WO2000029409A1 - Neue heterocyclyl-substituierte oxazolidon-derivate - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Definitions
- the present invention relates to new heterocyclyl-substituted oxazolidone derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use for the preparation of medicaments, in particular for the preparation of antibacterial medicaments for the treatment of humans and animals.
- oxazolidones which are substituted in the 3-position by heterocyclic groups have a methyl radical in the 5-position which, for example, can be substituted by a thiourea, an amide, a thioamide or a carbamate residue.
- the present inventors set themselves the task of finding new heterocyclyl-substituted oxazolidone derivatives with antibacterial activity, and they succeeded in finding new alkoxythiocarbonylaminomethyl-substituted oxazolidones which have an extraordinarily strong antibacterial activity.
- the present invention therefore relates to compounds of the general
- R ' is (C, -C 8 ) alkyl or (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, for a rest of the formula
- G, L and M are identical or different and for hydrogen, carboxy, halogen, cyano, formyl, trifluoromethyl, nitro, for straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or for a group of the formula -CO-NR 3 R 4 stand,
- R 3 and R 4 are the same or different and
- R2 is hydrogen, cycloalkylcarbonyl or cycloalkyl each having 3 to 6 carbon atoms, or straight-chain or branched alkoxycarbonyl having up to 6 carbon atoms, or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 10 carbon atoms, optionally by cyano, azido, trifluoromethyl, pyridyl , Halogen, hydroxy, carboxyl, straight-chain or branched alkoxycarbonyl with up to 6 carbon atoms, benzyloxycarbonyl, aryl with 6 to 10 carbon atoms, cycloalkyl with 3 to 6 Carbon atoms and / or by a group of the formula
- a represents a number 0 or 1
- R5, R6 and R ' have the meaning given above of R-> and 10 R 4 and are the same or different with it, or together with the nitrogen atom a 5- to 6-membered, saturated heterocycle, optionally with a further heteroatom from the series Form N, S and / or O, which in turn can optionally be substituted, even on a further nitrogen atom, by straight-chain or branched alkyl or acyl having up to 3 carbon atoms,
- R 9 and RIO have the abovementioned meaning of R 3 and R 4 20 and are identical or different with this,
- b represents a number 0, 1 or 2
- R ⁇ and Rl * are the same or different and are 25 straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, benzyl, phenyl or tolyl, or R ⁇ a remainder of the formulas
- a group of the formula -COCCI3 or straight-chain or branched acyl having up to 6 carbon atoms means that
- R12 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by aryl having up to 10 carbon atoms,
- R is a group of the formula - (CO) e -NR 13 R 14 ,
- Rl3 and R ⁇ 4 and Rl5 each have the meaning given above of R5, R6 and R 'and are the same or different with this,
- R 7 and R 1 have the meaning of R 3 and R 4 given above and are identical or different with this,
- d has the meaning of b given above and is the same or different with it, 15
- RL6 U nd RL9 have the above mentioned meanings each of R 8 and RU are different and are identical to or,
- 20 D represents an oxygen or sulfur atom
- E is an oxygen or sulfur atom or a group of
- Formula -NR TM means in which R TM, with the exception of hydrogen, has the meaning of R ⁇ given above and is the same or different with this,
- R20 denotes cyano or a group of the formula -C0 2 R21, wo ⁇ n
- R 1 represents benzyl or phenyl, which are optionally substituted by nitro or halogen,
- X represents an oxygen atom or a radical of the formula -S (0) j ,
- 1 means a number 0 or 2
- R ⁇ 3 , R24 and ( j R25 are the same or different and are hydrogen, carboxy, halogen, cyano, formyl, trifluoromethyl, nitro, straight-chain or branched alkoxy, alkoxycarbonyl, alkylthio or acyl, each having up to 6 carbon atoms or for straight-chain or are branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which in turn can be substituted by hydroxyl, by straight-chain or branched alkoxy or acyl having up to 5 carbon atoms or by a group of the formula -NR2 ° R 7,
- R26 unc j R27 are the same or different and Are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or phenyl, or together with the nitrogen atom form a 5- to 6-membered, saturated heterocycle with, if appropriate, a further heteroatom from the N, S and / or O series, which in turn, if appropriate , can also be substituted on a further nitrogen atom by straight-chain or branched alkyl or acyl having up to 3 carbon atoms,
- R26 'and R27' are the same or different and the above
- f represents a number 0, 1 or 2
- R 28 , R29 5 R32 ⁇ R34 unc ⁇ R35 are the same or different and Is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or phenyl,
- R 3 ⁇ and R 3 * are the same or different and have the meaning of R26 and R27 given above and are the same or different with this,
- R 33 and R 3 ° are the same or different and for straight-chain or branched alkyl with up to 4
- R 37 and R 38 have the meaning of R2 "and R27 given above and are the same or different with this,
- R22 for hydrogen, formyl, carboxy represents straight-chain or branched alkoxycarbonyl having up to 6 carbon atoms, or represents straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 8 carbon atoms, which may optionally be 5 by hydroxyl, halogen or by straight-chain or branched alkoxy, acyl, alkylthio or alkoxycarbonyl each of up to are substituted to 6 carbon atoms or phenyl, which in turn can be substituted by halogen, or represents aryl having 6 to 10 carbon atoms, the given
- 10 is optionally substituted by carboxy, halogen, cyano, formyl, trifluoromethyl, nitro, straight-chain or branched alkoxy, alkoxycarbonyl, alkylthio or acyl each having up to 6 carbon atoms or by straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
- R 39 means cycloalkyl with 3 to 6 carbon atoms, phenyl, straight-chain or branched acyl with up to 6 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl with up to 8 carbon atoms, that
- alkoxy optionally substituted by hydroxy, straight-chain or branched alkoxy or hydroxy, each having up to 6 carbon atoms, by a 5- to 6-membered aromatic heterocycle having up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, or
- Carbon atoms can be substituted, or
- Alkyl optionally by a radical of the formula
- R 43 and R 44 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl with up to 4
- R 39 represents a radical of the formula
- R 4 ⁇ is hydroxy or straight-chain or branched 15 alkoxy having up to 4 carbon atoms or a radical of the formula -NR 47 R 48 , in which R 4 'and R 4 ⁇ are identical or different and is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 5 Carbon atoms, 20 cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms or
- R 4 is hydrogen or straight-chain or branched
- Alkyl with up to 7 carbon atoms means
- R 39 represents a radical of the formula wherein
- h represents a number 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6
- Q is an oxygen atom or a group of the formula
- R 49 is hydrogen, phenyl or straight-chain 15 or branched alkyl with up to 6
- Carbon atoms which is optionally substituted by hydroxy.
- R 4 ⁇ has the meaning of R 39 given above and is the same or different with it, or is hydrogen,
- R 4 1 straight-chain or branched alkyl with up to 8
- Carbon atoms means the alkoxy optionally substituted by straight-chain or branched alkoxy or hydroxy or alkoxy, each with up to 6 Carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms or a 6-membered aromatic, optionally benzo-fused heterocycle having up to 4 nitrogen atoms,
- R 4 1 denotes a radical of the formula Q> N- (CH 2 ) -
- i has the meaning of h given above and is the same or different with it.
- R 4 represents phenyl or pyridyl
- R 4 2 denotes straight-chain or branched alkyl or alkenyl having up to 16 carbon atoms, which may be characterized by straight-chain or branched alkoxycarbonyl having up to 6 carbon atoms or phenyl or by a 5- to 7-membered aromatic heterocycle having up to 3 hetero atoms of the series S, N or O is substituted, or aryl with 6 to 10 carbon atoms or a 5- to 7-membered aromatic heterocycle with up to 3 hetero atoms from the series S, N or O, and wherein the cycles listed above optionally up to 2 times the same or different are substituted by carboxy, halogen, cyano, formyl, trifluoromethyl, nitro, straight-chain or branched alkoxy, alkoxycarbonyl, alkylthio or acyl each having up to 6 carbon atoms or by straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or
- R2 for morpholinyl or for a radical of the formula
- R50 and R51 have the meaning of R 43 and R 44 and are identical or different with this,
- R5 and R ⁇ 3 are identical or different and are hydrogen, hydroxyl or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by a group of the formula -NR60R61,
- R60 and R61 have the meanings given above of R 4) and R 44 and are the same or different with this
- 1 represents a number 0 or 1
- k represents a number 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6
- R "2 and R63 are the same or different and 15 have the meaning given above of
- R ⁇ 4 denotes morpholinyl, hydroxy or straight-chain or branched alkoxy with up to 20 6 carbon atoms,
- R55 and R56 are identical or different and are hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms 25 or benzyl,
- R ⁇ 7 , R58 and R ⁇ 9 are identical or different and have the meaning of R 49 given above and are identical or different with this, m represents a number 1 or 2, and their salts.
- the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
- the invention relates to both the enantiomers or diastereomers or their respective mixtures. Like the diastereomers, the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
- Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
- Salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
- Salts which can also be mentioned are salts with customary bases, such as, for example, alkali metal salts (for example sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts (for example Calcium or magnesium salts) or ammonium salts, derived from ammonia or organic amines such as, for example, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine or methylpiperidine.
- alkali metal salts for example sodium or potassium salts
- alkaline earth metal salts for example Calcium or magnesium salts
- ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as, for example, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine or
- (CpCg) - alkyl represents straight-chain or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl and octyl and their branched-chain isomeric forms.
- the corresponding alkyl groups with fewer carbon atoms, such as (C j -C 6 ) alkyl are derived analogously from this definition.
- (CC ⁇ alkyl, especially methyl is preferred.
- alkyl moiety in functionalized groups are derived from this definition, such as (C 2 -C 5 ) alkynyl (eg ethynyl, propynyl etc.), (C 2 -C 4 ) alkenyl (eg vinyl, propenyl etc.), (C r C 4 ) -AcyI
- Cycloalkyl stands for a cyclic hydrocarbon residue with 3 to 8
- Carbon atoms include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,
- Cyclohexyl, Cycloheptyl and Cyclooctyl called.
- the cyclopropyl, cyclopentane and cyclohexane rings are preferred.
- Aryl generally represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms.
- Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
- Halogen represents fluorine, chlorine, bromine or iodine, with fluorine and chlorine being preferred.
- the invention relates to compounds of the formula (I) in which
- R 1 is (C r C 8 ) alkyl
- G, L, M, R2, D and E are as defined above, and their salts, wherein compounds in which D is a sulfur atom and E is a
- Is oxygen atom are preferred.
- Rl and R are independently (C Cg) alkyl or a salt thereof.
- the invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the formula (I) or a salt thereof, in which
- A is halogen, preferably chlorine, and R ⁇ is as defined above, are reacted to obtain compounds of formula (I) or their salt.
- the preparation of the starting compounds of the general formula (II) is known per se and the preparation of these amine compounds is e.g. described in the prior art mentioned in the introduction. The same applies to the
- the invention thus furthermore relates to pharmaceutical compositions which comprise at least one compound of the invention in one
- Mixture with at least one pharmaceutically acceptable carrier and the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of bacterial infections in humans or animals.
- the MIC values were determined using the microdilution method in BH medium. Each test substance was dissolved in the nutrient medium. In the microtiter plate a series of concentrations of the test substances was created by serial dilution. Overnight cultures of the pathogens were used for inoculation, which were previously diluted 1: 250 in the nutrient medium. 100 ⁇ l of inoculation solution were added to 100 ⁇ l of the diluted nutrient solutions containing the active substance.
- microtiter plates were incubated at 37 ° C and read after about 20 hours or after 3 to 5 days.
- the MIC value ( ⁇ g / ml) indicates the lowest active substance concentration at which no growth was discernible.
Landscapes
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Heterocyclyl-substituierte Oxazolidon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von antibakteriellen Arzneimitteln zur Behandlung von Menschen und Tieren.
Description
Neue Heterocyclyl-substituierte Oxazolidon-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Heterocyclyl-substituierte Oxazolidon- Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von antibakteriellen Arzneimitteln zur Behandlung von Menschen und Tieren.
Antibakteriell wirksame Heterocyclyl-substituierte Oxazolidon-Derivate sind im Stand der Technik bekannt (vgl. EP-A-0 697 412, EP-A-0 738 726 sowie EP-A-0
789 025). Diese in 3-Stellung durch heterocyclische Gruppen substituierten Oxazolidone weisen in der 5-Stellung einen Methylrest auf, der z.B. durch einen Thiohamstoff-, einen Amid-, einen Thioamid- oder einen Carbamatrest substituiert sein kann. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung stellten sich die Aufgabe, neue Heterocyclyl-substituierte Oxazolidon-Derivate mit antibakterieller Wirksamkeit zu finden, und es gelang ihnen, neue Alkoxythiocarbonylaminomethyl-substituierte Oxazolidone zu finden, die über eine außerordentlich starke antibakterielle Wirksamkeit verfügen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Verbindungen der allgemeinen
Formel (I):
R ' (C , -C8)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl ist,
für einen Rest der Formel
worin
G, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Carboxy, Halogen, Cyano, Formyl, Trifluor- methyl, Nitro, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für eine Gruppe der Formel -CO-NR3R4 stehen,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
R2 Wasserstoff, Cycloalkylcarbonyl oder Cycloalkyl mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Cyano, Azido, Trifluormethyl, Pyridyl, Halogen, Hy- droxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyloxycarbonyl, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6
Kohlenstoffatomen und/oder durch eine Gruppe der Formel
-(CO)a-NR5R6, R7-N-S02-R8, R9R10-N-SO2-,
RH-SfXTjb- oder substituiert sind
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R5, R6 und R' die oben angegebene Bedeutung von R-> und 10 R4 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6- gliedrigen, gesättigten Heterocyclus mit gegebenenfalls einem weiteren Heteroatom aus der Serie N, S und/oder O bilden, der seinerseits gegebenenfalls, auch an einem 15 weiteren Stickstoffatom, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R9 und RIO die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 20 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
b eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R^ und Rl * gleich oder verschieden sind und 25 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Phenyl oder Tolyl bedeuten, oder
R^ einen Rest der Formeln
bedeutet oder
eine Gruppe der Formel -COCCI3 oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das
10 gegebenenfalls Trifluormethyl, Trichlormethyl oder durch eine Gruppe der Formel -OR^2 substituiert ist,
worin
15 Rl2 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
20 oder
R eine Gruppe der Formel -(CO)e-NR13R14,
-NR15-S02R16, R17R18-N-S02- oder R^-SCO)^ bedeutet,
worin
c die oben angegebene Bedeutung von a hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, 5
Rl3 und R^4 und Rl5 jeweils die oben angegebene Bedeutung von R5, R6 und R' haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
10 R 7 und Rl° die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
d die oben angegebene Bedeutung von b hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, 15
Rl6 Und Rl9 die jeweils oben angegebene Bedeutungen von R8 und RU haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
20 D ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet,
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der
Formel NH bedeutet,
25 oder im Fall, daß R^ nicht für Wasserstoff steht. E eine Gruppe der
Formel -NR™ bedeutet, worin R™ mit Ausnahme von Wasserstoff die oben angegebene Bedeutung von R^ hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
30 oder
R20 Cyano oder eine Gruppe der Formel -C02R21 bedeutet,
woπn
R^l Benzyl oder Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Nitro oder Halogen substituiert sind,
oder A für einen Rest der Formel
steht, in welchen
X für ein Sauerstoffatom oder für einen Rest der Formel -S(0)j steht,
worin
1 eine Zahl 0 oder 2 bedeutet,
R^3, R24 un(j R25 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Carboxy, Halogen, Cyano, Formyl, Trifluormethyl, Nitro, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkyl- thio oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das seinerseits durch Hydroxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR2°R 7 substituiert sein kann,
worin
R26 uncj R27 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6- gliedrigen, gesättigten Heterocyclus mit gegebenenfalls einem weiteren Heteroatom aus der Serie N, S und/oder O bilden, der seinerseits gegebenenfalls, auch an einem weiteren Stickstoff- atom, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder gegebenenfalls für eine Gruppe der Formel -NR26'R27' stehen,
worin
R26' und R27' gleich oder verschieden sind und die oben angegebene
Bedeutung von R2° und R2 ' haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und/oder gegebenenfalls für (C2-Cg)-Alkenylphenyl, Phenyl oder durch einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O stehen, die ihrerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -CO-NR28R29, NR3θR3 l, NR32-S02- R33, R3 R35N-SQ2- oder R36-S(0)f- substituiert sind,
worin
f eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R28, R295 R32^ R34 uncι R35 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
R3^ und R3 * gleich oder verschieden sind und die oben 5 angegebene Bedeutung von R26 und R27 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R33 und R3° gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4
10 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder ihrerseits gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder 15 verschieden durch Carboxy, Halogen, Cyano, Formyl, Trifluormethyl, Nitro, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylthio oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert 20 sind, das seinerseits durch Hydroxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR37R38 substituiert sein kann,
25 worin
R37 und R38 die oben angegebene Bedeutung von R2" und R27 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
30 R22 für Wasserstoff, Formyl, Carboxy,
für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls 5 durch Hydroxy, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl substituiert sind, das seinerseits durch Halogen substituiert sein kann, oder für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebe-
10 nenfalls durch Carboxy, Halogen, Cyano, Formyl, Trifluormethyl, Nitro, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylthio oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
15 oder für einen Rest der Formel -NR39R40, -OR41 oder -S(0)g-R42 steht,
worin
20
R39 Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das
25 gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Hydroxy substituiertes Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, oder
30 durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Nitro oder durch
geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder
Alkyl gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
_NR43R44 oder substituiert ist,
worin
R43 und R44 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
10 5
R39 einen Rest der Formel bedeutet,
worin
R4^ Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes 15 Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR47R48 bedeutet, worin R4' und R4^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, 20 Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
Phenyl bedeuten
R4" Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
25 das gegebenenfalls durch Indolyl, Hydroxy,
Mercaptyl, Imidazolyl, Methylthio, Amino, Phenyl, Hydroxy substituiertes Phenyl oder
durch einen Rest der Formel -CO-NH2, -C02H oder | substituiert ist, oder
NH2
R39 einen Rest der Formel bedeutet,
worin
h eine Zahl 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet
Q ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel
10 -CH2- oder -NR49- bedeutet,
worin
R49 Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges 15 oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist. und
20
R4^ die oben angegebene Bedeutung von R39 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, oder Wasserstoff bedeutet,
25 R41 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8
Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Hydroxy oder Alkoxy substituiertes Alkoxy mit jeweils bis zu 6
Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 4 Stickstoffatomen substituiert ist,
der seinerseits bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
oder
/ \
R41 einen Rest der Formel Q> N-(CH2) — bedeutet,
worin
i die oben angegebene Bedeutung von h hat und mit dieser gleich oder verschieden ist.
Q' die oben angegebene Bedeutung von Q hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
oder
R41 Phenyl oder Pyridyl bedeutet,
g eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R42 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl oder durch einen 5- bis 7- gliedrigen, aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero- atomen aus der Reihe S, N oder O substituiert ist, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero- atomen aus der Reihe S, N oder O bedeutet, und wobei die oben aufgeführten Cyclen gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Carboxy, Halogen, Cyano, Formyl, Trifluormethyl, Nitro, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylthio oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind oder
R2 für Morpholinyl oder für einen Rest der Formel
R55R56N — ste t
R50 und R51 die oben angegebene Bedeutung von R43 und R44 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R5 und R^3 gemeinsam einen Rest der Formel =0 bilden
oder
10
R5 und R^3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR60R61 substi- 15 tuiert ist,
worin
R60 und R61 die oben angegebene Bedeutung von R4 ) und R44 haben und mit dieser gleich oder 20 verschieden sind
1 eine Zahl 0 oder 1 bedeutet, k eine Zahl 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
25 R^4 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen
5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls auch benzokondensierten Heterocyckus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und oder O bedeuten, wobei alle Ringsysteme bis zu drei-
30 fach, gleich oder verschieden durch Nitro,
Cyano, Hydroxy, Phenyl. Halogen, Trifluor-
methyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder
R^4 Morpholinyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel
, -NR62R63 oder -CO-R64
10 bedeutet,
worin
R"2 und R63 gleich oder verschieden sind und 15 die oben angegebene Bedeutung von
R43 und R44 haben,
R^4 Morpholinyl, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 20 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R55 und R56 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen 25 oder Benzyl bedeutet,
R^7, R58 und R^9 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R49 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
m eine Zahl 1 oder 2 bedeutet, und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweilige Mischungen. Die Racem- formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Folgendes Formelschema veranschaulicht die entsprechenden Schreibweisen für enantiomerenreine und racemische Formen des Oxazolidongerüstes:
(A) (racemisch) <B) (enantiomer)
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon- säuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom- wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Als Salze können weiterhin Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B.
Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropyl- amin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl-piperidin.
(CpCg)- Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und Octyl sowie deren verzweigtkettige isomere Formen. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Alkylgruppen mit weniger Koh- lenstoffatomen wie z.B. (C j -C6)-Alkyl ab. Im allgemeinen gilt, daß (C C^-Alkyl, besonders Methyl, bevorzugt ist.
Desweiteren leiten sich aus dieser Definition die entsprechenden Bedeutungen des Alkylanteils in funktionalisierten Gruppen ab, wie z.B. (C2-C5)-Alkinyl (z.B. Ethinyl, Propinyl etc.), (C2-C4)-Alkenyl (z.B. Vinyl, Propenyl etc.), (CrC4)-AcyI
(z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl etc.), (Cι-C4)-Alkoxy (wie z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy etc.), (C i -C6)-Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, n- Pentoxycarbonyl, n-Hexoxycarbonyl etc.) etc.
(C3-C8)Cycloalkyl steht für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8
Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt. Bevorzugt sind der Cyclopropyl-, Cyclopentan- und der Cyclohexanring.
Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, wobei Fluor und Chlor bevorzugt sind.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (I), worin
R1 (CrC8)-Alkyl ist, und
A für einen Rest der Formel
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A für
steht, worin G, L, M, R2, D und E, wie oben definiert sind, und deren Salze, wobei Verbindungen, in denen D ein Schwefelatom und E ein
Sauerstoffatom ist, bevorzugt sind.
Weiterhin sind erfindungsgemäß Verbindungen bevorzugt, in denen R (C Cg)-
Alkyl ist, sowie Verbindungen, worin G, L, M, R23, R24 uncj R25 fur Wasserstoff stehen, und der Oxazolidonrest in den Positionen 5 oder 6 an den Phenylrest der Gruppe A gebunden ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der folgenden Formel
worin Rl und R unabhängig voneinander (C Cg)-Alkyl sind oder ein Salz davon.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder eines Salzes davon, worin
a) Verbindungen der Formel (II)
worin R* wie oben definiert ist, umgesetzt werden, um Verbindungen der Formel (I) oder ein Salz davon zu erhalten oder
(b) Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
worin A wie im oben definiert ist, in inerten Lösungsmitteln mit Verbindungen der Formel (IV)
worin A für Halogen, bevorzugt für Chlor, und R^ wie oben definiert ist, steht, umgesetzt werden, um Verbindungen der Formel (I) oder deren Salz zu erhalten. Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) ist an sich bekannt, und die Herstellung dieser Aminverbindungen wird z.B. in dem in der Einleitung erwähnten Stand der Technik beschrieben. Ebenso handelt es sich bei der
Verbindung der allgemeinen Formel (III) und (IV) um Verbindungen, die im Stand der Technik bekannt sind.
Gegenstand der Erfindung sind somit weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der Erfindung in einer
Mischung mit mindestens einem pharmazeutisch vertäglichen Trägerstoff umfassen, sowie die Verwendung der Verbindungen der Erfindung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung bakterieller Infektionen bei Menschen oder Tieren.
Wie aus den folgenden Testergebnissen ersichtlich verfügen die Verbindungen der
Erfindung über eine hohe antibakterielle Wirksamkeit, die der der analogen Verbindungen gemäß dem Stand der Technik, wie das Beispiel und die Vergleichsbeispiele zeigen, überlegen ist, was überaus überraschend ist.
Dazu wurden die MHK- Werte mit Hilfe der Mikrodilutionsmethode in BH-Medium bestimmt. Jede Prüfsubstanz wurde im Nährmedium gelöst. In der Mikrotiterplatte
wurde durch serielle Verdünnung eine Konzentrationsreihe der Prüfsubstanzen angelegt. Zur Inokulation wurden Übernachtkulturen der Erreger verwandt, die zuvor im Nährmedium 1 :250 verdünnt wurden. Zu 100 μl der verdünnten, wirkstoffhaltigen Nährlösungen wurden je 100 μl Inokulationslösung gegeben.
Die Mikrotiterplatten wurden bei 37°C bebrütet und nach ca. 20 Stunden oder nach 3 bis 5 Tagen abgelesen. Der MHK-Wert (μg/ml) gibt die niedrigste Wirkstoffkonzentration an, bei der kein Wachstum zu erkennen war.
Es wurden die folgenden Ergebnisse gefunden:
MHK- Werte (μg/ml):
Beispiele
Beispiel 1
(5S)-3-(3-Methyl-2-benzothiazolinon-6-yl)-5-(methoxythionocarbonyl-aminome- thyl)-oxazolidin-2-onl90 mg (0,6 mmol) (5S)-3-(3-Mefhyl-2-benzothiazolinon-6-yl)- 5-(aminomethyl)-oxazolidin-2-on
150 mg (1,2 mmol) Thionocarbonylmonomethyl-monothiomethylester, 0,37 ml (2,1 mmol) Hünigbase werden in 5 ml Methanol über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Ether nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1 16 mg, RF = 0,45 (Dichlormethan / Methanol 100:3)
Vergleichsbeispiel-Beispiel 1
(5S)-3-(3-Methyl-2-benzothiazolinon-6-yl)-5-(aminothionocarbonyl-aminomethyl)- oxazolidin-2-on
400 mg (1.23 mmol) (5S)-3-(3-Methyl-2-benzothiazolinon-6-yl)-5-(aminomethyl)- oxazolidin-2-on in 1 1 ml Chloroform/Wasser (1 :1) werden bei 0°C mit 0,52 g (5.2 mmol) Calciumcarbonat und 0.14 ml (1.9 mmol) Thiophosgen versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, wäscht die wäßrige Phase 3 x mit Chloroform, vereinigt, trocknet und dampft ein. Der Rückstand wird in 36 ml Methanol aufgenommen, mit 18 nl 2N Ammoniak/Methanol versetzt und über Nacht gerührt. Dann wird eingeengt, mit Dichlormethan verrührt, der Rückstand abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 230 mg
RF = 0,73 (Dichlormethan/Methanol 100:7)
Claims
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
O
N Λ' H
I
R ] (C , -C8)-Alkyl oder (C3 -C8)-Cycloalkyl ist,
A für einen Rest der Formel
worin
G, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Carboxy, Halogen, Cyano, Formyl, Trifluormethyl, Nitro, für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für eine Gruppe der Formel
-CO-NR3R4 stehen,
worin R3 und R4 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
5 R Wasserstoff, Cycloalkylcarbonyl oder Cycloalkyl mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls
10 durch Cyano, Azido, Trifluormethyl, Pyridyl, Halogen, Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyloxycarbonyl, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder durch eine Gruppe der Formel
15 -(CO)a-NR5R6, R7-N-S02-R8, R9R10-N-SO -,
RU-S C b- oder substituiert sind,
worin
20 a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6- 25 gliedrigen, gesättigten Heterocyclus mit gegebenenfalls einem weiteren Heteroatom aus der Serie N, S und/oder O bilden, der seinerseits gegebenenfalls, auch an einem weiteren Stickstoffatom, durch geradkettiges oder ver- zweigtes Alkyl oder Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R9 und RIO die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
b eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R8 und R* 1 gleich oder verschieden sind und
10 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Phenyl oder Tolyl bedeuten, oder
R2 einen Rest der Formeln
15
bedeutet oder
20 eine Gruppe der Formel -COCCI3 oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls Trifluormethyl, Trichlormethyl oder durch eine Gruppe der Formel -OR^2 substituiert ist, worin
RL2 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
10 R2 eine Gruppe der Formel -(CO)e-NR13R14,
-NR15-S0 R16, R17R1 8-N-S02- oder R19-S(0)d bedeutet,
worin
15 c die oben angegebene Bedeutung von a hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R 3 und R!4 und R* jeweils die oben angegebene Bedeutung 20 von R5, R6 und R7 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R^7 und R*8 die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, 25 d die oben angegebene Bedeutung von b hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
R'6 und R*9 die jeweils oben angegebene Bedeutungen von 30 R8 und RU haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, D ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet,
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel NH bedeutet,
oder im Fall, daß R2 nicht für Wasserstoff steht, E eine Gruppe der Formel -NR20 bedeutet, worin R20 mit Ausnahme von Wasserstoff die oben angegebene Bedeutung von R hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
oder
R20 Cyano oder eine Gruppe der Formel -CO?R21 bedeutet, worin R21 Benzyl oder Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls durch
Nitro oder Halogen substituiert sind,
oder A für einen Rest der Formel
steht, in welchen
X für ein Sauerstoffatom oder für einen Rest der Formel -S(0)j steht,
worin
1 eine Zahl 0 oder 2 bedeutet, R 3, R24 und R25 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Carboxy, Halogen, Cyano, Formyl, Trifluormethyl, Nitro, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylthio oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das seinerseits durch Hydroxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR26R27 substituiert sein kann,
worin
R26 und R 7 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6- gliedrigen, gesättigten Heterocyclus mit gegebenenfalls einem weiteren Heteroatom aus der Serie N, S und/oder O bilden, der seinerseits gegebenenfalls, auch an einem weiteren Stickstoff- atom, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder gegebenenfalls für eine Gruppe der Formel -NR2° R27 stehen,
worin
R26 und R27 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R26 Und R27 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, und/oder gegebenenfalls für (C2-Cg)-Alkenylphenyl, Phenyl oder durch einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O stehen, die ihrerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -CO-NR28R29; NR30R31, NR3 -S02- R33, R3 R35N-S02- oder R36-S(0)f- substituiert sind,
worin
10 eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R28? 29^ RJ2? R34 un R35 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 15 bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
R3^ und R3 * gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R26 und R27 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, 20
R33 und R3" gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes
25 Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder ihrerseits gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Carboxy, Halogen, Cyano, Formyl, Trifluormethyl, Nitro, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes 30 Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylthio oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder ver- zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR37R38 substituiert 5 sein kann,
worin
R37 und R38 die oben angegebene Bedeutung von R26 und 10 R27 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R22 für Wasserstoff, Formyl, Carboxy, für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, oder
15 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl substituiert
20 sind, das seinerseits durch Halogen substituiert sein kann, oder für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Carboxy, Halogen, Cyano, Formyl, Trifluormethyl, Nitro, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylthio oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen-
25 stoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für einen Rest der Formel -NR39R40, -OR41 oder -S(0)g-R42 steht,
30 worin R39 Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes
5 Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Hydroxy substituiertes Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3
10 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder
15 Alkyl gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
-NR43R 4 oder T -[_ substituiert ist,
worin
R43 und R44 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff 20 oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
o 5
C — R
R39 einen Rest der Formel I bedeutet,
R46 — CC -- H
25 worin
R4^ Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR4 R4° bedeutet, worin R47 und R4° gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, 5 Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
Phenyl bedeuten
R46 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
10 das gegebenenfalls durch Indolyl, Hydroxy,
Mercaptyl, Imidazolyl, Methylthio, Amino, Phenyl, Hydroxy substituiertes Phenyl oder durch einen Rest der Formel -CO-NH2, -C02H oder " i substituiert ist, oder
NH.
15
R39 einen Rest der Formel bedeutet, 
worin
h eine Zahl 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet
20
Q ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel
-CH2- oder -NR49- bedeutet,
worin
25
R49 Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gege- benenfalls durch Hydroxy substituiert ist, und
5 R ^ die oben angegebene Bedeutung von R39 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, oder Wasserstoff bedeutet,
R4^ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Hydroxy oder Alkoxy substituiertes Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen 6-gliedrigen aromatischen, 15 gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 4 Stickstoffatomen substituiert ist,
der seinerseits bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Cyano, Hydroxy 20 oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
oder
25
R4^ einen Rest der Formel Q' N-(CHΛ — bedeutet,
worin i die oben angegebene Bedeutung von h hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
Q' die oben angegebene Bedeutung von Q hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
oder
R41 Phenyl oder Pyridyl bedeutet,
g eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R42 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen oder Phenyl oder durch einen 5- bis 7- gliedrigen, aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero- atomen aus der Reihe S, N oder O substituiert ist, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero- atomen aus der Reihe S, N oder O bedeutet, und wobei die oben aufgeführten Cyclen gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Carboxy, Halogen, Cyano, Formyl, Trifluormethyl, Nitro, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylthio oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind oder
R22 für Morpholinyl oder für einen Rest der Formel 
steht
worin
R^O und R^l die oben angegebene Bedeutung von R43 und R44 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R52 und R^3 gemeinsam einen Rest der Formel =0 bilden
oder
R52 und R^3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR60R61 substituiert ist,
worin R"0 und R"l die oben angegebene Bedeutung von R43 und R44 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind
5 1 eine Zahl 0 oder 1 bedeutet, k eine Zahl 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
R^4 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls
10 auch benzokondensierten Heterocyckus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und oder O bedeuten, wobei alle Ringsysteme bis zu dreifach, gleich oder verschieden durch Nitro, Cyano, Hydroxy, Phenyl, Halogen, Trifluor-
15 methyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder
20 R^4 Moφholinyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel
< , -NR62R63 0der -CO-R64 
bedeutet,
25 worin R62 und R^3 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R43 und R44 haben,
R6 Moφholinyl, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R55 und R 6 gleich oder verschieden sind und Was- serstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
R R58 und R^9 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R49 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
m eine Zahl 1 oder 2 bedeutet, und deren Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin
R1 (CrC8)- Alkyl ist,
A für einen Rest der Formel
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin A für
steht und worin G, L, M, R2, D und E, wie oben definiert sind, und deren Salze.
4. Verbindungen nach Anspruch 3, worin D ein Schwefelatom und E ein Sauerstoffatom ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 3 oder 4, worin R2 (C Co -Alkyl ist,
6. Verbindungen nach Anspruch 1, worin G, L, M, R27, R28 und R29 r
Wasserstoff stehen, und der Oxazolidonrest in den Positionen 5 oder 6 an den Phenylrest der Gruppe A gebunden ist.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 der folgenden Formel
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder eines Salzes davon, worin
a) Verbindungen der Formel (II)
worin Rl wie im Anspruch 1 definiert ist, umgesetzt werden, um Verbindungen der Formel (I) oder ein Salz davon zu erhalten oder
(b) Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
worin A wie im Anspruch 1 definiert ist, in inerten Lösungsmitteln mit Verbindungen der Formel (IV) A-C II -OR 11
worin A für Halogen, bevorzugt für Chlor, und Rl wie oben definiert ist, steht, umgesetzt werden, um Verbindungen der Formel (I) oder deren Salz zu erhalten.
9. Verbindungen nach Anspruch 1 zur Verwendung als Arzneimittel.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 in einer Mischung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff umfaßt.
11. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medi kamentes zur Behandlung bakterieller Infektionen bei Menschen oder Tieren.
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