WO1987007276A1

WO1987007276A1 - Novel 5-fluorouridine compounds and process for their preparation

Info

Publication number: WO1987007276A1
Application number: PCT/JP1986/000278
Authority: WO
Inventors: Katsumi Sakai; Kiyoaki Chou; Takeshi Endo
Original assignee: Fuji Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha
Priority date: 1986-05-30
Filing date: 1986-05-30
Publication date: 1987-12-03
Also published as: DE268678T1; EP0268678B1; EP0268678A1; US4892939A; DE3686266D1; DE3686266T2; EP0268678A4

Description

明細書

新規な 5 ― フルォ口ゥリジン化合物

およびその製造法

技術分野

この発明は、抗悪性腫瘍剤、抗ビ一ルス剤、免疫抑制剤として有用な新規な 5 - フルォロゥリジン化合物およびその製造法に関する。

背景技術

5 — フルォロゥリジンは 1959年に合成された化合物であ ( 米国特許第 2,885 ,396 号）、それが抗悪性唾瘍作用を有することが知られている。しかしな力；ら、この 5 - フルォロウリジンは、その優れた抗悪性腫瘍作用にもかかわらず、副作用が強く表われるという欠点の為に現在まで実用には供されていない。 5 — フルォロゥリジンを種々の誘導体とすることによ j9 、上記の欠点を解決しようとする試みは数多く行われているが（特開昭 50年第 64 ,280号、问 82 ,079号、问 83,378号、特開眙 51年第

52 ,183号等）、未だに有用な化合物は得られていない。本発明者らは先に、新規な 5 — フルォロウリジン — 5' — 0 — ァシル化合物を提供した力 ( 特開昭 56年第 77,298 号、同 57年第 91，996号、同 91，997号）、この 5' — 0 — ァシル化合物も、実用化の点で未だ満足し得る性質を備えていいものである。

発明の開示

本発明は、一般式 0

( 式中 nは 1 〜 3 の整数であり、 ^は直鎖又は分枝鎖の炭素数 1 〜 4 のアルキル基、又はペンジル基を表わし、 Rはァラ二ノレ基、フエニノレアラニル基、パ、リル基、チロジル基、 3， 4 ージヒドロキシフエ二ルァラニル基又はリジル基を表わす）で表わされる新規 5' — 0 — オリゴぺ ■f チジル — 5 — フルォロウリジン化合物及びその薬理学的に許容しうる塩らびにそれらの製造方法を提供するものである O

本発明に係る上記の新規な 5 - 0 — オリゴぺブチジル一 5 — フルォロゥリジン化合物およびその薬理学的に許容し得る塩は、抗悪性噻瘍作用、抗ビールス作用、免疫抑制作用を有するので、医薬、特に抗悪性喹瘍剤、抗ビ一ルス剤、免疫抑制剤として有用る 0

本発明に係る上記の一般式（I)によ表わされる . — 0 一オリゴぺブチジル — 5 — フルォ口ゥリジン化合物において、その式中の（ΝΗ - CH— C 0 ) _n で表わされる部分はァラニン、ノリン、ロイシン、イソロイシン、フエニノレアラニン ¾ どのアミノ酸よ ]?選ばれた 1 〜 3 種のアミノ ^ のぺブチド結合によるぺブチド構造を示すものである。

これらの化合物の薬理上許容しうる塩としては塩酸、硝酸、硫酸等の鉱酸との塩や、メタンスルフォン酸、ハラトルエンスルフォン酸等の有機酸との塩があげられる c 次に上記の 5'— 0 - オリゴぺブチジル — 5 — フルォロゥリジン化合物の製造方法について述べる。

本発明に係る 5' — 0 - オリゴぺブチジル — 5 — フルォロウリジン化合物は、一般式

0

( 式中 n は 1 〜 3 の整数であ？、 ^は直鎖又は分枝鎖の炭素教 1 〜 4 のアルキル基、又はペンジル基を表わす）で表わされる 5'— 0 — ァシル — 5 — フルォロウリジン誘導体又は 5 — 0 ーォリゴぺブチジル — 5 — フルォロゥリジン誘導体をァラニン、フエ二ルァラニン、パリン、チ口シン、 3 , 4 — ジヒドロキシフエ - ルァラニン、又はリジンから成る群よ選ばれた一種のァミノ酸又はそれらの酸無水物によ ]? 、 N — ァシル化することによって得られる O

の反応は溶媒中で縮合剤及び塩基性物質の存在下に行われる。上記の溶媒としてはジメチルホルムアミ、ジメチルァセトアミド、メタノール、エタノール、イソブロノール、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ァセトニトリル、ヒ。リジン等がその例としてあげられ、上記の縮合剤としてはジェチルシアノフォスフエ一ト、ジシクロへキシノレカノレポ、ジイミド、 p — トノレエンスノレフォニルクロリト、メタンスルフォニルクロリド等がその伊 j としてあげられ、上記の塩基性物質としてはトリエチルァミン、トリブチルァミン、ヒ。リジン、ルチジン等がその例としてあげられる。通常は、反応温度は室温条件であ ])、反応成分のモル比は 1 ： 1 で行われる。反応後、得られた生成物は、カラムクロマトグラフィー又は再結晶法にて、精製する。前述の薬理学的に許容し得る塩は、後に述べる種々の保護基を除去する工程において、薬理学的に許容し得る酸を共存させることによ ] 生成させることができるが、精製後更に他の酸の塩に変換することもできる。

上記の反応においては、しばしば目的以外の反応を起すことがあるので、それを防止するために、出発原料の —方又は双方に保護基を'付加しておき、反応後にそれらの保護基を除去すると良い。

出発原料の一つである 5'— 0 —ァシル — 5 — フルォロゥリジン誘導体又は 5'— 0 — オリゴぺブチジルー 5 — フルォロウリジン誘導体にあっては、目的以外の反応を起す部位は '位の水酸基である。これらの S^ S 位の水酸基は例えばイソプロヒ⁰ リデン、エトキシェチリヂン、ぺンジリデン等のアルキリデン基やペンジリデン基によつて保護しておくことが出来る。もう一方の原料であるァミノ酸類にあっては、ァミノ基が目的以外の反応を起すので、保護することを要する。このアミノ基の保護基としては、例えば t ープドキシカルボ、ニル基、トリクロ口ェトキシカノレボ：二ノレ基、ペンジノレオキシカノレポ、二ノレ基や、メトキシ、メチル、ニトロ等の置換基を 1 〜 2 個有するペンジルォキシカルボニル基等が挙げられる。

これらの保護基は、反応終了後目的に応じて常法に従つて容易に除去される。例えば s^ s 位水酸基の保護基は酸処理又は還元によ、ァミノ基の保護基は還元によ ]9 除去される。

N - ァシル化反応において用いる縮合剤の種類によつては、 ^ _ 0 — ァシル — 5 — フルォロウリジン誘導体又は 5' — 0 — オリゴぺブチジル — 5 — フルォロウリジン誘導体の， 3'位の水酸基の保護が不要であることもある。

本発明の出発原科の一種である 5' — 0 — ァシル — 5 - フルォロウリジン惑導体は既知の化合物であって、その製造方法も知られている（特開昭 56年第 77 , 298号、特開昭 57年第 9 1 ， 996号、同 9 1 , 997号）。

本発明に係る新規な 5' - 0 — オリゴぺブチジル — 5 一フルォロウリジン化合物は、優れた抗悪性腫瘍作用を有す <o 0

下記の表 1 、表 2 、表 3 に、後記実施例で得られた化合物の数例を用い、マウス白血病細胞（ L - 1 21 0 ) を移植した CD o.系マウスに投与して、平均生存期間を対照群と対比して得られた生命延長率を示す。試験方法は下記のとお ) である。

1 群 6匹の CDFi系マウスに、リンパ性白血病腫瘍細胞 L - 1210 ( NIH系）を 1 匹当 1 X L0⁵個腹腔内に移植する。生理食塩水に Twe en - 80 を用いて懸濁した投与化合物を表 1 、表 2 、表 3 に示した投与量に従い 1 日 1 回、移植後の 1 日目、 5 日目、 9 日目の 3 回腹腔内に投与し、下記の計算式によ生命延長率を求めた。

T 一 C

生命延長率（） = X 100

T ：化合物投与群の平均生存日数

C ：非投与群の平均生存日数

表 l 生命延長率 ω

表 2 生命延長率（2)

表 3 生命延長率（3)

註； 30日以上生存した動物は、 30日として計算〔実施例〕

実施例 1

5' — 0 — ( N — チロシノレイソロイシノレ ) 一 5 — フノレオ口ゥリジン —塩酸塩；

一 0 — イソロイシル一 2 3' — 0 — イソブロヒ。リデン

- 5 — フルォロウリジン —塩竣塩 4.0 f ( 8.90 m mo ) をジメチルホルムアミ（ 50 ) に溶解し、次いでジェチルリン酸シァ - ド 3.30 ^ ( 18 mmo , ) を加えた。この溶液に N， 0 — ジペンジルォキシカルボ二ルチロシン 8.20 ^ ( 18 mmo , ) とトリエチルァミン 3.7 ？ ( 36 mmo£ ) とのジメチルホルムアミド（ ⁵0 ffl ）溶液を氷冷下 30分間で滴下した。一夜、室温で放置後、減圧濃縮し、残分をクロ口ホルム（ 200 m£ ) に溶解し、 1.5 炭酸水素ナトリゥム ( 50 ^ X 3 回）で洗浄した。有'機層を乾燥（ Na₂S0₄使用）後、減圧饞縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 ( クロ口ホルムのメタノールを含むクロ口ホルム直線嬝度勾配）で分離し、減圧下濃縮した。このものを 90 % トリフルォロ酢酸（ 50 に溶解し、室温で

20·分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残分をシリカゲノレカラ厶クロマトグラフィー { 酢酸ェチノレエステノレ一 n キサン（ 1 ： 1 ) → 7 % のメタノールを含む酢酸ェチルエステル一 n — へキサン（ 1 ： i ) の直線嬝度勾配）で分離精製し、 5' — 0 — { N - ( N，0 — ジ — ペンジルォキシカノレポ、 - ノレチロシノレ ) ィソロイシノレ一 5 — フノレオ口ゥリジン 1.90 ^ ( 26 % ) を無色の粉末状固体として得た。 ^■H-NMR ( CD3OD， TMS ) ； δ ppm， 0 · 9 (メチルブ口トン ) ， 5.8 ( 1 H, IDS , 6.53 ( e ,芳香墚ロトン）， 7.79 { 1 H， d ( 0" =

6.6 Hz ) , H₆ ) o

元素分析（ C₄₀¾₃^0₁₃F · 0.3 ¾0として）

C H N

実測値（ 58.89 5.59 6.86

計算値（ 59.15 5.41 6.90

上記の方法で得られたエステル 1.90 ( 2.37 mmo ) をエタノール（ 300 π ）に溶解し、 L0 パラジウム —炭素 0.30 ?、 36 %塩ィ匕水素 — エタノール 0.75 （ 7.39 mmo^) を加え、水素気流中、室温、常圧で 4 時間攪拌した。触媒をろ過して除いた後、ろ液を減圧濃縮した。残分にェチルエーテルを加え析出する沈殿をろ取することによ、目的物の 5' — 0 — ( N — チロシルイソロイシル ) — 5 — フルォロウリジン一塩酸塩 1.32 ( 定量的）が無色の粉末状固体として得られた。

^- MR ( CD3OD , TMS ) ； δ ppm, 0.9 ( ^メチルブ口トン ) ， 5.8 ( 1 Ξ, ¾s , ) , 6.75 { 2 H, d ( J = 8.79 Hz ) ,芳香埭ブロトン），

7.10 { 2 H, d ( J = 8.54 Hz ) ,芳香墚ブロトン）， 7.82 { l H， d ( J = 6.59 Hz ) , H₆ } ₀

元素分析（ C₄₀H₄₃N₄0₉F . HCz · 1.2 ¾0 · 0.2 C₂H₅ OHとして）

C H N

実測値） 48.54 6.20 9.04

計算値） 48.37 5.92 9.25

実施例 2 5' - 0 - ( N — リジルイソロイシル ) 一 5 — フルォロウリジン二塩酸塩；

₅/ — 0 — ィソロイシル — 5 — フルォロウリジン塩骏塩 1.00 9 ( 2.42 mrno^ ) をジメチルホルムアミド（ 20 /71 ）に溶解した。次いで N^a， N^e —ジ —ペンジルォキンカルボニルリジン 1.00 ^ ( 2.85 nimo ) とジェチルリン酸シァ - ド 0.67 ^ ( 3.69 mmo^ ) を加えた。この溶液にトリエチルァミン 1 .54 ^ ( 15.2 mmo^ ) を氷冷下加えた。室温で一夜攪拌した後、反応液に氷水を加え、クロ口ホルム ( 200 ^ ) で抽出した。有機層を乾燥（ Na₂S0 使用）後、減圧濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（ 1 回目、 2.5 x ll cm、 4 % のメタノールを含むクロ口ホルム、 2 回目、 5 X l4 cm、醉酸ェチノレエステノレ一 n キサン（ 1 ： 1 ) → 6 % のメタノールを含む酢漦ェチルエステル — n - へキサン（ 1 ： 1 ) の直線濃度勾配）で分離精製し、 5' — 0 — { N — ( Ν^α, Ν^ε - ジ — ペンジルォキシカルボ二ルリジル ) ィソロイシル）一 5 — フルォ口ゥリジン 0.46 ^ ( 26 ^ ) が無色の粉末状固体として得られた。

^-NMR ( CD₃0D， TMS ) ； δ ppm, 0.9 ( メチルプロトン）， 5.01

( s , メチレンブロトン )， 5.79 ( 1 H , ¾s , Hi ) , 7.29 ( フエニルプロトン）， 7.80 ( 1 Η, d， Η₆ )。

元素分析（ C₃₇H₄₆N₅0₁₂Fとして） _C Ξ_ _N

実測値） 57.56 6.21 8.99

計算値） 57.58 6.01 9.07

上記の方法で得られたエステル 3.00 ^ ( 3.88 m oi ) をメタノール（ 100 ) に溶解し、 L0 パラジウム — 炭素 1.20 ^、 36 塩ィ匕水素一メタノ一ノレ 0.80 ^ ( 7.70 mmo^ ) を加え、水素気流中、室温、常圧で 3 時間攪拌した。触媒をろ過して除いた後、ろ液を減 E '晨縮した。残分を少量のエタノールに溶力し、ェチルエーテルを加えて沈殿させ、目的物の 5'— 0 — ( N — リジルイソロイシル） ―

5 — フルォロウリジン二塩酸塩 2.08 ^ ( 93 % ：) が無色の粉末状固体として得られた。

^-NMR ( CD₃0D, TMS ) ； δ ppm, 1.0 ( メチル）， 3.0 ( 2 H， t，メチレン）， 5.84 ( 1 H, s , Hi ) , 7.90 { 1 H, d ( J = 6.47 Hz ) , H₆ } ₀

元素分析（ C₂₁H₃₄N₅0₈F · 2HC^ . 1.90¾Oとして）

C H N

実測値（ 41.49 6.77 11.44

計算値） 41.30 6.57 11.47

実施例 3

5,— 0 — ( N — ノリルァラニル）一 5 — フルォロウリジン塩酸塩；

5'— 0 一 ( N 一ペンジノレオキシカノレポ、 - ルァラエル ) - 5 — フルォロゥリジン 1.30 ^ ( 2.78 mmo ) をェタノール（ 50 ) に溶解し、 ω — ，ラジゥ厶 — 炭素 0.20 δ¹ - 36 %塩化水素 — エタノール 1.00 ^ ( 9.87 mrno^ ) を加え、水素気流中、室温、常圧で 6 時間攪拌した。触媒をろ過して除いた後、ろ液を減圧濃縮し、 5'— 0 — ァラニルー 5 一フルォロゥリジン塩峻塩 1.00 ^ (定量的）が無色の粉末状固体として得られた。

— NMR ( CD₃ OD, TMS ) ； δ ppm , 1.60 { 3 H, d ( J = 7.32 ' Hz )，メチルブ口トン）， 5.76 { 1 H, TDd ( J = 3 .54 Hz ) , ¾ ] , 7.85 { 1 H, d ( J = 6.59 Hz ) , H₆ ) 。

上記の方法で得られたエステル 1 .00 ( 2.70 rnnio^ ) をジメチルホルムアミド（ 30 ）に溶解した。次いで Ν ？ンジルォキシカルボニルパリン 0.80 ^ ( 3.20 mrnoz ) とジェチルリン酸シァニド 0.63 ( 3.86 mmoz ) を加えた。この溶液にトリェチルァミン 2.70 ( 26.7 mmo , ) を氷冷下加えた後、室温で 4 時間攪拌した。 4てで一夜保存した後減圧濃縮し、残分をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（ 3 X 20 CTZ 、 3 % のメタノールを含むクロ口ホルム — 6 のメタノ一ルを含むク口口ホルム直線'晨度勾配）で分離精製し、 5' — 0 — { N — ( N — ペンジルォキシ力ノレボゝ -ノレ zミリノレ ) 一ァラ二ノレ ) ― 5 一フルォロゥリジン 0.70 9 ( 45.7 ^ ) が無色の粉末状固体として得られた。

一 HMR ( CD₃0D , TMS ) ； 3 ppm, 1.40 { 3 H, d ( J = 7.32 Hz )，メチルプロトン）， 5.08 ( 2 H, s , メチレンプロトン）， 5.79 { 1 H, ¾d ( J = 3.54 Hz ) , ¾⁷ ) , 7.31 { 5 H , s，フエ二ルブロトン）， 7.85 (1 ( = 6.59112 )， H₆ ) _n 元素分析（ C₂₅H₃₁N₄0₁₀F .0.2 CRCl₃として）

_C H N

実測値） 51.39 5.53 9.61

計算値（ 51.49 5.35 9.53

上記の方法で得られたエステル 0.60 ? ( 1.06 mmoi ) をメタノール（ 50 ) に溶解し、 10 % — パラジウム一炭素 0.20 ^、 36 塩化水素一エタノール 0.50 ^ ( 4.94 mmoi ) を加え、水素気流中、室温、常で一夜攪拌した。触媒をろ過して除いた後、ろ液を減圧濃縮し、目的物の， - 0 — （ N — パ、リルァラニル）一 5 — フルォロウリジン塩酸塩 0.60 ^ ( 定量的）が白色の粉末状固体として得られた。

一 NMR ( CD₃0D, TMS ) ； <5 ppm， 1.08 { d ( J = 6.83 Hz ) , メチルプロトン）， 1.10 { ( J = 6.84 Hz )，メチルプロトン），

1.47 { ( J = 7.32 Hz ) , メチルプロトン } , 5 · 79 ( 1 H , ゎ4， )， 7.88 { 1 H, d ( J = 6.71 Hz ) , ¾ ) 0

元素分析（ C₁₇¾₅N₄0_aF · HC£ · 0 ·2 0 · 1.2 C₃H₅0Hとして）

C H N

実測値） 43.98 6.43 10.38

計算値） 4 .15 6.42 10.62

実施例 4

5' — 0 — ( N — ァラニルイソロイシノレ ) 一 5 — フルォロゥリジン塩酸塩；

5' — 0 — ( N 一ペンジルォキシカルボ二ルイソロイシル）一 5 — フルォロウリジン 2.00 （ 3.93 蓮 0 ) をェタノール（ 80 ) に溶解し、 L0 % — ラジウム —炭素 0.90 ^、 36 %塩ィ匕水素一エタノール 0.90 ( 8.87 mmo ) を加え、水素気流中、室温、常圧で 2 時間攪拌した。触媒をろ過して除いた後、ろ液を減圧濃縮し、残分をジメチルホルムアミ（ 30 ) に溶解した。次いで N — ^？ンジルォキシカルボ二ルァラニン 1.00 ？ ( 4.48 mmo^ ) とジェチルリン酸シァニ F 0.80 ( 4.90 mmo^ ) を加えた。この溶液にトリェチルァミン 1.20 ^ ( 11.9 mmo^ ) のジメチルホルムアミド（ 10 ) の溶液を氷冷下、滴下した後、室温でこの反応液を 2 時間攪拌した。減圧濃縮した後、残分をクロ口ホルム（ 150 に溶解し、 3 % —炭酸水素ナトリウム水溶液（ 100 ^ ) で洗浄した。有機層を乾燥（ Na₂S0₄使用）'後、減濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー ( 5 x 25 、 3 % —、 4 ―、 5 —のメタノールを含むクロ口ホルム溶液）で分離精製し、 5'— 0 — { N — ( N - ペンジルォキシカルボニノレアラニノレ ) ィソロイシノレ } - 5 — フノレオロウリジン 0.7 9 ( 30.7 % ) が無色の粉末状固体として得られた。

^XH-NMR ( CD₃0D , TMS ) ； δ ppm， 0.9 ( メチルブ口トン）， 1.33 { i ( J = 7.08 Hz )，メチルブ口トン）， 5.08 ( 2 H, s，メチレンブ口トン）， 5.77 { 1 H, d ( J = 3.90 Ηζ ) , H } , 7.32 ( 5 H, s，フエ-ルブロトン）， 7.82 { 1 H, d ( J = 6.59 Hz ) , H₆ } 。

上記の方法で得られたエステル 0.79 ^ ( 3.10 mmo^ ) をメタノ一ル（ 50 ) に溶解し、 10 % パラジウム —炭素 0.35 、 36 %塩ィ匕水素— エタノール溶液 0.20 ^ ( 1.90 ( )

mmo ） ¾加え、水素気流中、常温、常圧で攪拌した。触媒をろ過して除いた後、ろ液を減圧濃縮し、目的物の — 0 — ( N — ァラニノレイソロイシノレ ) 一 5 — フノレオロウリジン塩酸塩 0.46 f ( 79.4 ) が無色の粉末状固体として得られた。

一 NMR ( CD₃0D , TMS ) ； δ ppm , 1.53 { d ( J = 7.08 Hz ) , メチル口トン）， 5.81 ( 1 Η, e , Hi ) , 7.86 { 1 H , d ( J = 6.59 Hz ) , H₆ } ₀

実施例 5

5, — 0 — ( N — フエ - ノレァラニノレイソロイシノレ "）一 5 — フルォロウリジン塩酸塩；

5,— 0 — ( N 5 ンジノレォキシカノレポ、ニノレインロイシル）一 5 — フルォロウリジン 3.60 ^ ( 7.70 mmo^ ) をメタノ一ル（ 80 ) に溶解し、 L0 — ラジウム —炭素 0.36 ？ 36 %塩化水素— エタノ一ル 1.00 ^ ( 9.86 mmo^ ) を加え、水素気流中、室温、常圧で一夜撩拌した。触媒をろ過して除いた後、ろ液を減 E濃縮し、残分をジメチルホルムアミド（ 30 ）に溶解した。次いで N — ペンジノレォキシカノレポ、ニノレフェニノレアラ二ン 2.41 ^ ( 8.48 mmo^ ) とジェチルリン酸シァニ I .61 9 ( 9.90 mmo^ ) を加え ft 0 この溶液に卜リェチルアミン 2.60 ？ ( 25.2 mmoz ) を氷冷下滴下した後、室温でこの反応液を 1 時間攪拌した。減圧濃縮した後、残分をクロ口ホルム（ 300 とヒ。リジン（ 50 ^ ) に溶解し、 3 —炭酸水素カリウム水溶液（ 200 m ）で洗浄した。有機層を乾燥（ Na₂S0₄便用）後、減 E濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー ( クロ口ホルム力ら 6 % のメタノールを含むクロ口ホルムの直線濃度勾配）で分離精製し、 ^5/ - 0 - { N 一 ( N ？ンジノレォキシカノレボ、ニノレフエニノレアラニノレ ) イソロイシル）一 5 — フルォロウリジン 3.10 ^ ( 68 % ) が無色の粉末状固体として得られた。

— NMR ( CD₃0D , TMS ) ； δ ppm， 5.00 ( 2 H , s , メチレンブ口トン）， 5.73 ( 1 H, IDS , H ) , 7.21 ( フエ二ルヅロトン）， 7.26 ( フエニルプロトン）， 7.80 { l H , d ( J = 6.59 Hz ) , H₆ ) 。

上記の方法で得られたエステル 3.00 （ 4. S7 mmo^ ) をメタノール（ 100 ^ ) に溶解し、 10 % ラジウム一炭素 0.30 ^、 36 %塩ィ匕水素一エタノール 1.00 ^ ( 9.86 mmoz) を加え、水素気流中、室温、常圧で 1 時間攪拌した。触媒をろ過して除いた後、ろ液を減濃縮し、目的物の 5' — 0 — { & ~ — ( フエニノレアラニノレ ) ィソロイシノレ ) 一 5

— フルォロウリジン塩酸塩 2.50 f ( 97.8 ° ) が無色の粉末状固体として得られた。

^-NMR ( CD₃0D , TMS ) ； δ ppm, 0.9 ( メチルブ口トン）， 5.78 ( 1 H, d- d, R ) , 7.31 ( 5 H, s , フエ二ルブロトン）， 7.81

実施例 6

5' — 0 — { N - ( 3 ,4 — ジーノヽィロキシフエ二ルァラ - ル）ィソロイシル） — 5 — フルォロウリジン塩酸塩； 5'— 0 — ィソロイシル — ζ',Β' — 0 — ィソブロヒ⁰ リデン一 5 — フルォロウリジン塩酸塩 4.0 9 ( 8.90 mmo^ に溶解し、次いでジェチルリン酸シァニド 3.30 ^ ( 18 mmo^ ) を加えた。この溶液に N , 0， 0 - トリ — ペンジルォキン力ノレボ、二ルー 3 , 4 — ジーヒロキシフエ二ルァラニン 11.0 ( 18 mot ) とトリエチルァミン 3 · 70 ^ ( 3$ m oi )とのジメチルホルムアミ（ 50 ffl ）溶液を氷冷下 30分間で滴下した。一夜室温で放置後、減圧濃縮し、残分をクロ口ホルム（ 200 に溶解し、 1.5 % 炭酸水素ナトリウム

( 50 X 3 回）で洗浄した。有機層を乾燥（ Na₃ S0₄使用）後、減圧濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトダラフィー ( クロ口ホルム → 5 ^ のメタノールを含むクロ口ホルムの直線濃度勾配）で分離した。この残分を 90 % — トリフルォロ酢酸（ 50 m ）に溶解し、室温で 20分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、' 残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 { 酷酸ェチノレエステノレ一 n — へキサン ( 1 ： 1 ) → 7 % のメタノールを含む酢^ ェチルエステルー _n 一へキサン（ 1 ： 1 ) の直線嫿度勾配）で分錐精製し、 5' — 0 — { N - ( Ν,Ο,Ο - トリ 5 ンジルォキシカルボ、二ルー 3， 4 — ジヒドロキシフエニルァラニル、ィソロイシル一 5 — フルォロウリジン 2.0 ^ ( 23 % ) を無色の粉末状固体として得た。

¾i— NMR ( CD₃0D, TMS ) ； δ ppm, 0.9 ( メチルブ口トン ) ， 5.01 ( 2 H, s，メチレンブロトン）， 5.17 , 5.18 ( 4 H, s , s，メチレンブロトン）， 5.73 ( 1 H, bd, Η_α ) , 7.27, 7.34 ( s , s , フエニルプロトン）， 7.79 { 1 Η, d ( J = 5.59 Ηζ ) , ¾ ) 。

元素分析（ C₄₈H₄₉¾0₁₆F . ¾0として） H. N 実測値 ( ) 5 .48 5 .78 計算値 59.13 5 .27 5 .75 上記の方法で得られたエステル 0.60 9 ( 0.62 mmo ) をエタノール（ ¾) ) に溶解し、ラジウム -炭素 0.12 9 ^ 36 %塩ィ匕水素一エタノール 1.00 ( 9.80 mmo ) を加え、水素気流中、室温、常圧で 1. 時間攪拌した。

n i

触媒をろ過して除いた後、ろ液を減圧濃縮した。残分に寸

ェチルエーテルを加え、析出する沈殿をろ取することによ ]? 、 5' — 0 — { Ν - ( 3，4 — ジ一ヒドロキシフエニルァラニル）イソロイシル）一 5 — フルォロウリジン一塩酸塩 0.21 ( 56.6 °h ) が無色の粉末状固体として得られた。

¾-NMR ( CD₃0D , TMS ) ； δ ppm， 0.9 ( メチルブロトン、， 5.78 ( 1 H , bd , H ) , 6.5 - 7.0 (芳香璨ブロトン）， 7.82 { 1 H, d ( J: 5.61 Hz ) , H₆

元素分析（ C H₃₁¾0₁₀:F · HC^ · 2.5 0として）

C E S 実測値 45.43 5.56 8.84 計算値） 45.32 5.86 8.80 実施例 7

5, — 0 — { N — ( N リジルバ、リル）ァラニル） — 5 — フルォロウリジンニ塩鲅塩；

実施例 3 で得られた 5' — 0 — ( N — パ、リルァラ - ル） — 5 — 7 ルォロゥリジン塩酸塩 0.6 ^ をジメチルホルムアミド（ 10 ) に溶解した。次いで N^a， N^e — ジ —ペンジルォキシカルボ二ルリジン 0.40 ^ ( 1 mmo£ ) とジェチルリン酸シアニ 0.17 ^ ( 1 mmo ）を力 Bえた。この溶液にトリェチルァミン 0.30？ ( 3 mmo ）を氷冷下加え、 20分間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残分をク π π ホルム（ 120 ^ ) に溶解し、 4 % 炭酸水素カリゥム（ 50 ) で洗浄した。有機層を乾燥（ Na₃ S0₄使用）後、減圧濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 3 9δ のメタノールを含むク口口ホルム → 6 のメタノ一ルを含むクロ口ホルム直線濃度勾配）で分離精製し、， - 0

— 〔 - { Ν — ( Ν^α， Ν^ε — ジ？ンジルォキシカルボ二ルリジル）パリル）ァラニル〕一 5 — フルォロウリ. ジン

0.50 ( 9 ^ ： 5'— 0 — { N - ( N 5 ンジルォキシ力ルボニノレパリノレ ) ァラニノレ } 一 5 — フルォロウリジン力ら）が無色の粉末状固体として得られた。

一 NMR ( CD₃0D， TMS ) ； δ ppm， 0.92 { d ( J = 6.47 Hz ) , メチルブ口トンし 0.97 { i ( J = 6.71 Hz ) , メチルブロトン）， 1.38 { d ( CT = 7.321iz ) , メチルプロトン）， 3.10 ( 2 H， bt，メチレンプロトン）， 5.05， 5.07 ( 4 H, s , s , メチレンプロトン）， 5.78 { 1 H, bd ( J = 3.42 Hz ) , ) , 7.30 ( 10 H , s , フエニルプロトン）， 7.84 ( ¾ , d ( J = 6.71 Ηζ ) , Η₆ } ₀

上記の方法で得られたエステル 0.45 ^ ( 0.54 mmo^ ) をメタノール（ 100 に溶解し、 36 %塩化水素— エタノール 0.10 ^ ( 1 mmo ）を加え、水素気流中、室温、常圧で一夜攪拌した。触媒をろ過して除いた後、ろ液を滅圧濃縮した。残分を少量のメタノールに溶解し、ェチルエーテルで沈殿させ、目的物の 5 — 0 - { N - ( N - リジルバ、リル）ァラニル） — 5 — フルォロゥリジン二塩酸塩 0.33 ^ ( 95 H> ) が無色の粉末状固体として得られた。

¾-NMR ( CD₃0D， TMS ) ； d ppm, 1.04 { 6 H， d f J = 6.35

Hz ) ，メチルブ口トン）， 1.45 { ( J = 6.59 Hz ) , メチルプロトン），

3.00 ( 2 H, ¾t , メチレンプロトン）， 5.81 ( 1 H, ts , ) , 7.92

{ 1 H, d ( J = 5.86 Hz ) , H₆ )。

元素分析（ C₂₃¾₇N₆0₉:F · 2HCZ . 2¾0 · 0.8 C₃H₅0Hとして）

C H

実測値） 42 - 08 6.77 11.84

計算値（ 41.82 6.82 11.90

実施例 8

5'— 0 — { N — ( N — リジルァラニノレ ) イソロイシル） — 5 — フルォロウリジン二塩酸塩；

実施例 4 で得られた 5'— 0 — ( N — ァラニルイソロイシル）一 5 — フルォロウリジン塩酸塩 0.46 ^をジメチルホルムアミド（ 30 ) に溶解した。次いで Nな， N^s — ジ ― ペンジルォキシカルボ二ルリジン 1.42 ^ ( 3.42 mmo^ ) とジェチルリン酸シァニド 0.90 ( 5.52 mmo , ) を加え ft 0 この溶液にトリェチルァミン 1.30 ^ ( 12.9 nimo^ ) のジメチルホルムアミ溶液を氷冷下加えた後、室温で 1 時間攪拌した。室温で一夜放置後減圧濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー ( 5 X 20 «71、 3 ^> のメタノールを含むクロ口ホルム → 6 のメタノールを含むクロ口ホルム直線濃度勾配）で分離精製し、 5 - 0 — 〔 N — { N — ( N^a, N^s — ジーペンジルォキシカルボ - ノレリジノレ ) ァラニノレ ) ィソロイシノレ〕一 5 — フノレオロウリジン 1.20 ？ ( 45.9 ）が無色の粉末状固体として得られた。

ェ — NMR ( CD₃0D， TMS ) ； δ ppm, 0.9 ( メチルプロトン）， 5.05 5.08 ( 4 H , s , s，メチレンブロトン）， 5.76 '( 1 H, ¾s , H ) , 7.31 ( ΙΟΗ, B，フエ二ルブロトン）， 7.84 { 1 H， d ( J = 6.59 Hz )

^6 ) o

元素分析（ C₄₀H₅₁N₆0₁₃F · 0.2¾0として）

C H N

実測値（ 56.49 6.20 9.95

計算値） 6.75 6.12 9.93

上記の方法で得られたエステル 0.94 ^ ( 1.11 mmo ) をエタノール（ 100 ) とメタノール（ 20 ）溶解し、 10 % ラジウム —炭素 0.40 ?、 36 %塩化水素一エタノール 0.50 ？ ( 4.93 mmo£ ) を加え、水素気流中、室温、常圧で 2 時間攪拌した。触媒をろ過して除いた後、ろ液を減圧饞縮した。残分をエーテル（ 20 で洗浄し、目的物の 5' — 0 — { N - ( N — リジルァラニル）ィンロイシル）一 5 — フルォロゥリジン二塩酸塩 0 · 71 ^ ( 99 % 、せ無色の粉末状固体として得られた。

一題 R ( CD₃0D , TMS ) ； δ ppm, 1.41 { i ( J" = 6.96 Hz ) , メチルブ口トン）， 2.97 ( t , メチレンブロトン）， 5 , 79 ( 1 Ξ, " d, H ) , 7.89 { 1 H, d ( J = 6.46 Hz ) , H_e 元素分析（ C₂₄H₃₉N₆0₉F · 2HC · ¾0 · 0.3 C₃H₅0H として）

C H N

実測値（ 43 - 20 6.71 12.04

計算値（） 43.49 6.65 12.37

実施例 9

5' — 0 — { N - ( N — ァラニルフエ二ルァラ二ノレ）ィソロイシル）一 5 — フルォロウリジン塩酸塩；

実施例 5 で得られた， — 0 — { N - ( フエ - ルァラ二ル）イソ口イシル） — 5 — フルォロウリジン塩^塩 2.50 をジメチルホルムアミド（ 30 ) に溶解した。次いで

N ？ンジルォキシカルボ二ルァラニン 1.25 ^ ( 5.60 mmo^ ) とジェチルリン酸シァニ 1.07 ^ ( 6.53 mmo^ ) を加えた。この溶液にトリェチルァミン 1.70 ^ ( 16.8 mmo ）を氷冷下、 1 時間以内で滴下した後、室温でこの反液を 1 時間攪拌した。減圧嬝縮した後、残分をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（ 1 回目；クロ口ホルム→ 6 のメタノールを含むク口口ホルム直線濃度勾配、 2 回目； 2 % のメタノールを含むクロ口ホルム → 6 % のメタノールを含むク口口ホルム直線嬝度勾配）で分離精製し、 5'— 0 — 〔 N — { N 5 ンジルォキシカルボニルァラニノレ ) フエ二ノレ ) イソ口イシノレ〕一 5 — フノレオロウ - リジン 1.84 ^ ( 54 % ) が無色の粉末状固体として得られた。

— NMR ( CD₃0D， TMS ) ； δ m , 1.21 { d. ( J" = 7.20 Hz ) , メチルブ口トン）， 5.04 ( 2 H， s , メチレンプロトン）， 5.78 ( 1 Η, bd， H )， 7.20 ( 5 H, s，フエニルプロトン）， 7.32 ( 5 H, s , フェニルプロトン）， 7.79 { 1 H, ά ( J = 6.59 Εζ ) , Η₆ ) 。

上記の方法で得られたエステル 1.29 ( 1.64 mmo^ ) をメタノール（ 100 ) に溶解し、 U) — パラジウム — 炭素 0.20 、 36 %塩ィ匕水素一エタノール 0.20 ? ( 2 mmo , ) を加え、水素気流中、室温、常圧で 2 時間攪拌した。触媒をろ過して除いた後、ろ液を減圧濃縮し、目的物の . 一 0 — { N - ( N — ァラニルフエ二ルァラニル）ィソロィシル） — 5 — フルォロゥリジン塩酸塩 1 .01 ^ ( 99 ) が白色の粉末状固体として得られた。

— NMR ( CD₃0D， TMS ) ； δ ppm, 1.48 { d ( J = 7.08 Hz ) , メテルブ口トン）， 5.74 ( 1 H，. bd Hi )， 7.25 ( 5 H, s , フエニルブロトン）， 7.84 { 1 Η , d ( J = 6.59 Ηζ ) , Η₆ ) 。

実施例 to

5' - 0 - { N - ( N — フエニノレアラニルァラニノレ ) イソロイシル）一 5 — フルォロウリジン塩酸塩；

実施例 4 で得られた 5 — 0 — （ N — ァラニルインロイシル）一 5 — フルォロゥリジン塩酸塩 0.46 ^をジメチルホルムアミド（ 20 ) に溶解した。 ^いで、 N ？ンジノレォキシカルボ、二ノレフエニノレアラニン 1.51 ^ ( 5.30 mmo^ ) とジェチルリン酸シァニド 1.10 9- ( 6.74 mmo ）を加えた。この溶液にトリェチルァミン 2.40 （ 23.8 mmox ) のジェチルホルムアミド（ 3 mmo^ ) の溶液を氷冷下滴下した後、 - 20てでこの反応液を 17時間保存した。減圧饞縮した後、残分をクロ口ホルム（ 200 ) に溶解し、 3 4

-炭酸水素カリウム水溶液（ 100 ^ ) で洗浄した。水層はさらにクロ口ホルム（ 100 で抽出した。これらの有機層を乾燥（ Na₂S0₄使用）後、減圧濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 1 回目； 3 % のメタノールを含むクロ口ホルム → 6 % のメタノールを含むクロ口ホルム、 2 回目； 3 のメタノールを含むクロ口ホルム → 6 のメタノールを含むク口口ホルム直線濃度勾配）で分離精製し、 ' — 0 - Γ N — { ( N — ペンジノレォキシカノレポ、二ノレフエニノレアラニノレ ) ァラニノレ ) ィソ口イシル〕一 5 — フルォロウリジン 1.25 ^ ( 35 % ) が無色の粉末状固体として得られた。

— NMR ( CD₃0D, T S ) ； «3 ppm , 1.33 { d ( J = 6. 6 Hz ) , メチルブ口トン）， 5.79 { 1 Η, d - d ( J = 3.78 Ηζ ) , Η } , 7.21 , 7.25 ( ΙΟΗ, s， s , フエ二ルブロトン）， 7.81 { l H， ci ( :r = 6.60 Hz ) , H₆ } ₀

元素分析（ C^H^^OuF - 0.3 CHC^s として）

実測値（ 55.79 5.63 9.30

計算値） 55.53 5.58 9.17

上記の方法で得られたエステル 1.20 ^ ( 1.65 minoz ) をメタノール（ 50 ）に溶解し、 10 % — ラジウム —炭素 0.20 ^、 36 %塩化水素一エタノ一ル 0.30 ^ ( 2.96 mmo^ ) を加え、水素気流中、室温、常圧で 1 時間攪拌した。触媒をろ過して除いた後、ろ液を減圧濃縮し、目的物の 5' - 0 - { N - ( N — フエニノレアラニルァラニル ) イソ口イシル） — 5 — フルォロウリジン塩酸塩 1 .05 ^ (定量的）が無色の粉末状固体として得られた。

- NMR ( CD₃0D, TMS ) ； δ ppm , 1.39 { <i ( J = 7.08 Hz ) , メチルプロトン）， 5.79 { 1 Η, d ( J = 3.55 Hz ) , Εχ } , 7.32 ( 5 Η, s , フエニルプロトン）， 7.88 { 1 Η , d ( J = 6.59 Hz ) , Η₆ )。

実施例 11

5' — 0 — 〔 Ν — '{ Ν — ( リジルァラニル）フエ二ルァラ - ル）ィソロイシル〕 — 5 — フルォロウリジン二塩酸塩；実施例 9 で得られた ' — 0 — { Ν - ( Ν —ァラニルーフエニノレアラニノレ ) イソ口イシノレ ) 一 5 — フノレオロウリジン塩酸塩 1.04 ^ ( 1 .65 mmoz ) をジメチルホルムァミド（ 10 ) に溶解した。次いで Ν^α， Ν^ε — ジ — ペンジルォキシカルボ二ルーリジン 0.815 9 ( 1.97 mmo , ) とジェチルリン酸シァニド 0 · 375 （ 2 · 30 mmo^ ) を加えた。この溶液に卜リエチルアミン 0.60 ^ ( 5.90 mmo , ) を氷冷下加え、室温で 1 時間攪拌した。反応液を減圧饞縮した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 1 回目； 2 のメタノールを含むク口口ホルム → 6 のメタノ一ルを含むクロ口ホルム直線澳度勾配、 2 回目； 3 % のメタノールを含むクロ口ホルム — 6 % のメタノールを含むクロ口ホルム直線饞度勾配）で分離精製し、 ₅/— 0— 〔 N 一〔 - { N - ( Ν^α, N^e — ジペンジルォキシカルボニルリジノレ ) ァラニノレ ) フエニノレアラニノレ〕ィソロイシノレ〕一 5 — フルォロウリジン 0.85 9 ( 52.3 ^ ) が無色の粉末状固体として得られた。 — NMR ( CD3OD , TMS ) ； δ ppm , 1.21 ( d ( J = 7.33 Hz ) , メチルブ口トン）， 5.04 ( 2 H, s，メチレンブロトン）， 5.09 ( 2 H, s , メチレンブロトン）， 5.78 ( 1 H, ¾d， H ) , 7.18 ( 5 H, s, フェニルブロトン）， 7.30 ( 10H, s，フエ二ルブロトン）， 7.78 { 1 H,

元素分析（ C₄₉H₆₀N₇0₁₄F · ¾0 として）

C H N

実測値（¾) 58.43 6.12 9.89

計算値（ ) 58.38 6.20 9.73

上記の方法で得られたエステル 0.85 ^ ( 0.86 rnnio^ ) をメタノール（ 150 π ）に溶解し、 ) — ノラジウム - 炭素 0.20 ^、 36 %塩ィヒ水素 - エタノール 0 · 20 ^ ( 1.97 mmo ：）を加え、水素気流中、室温、常圧で 3 時間攪拌した。触媒をろ過して除いた後、ろ液を減圧嬝縮し、目的物の 5' — 0 — 〔 N - { N — ( N — リジルァラニル）フエニノレアラ - ノレ ) ィソロイシノレ〕一 5 — フクレオロウリジン二塩酸塩 0.55 9 ( 80.5 ^ ) が無色の粉末状固体として得られた。

— NMR ( CD₃0D， TMS ) ； δ ppm , 5.74 ί' 1 H , b s , ) , 7.24 ( 5 H, s , フエ二ルブロトン）， 7.82 ( 1 H, d， H₆ ) 。

元素分析（ C₃₃H_{48 7}0₁₀:F · 2HC^ · 2.5 H₂0 として）

C H N_

実測値 ( 47.45 6.52 11.38

計算値） 7.20 6.36 11.67

実施例 12 ( 2"

5' — 0 — 〔 N — { N — （ N — リジルフエ - ルァラ - ル）ァラ -ル）ィソロイシル〕 — 5 — フルォロウリジン二塩酸塩；

実施例 10 で得た 5 — 0 — { N - ( N — フエ二ルァラ二ルァラニル）ィソロイシル）一 5 — フルォロウリジン塩酸塩 1.05 ^をジメチルホルムァミド ( 30 ·η£ ) に溶解した, 次いで Ν^α， Ν^ε — ジ？ンジルォキシカルボ二ルーリジン

0.68 ^ ( 1.64 mmot ) とジェチルリン酸シァニド 0.30 ^ ( 1.83 mmo ) を加えた。この溶液にトリェチルァミン 0.50 ^ ( 4.95 mmo ) のジメチルホルムアミド（ 1 n ) 溶液を氷冷下加えた後、室温で 1 時間攪拌した。反応液を減 E.濃縮した後、残分をクロ口ホルム（ 200 ) に溶解し、 0.2 —炭酸水素カリウム水溶液（ 100 で洗浄した。有機層を乾燥（ Na₂S0₄使用）後、減圧璩縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 1 回目； 2 ¾¾ のメタノールを含むクロロホノレム → 4 % のメタノールを含むクロ口ホルム直線饞度勾配、 2 回目； 3 % のメタノールを含むク口口ホルム — 6 のメタノ一ルを含むクロ口ホルム直瀕饅度勾配）で分雜精製し、 ₅/— 0—〔 N — 〔 - { N — ( N^a, N^e — ジ ^ ンジルォキシカルボ二ノレ一リジノレ ) フエニノレアラニノレ ) ァラニノレ〕ィソロィシル〕一 5 — フルォロゥリジン 0.83 ^ ( 50 % ) が無色の粉末状固体として得られた。

一 NMR ( CD₃0D, TMS ) ； δ p m , 1 .33 { d. ( = 7.08 Hz ) , メチノレ口トン）， 5.04 ( 4 H， s , メチレンプロトン )， 7.19， 7.29 7.31 ( 15H, s , s， s，フエ二ルブロトン）， 7.78 { l H， d ( J = 6.35 Hz ) , Η₆' } ₀

元素分析（ C₄₉H₆₀N₇0₁₄F · 0.25 CHC ₃ として）

C H N_

実測値） 57.73 5.81 9.73

計算値） 58.00 5.95 9.61

上記の方法で得られたエステル 0.87 ^ ( 0.88 ramot ) をエタノール（ 60；）に溶解し、 10 % ミラジゥムー炭素 0.20 9 36 %塩化水素一ェタノ一ノレ 0.20 ^ ( 2.0 ) を加え、水素気流中、室温、常圧で一夜攪拌した。触媒をろ過して除いた後、ろ液を減濃縮し、残分をェ一テルで洗浄し、目的物の 5' — 0 — 〔 Ν - { Ν - ( Ν — リジノレフエニノレアラニノレ ) ァラニノレ ) ィンロイシノレ〕 - 5 ― フルォロゥリジン二塩酸塩 0.64 ^ ( 91 % ) が無色の粉末状固体として得られた。

^-NMR ( CD₃0D， TMS ) ； δ ppm, l .37 { d. ( J = 6.96 Hz ) , メチルブ口トン } ， 5.78 ( ， ) ， 7.27 ( s , フエ二ルブロトン）， 7.87 { d ( J = 6.59 Hz ) , H₆ } ₀

元素分析（ C₃₃H₄₈N₇0₁₀ · 2HC · 2.2¾0 · 0.46 C₂H₅0Hとして )

C H N ■

実測値） 47.41 6.55 11.21

計算値） 47.62 6.73 11.46

産業上の利用性

本発明に係る新規な 5' — 0 — ォリゴぺプチジル — ₅ 一フルォロウリジン化合物は優れた抗悪性連瘍作用、抗ビ一ルス作用、免疫抑制作用を有するので、医薬として、あるいは医薬製造用中間体としての用途に用いることができる。

Claims

求の囲

一般式

0

( 式中 n は 1 3 の整数であ、 ^は直鎖又は分枝鎖の炭素数 1 4 のアルキル基、又はペンジル基を表わし、 Rはァラニル基、フエニルァラニル基、パ、リル基、チロジル基、 3， 4 — ジヒドロキシフエ二ルァラニル基又はリジル基から成る群よ選ばれたァミノ酸残基を表わす）で表わされる ^5/— 0 — オリゴぺブチジルー ₅

- フルォロゥリジン化合物又はその薬理学的に許容し

2. 上記式（I)中の基、 R" WHCHCO +_n が、 N — チロシルイソロイシノレ、 N — リジノレイソ口イシノレ、 N リノレ了ラニノレ、 N — 了ラニノレイソロイシノレ、 N — フエ二ノレァラニノレイソロイシノレ、 N — ( 3 ,4 — ジ一ハイロキシフエニノレアラニノレ ) イソ口イシノレ、 N — ( N — リジリル ) ァラニル、 N — ( N — リジルァラニルィソロイシノレ、 N - ( N — ァラニノレフエニノレアラ - ノレ ) イソ口イシノレ、 N — — フエニノレアラニノレアラ - ノレ ) イソロイシル、 N — { N — ( リジルァラニル ) フエ二ルァラニル）ィソロイシル、および N — { N - ( N — リジルフエ二ルァラニル ) ァラエル）ィソロイシルカ: > ら成る群から選ばれたオリゴぺプチル基である特許請求の範囲第 1 項記載の 5' — 0 - オリゴぺブチジル - - フルォロゥリジン化合物又はその薬理学的に許容し得る塩。

. MX. 7 ,

0

OH OH

( 式中 nは 1 〜 3 の S数であ ]?、 ^は直鎖又は分枝鎖の炭素数 1 〜 4 のアルキル基、又はペンジル基を表わす）で表わされる 5'— 0 ーァシルー 5 — フルォロゥリジン誘導体をァラニン、フエ二ルァラニン、ノリン、チロシン、 3， 4 ージヒ ·α キシフエ二ルァラニン、又はリジンから成る群よ ? 選ばれた一種のァミノ酸を用いて N — ァシル化することを特徴とする一股式 0

0: 、Nノ

R- (- NHCHC O ^ 0 0 N (I )

OH OH

( 式中、 Rはァラニル基、フエニルァラニル基、，ミリル基、チロジル基、 3 , 4 — ジヒロキシフエ二ルァラ - ル基又はリジル基から成る群よ選ばれた一種のァシル基を表わし、 n および ^は、それぞれ前記の意味を表わす）で表わされる ^5/— 0 — オリゴぺプチジル — 5 - フルォロゥリジン化合物又はその薬理学的に許容し得る塩の製造法。