖尿病剤の効果増強剤。
( 1 3 ) 式 （I )
Figure imgf000012_0001
(式中、 Rlaは水素原子、 低級アルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置 換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、 R2aは水素原子、 低級アルキル、 置換 もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしく は非置換の芳香族複素環基を表し、 R3aは水素原子、 低級アルキルまたは置換もし くは非置換のァラルキルを表し、 X1および X2はそれぞれ独立に水素原子、 低級ァ ルキル、 置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換のァリール を表し、 naは 0〜3の整数を表す） で表される縮合プリン誘導体、 式 （I I )
Figure imgf000012_0002
{式中、 ·'Υ···Ζは RlbN— C=0 (式中、 Rlbは水素原子、 置換もしくは非置換の低 級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す） または N=C— W [式中、 W はハロゲン、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基、 置換もしくは非置換の脂環 式複素環基、 - NR4R5 (式中、 および R5は同一または異なって水素原子、 置換も しくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしく は非置換のァラルキルを表す力、 と R5が隣接する窒素原子と一緒になって複素 環基を形成する）、 -OR6 (式中、 は置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換も しくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換のァラルキルを表す）、 - S a (式中、 R6aは前記 R6と同義である）、 置換もしくは非置換の低級アルキルまたは シァノを表す] を表し、 R2bは水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置 換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは 非置換の芳香族複素環基、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基、 ハロゲン、 低 級アルキルチオ、 - NR7R8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記 R4および R5と同義で ある）、 - C02H、 低級アルコキシ力ルポニル、 - COHal (式中、 Hal はハロゲンを表 す）、 -C0NR9R10 (式中、 および R1Qはそれぞれ前記 R4および R5と同義である） ま たは- CH0を表し、 R3bは水素原子、低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキ ルまたは低級アルコキシアルキルを表し、 nbは 0 3の整数を表し、 V1は水素原 子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置 換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、 V2は置換低級アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、 V1が 水素原子、 低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは 非置換のァリールを表し、 かつ （a) Χ' · 'Υ· · ·Ζが RlbaN—C= 0 (式中、 Rlbaは前記 Rlb の定義中、 置換低級アルキル以外の基を表す） を表し、 R2bが置換低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基、 ハロ ゲン、 低級アルキルチオ、 - NR7R8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記と同義であ る）、 - C02H、 低級アルコキシカルボ-ル、 -COHal (式中、 Hal は前記と同義であ る）、 -C0NR9R10 (式中、 R9および Rieはそれぞれ前記と同義である） または- CH0を 表すか、 （b) Χ—Υ· · ·Ζが RlbN— C=0 (式中、 Rlbは前記と同義である） を表し、 R3b が低級アルコキシアルキルを表すか、 （c) Χ· · ·Υ—Ζが RlbbN— C=0 (式中、 Rlbbは置 換低級アルキルを表す） を表すか、 （d) Χ· · ·Υ Ζが N C一 W (式中、 Wは前記と同 義である） を表し、 R2bが置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置 換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の芳香族 複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、 -NR7R8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記と同義である）、 - C02H、 低級アルコキ シカルボニル、 - COHal (式中、 Halは前記と同義である）、 - C0NR9Rw (式中、 お よび Rieはそれぞれ前記と同義である） または - CH0を表すか、 （e) Χ—Υ···Ζが N== C-ff (式中、 Wは前記と同義である） を表し、 R3bが低級アルキル、 置換もしくは 非置換のァラルキルまたは低級アルコキシアルキルを表す場合、 V2は低級アルキ ル、 置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換のァリールでも よい } で表される縮合プリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩から 選ばれる 1つ以上とを有効成分として含有することを特徴とするスルホニル尿素 抗糖尿病剤または非スルホニル尿素 K + A T Pチャンネルブロッカー抗糖尿病剤 の副作用低減剤。
(14) スルホエル尿素抗糖尿病剤がダリベンクラミ ド、 グリピジド、 ダリクラ ジド、 グリメピリ ド、 トラザミ ド、 トルプタミ ド、 ァセトへキサミ ド、 カルブタ ミ ド、 クロルプロパミ ド、 グリポルヌリ ド、 グリキドン、 グリセンチド、 グリソ ラミ ド、 グリソキセピド、 グリクロビラミ ド、 グリシクラミ ドおよびグリブゾー ルから選ばれる 1つ以上の抗糖尿病剤である上記 （1 3) 記載のスルホニル尿素 抗糖尿病剤または非スルホニル尿素 K + A T Pチャンネルブロッカー抗糖尿病剤 の副作用低減剤。
(1 5) 非スルホニル尿素 K + A T Pチヤンネルプロッカー抗糖尿病剤がリパク、' リ二ド、 ナテグリ二ドぉよびミツグリ二ドから選ばれる 1つ以上の抗糖尿病剤で ある上記 （13) または （14) 記載のスルホ-ル尿素抗糖尿病剤または非スル ホニル尿素 K+ A T Pチヤンネルプロッカー抗糖尿病剤の副作用低減剤。
(16)縮合プリン誘導体力 SO?) -8 -ベンジル- 2 -シクロペンチル- 7, 8-ジヒ ドロ- 4- プロピル- 1 イミダゾ [2， 1 - i]プリン- 5 (4 -オン、 G0- 2-シクロペンチノレ- 7， 8 - ジヒ ドロ -8- (4-ピコリノレ) -4 -プ口ピル - 1H-ィミダゾ [2， プリン -5 (4U) -オンま たは 0?) - 2 -シクロブチル- 7, 8 -ジヒ ドロ- 8 -（4 -ピコリル） - 4-プロピル- 1 イミダ ゾ [2, プリン- 5(4^)-オンである上記 （1 3) 〜 （15) のいずれかに記載の スルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素 K + AT Pチャンネルプロッ カー抗糖尿病剤の副作用低減剤。
(1 7) スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素 K + AT Pチャンネ ルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる 1つ以上と、 式 （I ) で表される縮合プリ ン誘導体、 式 （ I I ) で表される縮合プリン誘導体およびそれらの薬理学的に許 容される塩から選ばれる 1つ以上が、別個の製剤形態で存在する上記（ 1 ) 〜（4 ) のいずれかに記載の糖尿病治療剤。
( 1 8 ) スルホニル尿素抗糖尿病剤おょぴ非スルホニル尿素 K + A T Pチャンネ ルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる 1つ以上と、 式 （I ) で表される縮合プリ ン誘導体、 式 （ I I ) で表される縮合プリン誘導体およびそれらの薬理学的に許 容される塩から選ばれる 1つ以上が、別個の製剤形態で存在する上記（ 5 ) 〜（ 8 ) のいずれかに記載の糖尿病合併症の予防およぴ Zまたは治療剤。
以下、 式 （I ) で表される化合物を化合物 （I ) という。 他の式番号の化合物 についても同様である。
式 （I ) の各基の定義において、 低級アルキルとしては、 例えば炭素数 1〜10 の、 直鎖状、 分枝鎖状、 環状およびこれらの組み合わせからなるアルキルが包含 される。 直鎖状または分枝鎖状の低級アルキルとしては、 例えば、 メチル、 ェチ ル、 1~プ口ピノレ、 イソプロピル、 ? "プチノレ、 ィソブチノレ、 ブチノレ、 tert-プチ ノレ、 ペンチノレ、 ネオペンチノレ、 /?-へキシル、 ヘプチノレ、 /τ·オタチノレ、 -ノ二 ル、 77 "デシルなどを挙げることができる。 環状の低級アルキルは、 1 または 2個 以上の環を有していてもよく、より具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、 シクロペンチノレ、 シク口へキシノレ、 シクロへプチノレ、 シク口才クチノレ、 ノノレァダ' マンチル、 了ダマンチノレなどを挙げることができる。 これらのうち、 tert -プチ/レ またはシク口ペンチルが好ましい。 Rlaが表す低級アルキルとしては、 直鎖状もし くは分枝鎖状の低級アルキルまたは 1〜 3環性の環状低級アルキル （例えばシク 口プロピノレ、 シクロプチノレ、 シクロペンチノレ、 シクロへキシノレ、 3 -ノノレアダマン チルなど） が好ましく、 R2aが表す低級アルキルとしては、 直鎖状もしくは分枝鎖 状の低級アルキルまたは単環性の環状低級アルキルが好ましい。
ァリールとしては、 例えば単環性または 2以上の縮合環からなる、 炭素数 6〜 14のァリール、 より具体的にはフエニル、 ナフチル、 インデュル、 アントラエノレ などが挙げられる。
ァラルキルとしては、 例えばそのァリール部分が単環性または 2以上の縮合環 からなる、炭素数 7〜 15のァラルキル、 より具体的には、ベンジル、 フエネチル、 ベンズヒ ドリル、 ナフチルメチルなどが挙げられる。
芳香族複素環基としては、 例えば窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ば れる少なく とも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性芳香族複素環基、 3〜8 員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、 酸素原子おょぴ硫黄原子から選 ばれる少なくとも 1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などが挙げられ、 環構 成原子数が 5〜14の芳香族複素環基が好ましく、 より具体的には、 フリル、 チェ ニル、 ピロリル、 ィミダゾリル、 ピラゾリル、 トリアゾリノレ、 テトラゾリル、 ォ キサゾリル、 チアゾリ/レ、 ピリジル、 ピラジ -ル、 ピリミジニル、 ピリダジ-ノレ、 トリアジ二ノレ、 インドリノレ、 インダゾリノレ、 ベンゾイミダゾリノレ、 ベンゾォキサ ゾリル、 ベンゾチアゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 フタラジニル、 ナフチリ ジニル、 キノキサリニル、 キナゾリニル、 シンノリエル、 プリニルなどが挙げら れる。
置換ァリール、 置換ァラルキルおよび置換芳香族複素環基の置換基としては、 例えば同一または異なって、 置換数 1〜3の置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級ァルケ-ル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァリール、ヒ ドロキジ、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のァラルキルォキシ、 置換もしくは非置換のァリールォキシ、 置換もしくは非置換のァロイル、 置換も しくは非置換の低級アルコキシカルボニル、 置換もしくは非置換の低級アルキル チォ、 置換もしくは非置換の低級アルキルスルホ -ル、 カルボキシ、 置換もしく は非置換の力ルバモイル、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 モノもしくはジ低級アルキル置換アミノ、 シァノなどが挙げら れる。 .
上記の官能基において、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルコキシカル ボニル、 低級アルキルチオ、 低級アルキルスルホニル、 低級アルカノィルおよび モノもしくはジ低級アルキル置換ァミノの低級アルキル部分は、 前記低級アルキ ルと同義である。 ジ低級アルキル置換ァミノにおいて、 2 個の低級アルキルは同 —でも異なっていてもよい。 低級アルケニルとしては、 例えば直鎖状または分枝 鎖状の炭素数 2〜6のァルケニル、より具体的にはビュル、ァリル、卜プロぺニル、 メタクリル、 ブテニル、 クロチル、 ペンテニル、 へキセニルなどが挙げられる。 低級アルキニルとしては、例えば直鎖状または分枝鎖状の炭素数 2〜6のアルキニ ル、 より具体的にはェチニル、 プロピニル、 プチ-ノレ、 ペンチニル、 へキシェル などが挙げられる。 低級アルケニルおよび低級アルキニルにおける不飽和結合の 個数は特に限定されないが、 好ましくは 1個である。 ァラルキルおょぴァラルキ ルォキシのァラルキル部分は前記ァラルキルと同義であり、 ァリール、 ァリール ォキシおょぴァロイルのァリール部分は前記ァリールと同義である。 ハロゲンと しては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素の各原子が挙げられる。
また、 上記の官能基において、 置換低級アルキル、 置換低級ァルケ-ル、 置換 低級アルキ-ル、 置換ァラルキル、 置換ァリール、 置換低級アルコキシ、 置換ァ ラルキルォキシ、 置換ァリールォキシ、 置換ァロイル、 置換低級アルコキシカル ボ -ル、 置換低級アルキルチオ、 置換低級アルキルスルホニル、 置換力ルバモイ ルおよび置換低級アルカノィルの置換基としては、 例えば同一または異なって、 置換数 1〜3のヒ ドロキシ、 ハロゲン、 カノレポキシ、 スノレホ、 ホスホノ、 これらの 酸性基から誘導されるエステル基（低級アルキルエステル、ァラルキルエステル、 ァリールエステルなど） などが挙げられる。 ここで、 ハロゲンは前記と同義であ り、低級アルキルエステルの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義であり、 エステルのァリール部分は前記ァリールと同義である。 置換基を有するアルキル の例として、 より具体的には、 ヒ ドロキシェチル、 トリフルォロメチ /レなどを挙 げることができる。
なお、式（ I )において、 X1または X2の置換位置は特に限定されることはなく、 それぞれ環上の任意の位置に置換可能である。 また、 X1または X2が水素原子以外 の置換基である場合、 それらが結合する炭素原子の立体配置は 5または；?のいず れでもよい。 naは 0であることが好ましい。
式 （ I I ) の各基の定義において、 低級アルキル、 低級アルキルチオ、 低級ァ ルコキシカルボ-ルおよび低級アルコキシアルキルのアルキル部分としては、 例 えば炭素数 1〜10の、 直鎖状、 分枝鎖状、 環状おょぴこれらの組み合わせからな るアルキルが包含される。 直鎖状または分枝鎖状の低級アルキルとしては、 例え ば、 メチノレ、 ェチノレ、 プロピノレ、 イソプロピノレ、 Λ "プチノレ、 イソプチノレ、 sec- プチノレ、 ieri -プチノレ、 ペンチノレ、 ネオペンチノレ、 7T"へキシノレ、 ?~へプチノレ、 η~ ォクチル、 ノエル、 デシルなどが挙げられる。 環状の低級アルキルは、 1 ま たは 2個以上の環を有していてもよく、例えば、シク口プロピル、シク口ブチル、 シクロペンチノレ、 シクロへキシノレ、 シクロへプチノレ、 シクロォクチノレ、 ノノレァダ マンチル、ァダマンチノレ、ビシクロ [2. 2. 1]へプチノレ、ビシクロ [2. 2. 2]ォクチノレ、 ビシク口 [3. 3. 0]ォクチル、 ビシク口 [3. 3. 1]ノニルなどが挙げられる。
ァリールおよびァラルキルのァリール部分としては、 例えば単環性または 2以 上の縮合環からなる、 炭素数 6〜14のァリール、 より具体的にはフエニル、 ナフ チル、 インデュル、 アントラニルなどが挙げられる。
ァラルキルとしては、 例えばそのァリール部分が単環性または 2以上の縮合環 からなる、炭素数 7〜15のァラルキル、 より具体的には、ベンジル、フエネチノレ、 ベンズヒ ドリル、 ナフチルメチルなどが挙げられる。
芳香族複素環基としては、 例えば窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ば れる少なくとも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性芳香族複素環基、 3〜8 員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選 ばれる少なくとも 1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などが挙げられ、 環構 成原子数が 5〜14の芳香族複素環基が好ましく、 より具体的には、 フリル、 チェ ュル、 ピロリル、 ィミダゾリル、 ビラゾリル、 トリアゾリル、 テトラゾリル、 ォ キサゾリル、チアゾリル、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 トリアジニル、 インドリル、 インダゾリル、 ベンゾイミダゾリル、 ベンゾォキサ ゾリル、 ベンゾチアゾリル、 キノリノレ、 イソキノリノレ、 フタラジュル、 ナフチリ ジニル、 キノキサリニル、 キナゾリニル、 シンノリニル、 プリニルなどが挙げら れる。
脂環式複素環基としては、 例えば窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ば れる少なくとも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性脂環式複素環基、 3〜8 員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選 ばれる少なくとも 1個の原子を含む縮環性脂環式複素環基などが挙げられ、 より 具体的には、 ピロリジニル、 2, 5-ジォキソピロリジニル、 チアゾリジニル、 ォキ サゾリジニル、 2-ォキソォキサゾリジニル、 ピペリジニル、 ピぺラジェル、 ホモ ピペラジニル、 モルホリニル、 チオモルホリニノレ、 テトラヒドロビラニル、 テト ラヒ ドロチォピラエル、 テトラヒドロフリル、 テトラヒドロキノリル、 テトラヒ ドロイソキノリル、 テトラヒ ドロキノキサリニル、 ォクタヒドロキノリル、 ジヒ ドロインドリノレ、 1, 3 -ジォキソイソインドリニノレ、 1, 3 -ジォキソラニル、 1, 3 -ジ ォキソラン- 2-スピロシク口ペンチルなどが挙げられる。
隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基としては、 例えば少なく とも 1個の窒素原子を含む 5員または 6員の単環性複素環基 （該単環性複素環基 は、 他の窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、 3〜8 員の環 が縮合した二環または三環性で少なくとも 1個の窒素原子を含む縮環性複素環基 (該縮環性複素環基は、 他の窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を含んでいても よい） などが挙げられ、 より具体的には、 ピロリジニル、 チアゾリジニル、 ォキ サゾリジニル、 ピペリジノ、ホモピペリジノ、 ピペラジ -ル、ホモピぺラジュノレ、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 テトラヒ ドロキノリル、 テトラヒ ドロイソキノリ ル、 ォクタヒ ドロキノリノレ、 ベンゾィミダゾリノレ、 ィンダゾリノレ、 インドリノレ、 イソインドリル、 プリニル、 ジヒドロインドリル、 ピロリル、 ピラゾリル、 トリ ァゾリル、 テトラゾリル、 イミダゾリルなどが挙げられる。
ハロゲンとしては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素の各原子が挙げられる。
置換ァリール、 置換ァラルキル、 置換芳香族複素環基および置換脂環式複素環 基の置換基としては、例えば同一または異なって、置換数 1〜3の置換もしくは非 置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァ リールォキシ、 置換もしくは非置換のァロイル、 置換もしくは非置換のァラルキ ル、 置換もしくは非置換のァラルキルォキシ、 置換もしくは非置換の低級アルケ ニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルコ キシ、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、 置換もしくは非置換の 低級アルキルチオ、 置換もしくは非置換の低級アルキルスルホ -ル、 置換もしく は非置換の低級アル力ノィル、 モノもしくはジ低級アルキル置換力ルバモイル、 モノもしくはジ低級アルキル置換アミノ、 ハロゲン、 カルボキシ、 ヒドロキシ、 ニトロ、 ァミノ、 シァノなどを挙げることができる。 ここで、 低級アルケニルと しては、例えば直鎖状または分枝鎖状の炭素原子数 2〜6のァルケニル、 より具体 的にはビュル、 ァリル、 1-プロぺニル、 メタクリル、 ブテニル、 クロチノレ、 ペン テュル、 へキセニルなどが挙げられ、 低級アルキニルとしては、 例えば直鎖状ま たは分枝鎖状の炭素原子数 2〜6のアルキニル、 より具体的にはェチニル、プロピ ニル、 ブチュル、 ペンチュル、 へキシニルなどが挙げられる。 低級アルケニノレお よび低級アルキニルにおける不飽和結合の個数は特に限定されないが、 好ましく は 1個である。 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルコキシカルボニル、 低 級アルキルチオ、 低級アルキルスルホニル、 低級アルカノィル、 モノもしくはジ 低級アルキル置換力ルバモイルおよびモノもしくはジ低級アルキル置換ァミノの 低級アルキル部分は、 前記低級アルキルと同義である。 ァラルキルおよびァラル キルォキシのァラルキル部分は前記ァラルキルと同義である。 ァリール、 アト ルォキシおよびァロイルのァリール部分は前記ァリールと同義である。 ハロゲン は前記ハロゲンと同義である。 置換低級アルキル、 置換ァリール、 置換ァリール ォキシ、 置換ァロイル、 置換ァラルキル、 置換ァラルキルォキシ、 置換低級アル ケニル、 置換低級アルキニル、 置換低級アルコキシ、 置換低級アルコキシカルボ ニル、 置換低級アルキルチオ、 置換低級アルキルスルホニルおよび置換低級アル カノィルの置換基としては、例えば同一または異なって置換数 1〜3のヒ ドロキシ、 前記と同義のハロゲン、 カルボキシ、 スルホ、 ホスホノ、 これらの酸性基から誘 導されるエステル (低級アルキルエステル、 ァラルキルエステル、 ァリールエス テルなど； これらエステルの低級アルキル部分、 ァラルキル部分およびァリール 部分はそれぞれ前記と同義である） などを挙げることができる。 ジ低級アルキル 置換力ルバモイルおよびジ低級アルキル置換アミノにおいて、 それぞれカルバモ ィルおよびァミノに結合する 2個の低級アルキルは同一でも異なっていてもよレ、。 置換低級アルキルの置換基としては、 例えば同一または異なって置換数 1〜3 の低級アルコキシ、 ヒドロキシ、 シァノ、 アジド、 カルボキシ、 ホスホノもしく はこれらの酸性基から誘導されるエステル （低級アルキルエステル、 ァラルキル エステル、 ァリールエステルなど ； これらエステルの低級アルキル部分、 ァラル キル部分およびァリール部分はそれぞれ前記と同義である）、 低級アルキルチオ、 低級アルキルァミノカルボニル、 低級アルコキシカルボニル、 置換もしくは非置 換の芳香族複素環基、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基、 - NRUR12 (式中、 R11 および R12は同一または異なって水素原子、 低級アルキル、低級アルカノィル、 ァ リール、 ァラルキルまたはァラルキルォキシを表すか、 R11と R12が隣接する窒素 原子と一緒になつて複素環基を形成する）、ハロゲン、低級アルキルで置換されて いてもよいァリ一ルスルホニルォキシ、 低級アルキルスルホニル、 低級アルキノレ スルホニルォキシ、 トリフルォロメタンスルホニルォキシなどが挙げられる。 こ こで、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルキルチオ、 低級アルキルァミノ カルボエル、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルカノィル、 低級アルキルで置 換されていてもよいァリールスルホニルォキシ、 低級アルキルスルホニルおよび 低級アルキルスルホニルォキシの低級アルキル部分は、 前記低級アルキルと同義 である。 ァ Vールおよぴァリ一ルスルホニルォキシのァリール部分は前記ァリ一 ルと同義である。 ァラルキルおよびァラルキルォキシのァラルキル部分は、 前記 ァラルキルと同義である。 ハロゲン、 芳香族複素環基、 脂環式複素環基および隣 接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基は、 それぞれ前記と同義であ る。 置換芳香族複素環基および置換脂環式複素環基の置換基は、 前記と同義であ る。
なお、 式 （I I ) において、 V1または V2の置換位置は特に限定されることはな く、 それぞれ環上の任意の位置に置換可能である。 また、 V1または V2が水素原子 以外の置換基である場合、 それらが結合する炭素原子の立体配置は sまたは尺の いずれでもよい。 nbは 0であることが好ましい。
スルホニル尿素抗糖尿病剤とは、 スルホ-ル尿素構造またはスルホンアミ ド構 造を有するインスリン分泌促進物質を意味する。具体的には、ダリべンクラミ ド、 グリビジド、 グリクラジド、 グリメピリ ド、 トラザミ ド、 トルプタミ ド、 ァセト へキサミド、 カルプタミ ド、 クロルプロパミ ド、 グリポルヌリ ド、 グリキドン、 グリセンチド、 グリソラミ ド、 グリソキセピド、 グリクロビラミ ド、 グリシクラ ミ ド、 ダリブゾールなどが挙げられる。 好ましくは、 ダリベンクラミ ド、 グリク ラジドまたはグリメピリ ドが挙げられ、 特に好ましくは、 グリペンクラミ ドが挙 げられる。 6 非スルホニル尿素 K + A T Pチャンネルプロッカー抗糖尿病剤とは、 スルホ二 ル尿素構造またはスルホンアミ ド構造を有しないが、 スルホニル尿素抗糖尿病剤 と同様 K + A T Pチヤンネルを抑制することが知られているインスリン分泌促進 物質を意味する。 具体的には、 リパグリニド、 ナテグリニド、 ミツグリニドなど が挙げられる。
化合物（ I )および化合物（I I ) の薬理学的に許容される塩には、酸付加塩、 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン付加塩などの塩基付加塩、 アミノ酸付加塩 などが包含される。 薬理学的に許容される酸付加塩としては、 例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩などの無機酸塩、 醉酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸 塩、 クェン酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。 薬理学的に許容される金 属塩としては、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩、 マグ ネシゥム塩、 カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩のほか、 アルミニウム塩、 亜鉛塩などを挙げることができ、 薬理学的に許容される有機アミン付加塩として は、 例えば、 モルホリン、 ピぺリジンなどの有機ァミン付加塩を挙げることがで きる。 薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、 例えば、 リジン、 グリシ ン、 フエ二ルァラニンなどの付加塩を挙げることができる。
スルホニル尿素抗糖尿病剤およぴ非スルホ二ル尿素 K + A T Pチャンネルブロ ッ力ー抗糖尿病剤もその薬理学的に許容される塩の形態で使用することができ、 該薬理学的に許容される塩は、 化合物 （I ) の薬理学的に許容される塩と同義で める。
化合物 （1 )、 化合物 （1 1 )、 スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル 尿素 K + A T Pチャンネルプロッ力ー抗糖尿病剤並びにそれらの薬理学的に許容 される塩は、 水和物または溶媒和物の形で存在することもあるが、 これら付加物 も本発明に使用することができる。 溶媒和物を形成する溶媒の種類は薬理学的に 許容されるものであれば特に限定されないが、 例えば、 エタノール、 アセトンな どが挙げられる。 化合物 （1 )、 化合物 （1 1 )、 スルホニル尿素抗糖尿病剤およ び非スルホニル尿素 K + A T Pチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の中には 1 また は 2個以上の不斉炭素を有するものもあるが、 純粋な形態の光学異性体もしくは ジァステレオ異性体、 これら異性体の任意の混合物、 またはラセミ体など、 いず れも本発明に使用することができる。 また、 化合物 （1)、 化合物 （1 1 )、 スル ホ -ル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素 K + A T Pチヤンネルブロッカー 抗糖尿病剤が二重結合を含む場合には、 その配置は または ^のいずれであって もよく、 化合物 （1)、 化合物 （1 1)、 スルホニル尿素抗糖尿病剤または非スル ホニル尿素 K + A T Pチヤンネルブロッカー抗糖尿病剤に互変異性体が存在しう る場合には、 いずれの互変異性体であってもよく、 すべての可能な異性体おょぴ それらの混合物を本発明に使用することができる。
化合物 （I) の製造方法は、 国際公開 W098/15555号公報、 特開平 3- 204880号 公報、 国際公開 WO00/01388号公報、 ジャーナル ·ォブ ·メディシナル 'ケミスト リー、 35卷、 3578頁 （1992年）、 ジャーナノレ'ォブ 'メデイシナル'ケミストリ 一、 36卷、 2508頁 （1993年）、 ジャーナル ·ォブ■へテ口サイクリック 'ケミス トリー、 30卷、 241頁 （1993年） などに記載されている。 化合物 （I I) の製造 方法は、国際公開 TO01/47931号公報に記載されている。従って、 これらの文献に 開示された方法に従って、 または試薬もしくは反応原料を適宜変更—し、 さらに必 要に応じてそれらの方法に適宜の修飾もしくは改変を加えることにより、 当業者 は化合物 （ I) および化合物 （I I) を合成できる。
これらの製造方法において得られる中間体化合物および目的化合物は、 有機合 成化学で常用される精製方法、 例えば中和、 濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再 結晶、 各種クロマトグラフィーなどの手段により単離■精製することができる。 また、 中間体化合物は、 特に精製することなく次の反応に供することも可能であ る。 化合物 （I) または化合物 （ I I ) の薬理学的に許容される塩を製造する場 合には、 化合物 （I ) または化合物 （ I I) の塩が得られるときはそのまま精製 すればよく、 また遊離の形で得られるときは適当な溶媒に溶解または懸濁し、 酸 または塩基を加えて、 塩を形成させればよい。 塩の形態で得られた目的物質を遊 離形態に変換した後、 所望の塩に変換することも可能である。
化合物 （I) として、 好ましくは、 式 （I ) において、 R2aが低級アルキルまた は置換もしくは非置換のァリールであり、 R3aが水素原子または置換もしくは非置 換のァラルキルであり、 X2が水素原子であり、 naが 0である化合物が挙げられ、 化合物 （I I) として、 好ましくは、 式 （I I) において、 Χ〜Υ··'Ζが RlbN— C= 0 (式中、 Rlbは前記と同義である） であり、 R2bが水素原子、 置換もしくは非置換 の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリ ールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基であり、 R3bが水素原子または低 級アルキルであり、 V1が水素原子であり、 V2が置換低級アルキルであり、 nbが 0 である化合物が挙げられる。 さらに好ましくは、 式 （I) において、 Rlaが水素原 子、 プロピル、 シクロペンチルまたは iar -ブチルであり、 R2aが ？"プロピル、 ェチルまたはべンジルであり、 R3aが水素原子、 メチルまたはべンジルであり、 X1 が水素原子、 低級アルキルまたは置換もしくは非置換のァラルキルであり、 X2が 水素原子であり、 na が 0である化合物 ( 1)、 式 ( I I ) において、 Χ···Υ···Ζ が RlboN_C = 0 (式中、 Rlbcはェチル、 プロピル、 シクロプロピルメチルまたはベン ジルを表す） であり、 R2bが ^プロピル、 シクロブチルまたはシクロペンチルであ り、 R3bが水素原子であり、 V1が水素原子であり、 V2がピコリルであり、 nb 力 S 0 である化合物 ( I I ) が挙げられる。
また、 より具体的には、 好ましい化合物 （1)、 化合物 （I I) またはそれらの 薬理学的に許容される塩として、 以下を例示することができる。 これらのうち、 化合物 1 6、 化合物 18〜 20、 化合物 23、 化合物 31、 化合物 35、 化合物 37、 化合物 43、 化合物 5 5、 化合物 98、 化合物 104、 化合物 1 06、 化 合物 1 10および化合物 1 1 2が特に好ましい。 また、 これらの化合物の遊離形 態の化合物または他の薬理学的に許容される塩も好ましい。 なお、 化合物 （1)、 化合物 （I I) またはそれらの薬理学的に許容される塩はこれらの化合物に限定 されないことに留意すべきである。 これらのほか、特開平 3 - 204880号公報または 国際公開 W098/15555 号公報に具体的に記載された化合物またはその薬理学的に 許容される塩も化合物 （1)、 化合物 （I I) またはそれらの薬理学的に許容され る塩として好ましい。
以下に、化合物 （1)、 化合物 （I I) またはそれらの薬理学的に許容される塩 の具体例を示す。
化合物 1： (7?) -8-ェチル- 7， 8-ジヒ ドロ- 2- (3 -ノルァダマンチル） - 4 -プロピル- 1/ ィミダゾ [2， 1- i]プリン- 5(4 -オン L-酒石酸塩
化合物 2： (5) -8-ェチル -7, 8-ジヒ ドロ- 2 -（3 -ノルァダマンチル） - 4 -プロピル- H JP03/06136 ィミダゾ [2, プリン- 5 U) -オン D-酒石酸塩
化合物 3 ： (7?) -7, 8 -ジヒ ドロ- 8-ィソプロピル- 2- (3-ノルァダマンチル） - 4 -プロピ ル - 1^ィミダゾ [2, 1- ]プリン- 5(4 -オン 塩酸塩
化合物 4： (S)-7, 8 -ジヒ ドロ- 8-イソプロピル- 2- (3-ノルァダマンチル） -4-プロピ ル- 1 イミダゾ [2， 1- ]プリン- 5 (4 ^-オン 塩酸塩
化合物 5 ： 7， 8 -ジヒ ドロ- 2- (3-ノルァダマンチル） -4-プロピノレー Hィ ミダゾ [2， 1- i]プリン- 5 (4/ -オン 塩酸塩
化合物 6： (7?)- 2-シク口ペンチル- 7, 8 -ジヒ ドロ- 8-メチル -4-プロピル- 1 ィミダ ゾ [2, 1- i]プリン- 5(4^)-オン 塩酸塩
化合物 7： R) - 2 -シク口ペンチル- 8 -ェチル _7， 8-ジヒ ドロ _4 -プロピル- lv^ィミダ ゾ [2， 1- ]プリン-5(4 -ォン L-酒石酸塩
化合物 8 ： ( )で2 -シク口ペンチル- 8 -ェチル -7， 8-ジヒ ドロ- 4-プロピル- 1^ィミダ ゾ [2， 1- i]プリン -5 (4/ -オン D-酒石酸塩
化合物 9 ： 2 -シク口ペンチル- 7, 8 -ジヒ ドロ- 8-ィソプロピル - 4-プロピノレ- 1 ィミダゾ [2, 1-i]プリン- 5 (4 -オン 塩酸塩
化合物 1 0 ： (5) -2-シク口ペンチノレ - 7， 8 -ジヒ ドロ- 8-ィソプロピル- 4 -プロピル - 1^ィミダゾ [2， 1- i]プリン - 5(4 -オン 塩酸塩
化合物 1 1： ( - 2-シクロペンチル- 7, 8-ジヒ ドロ- 8-ィソブチル -4-プロピル- 1 ィミダゾ [2， 1- ]プリン -5(4 -オン L -酒石酸塩
化合物 1 2 ： ( -8- e_r -プチル- 2-シクロペンチル- 7， 8-ジヒ ドロ- 4-プロピル - ィミダゾ [2, 1- ]プリン - 5(4 -オン 塩酸塩
化合物 1 3 :8-ブチル -2-シク口ペンチル- 7， 8 -ジヒ ドロ- 4-プロピル- L ^ィミダゾ [2, ]プリン- 5(4 -オン 塩酸塩
化合物 1 4 ： (5)- 8-シクロへキシノレメチル -2-シクロペンチノレ- 7， 8-ジヒ ドロ- 4 - プロピル _1 イミダゾ [2, 1-i]プリ ン- 5(4^)-オン 塩酸塩
化合物 1 5 ： ( )- 2 -シクロペンチル- 7, 8-ジヒ ドロ- 8-フエ二ル- 4-プロピル- 1 イミダゾ [2， 1 - i]プリン- 5(4 -オン 塩酸塩
化合物 1 6 ： 0?)- 8-ベンジル- 2-シクロペンチル- 7, 8-ジヒ ドロ- 4 -プロピル- 1 ィミダゾ [2， プリン- 5 (4τ¾) -オン塩酸塩 化合物 1 7 ： (6) -8-ベンジル -2-シク口ペンチル -7, 8-ジヒ ドロ- 4-プロピル- 1 ィミダゾ [2, l- ]プリン- 5 -オン 塩酸塩
化合物 18 :2-シクロペンチル- 8- (4-フルォロベンジル） -7， 8-ジヒ ドロ -4-プロピ ル- 1^·ィミダゾ [2, 1- i]プリン- 5 (4^) -オン 塩酸塩
化合物 1 9 :2-シク口ペンチル- 8- (3-フルォロベンジル） -7, 8-ジヒ ドロ- 4-プロピ ル- 1^ィミダゾ [2， 1- i]プリン- 5 (4 -オン 塩酸塩
化合物 20 :8- (4-クロロベンジル） -2 -シク口ペンチノレ- 7， 8-ジヒ ドロ- 4-プロピル - 1^ィミダゾ [2, 1- i]プリン- 5(4 -オン 塩酸塩
化合物 21 :8— (3-クロロべンジノレ）— 2 -シク口ペンチノレ- 7， 8-ジヒ ドロ- 4一プロピノレ - 1^ィミダゾ [2， l-i]プリン- 5 (4 -オン 塩酸塩
化合物 22 :8- (2, 6-ジク口口べンジノレ）- 2-シク口ペンチノレ- 7， 8—ジヒ ドロ- 4 -プロ ピル ィミダゾ [2， 1- i]プリン -5 (4 -オン 塩酸塩
化合物 23 :8- (4-ブロモベンジル） -2-シク口ペンチル- 7,8-ジヒ ドロ- 4-プロピル - 1^ィミダゾ [2,卜 ]プリン- 5 (4 -オン 塩酸塩
化合物 24 :8- (3-ブロモベンジノレ）- 2 -シク口ペンチル- 7, 8-ジヒ ドロ -4-プロピル -1 イミダゾ [2,1- i]プリン- 5(4 -オン 塩酸塩
化合物 25 :2 -シク口ペンチル- 7, 8-ジヒ ドロ- 8- (4-メ トキシベンジル） -4-プロピ ル - 1^·ィミダゾ [2， 1- i]プリン- 5(4 -オン 塩酸塩
化合物 26 :2-シクロペンチル- 7,8-ジヒ ドロ- 8- (4-二トロベンジル） -4 -プロピル -1 イミダゾ [2， 1- i]プリン- 5 (4 -オン 塩酸塩
化合物 27 ： (7?) -8- (4-ベンジルォキシベンジル） -2-シクロペンチル- 7， 8-ジヒ ド ロ- 4-プロピル- 1^·ィミダゾ [2，卜 ]プリン- 5 (4 -オン 塩酸塩
化合物 28 ： (6) -8- (4 -べンジノレオキシべンジノレ） -2-シクロべンチル -7, 8-ジヒ ド ロ- 4_プロピル- 1 ィミダゾ [2，卜 i]プリン- 5 (4 -オン 塩酸塩
化合物 29 ： (7?)-8-ベンジル -2-シク口ペンチル- 7， 8-ジヒ ドロ- 1 -メチル- 4-プロ ピル- 1^ィミダゾ [2， l-ί]プリン- 5 (4 -オン 塩酸塩
化合物 30 ： 2-シク口ペンチル- 7， 8-ジヒ ドロ- 8-ジフエニルメチル -4-プロピル - 1^ィミダゾ [2， 1-ί]プリン- 5 (AH) -オン 塩酸塩
化合物 3 1 :2 -シク口ペンチル- 7， 8-ジヒ ドロ- 8-フエネチル -4-プロピル - 1^"ィミ ダゾ [2, 1- i]プリン- 5 (4 -オン塩酸塩
化合物 3 2 ： ( ) -4， 8-ジベンジル- 2-シクロペンチル- 7, 8-ジヒ ドロ- 1 イミダゾ [2, 1- i]プリン- 5 (4 -オン塩酸塩
化合物 3 3： 0?) - 8-ベンジル- 7, 8 -ジヒ ドロ- 4-プロピル- 1/ ィミダゾ [2, プリ ン- 5 (4^ -オン塩酸塩
化合物 3 4： 1, 8 -ジベンジル- 7， 8-ジヒ ドロ- 4-プロピル - 1 ィミダゾ [2, 1-i] プリン- 5 (4^) -オン塩酸塩
化合物 3 5： ?) - 8-ベンジル- 7, 8 -ジヒ ドロ- 2， 4-ジプロピル- 1 ィミダゾ [2， プリン- 5 (4J¾) -ォン塩酸塩
化合物 3 6 ： (；?) - 8-ベンジル- 2-シクロプロピル - 7, 8 -ジヒ ドロ- 4-プロピル - ィミダゾ [2, 1- i]プリン- 5 (4 -オン塩酸塩
化合物 3 7： (7?) -8-ベンジル- 2 -シク口ブチル -7, 8-ジヒ ドロ- 4-プロピル- 1^ィミ ダゾ [2， 1-i]プリン - 5 (4 -オン塩酸塩
化合物 3 8 ： (R) -8-ベンジル- 2-シク口へキシル -7， 8 -ジヒ ドロ— 4—プロピノレ— 1 ィミダゾ [2， プリン- 5 (4劝 -オン塩酸塩
化合物 3 9： ( ) -8 -ベンジル- 7， 8 -ジヒ ド口 -2- (3-ノルァダマンチル） -4 -プロピル -1^ィミダゾ [2， 1- i]プリン- 5 (4 -オン 塩酸塩
化合物 4 0： 8-ベンジル- 2-シクロペンチルメチル- 7, 8-ジヒ ドロ- 4-プロピル - 1^ィミダゾ [2，卜 i]プリン -5 (4 -オン塩酸塩
化合物 4 1： (7?) - 8 -ベンジル- 7， 8 -ジヒ ドロ- 2 -ィソプロピル -4-プロピル- 1 ィミ ダゾ [2， 1-i]プリン 5 (4 -オン 塩酸塩
化合物 4 2： (/?) -8-ベンジル -2- (3 -フリル）- 7， 8-ジヒ ドロ -4-プロピル ィミダ ゾ [2， プリン- 5 (4 オン 塩酸塩
化合物 4 3 ： (/?) - 8_ベンジル -2- ieri-ブチル - 7, 8-ジヒ ドロ- 4-プロピル- 1^イミ ダゾ [2, 1-i]プリン- 5 础 -オン塩酸塩
化合物 4 4： (7?) -8-ベンジル- 7, 8-ジヒ ドロ- 4-プロピル- 2- (3-チェ二ル）- I ィミ ダゾ [2， プリン- 5 i h -ォン塩酸塩
化合物 4 5 : 8- (4-ブロモベンジル） - 2-シク口へキシル -7， 8-ジヒ ドロ- 4-プロピル - 1 イミダゾ [2， プリン- 5 (4 -オン塩酸塩 化合物 46 :8 -（4-クロ口ベンジル） -7， 8-ジヒ ドロ- 2， 4-ジプロピル _1 ィミダゾ [2, 1- ]プリン- 5 (4 -オン塩酸塩
化合物 47 :8- (4 -クロロベンジル） -2-シク口へキシノレ- 4-プロピル - 7， 8 -ジヒ ドロ - 1^ィミダゾ [2, 1- i]プリン- 5(4 -オン塩酸塩
化合物 4 8 ： 8 -（4-ク口口ベンジル） -2-シクロブチル -4 -プロピル - 7， 8 -ジヒ ドロ - 1^ィミダゾ [2， 1-i]プリン- 5 (4 -オン塩酸塩
化合物 49 :8- (4-フルォロベンジル） - 2， 4-ジプロピル- 7， 8-ジヒ ドロ- 1H-イミダ ゾ [2,1- ]プリン- 5(4^)-オン 塩酸塩
化合物 50 :2-シク口へキシル -8- (4-フルォ口べンジル） -7, 8-ジヒ ドロ -4-プロピ ル- 1^ィミダゾ [2， 1 - i]プリン- 5(4^)-オン 塩酸塩
化合物 5 1： ( )- 2 -シクロブチル- 8- (3 -フルォロベンジル） -7， 8-ジヒ ドロ- 4-プロ ピル- 1 イミダゾ [2, プリン - 5(4τ¾>-オン塩酸塩
化合物 5 2 ： 2-ブチル -8- (4-フルォロベンジル） -7, 8-ジヒ ドロ- 4-プロピル- 1 ィミダゾ [2， 1 - ]プリン- 5(4 -オン 塩酸塩
化合物 5 3 ： 8- (4-フルォロベンジル） -2- (2-フリル）- 7， 8-ジヒ ドロ- 4-プロピル - 1^ィミダゾ [2， 1- i]プリン- 5(4 -オン塩酸塩
化合物 54： 0?) -8 -（4 -フルォ口べンジル） -2- (3-フリル）- 7, 8 -ジヒドロ- 4-プロピ ル- 1 イミダゾ [2， 1-i]プリン- 5 (4 -オン
化合物 5 5 ： ( ?) -2 - iari -ブチル -8- (4-フルォロベンジル） -7， 8-ジヒ ドロ -4-プロ ピル- 1^"ィミダゾ [2， 1- i]プリン- 5 (4 -オン塩酸塩
化合物 5 6 :8- (3-フルォロベンジル） - 7， 8 -ジヒ ドロ- 2, 4-ジプロピル- 1 イミダ ゾ [2, 1- i]プリン - 5(4¾ -オン塩酸塩
化合物 5 7 :2-シクロブチル- 8- (3-フルォ口べンジル）_7, 8-ジヒ ドロ- 4-プロピル - 1^イミダゾ [2， 1- i]プリン- 5(4 -オン塩酸塩
化合物 5 8 ： 8- (3-フルォロベンジル） - 7， 8-ジヒ ドロ- 2 -ィソブチノレ- 4-プロピノレ -1^ィミダゾ [2， プリン- 5 (4 -オン
化合物 5 9 ： 2- (4-ブロモフエニル） - 8- (3-フルォロベンジル） -7, 8-ジヒ ドロ- 4- プロピル- 1^ィミダゾ [2, 1- i]プリン -5 (4 -オン塩酸塩
化合物 6 0 ： 8- (2-フルォロベンジル） -7, 8-ジヒ ドロ- 2-ィソブチル- 4-プロピル ~\H- ミダゾ [2， 1- i]プリン- 5 (4/カ-オン
化合物 6 1 :2-シク口ペンチル -8- (3-メチルベンジル） - 7， 8-ジヒ ドロ- 4 -プロピル - 1 ^ィミダゾ [2, プリン- 5 (4 -ォン
化合物 6 2 ： 2 -シクロペンチル- 7， 8-ジヒ ドロ- 8- (3—ョードベンジル） -4-プロピ ル- 1 イミダゾ [2, 1- /]プリン - 5(4 -オン 塩酸塩
化合物 6 3 ： 2 -シク口ペンチル- 8 -（2， 3-ジフルォロベンジル） -7， 8-ジヒ ドロ- 4- プロピル - 1 イミダゾ [2， 1- i]プリン - 5(4 -オン塩酸塩
化合物 6 4 ： 2-シクロペンチル- 8- (2， 5-ジフルォロベンジル） -7， 8-ジヒ ドロ _4 - プロピル ィミダゾ [2，卜 ]プリン 5 (4 -オン塩酸塩
化合物 6 5 :8- (2， 5-ジクロロべンジル） -2-シクロペンチル- 7, 8-ジヒ ドロ- 4-プロ ピル- 1^·ィミダゾ [2, 1- i]プリン- 5 (4 _オン塩酸塩
化合物 6 6 ： [2 -シク口ペンチル- 7， 8 -ジヒ ドロ- 4-プロピル- 1^ィミダゾ [2， 1 - i] プリン- 5(4^-オン] -8-スピロ- -シク口ペンタン 塩酸塩
化合物 6 7 ： [7, 8-ジヒ ドロ- 2- (3-ノルァダマンチル） -4-プロピル- 1^イミダゾ [2, 1- i]プリン- 5 (4 -オン ]_8-スピロ- -シクロペンタン
化合物 6 8 ： (5) - 8- ier -プチル- 7， 8-ジヒ ド口 -2- (3-ノルァダマンチノレ） -4-プロ ピル- 1^ィミダゾ [2， 1-i]プリン 5 (4 -オン 塩酸塩
化合物 6 9 ： (5)- 8- eri-ブチル -2 -（3-フリル）- 7， 8 -ジヒ ドロ- 4-プロピル- 1 ィ ミダゾ [2, 1-i]プリン- 5(4^)-オン
化合物 7 0 ： ( )-8-2^^-ブチル-7，8-ジヒ ドロ- 2- (3， 5-ジメチルイソォキサゾー ル- 4-ィル） -4-プロピル ィミダゾ [2， 1- i]プリン- 5 (4^)-オン 塩酸塩 化合物 7 1 ： (5)- 7， 8 -ジヒドロ- 2， 8-ジィソプロピル -4-プロピル- 1^ィミダゾ [2, 1 - i]プリン- 5(4 -オン塩酸塩
化合物 7 2 ： [2 -シク口ペンチル- 7, 8-ジヒ ドロ- 4-プロピル- 1 イミダゾ [2， 1-i] プリン - 5(4τ¾)_オン]- 8-スピロ- -シク口へキサン 塩酸塩
化合物 7 3 :8- (3-シァノベンジル）_2 -シク口ペンチル- 7， 8-ジヒ ドロ- 4-プロピル -1/ イミダゾ [2, プリン 5(4劝-オン
化合物 74： (R) -8-ベンジノレ- 2-シク口ペンチル- 4-ェチル- 7， 8 -ジヒドロ- 1^ィミ ダゾ [2， 1- i]プリン -5 (4 オン塩酸塩 化合物 7 5 ： 8 -ベンジル- 2 -シク口ペンチル- 4-シク口プロピルメチノレ- 7， 8- ジヒ ドロ -IH- ミダゾ [2， 1-i]プリン- 5 {AH) -オン
化合物 7 6： 0?) -8-ベンジル- 2 -シク口プロピルメチル- 7, 8-ジヒ ドロ- 4 -プロピル - I ィミダゾ [2， 1- i]プリン- 5 (4 ^-オン 塩酸塩
化合物 7 7 :8- (3-カルボキシベンジル） -2 -シクロペンチル- 7, 8 -ジヒ ドロ- 4-プロ ピル- 1^ィミダゾ [2， 1-i]プリン- 5 { H) -オン
化合物 7 8 ： 2-シク口ペンチノレ- 7， 8-ジヒ ドロ- 8- (α， α -ジメチノレべンジノレ） -4- プロピル- 1^ィミダゾ [2， プリン- 5 (4/ -オン
化合物 7 9 ： (7?) -8- (4 -ヒ ドロキシベンジル） - 7, 8-ジヒ ドロ- 4 -プロピル- 2- (3-ピ リジル）_1 イミダゾ [2， プリン- 5(4 -オン
化合物 8 0： ( ?)-8-ベンジル- 7， 8-ジヒ ドロ- 4-プロピル- 2- (3-ピリジル） -1/"ィミ ダゾ [2， 1-i]プリン_5 (4/力 -オン
化合物 8 1 ： ( )- 8-ベンジル- 7， 8-ジヒ ドロ- 2-フエニル- 4-プロピル- 1 ^ィミダゾ [2, 1- _]プリン -5(4J¾ -オン
化合物 8 2 ： (；?) -8-ベンジル- 7, 8-ジヒ ドロ- 2- (2, 2, 3, 3-テトラメチルシクロプ 口ピル）- 4-プロピル - 1 ィミダゾ [2， 1 - ]プリン _5(4 -オン
化合物 8 3 ： {R) - 8-ベンジル- 7， 8-ジヒ ドロ- 2 -（3， 4-メチレンジォキシフエ二 ル） - 4-プロピノレ- 1 ィミダゾ [2， 1-i]プリン- 5 (4^>-オン
化合物 8 4： (；?)-8-ベンジル- 7， 8-ジヒ ドロ -4-プロピル- 2- (4-ピリジル） -1^ィミ ダゾ [2， プリン- 5 (4/ -オン
化合物 8 5： 8-ベンジル- 7,8-ジヒ ドロ- 4-プロピノレ- 2- (2 -ビラジル） -1 ィミ ダゾ [2, 1-i]プリン- 5 -オン
化合物 8 6： 8 -ベンジル- 7， 8 -ジヒ ドロ- 4-プロピル- 2-（2 -チェニル） - 1 イミ ダゾ [2, 1-i]プリン- 5 (4H) -ォン
化合物 8 7： ( ) -8-ベンジル- 2-シクロペンチル- 7,8-ジヒ ドロ _4 -メチル- L ^ィミ ダゾ [2， 1-i]プリン- 5 (4/1) -オン
化合物 8 8 ： 0?)- 8 -ベンジル- 2-シクロペンチル- 7， 8-ジヒ ドロ- 4-フエ二ゾレ- 1^~ ィミダゾ [2， 1 -/]プリン -5(4τ¾ -オン
化合物 8 9 ： 8- (4- er -プチルベンジル） -2-シクロペンチル- 7， 8 -ジヒ ドロ- 4-プ 口ピル- 1^ィミダゾ [2， プリン- 5 (4劝-オン
化合物 9 0 : 2-シク口ペンチル- 7， 8-ジヒ ドロ- 8_ (2-フエニルベンジノレ） - 4-プロピ ル -1 ^ィミダゾ [2， プリン -5 (4Λ0 -オン
化合物 9 1 ： 2-シクロペンチル- 7, 8-ジヒ ドロ- 8_ (3-トリフルォロメチノレべンジ ル）- 4-プロピル - 1^ィミダゾ [2， 1- i]プリン- 5 (4^) -オン
化合物 9 2 ： 2 -シク口ペンチル- 8- [3- (2 -フゾレオ口フエノキシ）ベンジル] -7, 8-ジ ヒ ドロ- 4 -プロピル - 1 イミダゾ [2, 1 - ]プリン- 5 (4^) -オン
化合物 9 3 : 2-シク口ペンチル -7, 8-ジヒ ドロ- 8 -（3-フエノキシベンジノレ）- 4 -プロ ピル - 1 ィミダゾ [2， 1- ί]プリン -5 (4/力-オン
化合物 9 4 : 2-シクロペンチル -7， 8-ジヒ ドロ- 8 -（3-トリフルォロメ トキシベンジ ル）- 4-プロピル -1^ィミダゾ [2， 1- ]プリン- 5 (4^) -オン
化合物 9 5 ： 8-ビス (3, 5-ト リフルォロメチノレべンジノレ）- 2 -シク口ペンチル -7， 8 - ジヒ ドロ -4-プロピル _1 イミダゾ [2， 1 i]プリン -5 (4/ -オン
化合物 9 6 ： 8 -ベンジル- 2-シクロペンチル -7， 8 -ジヒ ドロ- 8 -メチル _4 -プロピル ミダゾ [2，ト ]プリン -5 (4 -オン
化合物 9 7 ： (5) -2-シク口ペンチル- 7， 8-ジヒ ドロ- 8_ (4-ピコリル）- 4- (/?~プロピ ノレ） - 1^ィミダゾ [2， 1-i]プリン- 5 {AH) -オン
化合物 9 8 ： (/?) - 2-シクロペンチル- 7， 8-ジヒ ドロ- 8 -（4-ピコリル）- 4- ( プロピ ル) - 1^ィミダゾ [2, プリン- 5 (4 -オン D-酒石酸塩
化合物 9 9 ： 2 -シクロペンチル- 7, 8 -ジヒ ドロ- 8- (2 -ピコリル）_4- ( プロピ ル） -1 イミダゾ [2， プリン- 5 (4^) -オン
化合物 1 0 0 ： 2-シクロペンチル- 7， 8-ジヒ ドロ- 8_ (3-ピコリル）- 4 -（ プロピ ル）- 1 イミダゾ [2, 1-i]プリン- 5 -オン
化合物 1 0 1 ： 2 -シクロペンチル- 7， 8-ジヒ ドロ- 8- (2 -メチルチアゾール -4-ィル メチル） -4- ( プロピル）- 1 イミダゾ [2， 1- i]プリン -5 (4^) -オン 塩酸塩 化合物 1 0 2 ： 2-シクロペンチル- 7, 8 -ジヒ ドロ- 4- ( プロピル）- 8_ (2-ピラジュ ルメチル) - 1 ^ィミダゾ [2, 1-i]プリン- 5 (4^) -オン
化合物 1 0 3 : 2-シク口ペンチル- 7， 8-ジヒ ドロ- 4 -（ プロピル）- 8- (4 -ピリ ミジ ニルメチル） - 1 イミダゾ [2， プリン- 5 (4/カ-オン 化合物 1 0 4 : 7,8 -ジヒ ドロ- 8_(4 -ピコリル）- 2，4-ジプロピル -l^イミダゾ [2, 1-i] プリン- 5 (4¾) -オン
化合物 1 0 5 ： 0?) -2 -シクロへキシル -7, 8-ジヒ ドロ- 8- (4-ピコリル）- 4- r "プロ ピル） -1 ィミダゾ [2, 1- i]プリン -5(4 -オン
化合物 1 0 6 : (^)-2-シク口ブチル -7， 8-ジヒ ドロ- 8 -（4 -ピコリノレ） - 4 -（ プロピ ル )-1 ィミダゾ [2，卜 ]プリン- 5 (4 オン D -酒石酸塩
化合物 1 0 7 : 2- ( r -プチル）- 7,8-ジヒ ドロ- 8- (4-ピコ リル） -4 -（ブ广プロピ ル）- 1/ イミダゾ [2， 1- ]プリン -5 (4 -オン
化合物 1 0 8 ： 7， 8 -ジヒ ドロ- 2 -（1-メチルシク 口へキシノレ） - 8- (4-ピコ リ ル) -4-0?"プロピル)- Ιτ^ィミダゾ [2， 1- i]プリン- 5(4^)-オン 2塩酸塩
化合物 1 0 9 : 7,8-ジヒ ドロ- 8- (4-ピコリル）- 4 -( プロピル）- 1^"ィミダゾ [2, 1- i]プリン- 5 (4/ -オン
化合物 1 1 0 ： 2-シクロペンチル- 4-シクロプロピルメチル -7， 8-ジヒ ドロ _8 -（4- ピコリル)- 1 ィミダゾ [2， 1 - ]プリン- 5(4i¾)-オン 2塩酸塩
化合物 1 1 1 : 2-（ 卜ブチル）-4-シクロプロピルメチル-7，8-ジヒ ドロ- 8 -（4- ピコリル）- 1^ィミダゾ [2, 1 - i]プリン- 5 (4 ^-オン 2塩酸塩
化合物 1 1 2 ： 2 -シクロペンチル- 4 -ェチル -7, 8 -ジヒ ドロ -8- (4-ピコリル） - 1 ィミダゾ [2, 1-i]プリン- 5 { H) -オン 2塩酸塩
化合物 1 1 3 :1-ベンジル -2-シク口ペンチル- 7, 8 -ジヒ ドロ- 8-メチルスルホエル ォキシメチル -4-0? "プロピル） -1 ィミダゾ [2, 1- ]プリン- 5 (4 -オン
化合物 1 1 4 ： 2-シク口ペンチノレ— 7, 8-ジヒ ドロ- 8 -メチルスノレホニルォキシメチ ノレ -1 -メ トキシメチル- 4-(/?~プロピル）- 1 ィミダゾ [2, 1- i]プリン- 5(4τ¾) -オン 化合物 1 1 5 ： 2-シクロペンチル- 8- (1， 3-ジォキソイソインドリン -2-ィルメチ ノレ）- 7, 8 -ジヒ ドロ- 1-メ トキシメチル- 4- ( プロピル）- 1^イミダゾ [2, プリ ン -5 (4/力-オン
化合物 1 1 6 ： 8-ァミノメチル -2-シク口ペンチル- 7, 8 -ジヒ ドロ- 4- ( プロピ ル)- 1^ィミダゾ [2, 1-i]プリン- 5 (4 -オン 2塩酸塩
化合物 1 1 7 ： 2-シクロペンチ/レ- 7, 8 -ジヒ ドロ _4_ r "プロピル） - 8- (1 -ビラゾリ ルメチル)- 1 ィミダゾ [2， 1-i]プリン- 5 (4 -オン 6 化合物 1 1 8 : 2 -シク口ペンチル- 7, 8-ジヒ ドロ - 8 -（1 -ィ ミダゾリノレメチ ル） - 4- (/?-プロピル）- 1 イミダゾ [2, 1- i]プリン- 5 (4 オン
化合物 1 1 9 ： 2-シクロペンチノレ- 7， 8-ジヒ ドロ- 4- ( プロピノレ）- 8- (1， 2, 4-トリ ァゾール- 1-ィルメチル） -1^ィミダゾ [2， 1- i]プリン- 5(4^)-オン
化合物 1 2 0 ： 2-シクロペンチノレ-7, 8-ジヒ ドロ- 4-（/?"プロピノレ）- 8_(1-ピロリル メチル）-1 イミダゾ [2, 1-i]プリン -5 (4/ -オン
化合物 1 2 1 : 8 -（1-ベンズィミダゾリルメチル） - 2 -シク口ペンチル- 7， 8-ジヒ ド 口- 4 -(/^プロピル）- 1^ィミダゾ [2, 1- i]プリン- 5(4τ¾-オン 塩酸塩
化合物 1 2 2 ： 8-クロロメチル -2-シクロペンチル- 7， 8 -ジヒ ドロ -4- ( プロピ ル） - 1^·ィミダゾ [2， プリン- 5(4^>-オン 塩酸塩
化合物 1 2 3 ： 2-シクロペンチル- 7, 8-ジヒ ドロ- 8-フエニルァミノメチル- 4 -（/?~ プロピル）- 1^イミダゾ [2，l_i]プリン- 5(4^)-オン 2塩酸塩
化合物 1 2 4 : 2-シク口ペンチル- 7， 8 -ジヒ ドロ- 8-ピペリジノメチル- 4-(/?~プロ ピル）- 1 ィミダゾ [2, 1-i]プリン- 5 (4 -オン 2塩酸塩
化合物 1 2 5 ： 2-シクロペンチル -7, 8 -ジヒ ドロ- 4 -（ プロピノレ）- 8- (1-ピロリジ -ルメチル） - 1 イミダゾ [2， 1-i]プリン- 5 ( H) -オン 2塩酸塩
化合物 1 2 6 : 2 -シク口ペンチル- 7, 8-ジヒ ドロ- 8-モルホリノメチル - 4_0τ~プロ ピル) - 1^ィミダゾ [2， プリン- 5 (4 -オン 2塩酸塩
化合物 1 2 7 ： 8 -（4-ベンジル- 1-ピペラジニルメチル）-2 -シク口ペンチル- 7， 8- ジヒドロ- 4- ( プロピル）- 1 イミダゾ [2， 1- ]プリン -5(4 -オン 3塩酸塩 化合物 1 2 8 ： 2_シク口ペンチル- 7， 8_ジヒ ドロ- 8 -（4—フエニノレー 1-ピペラジニノレ メチル）-4- ( プロピル）- 1^ィミダゾ [2， 1 - i]プリン- 5 (4^)-オン 3塩酸塩 化合物 1 2 9 ： 8 -（4 -ベンジルピペリジノメチル） - 2 -シクロペンチル- 7， 8 -ジヒ ド 口 -4- ( プロピル ィミダゾ [2， 1 ']プリン- 5 (4 -オン 2塩酸塩
化合物 1 3 0 : 8-ベンジルァミノメチル -2-シクロペンチル -7, 8-ジヒ ド口 _4_ (n- プロピル)- I イミダゾ [2, l_i]プリン - 5(4 -オン 2塩酸塩
化合物 1 3 1 ： (7?)- 1,8-ジベンジル- 2-ブロモ -7, 8-ジヒ ドロ- 4- (/?~プロピル）- 1 ィミダゾ [2, プリン- 5 (4τ¾ -ォン
化合物 1 3 2 ： 0?)- 8 -ペンジノレ- 7， 8 -ジヒ ドロ十メ トキシメチル _2 -メチノレチォ 6136
- 4- ( プロピル）- 1/ "ィミダゾ [2， 1- i]プリン -5(4/ -オン
化合物 1 33 ： ( )_1，8-ジベンジル- 7,8-ジヒ ドロ- 4- ( プロピル）- 2- (1-ピロリ ジニル)ィミダゾ [2， 1-i]プリン- 5 (4/ -オン
化合物 1 34 ： ( )_8 -ベンジル- 7, 8-ジヒ ドロ- 4- ( プロピル）- 2- (1-ピロリジニ ル)- 1^ィミダゾ [2， 1-i]プリン -5 (4/ -オン 塩酸塩
化合物 1 35 : (7?) -8-ベンジル -7, 8 -ジヒ ドロ- 2-モルホリノ- 4 -（ プロピノレ）- 1 ィミダゾ [2， プリン -5 (4 -オン
化合物 1 3 6 ： 8 -ベンジル- 7， 8-ジヒ ドロ- 2- (1 -ヒ ドロキシシクロペンチ ル）- 4- "プロピル） -1 イミダゾ [2, 1- i]プリン- 5 (4 / -オン
化合物 1 3 7 ： 1,8 -ジベンジル- 2-ホルミル- 7, 8 -ジヒ ドロ- 4- O"プロ ピ ル）- 1^ィミダゾ [2， 1-i]プリン- 5 (4^) -オン
化合物 1 38 ： (；?)-1， 8-ジベンジル- 2-クロロメチル- 7, 8-ジヒ ドロ- 4 -（Λ~プロピ ル）- 1 イミダゾ [2, プリン- 5 (4^)-オン
化合物 1 39 ： 0?)- 8 -ベンジル- 2-ジメチルァミノメチル -7, 8 -ジヒ ドロ- 4_ ( プ 口ピル） - 1^ィミダゾ [2， プリン- 5 {ΑΙί) -ォン
化合物 140 ： 0?)- 8-ベンジル- 7, 8-ジヒ ドロ- 2-ピペリジノメチル- 4 -（ プロピ ル） - 1^ "ィミダゾ [2, プリン- 5(4 -オン
化合物 1 4 1 ： 0?)- 8-ベンジル- 2 -エトキシメチル- 7,8-ジヒ ドロ- 4 -（/? "プロピ ル）- 1 ィミダゾ [2, 1- ]プリン- 5(4^)-オン 0.5フマル酸
化合物 142： 0?)- 8-ベンジル- 2- [(4 ，5^-ジメチル- 1,3-ジォキサシクロペンタ ン- 2-ィル] -7, 8-ジヒ ドロ- 4-(3~プロピル）- L ^ィミダゾ [2， プリン -5(4 -ォ ン
化合物 143 ： 1，8 -ジベンジル- 7, 8-ジヒ ドロ- 2-メ トキシカルボニル- 4 -（ プロピル）- 1^ィミダゾ [2， 1-i]プリン- 5(4^)-オン
化合物 144 ： (_/?)- 1， 8 -ジベンジル- 7， 8 -ジヒ ドロ- 2- (2-ヒ ドロキシプロパン- 2- ィル） -4- (Λ "プロピル）- 1 ィミダゾ [2, 1- i]プリン -5 (4^) -オン
化合物 145 ： (7?) -8-ベンジル _7， 8-ジヒ ドロ- 2 -ピペリジノカルボ二ル- 4 -（ プ 口ピル) - 1^ィミダゾ [2, プリン -5 (4 -オン
化合物 146 ： ( )- 8-ベンジル- 7, 8-ジヒ ドロ- 2-モルホリノカルボ二ル- 4 -（ プ 口ピル） - ィミダゾ [2， 1 - ]プリン -5 (4^ -オン
化合物 1 4 7 : 8_ベンジル- 7， 8 -ジヒ ドロ- 4- ( プロピル）- 2 -（テトラヒ ドロ フラン -2-ィル） -1^·ィミダゾ [2， 1- i]プリン- 5 (4 ^-オン D-酒石酸塩
化合物 14 8 ： ( )- 8-ベンジル- 2 -（1-エトキシェチル） -7, 8 -ジヒ ドロ- 4- ( プロ ピル） -1 イミダゾ [2， 1- i]プリン- 5(4 -オン 0.5フマル酸塩
化合物 14 9 : 0?)- 8 -ベンジル- 7， 8-ジヒ ドロ- 4 -（ プロピノレ） - 2 -（テトラヒ ドロ ピラン- 4 -ィル）-1^ィミダゾ [2, 1- ]プリン- 5(4^)-オン 塩酸塩
化合物 1 5 0 ： ( ) -8 -べンジル- 7， 8-ジヒ ドロ -2 - ( tran -4-ヒ ドロキシへキシ ル)- 4-(/7~プロピル）- 1^ィミダゾ [2， 1 ']プリン -5(4^-オン 塩酸塩
化合物 1 5 1 ： (7?)- 8-ベンジル- 2- (1, 3-ジォキソラン- 2-スピロシクロペンタン
-2， -ィル） - 7， 8 -ジヒ ドロ- 4- プロピル）- 1 ィミダゾ [2, 1 - ]プリン- 5(4 -ォ ン ， 化合物 1 5 2 ： (/?)- 8-ベンジル- 2 -ベンジルォキシメチル- 7, 8-ジヒ ドロ- 4- (Λ "プ 口ピル）- 1 ィミダゾ [2， 1- i]プリン- 5 (4^)-オン 0.5フマル酸塩
化合物 1 5 3 ： ( ) -8 -ベンジル- 7， 8-ジヒ ドロ- 2- ( -メ トキシベンジル） -4 -（ プロピル）- 1 ィミダゾ [2, 1- i]プリン - 5(4 -オン 0.5フマル酸塩
化合物 1 54 ： ( )- 8-ベンジル- 7， 8-ジヒ ドロ- 2- (2-メ トキシェチル） - 4- ( プロ ピル)- 1 イミダゾ [2， 1- ]プリン- 5(4^)-オン 塩酸塩
化合物 1 5 5 ： 8-ベンジル- 2-（2-カルボキシルェチル）- 7, 8-ジヒ ドロ- 4 -（ プロピル） - 1 ィミダゾ [2， 1- i〕プリン- 5(4 -オン
化合物 1 5 6 ： ( -8-（ -ブチル）-7,8_ジヒ ドロ- 2- (1-メチルスルホニルピぺ リジン- 4-ィル） -4-0?"プロピル）_1^ィミダゾ [2, 1- i]プリン- 5(4^)-オン 化合物 1 5 7 ： ( )- 8-ベンジル- 2- ブトキシカルボニルピペリジン- 4 -ィ ル）- 7, 8 -ジヒ ドロ- 4 -( プロピル） - 1 イミダゾ [2, 1-i]プリン- 5 (4劝-オン 塩酸 塩
化合物 1 5 8 ： ( )-2 - [ ra? 4 -（アミノメチル）シクロへキシル ]- 8 -べンジル - 7， 8-ジヒ ドロ- 4- ( プロピル）- 1^ィミダゾ [2, 1- i]プリン- 5(4^)-オン 化合物 1 5 9 : 2- [ 32 4- (ァセトアミ ドメチル）シク口へキシル ]-8-ベンジ ル- 7， 8-ジヒ ドロ- 4 -（ プロピル）- 1 イミダゾ [2, 1- ]プリン- 5(4 -オン 塩酸 塩
化合物 1 6 0 ： 0?)- 8-ベンジル- 2-ェチルチオメチル-7， 8-ジヒ ドロ- 4-(/?~プロピ ル）- 1 ィミダゾ [2, 1- ]プリン- 5(4 -オン 0.5フマル酸塩
化合物 1 6 1 ： 0?)- 8-ベンジル- 2-ェチルスルホニルメチル- 7,8-ジヒ ドロ- 4- ( プロピル）- 1 ィミダゾ [2, 1- i]プリン- 5 (4 -オン 0.5フマル酸塩
化合物 1 6 2 : 0?)- 1， 8-ジベンジル- 5-ク口口- 2-シク口ペンチル -7, 8-ジヒ ドロ -1 イミダゾ [2， 1-/]プリン
化合物 1 6 3 ： 0?)- 8 -べンジル- 2-シクロペンチル- 7, 8 -ジヒ ドロ- 5 -(/^プロピル ァミノ） -1 ィミダゾ [2， 1 - i]プリン
化合物 1 6 4 ： ( ) -8 -べンジル- 2-シクロペンチル -7， 8-ジヒ ドロ- 5- (2-ピぺリジ ノェチルァミノ） - 1 ィミダゾ [2， 1-i]プリン
化合物 1 6 5 ： (7?)- 8-ベンジル- 2-シクロペンチル- 7， 8-ジヒ ドロ- 5 -（卜ピロリジ ニル） -1H- ミダゾ [2， プリン
化合物 1 6 6 ： (TP)- 8-ベンジル- 2 -（ier -ブチル） -5-エトキシ- 7, 8-ジヒドロ- 1 イミダゾ [2， 1- i]プリン
化合物 1 6 7 ： O)- 8-ベンジル- 2-シクロペンチル- 7， 8-ジヒ ドロ- 5- (3-メチルチ ォプロピルォキシ )-1^ィミダゾ [2， 1- i]プリン
化合物 1 6 8 ： G¾- 8 -ベンジル- 2-シクロペンチル- 7， 8 -ジヒドロ- 5- (3-メチルス ルホニルプロピルォキシ）-1 ィミダゾ [2, 1- i]プリン
化合物 1 6 9 ： (7?)- 8 -ベンジル- 2- (ieri-ブチル） - 7， 8-ジヒ ドロ- 5 -メチルチオ - 1 イミダゾ [2,卜 i]プリン
化合物 1 7 0 ： /?) -8-ベンジル- 2-シクロペンチル- 5-ェチル -7， 8 -ジヒ ドロ- 1 イミダゾ [2, 1- i]プリン
化合物 1 7 1 ： ?)- 8-ベンジル- 5-シァノ -2-シクロペンチル- 7, 8-ジヒ ドロ- 1 イミダゾ [2, 1 - i]プリン
化合物 1 7 2 : ?) -8 -ベンジル- 2-シク口ペンチル -7, 8-ジヒ ドロ- 5_(1 テトラゾ ール- 5 -ィノレ） - 1^ィミダゾ [2， 1- i]プリン
化合物 1 7 3 : 0?) - 8-ベンジル- 4 -力ルポキシメチル- 2 -シク口ペンチル- 7, 8 -ジヒ ドロ- 1^ィミダゾ [2， 1- i]プリン- 5(4 -オン 塩酸塩 化合物 1 74 : (( )- 8-ベンジル- 2-シク口ペンチル- 4， 5, 7， 8 -テトラヒ ドロ- 5 -ォ キソ -1^"ィミダゾ [2， 1 - i]プリン- 4-ィル） -7^プロピルァセトアミ ド
化合物 1 75： (7?) -8 -ベンジル- 2-シクロペンチル- 7， 8-ジヒ ドロ- 4 - [3 -（2-ォキサ ゾリジノン- 3 -ィノレ）プロピル]- 1 イミダゾ [2， 1 - ]プリン - 5 (4 -オン 0.5 フマ ル酸塩
化合物 1 76 ： (；?) -2 -シクロペンチル -8- (4-フルォ口ベンジル'） -7, 8 -ジヒ ドロ - 4 -（2-ヒ ドロキシェチル） -1^イミダゾ [2， 1- i]プリン- 5(4 -オン塩酸塩 化合物 177 ： (/?)- 8 -べンジル- 2-シクロペンチル- 7， 8 -ジヒ ド口 -4- (2-ヒ ドロキ シ- 2-メチルプロピル）- 1^ィミダゾ [2, 1- i]プリン 5(4 -オン塩酸塩
化合物 178 ： (/?)- 8-ベンジル- 2-シクロペンチル- 7, 8-ジヒ ドロ- 4-(3-ヒ ドロキ シプロピル）- 1^ィミダゾ [2, 1- i]プリン- 5(4 -オン塩酸塩
化合物 179： ( )- 8-ベンジル -2- (ier -プチル） - 7， 8-ジヒ ドロ- 4_(3_ヒ ドロキシ プロピル)- 1^ィミダゾ [2, 1- i]プリン - 5(4^-オン 塩酸塩
化合物 180 : 1- (0?)- 8-ベンジル- 2-シク口ペンチル- 4， 5， 7， 8-テトラヒ ドロ- 5- ォキソ -1 イミダゾ [2， 1- i]プリン- 4-ィル）ブタン -3-オン エチレンァセタール 化合物 18 1 ： ( ) -8 -べンジル -2-シクロペンチル- 7， 8-ジヒ ドロ- 4 -（3-ヒ ドロキ シ- 3-メチルブチル） - 1^ィミダゾ [2， プリン- 5(4^)-オン塩酸塩
化合物 18 2 :0?)- 8-ベンジル- 2- (iar -プチル） - 7， 8-ジヒ ドロ- 4- (3-ヒ ドロキシ
- 3-メチルプチル）- 1 イミダゾ [2， プリン- 5 (4 -オン 塩酸塩
化合物 18 3 ： ?)- 9 -ベンジル- 2-エトキシメチル- 6, 7， 8， 9 -テトラヒ ドロ- 4 -（/?~ プロピル）- 1/·ピリ ミジノ [2, プリン -5 ( オン
化合物 184 ： 8-ベンジル- 2 -エトキシメチル- 6， 7, 8,9-テ トラヒ ドロ- 4 - プロ ピル） - 1^·ピリミジノ [2， プリン- 5 (M -オン フマル酸塩
化合物 18 5 ： 2-シクロペンチル- 6, 7, 8， 9-テトラヒ ドロ- 4- (Λ~プロピル） - 8- (3- ピリジル）- 1ガ-ピリミジノ [2, 1 - i]プリン- 5(4 -オン
スルホニル尿素抗糖尿病剤およぴ非スルホニル尿素 K + A T Pチヤンネルブ口 ッカー抗糖尿病剤から選ばれる 1つ以上と、 化合物 （1)、 化合物 （I I) および それらの薬理学的に許容される塩から選ばれる 1つ以上との組み合わせは、 特に 限定されることはないが、 好ましい組み合わせとしては、 例えば ① グリベンクラミ ドと化合物 1 6 ；
② グリベンクラミ ドと化合物 9 8 ；
③ グリベンクラミ ドと化合物 1 0 6 ;
④ ダリクラジドと化合物 1 6 ；
⑤ .ダリクラジドと化合物 9 8 ；
⑥ ダリクラジドと化合物 1 0 6 ;
⑦ グリメピリ ドと化合物 1 6 ；
⑧ グリメピリ ドと化合物 9 8 ；
⑨グリメピリ ドと化合物 1 0 6 ；などが挙げられる。
なかでも、 ①グリベンクラミドと化合物 1 6 ；②グリベンクラミ ドと化合物 9 8 ；③グリベンクラミドと化合物 1 0 6の組み合わせが好ましい。
スルホェル尿素抗糖尿病剤および非スルホ二ル尿素 K + A T Pチャンネルブロ ッカー抗糖尿病剤から選ばれる 1つ以上と、 化合物 （1 )、 化合物 （I I ) および それらの薬理学的に許容される塩から選ばれる 1つ以上との組み合わせは、 培養 /3細胞において相乗的なインスリン分泌促進作用を示し、 ラットにおいて高い血 糖降下作用を示すことから、 糖尿病治療剤、 糖尿病合併症 （例えば、 網膜症、 腎 症、 神経症など） の予防および/または治療剤などとして有用である。 また、 化 合物 （ 1 )、 化合物 （I I ) およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる 1つ以上は、 スルホニル尿素抗糖尿病剤もしくは非スルホニル尿素 K + A T Pチ ヤンネルプロッカー抗糖尿病剤の効果増強剤または副作用低減剤の有効成分とし ても有用である。
本発明の糖尿病治療剤または糖尿病合併症の予防およひンまたは治療剤には、 スルホ-ル尿素抗糖尿病剤および非スルホュル尿素 K + A T Pチャンネルブロッ カー抗糖尿病剤から選ばれる 1つ以上と、 化合物 （1 )、 化合物 （I I ) およびそ れらの薬理学的に許容される塩から選ばれる 1つ以上とが組み合わせて用いられ る。 その際、 上記の 2成分だけを組み合わせて別々に、 または同時に投与するこ とも可能であるが、 通常は、 上記の組み合わせと 1種または 2種以上の製剤用添 加物とを含む医薬用組成物の形態で提供されることが望ましい。
また、 本発明のスルホニル尿素抗糖尿病剤もしくは非スルホニル尿素 K + A T ロッカー抗糖尿病剤の効果増強剤またはスルホニル尿素抗糖尿病 剤もしくは非スルホニル尿素 K + A T Pチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の副作 用低減剤としては、 化合物 （1 )、 化合物 （I I ) およびそれらの薬理学的に許容 される塩から選ばれる 1つ以上だけを投与することも可能であるが、 通常は、 有 効成分である上記化合物 （1 )、化合物 （I I ) およびそれらの薬理学的に許容さ れる塩から選ばれる 1つ以上と 1種または 2種以上の製剤用添加物とを含む医薬 用組成物の形態で提供されることが望ましい。
本 明の糖尿病治療剤、 糖尿病合併症の予防および または治療剤、 スルホ二 ル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素 K + A T Pチャンネルブロッカー抗糖 尿病剤の効果増強剤およびスルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホュル尿素 K + A T Pチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の副作用低減剤は、 ヒ トおよびそれ以 外の哺乳類動物に投与することができる。
本発明の糖尿病治療剤、 糖尿病合併症の予防おょぴ Zまたは治療剤、 スルホ二 ル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素 K + A T Pチヤンネルブロッカー抗糖 尿病剤の効果増強剤およびスルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素 K + A T Pチャンネルプロッカー抗糖尿病剤の副作用低減剤の形態は特に限定され ず、 経口投与または非経口投与用の製剤形態のなかから治療や予防の目的に最も 適した適宜の形態のものを選択することが可能である。 経口投与に適した製剤形 態としては、 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 シロップ剤、 溶液剤、 乳剤、 懸濁剤、 チュアブノレ剤などを挙げることができ、 非経口投与に適 する製剤形態としては、 例えば、 注射剤 （皮下注射、 筋肉内注射、 静脈内注射用 など）、 点滴剤、 吸入剤、 嘖霧剤、 坐剤、 ゲル剤もしくは軟膏剤などの形態の経皮 吸収剤、 経粘膜吸収剤、 貼付剤もしくはテープ剤などの形態の経皮吸収剤などを 挙げることができるが、 これらに限定されることはない。
経口投与に適当な液体製剤、例えば、溶液剤、乳剤、またはシロップ剤などは、 水、 蔗糖、 ソルビッ ト、 果糖などの糖類、 ポリエチレングリコール、 プロピレン グリコールなどのダリコール類、 ごま油、 オリープ油、 大豆油などの油類、 _ ヒ ドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、 ス トロベリーフレーバー、 ペパー ミントなどのフレーバー類などを用いて製造することができる。 また、 カプセル 剤、 錠剤、 散剤、 顆粒剤などの固体製剤の製造には、 乳糖、 ブドウ糖、 蔗糖、 マ ンニットなどの賦形剤、 澱粉、 アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、 ステアリン酸マ グネシゥム、 タルクなどの滑沢剤、 ポリビニルアルコール、 ヒ ドロキシプロピル セルロース、 ゼラチンなどの結合剤、 脂肪酸エステルなどの界面活性剤、 グリセ リンなどの可塑剤などを用いることができる。
非経口投与に適当な注射用または点滴用の製剤は、 好ましくは、 受容者の血液 .と等張な滅菌水性媒体に有効成分である上記の物質を溶解または懸濁状態で含ん でいる。 例えば、 注射剤の場合、 塩溶液、 プドウ糖溶液、 または塩水とブドウ糖 溶液との混合物からなる水性媒体などを用いて溶液を調製することができる。 腸 內投与のための製剤は、 例えば、 カカオ脂、 水素化脂肪、 水素化カルボン酸など の担体を用いて調製することができ、 坐剤として提供される。 また、 噴霧剤の製 造には、 有効成分である上記の物質を微細な粒子として分散させることができ、 受容者の口腔および気道粘膜を刺激せず、 かつ有効成分の吸収を容易ならしめる 担体を用いることができる。 担体としては、 具体的には、 乳糖またはグリセリン などが例示される。 有効成分である物質および使用する担体の性質に応じて、 ェ ァロゾルまたはドライパウダーなどの形態の製剤が調製可能である。 これらの非 経口投与用製剤には、 グリコール類、 油類、 フレーバー類、 防腐剤、 賦形剤、 崩 壌剤、 滑沢剤、 結合剤、 界面活性剤、 可塑剤などから選択される 1種または 2種 以上の補助成分を添加することもできる。
本発明の糖尿病治療剤およぴ糖尿病合併症の予防および Zまたは治療剤の投与 形態は、 特に限定されず、 投与時にスルホエル尿素抗糖尿病剤および非スルホ二 ル尿素 K + A T Pチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる 1つ以上と、 ィ匕 合物 （1 )、化合物 （I I ) およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる • 1つ以上とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、 ①スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素 K + A T Pチャンネルブロ ッカー抗糖尿病剤から選ばれる 1つ以上と、 化合物 U )、化合物 （I I ) および それらの薬理学的に許容される塩から選ばれる 1つ以上とを同時に製剤化して得 られる単一の製剤の投与、 ②スルホニル尿素抗糖尿病剤おょぴ非スルホニル尿素 K + A T Pチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる 1つ以上と、 ィヒ合物 ( 1 )、化合物 （I I )およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる 1つ 以上とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、 ③ スルホ-ル尿素抗糖尿病剤おょぴ非スルホニル尿素 K + A T Pチャンネルプロッ カー抗糖尿病剤から選ばれる 1つ以上と、 化合物 （1 )、 化合物 （I I ) およびそ れらの薬理学的に許容される塩から選ばれる 1つ以上とを別々に製剤化して得ら れる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、 ④スルホ二/レ尿素抗 糖尿病剤および非スルホ-ル尿素 K + A T Pチャンネルプロッカー抗糖尿病剤か ら選ばれる 1つ以上と、 化合物 （1 )、 化合物 （I I ) およびそれらの薬理学的に 許容される塩から選ばれる 1つ以上とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の 異なる投与経路での同時投与、 ⑤スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル 尿素 K + A T Pチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる 1つ以上と、 化合 物 （1 )、化合物 （I I ) およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる 1 つ以上とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差を おいての投与などが挙げられる。 なかでも、 上記の②および③が好ましい。
さらに具体的には、 スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホ-ル尿素 K + A T Pチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる 1つ以上と、化合物 （1 )、化 合物 （I I ) およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる 1つ以上とを 別々に錠剤などの経口剤とし、 該 2つの経口剤を同時に、 または時間差をおいて 投与することが好ましい。
本発明の糖尿病治療剤または糖尿病合併症の予防および/または治療剤の投与 量および投与回数は、 疾患の種類や重篤度、 投与形態、 患者の年齢や体重などの 条件、 合併症の有無などの種々の要因により適宜増減することができる。
スルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素 K + A T Pチヤンネルブ口 ッカー抗糖尿病剤の投与量は、 臨床上用いられる用量を基準として適宜選択する こともできる。
例えば、 スルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素 K + A T Pチャン ネルブロッカー抗糖尿病剤を成人糖尿病患者 （体重 50 kg) に投与する場合、 1 日あたりの投与量は、 通常 0. 01〜50000 mg、 好ましくは、 0. 1〜5000 mgであり、 この量を 1日 1回ないし数回に分けて投与することができる。 とりわけ、 スルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素 K+ A T Pチヤ ンネルブロッカー抗糖尿病剤として、 グリベンクラミ ドを用いる場合、 成人糖尿 病患者（体重 50 kg)に投与する場合、 1 あたりの投与量は、通常 0. 1〜100 mg、 好ましくは、 0. 5〜50 mgであり、 この量を 1 1回ないし数回に分けて投与する ことができる。
化合物 （1 )、 化合物 （I I ) またはそれらの薬理学的に許容される塩を成人糖 尿病患者 （体重 50 kg) に投与する場合の投与量は、 1日あたり通常 0. 01〜50000 mg、 好ましくは、 0.：！〜 5000 mgであり、 この量を 1日 1回ないし数回に分けて投 与することができる。 ，
本発明の糖尿病治療剤または糖尿病合併症の予防および Zまたは治療剤におい て、 スルホ-ル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素 K + A T Pチャンネルブ ロッカー抗糖尿病剤から選ばれる 1つ以上と、 化合物 （1 )、 化合物 （I I ) およ びそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる 1つ以上との配合比は、 患者、 患者の年齢および体重、 症状、 投与時間、 剤形、 投与方法、 薬剤の組み合わせな どにより、 適宜選択することができる。 例えば、 スルホニル尿素抗糖尿病剤また は非スルホニル尿素 K + A T Pチャンネルプロッカー抗糖尿病剤 1重量部に対し て、 化合物 （1 )、 化合物 （I I ) またはそれらの薬理学的に許容される塩を通常 0. 000001〜100000重量部程度、好ましくは 0. 00001〜 1 0000重量部程度用いるこ とができる。
本発明のスルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホ-ル尿素 K + A T Pチャン ネルプロッカー抗糖尿病剤の効果増強剤およびスルホ-ル尿素抗糖尿病剤または 非スルホニル尿素 K + A T Pチャンネルプロッカー抗糖尿病剤の副作用低減剤に おける化合物 （1 )、 化合物 （I I ) またはそれらの薬理学的に許容される塩の投 与量および投与回数は、 前記の本発明の糖尿病治療剤などの投与量および投与回 数の説明で記載した化合物 （1 )、 化合物 （I I ) またはそれらの薬理学的に許容 される塩の投与量および投与回数に準じる。
本発明で使用されるスルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素 K + A T Pチャンネルプロッカー抗糖尿病剤から選ばれる 1つ以上と、化合物 （1 )、化 合物 （I I ) およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる 1つ以上との 組み合わせは、 例えば糖尿病 （例、 2型糖尿病、 妊娠糖尿病など） の予防 '治療 剤；耐糖能不全の予防 ·治療剤；耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤；高脂血 症 （例、 高トリグリセライド血症、 高コレステロール血症、 低 HD L血症など） の予防■治療剤；高インスリン血症の予防■治療剤；糖尿病合併症（例、網膜症、 腎症、 神経障害、 大血管障害など） の予防■治療剤；冠動脈および脳血管障害の 予防■治療剤；高アンモニゥム血症の予防 ·治療剤；肥満の予防 ·治療剤；シン ドローム Xをもたらす高血圧、 内臓肥満、 インスリン抵抗性糖尿病の予防 '治療 剤；骨減少症や骨粗しよう症などの骨代謝障害の予防 ·治療剤などとして用いる ことができる。
本発明で使用されるスルホ二ル尿素抗糖尿病剤および非スルホ二ル尿素 K + A T Pチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる 1つ以上と、化合物 （1 )、化 合物 （I I ) およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる 1つ以上との 組み合わせが有する糖尿病治療効果 （例、 血糖降下作用など） は、 例えば該組み 合わせの投与前後に、 投与対象の静脈血血漿中のグルコース、 またはインスリン の濃度を測定し、 得られる濃度を投与前後で比較することにより評価できる。 本 発明で使用されるスルホ-ル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素 K + A T P チャンネルプ口ッ力ー抗糖尿病剤から選ばれる 1つ以上と、化合物（1 )、化合物 ( I I ) およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる 1つ以上との組み 合わせは、 優れたィンスリン分泌促進作用と血糖降下作用を有する。
本発明で使用されるスルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素 K + A T Pチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる 1つ以上と、化合物（1 )、化 合物 （I I ) およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる 1つ以上との 組み合わせは、各活性成分を単独使用する場合と比較して、優れた医薬的性質 (例、 増強されたインスリン分泌促進作用、 増強された血糖降下作用、 各活性成分使用 量の低減、 低血糖などの副作用の低減、 二次無効の低減、 安定性の向上、 バイオ アベイラビリティ一の向上、 体内吸収性の向上など） を有する。 特に本発明で使 用されるスルホエル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素 K + A T Pチャンネ ルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる 1つ以上と、 化合物 （1 )、 化合物 （I I ) およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる 1つ以上との組み合わせの インスリン分泌効果は、 それぞれ各活性成分単独の効果から予測される加算的ィ ンスリン分泌促進効果よりも大きい。 さらに、 この組み合わせにより、 高い血糖 降下作用が得られる。 現在、 ヒ トを含む哺乳動物の治療に使用されているスルホ ニル尿素抗糖尿病剤おょぴ非スルホニル尿素 K+ A T Pチャンネルプロッカー抗 糖尿病剤の組み合わせでは、 このような相乗的なィンスリン分泌効果は得られな いので、 この新しい組み合わせは、 糖尿病治療剤としての有用性が極めて高い。 また、 スルホニル尿素抗糖尿病剤の使用量を低減させることにより、 スルホニル 尿素抗糖尿病剤を長期に使用した場合にしばしば見られる二次無効の発現を遅ら せたり、 発現そのものを軽減させたりすることができる。
次に、.本発明で使用されるスルホ二ル尿素抗糖尿病剤および非スルホ -ル尿素 K + A T Pチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる 1つ以上と、 化合物 ( 1 )、化合物（I I ) およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる 1つ 以上との組み合わせの効果について試験例で説明する。
試験例 1 ： インスリン分泌促進作用
宫崎らによって報告された （エンドクリノロジ一、 127 巻、 126-131 頁、 1990 年）株化された膝 細胞 ΜΙΝ6細胞は、インスリン含量およびグルコース刺激によ るインスリン分泌量が生体内の膝 ]3細胞に近く、 グルコース濃度に応答してイン スリン分泌が上昇する点において生体内の膝 細胞の性質をよく保存している [上記文献およびダイアベトロジァ、 36卷、 1139- 1145頁（1993年）]。 また、 ΜΙΝ6 細胞は、 糖尿病治療薬として用いられているスルホニル尿素剤、 例えばダリベン クラミドに応答して、 インスリン分泌が促進される [セルラー 'シグナリング、 5 卷、 777-786頁 （1993年）]。
ΜΙΝ6細胞の培養および ΜΙΝ6細胞を用いたィンスリン分泌試験は、 基本的にダ ィアベトロジァ、 36卷、 1139- 1145頁 （1993年） に記載されている方法に従って 行った。 14. 5ramol/lグルコース存在下において、 化合物がインスリン分泌活性に 与える影響を以下のようにして集めた細胞培養上清中のィンスリン量を測定する ことにより求めた。 24ゥエルプレートで培養した MIN6細胞を、 2mmol/lダルコ一 スを含む緩衝液 A (119mmol/l 塩化ナトリウム， 4. 74mmol/l 塩化力リ ウム， 2. 54mraol/l塩化カルシウム， 1. 19隱 ol/l硫酸マグネシウム， 1. 19mmol/l リン酸 二水素力リウム， 10mmol/l の 2- [4 -（2-ヒ ドロキシェチル） - 1-ピペラジ -ル]エタ ンスルホン酸， 0. 1 %牛血清アルブミン pH7. 3) lmlを用いて 2回洗浄した後、 1 mlの 2raraol/lグルコースを含む緩衝液 A中、 37°Cで 45分間孵置した。 孵置後、 培養上清を、 各種濃度の試験化合物および 8. 4 mmol/lグルコースを含む緩衝液 A ( 1 ml) と交換し、 さらに、 37°Cで 45分間孵置し、 培養上清を集めた。
培養上清中に分泌された抗体反応性のィンスリンを 1 %牛血清アルブミン、 0. l %Tween20、 0. 12% エチレンジアミンテトラ酢酸 （EDTA) ' 2Na、 0. 1%アジ化ナ トリゥムを含むりん酸緩衝液で希釈した後、 放射線免疫測定法により定量した。 ヒトインスリンを標準物質として標準曲線を作成し、 その曲線からそれぞれのィ ンスリン値を算出した。 さらに、 試験化合物の代わりに溶媒であるジメチルスル ホキシドを添加したときに得られるインスリン値を 100%として、 それぞれの測 定値の相対量 （％) を計算した。 結果を、 表 1に 4 - 8例の平均値で示す。
Figure imgf000045_0001
表 1に示すように、 化合物 （1 )、化合物 （I I ) またはそれらの薬理学的に許 容される塩 （1 μ πιοΙ/L) とグリベンクラミ ド （0. 1 μ mol/ L· ) とを併用するとそ れぞれの単独使用で得られるインスリン分泌量に比べて、 著しいインスリン分泌 量の上昇が認められる。 一方、 ナテグリニドには併用効果が認められない。
試験例 2 ：血糖上昇抑制作用
国際公開 W001/47931号公報に従って合成した化合物 9 8、化合物 1 ◦ 6および ナテグリニド、およびシグマ社より購入したグリペンクラミドを、すべて 0. 5 w/v% メチルセルロース水溶液で懸濁し、 0. 5 w/v% メチルセルロース水溶液で目的濃度 に希釈し、 5 mL/kg体重の容量で、 9週齢の雄性 GKラット （日本クレア、 東京） に経口投与した。グルコースは注射用蒸留水で 20 w/v%水溶液を調製し、 10 mL/kg 体重の容量で経口投与した。 なお、 血糖値は、 25G の注射針 （テルモ、 東京） を 用いて尾静脈から採血し、 血糖測定器デキスター Z およびデキスター Z センサー (バイエル ·三共、 東京） により測定した。
a . ダリベンクラミ ドとの併用を行わない場合の作用
薬効評価の 2日前に群分けのための経口糖負荷試験を行った。 実際には、 24時 間絶食したラットの血糖値を測定後、 2 g/kgのダルコースを経口負荷し、 ダルコ ース負荷 30、 60および 120分後に血糖値を測定した。血糖値の時間変化の血糖曲 線下面積（AUC)および各時点での血糖値の平均値が各群等しくなるように群分け した （各群 6匹）。
薬効評価は、 群分け 2日後に、 24時間絶食したラットを用いて行った。 血糖値 を測定後、 試験化合物を経口投与した。 その後、 グルコース負荷直前の血糖値を 測定した後に 2 g/kgのグルコースを経口負荷した。 グルコース負荷 60分後に血 糖値を測定した。 試験化合物はグルコース負荷 15分前に経口投与した。
b . ダリベンクラミドと併用した場合の作用
薬効評価の 2日前に aと同様の方法で経口糖負荷試験を行い、群分けした （n=6)。 薬効評価は、 群分け 2日後に、 24時間絶食したラットを用いて行った。 グリベ ンクラミド非投与群以外の群に、 グリベンクラミド 3 または 10 mg/kgを経口投 与した。 その 6時間後に血糖値を測定し、 グルコースを 2 g/kg経口投与した。 グ ルコース負荷 60分後に血糖値を測定した。 試験化合物はグルコース負荷 15分前 に経口投与した。
結果を、 表 2〜4に示す。
表 2
ifil糖値 mg/dL)
平均 準
化合物投与なし 337 4
ナテグリニド単独 （30 mg/kg) 284 26
化合物 9 8単独 (42 mg/kg) 263 5 表 3
Figure imgf000047_0001
表 2に示すように、 グリベンクラミ ドとの併用を行わず、 それぞれ単独の血糖 上昇抑制作用を比較すると、 化合物 9 8およびナテグリニドともに良好な血糖上 昇抑制作用を示した。 一方、 表 3に示すように、 ダリベンクラミ ド （3 mg/kg) と の併用を行うと、 ナテグリニドの効果はむしろ減弱するが、 化^^物 9 8の効果は 単独投与のときよりも増強された。 また、 グリベンクラミ ドの効果も単独投与の ときよりも増強された。 表 4は、 ダリベンクラミ ドの用量をさらに高くした場合 (10 rag/kg) にも縮合プリン誘導体に高い効果が認められることを示している。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を掲げて本発明をさらに具体的に説明するが、 これらは本発明を 限定するものではない。
実施例 1 ：錠剤 常法により、 次の組成からなる錠剤を調製する, 処方 化合物 9 8 18 mg ダリベンクラミ ド 2 mg 乳糖 143. 4 rag
30 mg ヒ ドロキシプロピ /レセノレロース 6 mg ステアリン酸マグネシウム ― 0. 6 mg
200 mg 実施例 2 ： カプセル剤
常法により、 次の組成からなる力プセル剤を調製する, 処方 化合物 1 0 6 18 mg グリベンクラミ 2 mg ァビセノレ 99. 5 mg ステアリン酸マグネシゥム— 0. 5 m
120 mg 実施例 3 ：錠剤
常法により、 次の組成からなる錠剤を調製する。
処方 化合物 9 8 18 mg ナテグリニド 2 mg 乳糖 143. 4 rag 馬鈴薯澱粉 30 mg ヒ ドロキシプロピノレセノレロース 6 mg ステアリン酸マグネシウム 0. 6 mg
200 mg 実施例 4 ：錠剤
常法により； 次の組成からなる錠剤を調製する。
処方 化合物 1 6 20 mg 乳糖 143. 4 mg
30 mg ヒ ドロキシプロピノレセノレロース 6 rag
^テ ン酸マグネシゥム 0. 6 mg
200 mg
産業上の利用可能性
本発明により、 スルホニル尿素抗糖尿剤または非スルホニル尿素 K + A T Pチ ヤンネルプロッカー抗糖尿剤および縮合プリン誘導体を含有する糖尿病治療剤を 提供することができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素 K + A T Pチャンネルブ ロッカー抗糖尿病剤から選ばれる 1つ以上と、 式 （ I )
Figure imgf000050_0001
(式中、 Rlaは水素原子、 低級アルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置 換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、 R2aは水素原子、 低級アルキル、 置換 もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしく は非置換の芳香族複素環基を表し、 R3aは水素原子、 低級アルキルまたは置換もし くは非置換のァラルキルを表し、 X1および X2はそれぞれ独立に水素原子、 低級ァ ルキル、 置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換のァリール を表し、 naは 0〜3の整数を表す） で表される縮合プリン誘導体、 式 （I I )
Figure imgf000050_0002
{式中、 Χ〜Υ· ··Ζは RlbN— C=0 (式中、 Rlbは水素原子、 置換もしくは非置換の低 級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す） または N=C— W [式中、 W はハロゲン、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基、 置換もしくは非置換の脂環 式複素環基、 -NR4R5 (式中、 R4および R5は同一または異なって水素原子、 置換も しくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしく は非置換のァラルキルを表す力、 と R5が隣接する窒素原子と一緒になつて複素 環基を形成する）、 -OR6 (式中、 R6は置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換も しくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換のァラルキルを表す）、 -SR6a
(式中、 R6aは前記 と同義である）、 置換もしくは非置換の低級アルキルまたは シァノを表す] を表し、 R2bは水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置 换もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは 非置換の芳香族複素環基、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基、 ハロゲン、 低 級アルキルチオ、 -NR7 （式中、 R7および R8はそれぞれ前記 R4および R5と同義で ある）、 - C02H、 低級アルコキシカルボ-ル、 - COHal (式中、 Hal はハロゲンを表 す）、 -C0NR9R10 (式中、 R9および R1Qはそれぞれ前記 R4および R5と同義である） ま たは- CH0を表し、 R3bは水素原子、低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキ ルまたは低級アルコキシアルキルを表し、 nbは 0〜3の整数を表し、 V1は水素原 子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置 換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、 V2は置換低級アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、 V1が 水素原子、 低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは 非置換のァリールを表し、 かつ （a) Χ···Υ'· ·Ζが RlbaN— C = 0 (式中、 Rlbaは前記 Rlb の定義中、 置換低級アルキル以外の基を表す） を表し、 R2bが置換低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基、 ハロ ゲン、 低級アルキルチオ、 - NR7R8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記と同義であ る）、 - C02H、 低級アルコキシカルボニル、 -COHal (式中、 Hal は前記と同義であ る）、 -C0NR9R10 (式中、 および Rieはそれぞれ前記と同義である） または- CH0を 表すか、 （b) Χ〜Υ· ··Ζが RlbN— C=0 (式中、 Rlbは前記と同義である） を表し、 R3b が低級アルコキシアルキルを表すか、 (c) Χ〜Υ'··Ζが RlbbN_C=0 (式中、 Rlbbは置 換低級アルキルを表す） を表すか、 （d) Χ Υ· ··Ζが N=C— W (式中、 Wは前記と同 義である） を表し、 R2bが置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置 换のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の芳香族 複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、 -NR7R8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記と同義である）、 - C02H、 低級アルコキ シカルボニル、 - COHal (式中、 Halは前記と同義である）、 -CONR9R10 (式中、 お よび Rwはそれぞれ前記と同義である） または- CH0を表すか、 （e) Χ〜Υ·· ·Ζが N= C-W (式中、 Wは前記と同義である） を表し、 R3bが低級アルキル、 置換もしくは 非置換のァラルキルまたは低級アルコキシアルキルを表す場合、 V2は低級アルキ ル、 置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換のァリールでも よい } で表される縮合プリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩から 選ばれる 1つ以上とを含有することを特徴とする糖尿病治療剤。
2.スルホ-ル尿素抗糖尿病剤がダリベンクラミ ド、グリビジド、ダリクラジド、 グリメピリ ド、 トラザミ ド、 トルブタミド、 ァセトへキサミド、 カルプタミ ド、 ク口ノレプロノヽ。ミ ド、 グリボルヌリ ド、グリキドン、 グリセンチド、 グリ ソラミ ド、 グリソキセピド、 グリクロビラミ ド、 グリシクラミドぉよびグリブゾールから選 ばれる 1つ以上の抗糖尿病剤である請求の範囲 1記載の糖尿病治療剤。
3. 非スルホニル尿素 K+A T Pチヤンネルプロッカー抗糖尿病剤がリパク、' V二 ド、 ナテグリ二ドぉよびミツグリニドから選ばれる 1つ以上の抗糖尿病剤である 請求の範囲 1または 2記載の糖尿病治療剤。
4. 縮合プリン誘導体が（ ) - 8-ベンジル- 2 -シクロペンチル- 7, 8-ジヒ ドロ- 4-プ 口ピル- 1 イミダゾ [2， 1- i]プリン- 5 (4 -オン、 ( ) - 2-シク口ペンチル- 7, 8 -ジヒ ドロ- 8- (4-ピコリル）- 4-プロピル- 1 イミダゾ [2, 1- i]プリン -5 (4 -オンまたは (^ - 2-シク口ブチル -7， 8-ジヒ ドロ- 8- (4-ピコリル） -4-プロピノレ- 1 イ ミダゾ [2, 1-i]プリン- 5 (4 -オンである請求の範囲 1〜 3のいずれかに記載の糖尿病治 療剤。
5. スルホ-ル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素 K + A T Pチャンネルブ ロッカー抗糖尿病剤から選ばれる 1つ以上と、 式 （I )
Figure imgf000052_0001
(式中、 Rlaは水素原子、 低級アルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置 换もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、 R2aは水素原子、 低級アルキル、 置換 もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしく は非置換の芳香族複素環基を表し、 は水素原子、 低級アルキルまたは置換もし くは非置換のァラルキルを表し、 X1および X2はそれぞれ独立に水素原子、 低級ァ ルキル、 置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換のァリール を表し、 naは 0〜3の整数を表す） で表される縮合プリン誘導体、 式 （I I )
(π)
Figure imgf000053_0001
{式中、 ' ·Υ···Ζは RlbN_C=0 (式中、 Rlbは水素原子、 置換もしくは非置換の低 級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す） または N= C— W [式中、 W はハロゲン、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基、 置換もしくは非置換の脂環 式複素環基、 - NR4R5 (式中、 R4および R5は同一または異なって水素原子、 置換も しくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしく は非置換のァラルキルを表す力、 と R5が隣接する窒素原子と一緒になつて複素 環基を形成する）、 -OR6 (式中、 R6は置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換も しくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換のァラルキルを表す）、 - SR6a
(式中、 R6aは前記 R6と同義である）、 置換もしくは非置換の低級アルキルまたは シァノを表す] を表し、 R2bは水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置 換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは 非置換の芳香族複素環基、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基、 ハロゲン、 低 級アルキルチオ、 - NR7R8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記 R4および R5と同義で ある）、 - C02H、 低級アルコキシカルボニル、 - COHal (式中、 Hal はハロゲンを表 す)、 -C0NR9R10 (式中、 R9および Rwはそれぞれ前記 R4および R5と同義である） ま たは- CH0を表し、 R3bは水素原子、 低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキ ルまたは低級アルコキシアルキルを表し、 nbは 0~3の整数を表し、 V1は水素原 子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置 換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、 V2は置換低級アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、 が 水素原子、 低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは 非置換のァリールを表し、 かつ （a) Χ'··Υ〜Ζが RlbaN— C = 0 (式中、 Rlbaは前記 Rlb の定義中、 置換低級アルキル以外の基を表す） を表し、 R2bが置換低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基、 ハロ ゲン、 低級アルキルチオ、 - NR7R8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記と同義であ る）、 C02H、 低級アルコキシカルボニル、 - COHal (式中、 Hal は前記と同義であ る）、 -C0NR9R10 (式中、 R9および R1Qはそれぞれ前記と同義である） または- CH0を 表すか、 （b) Χ—Υ···Ζが RlbbN— C=0 (式中、 Rlbbは前記と同義である） を表し、 R3b が低級アルコキシアルキルを表すか、 （ Χ···Υ〜Ζが RlbN—C=0 (式中、 Rlbは置 換低級アルキルを表す） を表すか、 （d) Χ···Υ〜Ζが N=C— W (式中、 Wは前記と同 義である） を表し、 R2bが置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置 換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の芳香族 複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、 -NR7R8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記と同義である）、 - C02H、 低級アルコキ シカルボ-ル、 -COHal (式中、 Halは前記と同義である）、 -C0NR9R10 (式中、 お よび R1Qはそれぞれ前記と同義である） または - CH0を表すか、 （e) Χ〜Υ· · ·Ζが N= C-W (式中、 Wは前記と同義である） を表し、 R3bが低級アルキル、 置換もしくは 非置換のァラルキルまたは低級アルコキシアルキルを表す場合、 V2は低級アルキ ル、 置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換のァリールでも よい } で表される縮合プリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩から 選ばれる 1つ以上とを含有することを特徴とする糖尿病合併症の予防および Zま たは治療剤。
6.スルホニル尿素抗糖尿病剤がグリベンクラミ ド、グリビジド、グリクラジド、 ダリメピリ ド、 トラザミ ド、 トルブタミ ド、 ァセトへキサミ ド、 カルプタミ ド、 クロノレブロノ ミ ド、 グリボルヌリ ド、 グリキドン、 ダリセンチド、 ダリソラミ ド、 グリソキセピド、 グリクロビラミ ド、 グリシクラミ ドぉよぴグリブゾールから選 ばれる 1つ以上の抗糖尿病剤である請求の範囲 5記載の糖尿病合併症の予防およ び/または治療剤。
7. 非スルホニル尿素 K + A T Pチャンネルプロッカー抗糖尿病剤がリパグリニ ド、 ナテグリ二ドおよびミッグリ二ドから選ばれる 1つ以上の抗糖尿病剤である 請求の範囲 5または 6記載の糖尿病合併症の予防および/または治療剤。
8. 縮合プリン誘導体が（?) - 8 -ベンジル- 2-シクロペンチル- 7 8-ジヒ ドロ- 4 -プ 口ピル- 1^ィミダゾ [2, l-ί]プリン- 5 (4 -オン、 (7?) -2-シク口ペンチル- 7 8 -ジヒ ドロ- 8- (4-ピコリル）- 4-プロピル- 1 イミダゾ [2 1 ']プリン- 5 (4 -オンまたは ( ) -2-シク口プチル- 7 8-ジヒ ドロ- 8- (4 -ピコリル）- 4 -プロピル- 1 ィ ミダゾ
[2， プリン -5 (4 -オンである請求の範囲 5 7のいずれかに記載の糖尿病合 併症の予防および または治療剤。
9. 式 （I )
(I)
Figure imgf000055_0001
(式中、 Rlaは水素原子、 低級アルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置 換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、 R2aは水素原子、 低級アルキル、 置換 もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしく は非置換の芳香族複素環基を表し、 R3aは水素原子、低級アルキルまたは置換もし くは非置換のァラルキルを表し、 X1および X2はそれぞれ独立に水素原子、 低級ァ ルキル、 置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換のァリール を表し、 naは 0 3の整数を表す） で表される縮合プリン誘導体、 式 （I I )
Figure imgf000055_0002
{式中、 Χ Υ···Ζは RlbN C=0 (式中、 Rlbは水素原子、 置換もしくは非置換の低 級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す） または N=C_W [式中、 W はハロゲン、 置换もしくは非置換の芳香族複素環基、 置換もしくは非置換の脂環 式複素環基、 - NR4R5 (式中、 R4および R5は同一または異なって水素原子、 置換も しくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしく は非置換のァラルキルを表す力、 と R5が隣接する窒素原子と一緒になつて複素 環基を形成する）、 -OR6 (式中、 は置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換も しくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換のァラルキルを表す）、 - SR6a (式中、 R6aは前記 R6と同義である）、 置換もしくは非置換の低級アルキルまたは シァノを表す] を表し、 R2bは水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置 換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは 非置換の芳香族複素環基、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基、 ハロゲン、 低 級アルキルチオ、 - NR7R8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記 R4および R5と同義で ある）、 - C02H、 低級アルコキシカルボニル、 - COHal (式中、 Hal はハロゲンを表 す）、 -C0NR9R10 (式中、 および R1Qはそれぞれ前記 および R5と同義である） ま たは- CH0を表し、 R3bは水素原子、低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキ ルまたは低級アルコキシアルキルを表し、 nbは 0〜3の整数を表し、 V1は水素原 子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置 換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、 V2は置換低級アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、 V1が 水素原子、 低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは 非置換のァリールを表し、 かつ （a) Χ—Υ·· ·Ζが RlbaN— C = 0 (式中、 Rlbaは前記 Rlb の定義中、 置換低級アルキル以外の基を表す） を表し、 R2bが置換低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基、 ハロ ゲン、 低級アルキルチオ、 -皿7 R8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記と同義であ る）、 - C02H、 低級,アルコキシカルボニル、 -COHal (式中、 Hal は前記と同義であ る）、 -C0NR9R10 (式中、 R9および R1Gはそれぞれ前記と同義である） または- CH0を 表すか、 （b) Χ〜Υ· ' ·Ζが RlbN— C=0 (式中、 Rlbは前記と同義である） を表し、 R3b が低級アルコキシアルキルを表すか、 （c) ··Υ· ··Ζが RlbbN—C=0 (式中、 Rlbbは置 換低級アルキルを表す） を表すか、 （d) Χ Υ· · ·Ζが N=C— W (式中、 Wは前記と同 義である） を表し、 R2bが置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置 換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の芳香族 複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、 -NR7R8 (式中、 R7および はそれぞれ前記と同義である）、 - C02H、 低級アルコキ シカルボニル、 - COHal (式中、 Halは前記と同義である）、 -C0NR9R10 (式中、 お よび R1 "はそれぞれ前記と同義である） または -CH0を表すか、 （e) Χ···Υ Ζが N二 C-W (式中、 Wは前記と同義である） を表し、 R3bが低級アルキル、 置換もしくは 非置換のァラルキルまたは低級アルコキシアルキルを表す場合、 V2は低級アルキ ル、 置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換のァリールでも よい } で表される縮合プリン誘導体おょぴそれらの薬理学的に許容される塩から 選ばれる 1つ以上を有効成分として含有する、 スルホニル尿素抗糖尿病剤または 非スルホニル尿素 K + A T Pチャンネルプロッカー抗糖尿病剤の効果増強剤。
10. スルホ二ノレ尿素抗糖尿病剤がグリベンクラミ ド、 グリビジド、 グリクラジ ド、 グリメピリ ド、 トラザミ ド、 トルプタミ ド、 ァセトへキサミ ド、 カルプタミ ド、 ク口ルプロパミ ド、 グリボルヌリ ド、 グリキドン、 グリセンチド、 グリソラ ミ ド、 グリソキセピド、 グリクロビラミ ド、 グリシクラミ ドおよびグリブゾール から選ばれる 1つ以上の抗糖尿病剤である請求の範囲 9記載のスルホニル尿素抗 糖尿病剤または非スルホニル尿素 K + A T Pチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の 効果増強剤。
11. 非スルホニル尿素 K + A T Pチャンネルブロッカー抗糖尿病剤がリパグリ ュド、 ナテグリニドおよびミッグリニドから選ばれる 1つ以上の抗糖尿病剤であ る請求の範囲 9または 1 0記載のス ホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル 尿素 K+A T Ρチャンネルプロッカー抗糖尿病剤の効果増強剤。
12. 縮合プリン誘導体力 8-ベンジ^/- 2 -シクロペンチル- 7， 8-ジヒ ドロ- 4 - プロピル- 1^ィミダゾ [2， 1- ]プリン -5 (4 -オン、 （ ) -2-シクロペンチノレ -7, 8- ジヒ ドロ- 8- (4-ピコリル）- 4-プロピル- 1^ィミダゾ [2， 1 - i]プリン- 5 (4 -オンま たは（7?) -2 -シクロブチル- 7， 8-ジヒ ドロ- 8- (4-ピコリル） -4-プロピル- 1^ィミダ ゾ [2, 1- ]プリン- 5 (4 -オンである請求の範囲 9〜 1 1のいずれかに記載のスル ホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホエル尿素 K + A T Pチヤンネルプロッカー 抗糖尿病剤の効果増強剤。
13. 式 （ I )
Figure imgf000058_0001
(式中、 Rlaは水素原子、 低級アルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置 換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、 R2aは水素原子、 低級アルキル、 置換 もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしく は非置換の芳香族複素環基を表し、 R3aは水素原子、 低級アルキルまたは置換もし くは非置換のァラルキルを表し、 X1および X2はそれぞれ独立に水素原子、 低級ァ ルキル、 置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換のァリール を表し、 iiaは 0〜3の整数を表す） で表される縮合プリン誘導体、 式 （ I I )
Figure imgf000058_0002
{式中、 トト は RlbN— C=0 (式中、 Rlbは水素原子、 置換もしくは非置換の低 級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す） または N=C— W [式中、 W はハロゲン、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基、 置換もしくは非置換の脂環 式複素環基、 -NR4R5 (式中、 R4および R5は同一または異なって水素原子、 置換も しくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしく は非置換のァラルキルを表す力、 と R5が隣接する窒素原子と一緒になつて複素 環基を形成する）、 -OR6 (式中、 R6は置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換も しくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換のァラルキルを表す）、 - SR6a
(式中、 R6aは前記 R6と同義である）、 置換もしくは非置換の低級アルキルまたは シァノを表す] を表し、 R2bは水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置 換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは 非置換の芳香族複素環基、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基、 ハロゲン、 低 級アルキルチオ、 -皿 8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記 R4および R5と同義で ある）、 - C02H、 低級ァノレコキシ力ルポニル、 - COHal (式中、 Hal はハロゲンを表 す）、 -C0NR9R10 (式中、 および R1Gはそれぞれ前記 R4および R5と同義である） ま たは- CH0を表し、 bは水素原子、低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキ ルまたは低級アルコキシアルキルを表し、 nbは 0〜3の整数を表し、 V1は水素原 子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置 換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、 V2は置換低級アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、 V1が 水素原子、 低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは 非置換のァリールを表し、 かつ （a) ·'Υ·· ·Ζが RlbaN— C = 0 (式中、 Rlbaは前記 Rlb の定義中、 置換低級アルキル以外の基を表す） を表し、 R2bが置換低級アルキル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基、 ハロ ゲン、 低級アルキルチオ、 - NR7R8 (式中、 R7および はそれぞれ前記と同義であ る）、 - C02H、 低級アルコキシカルボニル、 -COHal (式中、 Hal は前記と同義であ る）、 - CONRSR (式中、 R9および Rieはそれぞれ前記と同義である） または- CH0を 表すか、 （b) Χ〜Υ''·Ζが RlbN— C = 0 (式中、 Rlbは前記 i同義である） を表し、 R3b が低級アルコキシアルキルを表すか、 （c) Χ·'·Υ···Ζ力 S RlbbN_C = 0 (式中、 Rlbbは置 換低級アルキルを表す） を表すか、 （d) Χ·'·Υ Ζが N=C— W (式中、 Wは前記と同 義である） を表し、 R2bが置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置 換のァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の芳香族 複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、 -霊 8 (式中、 R7および R8はそれぞれ前記と同義である）、 - C02H、 低級アルコキ シカルボニル、 -COHal (式中、 Halは前記と同義である）、 -C0NR9R10 (式中、 お よび Rieはそれぞれ前記と同義である） または- CH0を表すか、 （ Χ〜Υ···Ζが N= C-W (式中、 Wは前記と同義である） を表し、 R3bが低級アルキル、 置換もしくは 非置換のァラルキルまたは低級アルコキシアルキルを表す場合、 V2は低級アルキ ル、 置換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換のァリールでも よい } で表される縮合プリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩から 選ばれる 1つ以上とを有効成分として含有することを特徴とするスルホニル尿素 抗糖尿病剤または非スルホニル尿素 K + A T Pチャンネルプロッカー抗糖尿病剤 の副作用低減剤。
14. スルホニル尿素抗糖尿病剤がグリベンクラミ ド、 ダリビジド、 グリクラジ ド、 グリメピリ ド、 トラザミド、 トルプタミ ド、 ァセトへキサミド、 カルプタミ ド、 ク口ノレプロパミド、 グリポルヌリ ド、 グリキドン、 グリセンチド、 グリソラ ミ ド、 グリソキセピド、 グリクロビラミド、 グリシクラミ ドぉよびグリブゾール から選ばれる 1つ以上の抗糖尿病剤である請求の範囲 1 3記載のスルホニル尿素 抗糖尿病剤または非スルホ-ル尿素 K + A T Pチャンネルプロッカー抗糖尿病剤 の副作用低減剤。
15. 非スルホニル尿素 K + A T Pチャンネルブロッカー抗糖尿病剤がリパグリ 二ド、 ナテグリニドおよびミッグリニドから選ばれる 1つ以上の抗糖尿病剤であ る請求の範囲 1 3または 1 4記載のスルホュノレ尿素抗糖尿病剤または非スルホ二 ル尿素 K+A T Pチヤンネルプロッカー抗糖尿病剤の副作用低減剤。
16. 縮合プリン誘導体力 8 -ベンジル- 2-シクロペンチル- 7， 8-ジヒ ドロ- 4 - プロピル- 1 ィミダゾ [2，卜 i]プリン -5 (4 -オン、 (め - 2-シクロペンチル- 7， 8- ジヒ ド口 -8- (4-ピコリル） -4-プ口ピル- 1 イミダゾ [2, 1-i]プリン- 5 (4 -オンま たは（/?) - 2-シクロブチル- 7, 8-ジヒ ドロ- 8- (4-ピコリノレ）- 4-プロピル ィミダ ゾ [2， 1- ]プリン- 5 (4 -オンである請求の範囲 1 3〜1 5のいずれかに記載のス ルホ -ル尿素抗糖尿病剤または非スルホ-ル尿素 K + A T Pチャンネルブロッ力 ー抗糖尿病剤の副作用低減剤。
17. スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素 K + A T Pチャンネル ブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる 1つ以上と、 式 （I ) で表される縮合プリン 誘導体、 式 （I I ) で表される縮合プリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容 される塩から選ばれる 1つ以上が、 別個の製剤形態で存在する請求の範囲 1〜4 のいずれかに記載の糖尿病治療剤。
18. スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素 K + A T Pチャンネル ブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる 1つ以上と、 式 （I ) で表される縮合プリン 誘導体、 式 （I I ) で表される縮合プリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容 される塩から選ばれる 1つ以上が、 別個の製剤形態で存在する請求の範囲 5〜8 のいずれかに記載の糖尿病合併症の予防および Zまたは治療剤
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