WO1995028939A1

WO1995028939A1 - Composition medicinale servant de medicament contre le cancer bronchopulmonaire 'non a petites cellules'

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Publication number: WO1995028939A1
Application number: PCT/JP1995/000819
Authority: WO
Inventors: Nobuhiro Narita; Masayoshi Sawaki; Keiichi Mikasa; Eiji Kita
Original assignee: Nobuhiro Narita; Masayoshi Sawaki; Keiichi Mikasa; Eiji Kita
Priority date: 1994-04-26
Filing date: 1995-04-26
Publication date: 1995-11-02
Also published as: AU687555B2; US5795871A; CA2189001A1; EP0758549A1; AU2351995A; KR970702725A; EP0758549A4

Description

明細書非小細胞肺癌の治療のための医薬組成物技術分野

本発明は、 1 4又は 1 5員環のマクロライド系化合物を有効成分として含有する、非小細胞肺癌に対して有効な抗癌剤としての医薬組成物に関する。背景技術

日本や欧米などの多くの国では、胃癌患者が年々減少しているのに対し、肺癌患者はかなり多く、地球大気環境の悪化に伴いその患者数は年々増加している。肺癌は、組織学的に扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌などの非小細胞肺癌 (non- smal l cel l lung cancer) と小細胞肺癌 (smal l cel l lung cancer) とに分けることができる。非小細胞肺癌は、生物学的特性や化学療法に対する反応力小細胞肺癌と大きく異なっている。そのため、肺癌の化学療法は小細胞肺癌と非小細胞肺癌とに分けて行われている。

非小細胞肺癌は化学療法が最も難しレ、腫瘍の一つであり、手術が適応されない進行癌に対しては、有用な治療法が確立されていないとされている [Journal of Cl inical Oncology，第 1 0巻，第 8 2 9〜第 8 3 8頁（1 9 9 2年） ] 。一方、シスブラチン及びインターフヱロンの併用による治療法は報告されている

[Europian Journal of cancer，第 3 0 A巻，第 1号，第 1 1〜第 1 5頁（ 1 9 9 4年） ] が、効果が十分でなく、抗癌剤使用に伴う副作用を考えると広く受け入れられる薬剤とは言えないのが現状である。

特開昭 5— 1 6 3 2 9 3号公報には、 1 6員環の特定のマクロライド系抗生物質を薬物運搬担体として使用することによりアントラサイクリン系制癌抗生物質を肺に指向させて、肺癌治療に用いることが記載されている。ここでは、マクロライド系抗生物質は薬物担体としてのみ開示されており、非小細胞肺癌の治療剤としての記載はなされていない。

WO 9 3 / 1 8 6 5 2号公報にはバフイロマイシン（Baf i lomycin ) などの特定の 1 6員環マクロライド系抗生物質が非小細胞肺癌などに有効であることが記載されているが、これらは未だ実用に供されていない。

Pharmacology, 第 4 1巻，第 1 7 7〜第 1 8 3頁（1 9 9 0年）には、エリスロマイシンの長期使用は生体防衛に機能するインターロイキン 1、 2及び 4の産生を増大させるとの記載があさが、非小細胞肺癌について記載された例はない。

Tetragenesi s, Carcinogenesi s, and Mutagenesi s，第 1 0卷，第 4 7 7〜第 5 0 1頁（1 9 9 0年）には、抗菌剤は癌治療薬として用いることが可能であるとの記載があるが、非小細胞肺癌についての記載はない。

また、インタ一ロイキンが抗腫瘍作用を有することは既に知られている力 \ 非小細胞肺癌に有効であるとの報告は見あたらない。

そして、 1 4及び 1 5員環のマクロライド系抗生物質の非小細胞肺癌に対する効果について報告されている例は現在のところ全く見あたらない。

上記したように、現在のところ、肺癌における非小細胞肺癌の化学療法剤は実用可能レベルでは全く開示されておらず、従来の化学療法剤は非小細胞肺癌に対して実用的でなく、このため従来の化学療法剤の概念を離れて非小細胞肺癌患者の治療に有効な治療剤の開発が強く望まれている。発明の開示

本発明者らは、前記課題を解決する目的で種々の化合物の抗腫瘍活性について鋭意研究した結果、予想外にも、 1 4又は 1 5員環のマクロライド系化合物が非小細胞肺癌の増殖及び転移を抑制する作用を有し、またこれが他の臓器に遠隔転移した悪性腫瘍に対しても有用な効果を発揮し、手術が適用されな、ほど進行した非小細胞肺癌患者に対して優れた治療効果を示すとともに、患者の生活の質 (クオリティ一·ォブ ·ライフ）を向上させることもできることを見いだし、これらに基づいて、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、 PC 式（I)

[式中、 R¹ 、 R²、 R³ 及び R⁴ はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又はァシル基であり； R⁵ は水素原子又は— OR⁶(R⁶ は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又はァシル基であり、また R⁴ とがともに一緒になつて〉 C = 0を形成してもよい。）であり；

A は

(式中、 R⁷ は酸素原子又は =N— 0— (CH₂ ) n- ー1 ⁸(11は1なぃし6 の整数、 Xは酸素原子、硫黄原子又は一 NY— (Yは水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基である。）であり、 R⁸ は置換基を有していてもよい炭化水素基である。）であり、 R⁹ は水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基である。）である。 ] で表される化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する非小細胞肺癌治療のための医薬組成物である。

更に本発明は、式（I)で表わされる化合物又はその医薬上許容される塩の有効量をヒ卜に投与することを含む非小細胞肺癌を治療する方法である。

更にまた本発明は、非小細胞肺癌治療のための医薬組成物を製造するための式 ( I )で表わされる化合物又はその医薬上許容される塩の使用である。

式（I) において、 R¹ ， R²， R³， R⁴ 及び R⁶ の定義の 1つである「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、例えば d-6 アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソプチル、 s—プチル、 t _ブチルなど）などが挙げられ、好ましくは C アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピルなど）である。特にメチル基である化合物が抗腫瘍活性がより強いため好ましい。

該「アルキル基」が有していてもよい「置換基」としては、例えばヒドロキシ、ァミノ、カルボキシ、ニトロ、シァノ、 d アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキシなど）、モノ一 C , -₆ アルキルアミノ

(例えば、メチルァミノ、ェチルァミノなど）、ジ一 d— アルキルアミノ（例えば、ジメチルァミノ、ジェチルァミノなど）、 — ₆ アルキル一カルボニルォキシ（例えば、ァセトキシ、ェチルカルボニルォキシなど）及びハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などが挙げられる。該「アルキル基」は置換可能な位置にこれらの置換基を 1ないし 3個有してもよく、置換基が .2個以上の場合はこれらが同一であっても、又は異なっていてもよい。

式（I ) において、 R ¹ ， R ²， R ³， R ⁴ 及び R ⁶ の定義の 1つである「ァシル基」としては、例えばカルボン酸ァシル基及びスルホン酸アシノレ基など力《挙げられ、とくにカルボン酸ァシル基が抗腫瘍活性がより強いため好ましい。

該「カルボン酸ァシル基」は、例えばカルボン酸から誘導されるァシル基などを示す。具体的には、例えば一 C O— R ^a (式中、 R ^a は水素原子又は置換基を有していてもょレ、炭化水素基を示す）など力 <用いられる。

該「スルホン酸ァシル基」は、例えばスルホン酸から誘導されるァシル基などを示す。具体的には、例えば一 S 0₂ - R ^b ( 式中、 R ^b は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）などが用いられる。

該「R ^a 」及び「R ^b 」で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」は、後記される用語「置換基を有していてもよい炭化水素基」で定義されるものと同意義である。

該「ァシル基」の好ましいものとして、例えばホルミル基、 d— ₆ アルキル一カルボニル基（例えば、ァセチル、プロピオニルなど）、 C ₂— ₆ アルケニル—力ルポニル基（例えば、ァクリロイル、メタクリロイルなど）及び C ₆— , ₄ァリール

—カルボニル基（例えば、ベンゾィルなど）などのカルボン酸ァシル基；又は C アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、プ口ピルスルホニルなど）などのスルホン酸ァシル基などが挙げられる。これらのァシル基は、置換基として、例えばハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ、 d— アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ィソプロポキシなど）、ァミノ及びシァノなどを有していてもよく、該「ァシル萆」は置換可能な位置にこれらの置換基を 1ないし 3個有していてもよく、置換基が 2個以上の場合はこれらが同一であつても、又は異なつていてもよい。式（I ) において、 Y及び R ⁹ の定義の 1つであり R ⁸ の定義である「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、例えば、以下の（1 ) 〜（5 ) に示すものが挙げられる。

( 1 ) ヒドロキシ、ァミノ、カルボキシ、ニトロ、シァノ、 d アルコキシ

(例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキシなど）、モノー C アルキルアミノ（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノなど）、ジ一 C，-₆ アルキルアミノ（例えば、ジメチルァミノ、ジェチルァミノなど）、アルキル一カルボニルォキシ（例えば、ァセトキシ、プロピオニルォキシなど）及びハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい C ,— ₆ アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピルなど）、

( 2 ) ヒドロキシ、ァミノ、カルボキシ、ニトロ、シァノ、 — ₆ アルコキシ (例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキシなど）、モノ一 C アルキルアミノ（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノなど）、ジ一 d アルキルアミノ（例えば、ジメチルァミノ、ジェチルァミノなど）、アルキル—カルボニルォキシ（例えば、ァセトキシ、プロピオニルォキシなど）及びハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい C ₂— ₆ アルケニル基（例えば、ビニル、ァリル、イソプロぺニルなど）、

( 3 ) ヒドロキシ、ァミノ、カルボキシ、ニトロ、シァノ、 d— ₆ アルコキシ (例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキシなど）、モノ一 C アルキルアミノ（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノなど）、ジ一 C卜アルキルアミノ（例えば、ジメチルァミノ、ジェチルァミノなど）、 d アルキル一カルボニルォキシ（例えば、ァセトキシ、プロピオニルォキシなど）及びハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい C アルキニル基（例えば、ェチニル、 2—プロピニル、 2—プチニルなど）、

( 4 ) ( a ) ヒドロキシ、ァミノ、カルボキシ、ニトロ、シァノ、 d アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキシなど）モノ一

C アルキルアミノ（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノなど）、ジー C アルキルアミノ（例えば、ジメチルァミノ、ジェチルァミノなど）、 C アルキル一カルボニルォキシ（例えば、ァセトキシ、プロピオニルォキシなど）及びハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい — ₆ アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピルなど）；（b ) モノ一又はジ一 — ₆ アルキルアミノ (例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノなど）；（c ) C アルキル一カルボニルァミノ（例えば、ァセチルァミノなど）；（d ) ヒドロキシ；（e ) カルボキシ；（f ) ニトロ；（g) シァノ； (h) C アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキシなど）；（i ) d— ₆ アルキル一カルボニルォキシ（例えば、ァセトキシ、プロピオニルォキシなど）；及び（j ) ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などから選ばれる 1ないし 5個の置換基を有していてもよい C ₆_ , ₄ァリール基（例えば、フニルなど）、及び

( 5 ) ( a ) ヒドロキシ、ァミノ、カルボキシ、ニトロ、シァノ、（：卜 ₆ アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキシなど）、モノ

- C アルキルァミノ（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノなど）、ジ一 C , -₆ アルキルアミノ（例えば、ジメチルァミノ、ジェチルァミノなど）、 C ,一 ₆ アルキル—カルボニルォキシ（例えば、ァセトキシ、プロピオニルォキシなど）及びハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい — ₆ ァルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピルなど）；（b ) モノ一又はジ一 d一 ₆ アルキルアミノ（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノなど）；（C)

Cl-6 アルキル一カルボニルァミノ（例えば、ァセチルァミノなど）；（d) ヒドロキシ；（e) カルボキシ；（f) ニトロ；（g) シァノ；（h) — ₆ アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキシなど）； (i) C-6 アルキル一カルボニルォキシ（例えば、ァセトキシ、プロピオニルォキシなど）；及び（j) ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；などから選ばれる 1ないし 5個の置換基を有していてもよい C₇— ₁₆ァラルキル基（例えば、ベンジルなど）などが用いられる。

「置換基を有していてもよい炭化水素」としては、好ましくは、ヒドロキシ、ァミノ、カルボキシ、ニトロ、シァノ、 ₆ アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキシなど）、モノー C,-₆ アルキルアミノ (例えば、メチルァミノ、ェチルァミノなど）、ジ一 d— ₆ アルキルアミノ（例えば、ジメチルァミノ、ジェチルァミノなど）、アルキル一カルボニルォキシ（例えば、ァセトキシ、プロピオニルォキシなど）及びハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい — ₆ アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピルなど）などが汎用される。

「置換基を有していてもよい炭化水素基」として例示した前記「(：，— 6 アルキル基」、「C₂ - 6 アルケニル基」、「C₂ - 6 アルキニル基」、「C 6— , 4ァリール基」及び「C7- ₁₆ァラルキル基」は置換基を、置換可能な位置に有していてもよく、置換基が 2個以上の場合、これらが同一であっても、又は異なっていてもよい。

R' 、 R² 、 R³ 及び R⁴ としてはそれぞれ水素原子又は C ₄ アルキル基 (例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピルなど）が好ましく、さらに水素原子又はメチル基が抗腫瘍活性がより強いためより好ましい。

R⁵ としては、例えば水素原子又は— OR⁶ (R⁶ は水素原子又は C アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピルなど）を示す。）が好ましく、さらに R⁵ としては、水素原子、ヒドロキシル基又はメトキシ基が抗腫瘍活性がより強いため好ましい。 R⁷ としては、酸素原子又は =N— O— (CH₂ ) „ -X-R⁸ (Xは酸素原子又は一 NY^a - (Y^a は、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピルなどの — ₄ アルキル基を示す）であり、 R⁸ は、アルキル基（たとえば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピルなど）又は 4 アルコキシ一 d— 4 アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシェチル、エトキシェチルなど）であり、 nは 1ないし 4の整数である）が抗腫瘍活性がより強い点から好ましい。

R⁹ としては、水素原子、 C,-₄ アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピルなど）又は C 2-4 アルケニル基（例えば、ビニル、ァリル、イソプロぺニルなど）力く好ましく、特に — ₄ アルキル基（例えば、メチルなど）などが抗腫瘍活性がより強い点から好んで汎用される。

非小細胞肺癌に対する治療効果のよい式（I) の化合物又はその塩としては、例えば下記の二つの化合物 A)及び B) などが挙げられる。

化合物 A) 式（I) において、 R¹ 、 R² 、 R³ 及び R⁴ はそれぞれ水素原子又は d— ₄ アルキル基、 R⁵ は水素原子又は— OR^6a (R^6aは水素原子又は C

, -4 アルキル基を示す）、

(R^7aは酸素原子又は=N— O— (CH₂ ) _ra ー0— R^8a( mは 1ないし 4の整数、 R^8aはじ ₄ ァルコキシ— — ₄ ァルキル基を示す）を示す）である化合物又はその塩。

化合物 B) 式（I) において、 R' 、 R² 、 R³ 及び R⁴ がそれぞれ水素原子又はァルキル基、 R⁵ は水素原子又は一 OR^6a( R^6aは水素原子又は Ci-4 アルキル基を示す）、

R^9a

" \

r ^ ー

か (R^9aは水素原子、 C,-₄ ァルキル基又は C_{2 4} アルケニル基を示す）である化合物又はその塩。

化合物 A)及び B) において、 R ， R² ， R³ , R⁴ 及び R^6aの定義の 1つであるアルキル基としてはメチル基がより好ましく、 R^8aの d ₄ アルコキシ一 ₄ アルキル基としてはメトキシメチル基がより好ましく、 R の定義の 1である C_{2 4} アルケニル基としてはビニル基がより好ましい。

式（I) の化合物又はその塩は異性体を含むが、抗腫瘍活性がより強い点から天然型が好ましい。

本発明に係る好ましい化合物としては、例えばエリス口マイシン A

(erythromycin A) (式（ I ) において、 R' ， R²， R³ 及び R⁴ 力《水素原子、 R⁵ がヒドロキシル基、が >C = 0である）、エリスロマイシン B

(erythromycin B) (式（ I ) において、 R¹ ， R²， R³， R⁴ 及び R⁵ が水素原子、 , が >C = Oである）、クラリスロマイシン（clarithromycin) (式 (I) おいて、 R' , R² 及び R⁴ 力く水素原子、 R³ がメチル基、 R⁵ がヒドロキシル基、が〉 C = 0である）、ロキシスロマイシン（rox hromycin)

(A

(式（I) において、 R' ， R²， R³ 及び R⁴ が水素原子、 R⁵ 力くヒドロキにおいて、 R¹ ， R²， R³ 及び R⁴ 力く水素原子、 R⁵ がヒドロキシル基、广

A

( が > = N = OCH₂ OCH₂ CH₂ OCHa である）、ァジスロマイシン

(azithromycin) (式（ I ) において、 R' , R²， R³ 及び R⁴ 力く水素原子、

R⁵ がヒドロキシル基、 r が CH₃ である）などが挙げられ、特

( \ 厂

N にエリスロマイシン A、クラリスロマイシンが本発明において臨床上で非小細胞肺癌に対する治療効果が立証されている点から好ましい。

本発明に係る化合物の医薬上許容される塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩及び硝酸塩などのような無機酸塩、又は酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クェン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、 P—トルエンスルホン酸塩、バルモェ一ト、サリチル酸塩、ラクトビオン酸塩及びステアリン酸塩のような有機酸塩などが用いられるが、これらの塩に限定されるものではない。

本発明に係る化合物及びその医薬上許容される塩の製造法としては、例えば、米国特許第 2, 823， 203号明細書、同第 4， 331, 803号明細書、同第 4， 349， 545号明細書、同第 4， 517， 359号明細書、 Tetrahedron Lett. ，第 3 4巻，第 3 1号，第 4 9 1 3〜4 9 1 6頁（1 9 9 3年）及び有機合成化学，第 3 8巻，第 4号，第 3 9 5〜4 1 4頁（1 9 8 0年）などに記載の方法又 1それに準じた方法により製造することができる。

本発明に係る化合物又はその医薬上許容される塩は、人及び哺乳動物（例えば、ラット、マウス、ゥサギ、犬、ネコ、牛、豚など）における非小細胞肺癌などの難治性固形癌の治療作用を有しており、毒性が低いので、原粉末のままでもよいが、通常製剤用担体を用いて、抗生物質として調製するのと同様の方法で非小細胞肺癌治療剤として調製することができる。製剤用担体は、例えば賦形剤（例えば、炭酸カルシウム、カオリン、炭酸水素ナトリウム、乳糖、澱粉類、結晶セルロース、タルク、グラニュー糖、多孔性物質など）、結合剤（例えばデキストリン、ゴム類、アルファ一化澱粉、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルランなど）、崩壊剤（例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロ一スナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファ一化澱粉など）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、澱粉、安息香酸ナトリウムなど）、着色剤（例えばタール色素、カラメル、三二酸ィ匕鉄、酸化チタン、リボフラビン類など）、矯味剤（例えば甘味類、香料など）、安定剤（例えば亜硫酸ナトリウムなど）及び保存剤（例えばパラベン類、ソルビン酸など）などの中から適宜選択的に用いることができる。

本発明に係る医薬組成物は、式（I ) の化合物又はその塩を、例えば抗生物質として製剤する場合と同様の量で含有させて用いることができる。具体的には、式（I ) の化合物又はその塩の製剤中の含有量は、通常製剤全体の 0 . 1〜1 0 0重量％である。カプセル剤、錠剤、顆粒剤などの固型製剤においては 2 0〜1 0 0重量％、注射剤などの液状製剤においては 5〜3 0重量％が製剤の安定性などの点からより好ましい。剤型の具体例としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコ一ティング錠を含む）、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、注射剤などが用いられる。これらの製剤は常法（例えば日本薬局方記載の方法など）に従って調製される。具体的には、錠剤は、本発明に係る化合物に賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはその他の適当な添加剤を加えて均等に混和したものを顆粒とした後、滑沢剤などを加え、圧縮成型する方法、本発明に係る化合物をそのまま、又は賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはその他の適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、直接圧縮成型して製造する方法などによって製造することができる。また、本錠剤には、必要に応じて着色剤、矯味剤などを加えてもよい。さらに、本錠剤は、適当なコーティング剤で剤皮が施されていてもよい。注射剤は、本発明に係る化合物の一定量を、水性溶剤の場合は注射用水、生理食塩水、リンゲル液など、非水性溶剤の場合は通常植物油などに溶解、懸濁もしくは乳化して一定量とするか、又は本発明に係る化合物の一定量をとり注射用の容器に密封することにより製造することができる。

経口用製剤担体としては、例えば澱粉、マンニット、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの製剤分野において常用されている物質が用いられる。注射用担体としては、例えば蒸留水、生理食塩水、グルコース溶液、及び糖液、電解質液、アミノ酸液、アルブミンなどの輸血などが用いられる。その他、製剤一般に用いられた添加剤を適宜添加してもよい。

上記製剤には、他の抗癌剤（例えば、ィホスフアミド、マイトマイシン C、ビンデシン、シスプラチン、ビンプラスチン、プロカルバジン、ビンクリスチン、アドリアマイシンなど）、抗生物質（例えば、ペニシリン G、タケスリン、パンスポリン、アンフォテリシン B、ミコナゾ一ル、サルファメトキサゾール、トリメトプリム、ジョサマイシンなど）などを適宜、適量含有させてもよい。

本発明に係る医薬組成物の投与量は、投与する対象の年齢、体重、症状、投与経路、投与回数などにより異なるが、例えば非小細胞肺癌である成人患者には、体重 1 K gあたり、化合物（I ) 又はその塩として通常 0 . 1〜1 0 O m gZ日、好ましくは 0 . 5〜1 O m gZ日、体重 6 0 k gの成人に対し 1日に 2回、 2 0 O m gずつ投与するのがより好ましい。投与経路は経口、非経口のいずれでもよい。発明を実施するための最良の形態

以下、試験例及び実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

試験例 1 マウスェ一ルリッヒ腹水癌 E A Cに対する抗腫瘍効果

マウスェ一ルリッヒ腹水癌 E A Cの細胞 5 X 1 0 6個を 7週齢 d d y系マウスに皮下移植し、 7日後より対照群には 0 . 9 %エタノールを、投与群には同溶媒に溶解させたエリスロマイシン Aを生存期間中毎日経口投与した。また比較のため無処理群についても調査を行った。各群は 1 0匹のマウスから成る。移植後 3 0日経過した時点で生存中のマウスの比率（Survival rate, %) を求め、この比率とともに平均生存期間（M S T) も測定して表 1に示した。

試験例 2 マウス白血病 P 3 8 8に対する抗腫瘍効果

マウス白血病 P 3 8 8の細胞 1 0 6個を 7週齢 C D F 1系マウスに腹腔内移植し、翌日よりエリスロマイシン A投与を開始した。試験例 1と同様の方法で実験を行い、その結果を併せて表 1に示した。

表 1

マウスエールリッヒ腹水癌 EACおよびマウス白血病 P388に対する抗腫瘍効果エリスロマイシン A 抗腫瘍作用

の投与量 -

EAC(ddYマウス） P388 CDF1系マウス）

Survival rateO ST Survival rate(¾) MST

(mg/kg) 30 曰（曰） 30曰（日）

1 43* 38.2 57* 36.2 5 63** 42.7 77** 43.6

10 30* 30.8 33* 36.8 溶媒対照 0 23.6 0 11.9 無処理 0 24.2 0 12.3 ネ Pく 0.5， **P<0.05 表 1に示したように溶媒対照群では 3 0日経過後のマウスの生存率は 0 %であり、平均生存期間は 2 3. 6日と短かったのに対し、エリスロマイシン A 5 mg/k g投与群では 3 0日経過後のマウスの生存率は 6 3%あり、平均生存期間も 42. 7日と長かった。また無処理群では 3 0日経過後のマウスの生存率は 0%であり、平均生存期間は 2 4. 2日とやはり短かった。

これらの結果から、エリスロマイシン Aが E AC移植マウス及び P 3 8 8移植マウスにぉレ、て延命作用を示し、癌細胞増殖抑制作用を有していることが分かる _c 試験例 3 原発性多発非小細胞肺癌患者に対する臨床効果

原発性多発非小細胞肺癌の 7 0歳の男性（身長 1 6 3 cm, 体重 5 5 kg) にエリスロマイシン Aを毎日経口投与したところ治療開始後 5年間再発することなく生 τ?"し 7"。

試験例 4 原発性多発非小細胞肺癌患者に対する臨床効果

手術不能と判断された病期が ΙΠ から IV期である 4 1歳から 8 2歳までの原発性肺癌患者 5 0例（非小細胞肺癌患者 4 3例、小細胞肺癌患者 7例）をクラリスロマイシン（CAM) 投与群及び非投与群に無作為に分け、 CAM投与群には、 CAM 20 Omgを毎日 2回経口投与し、両群患者の治療開始後の生存期間を調べて生存曲線を力プラン—マイヤ一（Kaplan- Maier) 法を用いて記載し、それから 50%生存期間を求めた。その結果を下記の表 2に示した。

表 2

非小細胞肺癌患者の治療効果比較

表 2に示したように、非小細胞肺癌患者の場合、 C AM非投与群では 50 %生存期間が 299日であつたのに対し、 C AM投与群では 50 %生存期間が 930 日になり、 CAMを投与することによって、 CAMを投与しない患者よりも生存期間がかなり延長されることが立証された。一方、小細胞肺癌患者に対しては、両群に差は認められなかった。このことから、 CAMは非小細胞肺癌患者に対してのみ優れた治療効果を示すことがわかる。

尚、 CAM投与患者では、食欲や全身状態がよく、日常の生活活動（Activity of daily living)(ADL) も良好であり、症状の進行も緩徐であり、 CAM投与により患者の生活の質（Quality of Life) (QOL) の向上も観察された。また、ヒトにおける CAMの長期投与の安全性はすでに確認されており

(Chemoterapy 42 ;430〜435， 1994) 、本臨床試験においても副作用は認められなかった。

実施例 1 コート錠の製造

組成（コート錠 1錠当たり） (1) エリスロマイシン A 2 0. Omg

(2) 乳糖 8 0. Omg

(3) コーンスターチ 4 5. Omg

(4) ゼラチン 3. Omg

(5) ステアリン酸マグネシウム 2. Omg

エリスロマイシン A2 0. Omgと乳糖 80. 0 m g及びコーンスターチ 45. Omgの混合物を 1 0 %ゼラチン水溶液 0. 0 3ml (ゼラチンとして 3. 0m g) を用い、 1 mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、 40°Cで乾燥させて再び篩過した。かくして得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム 2. Omgと混合し、圧縮成型した。得られた中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルク及びァラビアゴムの水溶液による糖衣でコ一ティングした。コ一ティング力施された錠剤をミツロウで艷出してコート錠を得た。

実施例 2 錠剤の製造

組成（錠剤 1錠当たり）

(1) クラリスロマイシン 2 0. Omg

(2) 乳糖 7 0. Omg

(3) コーンスターチ 5 0. Omg

(4) 可溶性デンプン 7. Omg

(5) ステアリン酸マグネシウム 3. Omg

クラリスロマイシン 2 0. Omgとステアリン酸マグネシウム 3. Omgを可溶性デンプン 1 0%の水溶液 0. 07ml (可溶性デンプンとして 7. Omg) で顆粒化した後、乾燥させ、乳糖 7 0. Omg及びコーンスターチ 5 0. Omg と混合した。混合物を圧縮成型して錠剤を得た。

実施例 3 注射剤の製造

組成（1アンプル当り）

(1) エリスロマイシン A 5. Omg

( 2 ) ラクトビオン酸 2. 5 mg

( 3 ) 食塩 20. 0 mg

(4) 蒸留水全量 2 mlとするエリスロマイシン A5. Omg、ラクトビオン酸 2. 5mg及び食塩 2 0. 0 m gに蒸留水を加えて全量 2. 0 m 1とした。溶液をろ過し、無菌条件下に 2 m 1のアンプルに充塡した。アンプルを滅菌した後、密封して注射溶液を得た。産業上の利用可能性

本発明に係る式（I) で表される化合物又はその医薬上許容される塩を含む医薬組成物は、手術が困難で化学療法が最も難いゝ腫瘍の一つとされてきた非小細胞肺癌に対して大きな効果を発揮し、実用的な非小細胞肺癌の治療剤として有用である。また、従来の制癌剤のように重篤に至らしめる副作用はないので安全に使用することができる。

Claims

請求の範囲

1. 式

[式中、 R¹ 、 R²、 R³ 及び R⁴ はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又はァシル基であり、 R⁵ は水素原子又は— OR ⁶(R⁶ は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又はァシル基であり、また R⁴ と R⁶ がともに一緒になつて >C = 0を形成してもよい。）であり、

Λ は一

(式中、 R⁷ は酸素原子又は =N— 0— (CH₂ ) n- X— R⁸(nは 1ないし 6 の整数、 Xは酸素原子、硫黄原子又は一 NY— （Yは水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基である。）であり、 R⁸ は置換基を有していてもよい炭化水素基である。）であり、 R⁹ は水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基である。）である。 ] で表される化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する非小細胞肺癌治療のための医薬組成物。

2. R¹ 、 R²、 R³ R⁴ 及び R⁶ の置換基を有していてもよいアルキル基がヒドロキシ、ァミノ、カルボキシ、ニトロ、シァノ、 Ct- ₆ アルコキシ、モノ一

Cl-6 アルキルァミノ、ジ— 6 アルキルァミノ、（：ぃ 6 アルキル—カルボ二ルォキシ及びハロゲンから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい C アルキル基である請求項 1記載の医薬組成物。

3. R¹ 、 R² 、 R³ 、 R 及び R⁶ のァシル基がホルミル基；又はハロゲン、ヒドロキシ、 d— ₆ アルコキシ、ァミノ及びシァノから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい d— ₆ アルキル一カルボニル、 C₂— ₆ アルケニル—力ルポニル、 C ₆-, ₄ァリール—カルボニル又は d— ₆ アルキル—スルホニル基である請求項 1記載の医薬組成物。

4. Y, R⁸ 及び R⁹ の置換基を有していてもよい炭化水素基が、

(1) ヒドロキシ、ァミノ、カルボキシ、ニトロ、シァノ、 — ₆ アルコキシ、モノ一アルキルァミノ、ジー d アルキルァミノ、 C,-₆ アルキル一カルボニルォキシ及びハロゲンから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい C,— ₆ アルキル基、

(2) ヒドロキシ、ァミノ、カルボキシ、ニトロ、シァノ、アルコキシ、モノ一 d アルキルァミノ、ジ一 C，— ₆ アルキルァミノ、 Ci アルキル一カルボニルォキシ及びハロゲンから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい C₂— ₆ アルケニル基、

(3) ヒドロキシ、ァミノ、カルボキシ、ニトロ、シァノ、〇ト₆ アルコキシ、モノー ₆ アルキルァミノ、ジ一 (： ₆ ァルキルァミノ、 d— ₆ アルキル一力ルポニルォキシ及びハロゲンから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい C アルキニル基、

(4)(a)ヒドロキシ、ァミノ、カルボキシ、ニトロ、モノ一 d— アルキルァミノ、ジ— d- アルキルァミノ、アルキル一カルボニルォキシ及びハロゲンから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい d -₆ アルキル基；（b) モノ又はジ一 d— アルキルアミノ；（C) C アルキル一カルボニルァミノ；

(d) ヒドロキシ；（e) カルボキシ；（f) ニトロ；（g) C アルコキシ；（h) C アルキル一カルボニルォキシ；及び（i) ハロゲン；から選ばれる 1ないし 5 個の置換基を有していてもよい C ₆— , ₄ァリ一ル基、又は

(5)(a)ヒドロキシ、ァミノ、カルボキシ、ニトロ、モノ一 C,-₆ アルキルァミノ、ジ一。アルキルァミノ、 — ₆ アルキル一カルボニルォキシ及びハロゲンから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい d アルキル基；（b) モノ又はジ一 C,— アルキルアミノ；（C) d アルキル一カルボニルァミノ；

(d) ヒドロキシ；（e) カルボキシ；（0 ニトロ；（g) C アルコキシ；（h) C アルキル一カルボニルォキシ；及び（i) ハロゲン；から選ばれる 1ないし 5 個の置換基を有していてもよい C 7- 1 6ァラルキル基である請求項 1記載の医薬組成物。

5. Y, R⁸ 及び R⁹ の置換基を有していてもよい炭化水素基力ヒドロキシ、ァミノ、カルボキシ、ニトロ、シァノ、 d アルコキシ、モノ一 C,- ₆ アルキルァミノ、ジーアルキルァミノ、 Ci アルキル—カルボニルォキシ及びハロゲンから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい Ci-₆ アルキル基である請求項 1記載の医薬組成物。

6. R¹ 、 R² 、 R³ 及び R⁴ がそれぞれ水素原子又は ₄ アルキル基である請求項 1記載の医薬組成物。

7. R⁵ 力水素原子、ヒドロキシル基又はメトキシ基である請求項 1記載の医薬組成物。

8. R⁷ が酸素原子又は =N— 0— （CH₂ ) „ — X— R⁸ (X力く酸素原子又は一 NY^a _ (Y^a は d— アルキル基を示す）であり、 R⁸ が — ₄ アルキル基又は — ₄ アルコキシ—d— ₄ アルキル基であり、 nが 1ないし 4の整数である）である請求項 1記載の医薬組成物、

9. R⁹ 力く水素原子、 d— ₄ アルキル基又は C₂— ₄ アルケニル基である請求項 1記載の医薬組成物。

1 0. R¹ 、 R² 、 R³ 及び R⁴ がそれぞれ水素原子又は C ,— ₄ アルキル基、 R⁵ 力水素原子又は _OR^6a( R^6aは水素原子又は d— ₄ アルキル基を示す）、及び

(R^7aは酸素原子又は二 Ν— 0— (CH₂ ) _m — 0— R^8a( mは 1ないし 4の整数、 R^8aは C,-₄ アルコキシ一 C ,-₄ アルキル基を示す）を示す）である請求項 1記載の医薬組成物、

1 1. R' 、 R² 、 R³ 及び R⁴ がそれぞれ水素原子又は C ,-₄ アルキル基、 R⁵ が水素原子又は— OR^6a( R^6aは水素原子又は C,—₄ アルキル基を示す）、及び

(R^9aは水素原子、 Cl-4 アルキル基又は d— ₄ アルケニル基を示す）である請求項 1記載の医薬組成物。

1 2. エリスロマイシン Aを有効成分として含有する請求項 1記載の医薬組成物 c

1 3. エリスロマイシン Bを有効成分として含有する請求項 1記載の医薬組成物 c

1 4. クラリスロマイシンを有効成分として含有する請求項 1記載の医薬組成物 c

1 5. ロキシスロマイシンを有効成分として含有する請求項 1記載の医薬組成物 c

1 6. ァジスロマイシンを有効成分として含有する請求項 1記載の医薬組成物。

1 7. 式（I) で表わされる化合物又はその医薬上許容される塩の有効量をヒトに投与することを含む非小細胞肺癌を治療する方法。

1 8. 非小細胞肺癌を治療するための医薬組成物を製造するための式（I) で表わされる化合物又はその医薬上許容される塩の使用。