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TW201808945A - 磷脂酸肌醇３－激酶γ的新穎抑制劑 - Google Patents

磷脂酸肌醇３－激酶γ的新穎抑制劑 Download PDF

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TW201808945A TW106107711A TW106107711A TW201808945A TW 201808945 A TW201808945 A TW 201808945A TW 106107711 A TW106107711 A TW 106107711A TW 106107711 A TW106107711 A TW 106107711A TW 201808945 A TW201808945 A TW 201808945A
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Abstract

揭露了某些新穎化合物(包括其藥學上可接受的鹽)，

Description

磷脂酸肌醇3-激酶γ的新穎抑制劑
該技術領域涉及抑制磷脂酸肌醇3-激酶γ(PI3Kγ)活性的某些新穎化學化合物(包括其藥學上可接受的鹽)；涉及它們在治療和/或預防臨床病症中之使用，該等臨床病症包括呼吸性疾病，比如氣喘和慢性阻塞性肺病(COPD)；涉及它們在療法中之用途；涉及包含它們的藥物組成物並且涉及用於製備該等化合物之方法。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)家族係一系列不同細胞功能(包括生長、增殖、遷移和存活)中的中樞信號元素。PI3K藉由對磷酸肌醇脂質的肌醇環上的3-羥基位置進行磷酸化而發揮功能，並且基於結構域結構、其作用的脂質底物類型和調節模式，可以將PI3K分為三類[生物化學與生物物理學報(Biochim Biophys Acta)，1436(1998)，127-150]。可以將I類PI3K催化亞基進一步細分為1A類(同種型α、β、δ)和IB類(γ同種型)，已知所有該等都能轉化磷脂酸肌醇4,5-二磷酸酯(PtdIns(4,5)P2)以在體內形成PtdIns(3,4,5)P3[生物化學與生物物理學報，1179(1993)，27-75和科學(Science)，296(2002)，1655-1657]。藉由與p101或p84/p87 銜接子(adaptor)的結合由G-蛋白偶聯受體(GPCR)啟動PI3Kγ，其加強了由異源三聚體GTP結合蛋白的βγ-亞基的啟動[當代生物學(Curr Biol)，15(2005)，566-570]。在質膜處生成的PtdIns(3,4,5)P3用作針對含有例如蛋白激酶B(PKB/Akt)等蛋白的普列克底物蛋白同源(pleckstrin-homology)(PH)結構域的對接位點，這進而可以影響廣泛的蛋白質並因此影響許多不同的細胞反應[細胞(Cell)，129(2007)，1261-1274]。
PI3Kγ表現限於嗜中性白血球、嗜酸性白血球、巨噬細胞、樹狀細胞、T細胞和肥大細胞，以及在內皮、氣道平滑肌細胞和心臟中可檢測的低水平[細胞生物學新觀點(Curr.Opin.Cell Biol.)，17(2005)，141-149]。基因敲除小鼠係能生存的且能育的[科學，287(2000)，1049-1052]，並且已經在多種臨床前模型(作為PI3Kγ在多種疾病中的驗證過程的一部分)中對其進行了研究。大多數研究集中在這種同種型作為遷移細胞的生化指南針的功能，其中PI3K敲除嗜中性白血球實驗得出的結論係，儘管化學增活現象不受影響，細胞缺乏對GPCR介導的刺激的方向[科學，287(2000)，1049-1052，自然細胞生物學(Nat Cell Biol)，4(2002)，513-518和細胞生物學雜誌(J Cell Biol.)，167(2004)，505-518]，並且因此提供了在多種病症(其中炎症效應細胞的流入在病理學中發揮關鍵作用)的背景下PI3Kγ抑制的基本原理。
嗜中性白血球在宿主防禦入侵病原體中起著關鍵作用。嗜中性白血球在骨髓中產生，並且當嗜中性白血球被釋放到循環中來發揮作為第一道細胞防線的作用時，係完全成熟的。促 炎性介質和趨化引誘劑活化嗜中性白血球並且將它們帶到感染部位，在那裡它們藉由吞噬作用吞噬細菌，然後使用強大的絲胺酸蛋白酶-嗜中性白血球彈性蛋白酶來殺死病原體。
然而，嗜中性白血球彈性蛋白酶也會對其宿主造成問題。嗜中性白血球彈性蛋白酶係體內最具破壞性的酶之一，具有降解細胞外基質蛋白(包括膠原蛋白、蛋白多糖、纖維接合素、血小板受體、補體受體、凝血調節蛋白、肺表面活性物質和黏附蛋白)和關鍵血漿蛋白(包括凝血和補體因子、免疫球蛋白、若干種蛋白酶和蛋白酶抑制劑)的能力。在生理狀態下，內在的蛋白酶抑制劑(如α1-抗胰蛋白酶)嚴格調節嗜中性白血球彈性蛋白酶的活性。然而，在炎性部位，嗜中性白血球彈性蛋白酶能夠避開調節，並且一旦不受調節，它可以誘導促炎細胞因子(如介白素-6和介白素-8)的釋放，從而導致急性肺損傷。嗜中性白血球彈性蛋白酶甚至可以藉由降解吞噬細胞表面受體和噬菌素來削弱宿主對感染的防禦。嗜中性白血球彈性蛋白酶的負面作用由它參與表徵多種疾病的組織破壞和炎症進行闡明，該等疾病包括遺傳性肺氣腫、慢性阻塞性肺病、囊腫纖化症、成人呼吸窘迫症候群、缺血再灌注損傷和類風濕關節炎。體外和體內研究均已經顯示PI3Kγ在嗜中性白血球尋靶到炎症部位以及它們的脫粒和彈性蛋白酶的釋放中係至關重要的[微生物學與免疫學的當前課題(Curr Top Microbiol Immunol)2010，346，183-202]。
嗜酸性白血球也來源於骨髓，並在健康個體的血液中以低水平循環。該等粒狀的細胞優先離開循環並遷移到組織 中，在組織中它們參與先天免疫和適應性免疫的調節。在諸如過敏性炎症的疾病中，嗜酸性白血球數量在炎症病灶所處的血液和組織中顯著升高。嗜酸性白血球具有一系列免疫調節因子，在細胞活化時免疫調節因子得以釋放，該等免疫調節因子包括超過35種細胞因子、生長因子和趨化介素，該等細胞因子可以在刺激後迅速釋放[免疫學前沿(Front Immunol)2014年11月10日，5，570]。來自基於動物模型的研究的新證據表明，PI3Kγ的缺乏在體外和體內均削弱了嗜酸性白血球的遷移[免疫學(Immunology)2009，126(3)，413-22]，進一步支持了證明在氣喘的OVA/明礬模型中基因敲除小鼠的保護性表型的數據[白細胞生物學雜誌(J.Leukoc.Biol.)，77(2005)，800-810]。
發現巨噬細胞存在於全身組織中，並形成了對抗損傷和病原體的第一道防線。PI3Kγ基因敲除小鼠的早期實驗證明了，源自突變動物的巨噬細胞不能響應於各種趨化物質的刺激而產生PtdIns(3,4,5)P3，並且隨後的運動被抑制[科學2000，287(5455)，1040-6]。可以將巨噬細胞進一步分為促炎症(M1)巨噬細胞和“交替活化的”抗炎症(M2)巨噬細胞，該等巨噬細胞通常分別在炎症和修復/重塑中起連續作用。趨化介素係兩個亞類中趨化性的主要介質，但是控制細胞運動的GPCR表現模式不同。趨化介素CCL19或CCL21誘導M1巨噬細胞而非M2巨噬細胞中的MEK1-ERK1/2和PI3K-AKT級聯的活化，儘管藉由渥曼青黴素(wortmannin)的泛PI3K抑制能夠阻斷遷移(據推測係藉由PI3Kγ活性的缺乏)[白細胞生物學雜誌2015，97(1)，61-9]。
適應性免疫系統依賴於藉由專職呈遞細胞(特別是樹狀細胞(DC))向淋巴結中的T淋巴細胞呈遞抗原，所述淋巴結排空抗原進入/發現的位點。在敲除研究中，已經顯示PI3Kγ參與了DC有效運輸至淋巴結[歐洲分子生物學學會雜誌(EMBO J.)2004，23(17)，3505-15]。一旦以適當的親和力呈遞給T細胞，就會出現殖株擴增和分化成不同亞型的過程。CD4 T細胞亞群可以大致分為幫助B淋巴細胞反應和募集粒細胞的Th1、Th2和Th17，或抑制免疫反應的T reg細胞。CD8 T細胞亞群由細胞毒性/Tc1表型支配，所述表型負責殺死從細胞(例如病毒感染的細胞)中呈遞抗原的細胞。幾乎沒有證據表明PI3Kγ在T細胞分化過程中起作用，但是已知其控制CD4和CD8 T細胞亞群向炎症部位的運動[生物化學與生物物理學報2015，1851(6)，882-97]。適應性免疫系統的調節異常可引發自身免疫，其中T細胞亞群與自身抗原起反應。有證據表明PI3Kγ驅動該等群體的引發和存活，特別是在中樞神經系統(CNS)相關的炎性疾病(例如多發性硬化(MS))中[公共科學圖書館.綜合(PLoS One.)2012，7(9)，e45095]。
在許多組織中發現肥大細胞，但是更多數沿著身體的上皮層(如皮膚、呼吸道和胃腸道)而存在。在人類中，已經鑒定出兩種類型的肥大細胞。T-類型(其僅表現類胰蛋白酶)，和TC-類型(其表現類胰蛋白酶和糜酶)。在人類中，T-類型肥大細胞主要位於肺泡組織和腸黏膜中，而TC-類型細胞在皮膚和結膜中佔優勢。類胰蛋白酶和糜酶似乎是過敏性疾病的重要介質，它們參與炎症、支氣管收縮和黏液分泌的過程。已經顯示PI3Kγ在肥大細胞定位至/保持在炎症部位和它們的脫粒(與1A類PI3Kδ同種型 結合)中發揮關鍵作用[變態反應與臨床免疫學雜誌(J Allergy Clin Immunol)2013，132(4)：959-68]。
已經將PI3Kγ的氣道平滑肌細胞表現與激動作用後的β2腎上腺素能受體的降敏作用聯繫了起來-針對氣喘中支氣管收縮的常見治療。該機制似乎借助了內質網中內化受體的螯合，因此PI3Kγ的抑制可能恢復由於長期使用而喪失的β2激動劑的一些功效[公共科學圖書館.綜合(PLoS One.)2015，10(5)，e0125803]。
PI3Kγ被鑒定為癌症中可能重要的信號傳導介質。已經顯示PI3Kγ上調在癌症(例如胰腺上皮內瘤病變和導管癌)中是致癌的[臨床癌症研究(Clin Cancer Res.)2010，16(20)，4928-37]，並且在腫瘤生長和轉移中的作用已經在齧齒動物腫瘤學模型中示出[致癌基因(Oncogene)2012，31(18)，2350-61]。已經證明了PI3Kγ在促進免疫抑制性腫瘤微環境中的間接作用，該間接作用有助於癌細胞逃避免疫系統-這係導致復發到當前檢查點和抗血管生成抑制劑治療的過程。骨髓樣抑制細胞(MDSC)係所述免疫逃避的關鍵，藉由傳訊機制進行，所述傳訊機制的特徵在於PI3Kγ不僅在GPCR的下游，而且在細胞激素和生長因子受體的下游[癌細胞(Cancer Cell)2011，19(6)，715-27和細胞報告(Cell Rep)2015，11(4)，577-91]。結果表明，上調的PI3Kγ傳遞由GPCR在乳腺癌細胞中發起的轉移信號，並且表明了PI3Kγ可以是用於開發預防乳腺癌轉移的化療劑的新穎治療靶標。[生化藥理學(Biochem Pharm)2013，85，1454-1462]
總之，該等數據揭示了PI3Kγ信號傳導在廣泛的免疫應答中的重要作用以及有效的和選擇性抑制劑可能對許多疾病提供的治療潛力。
WO 2015048318揭露了(R)-6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4,7,7-三甲基-2-(5-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡啶-3-基)-6,7-二氫-5H-吡咯[3,4-b]吡啶-5-酮，其作為PI3Kγ的選擇性抑制劑係有用的。
WO 2011087776揭露了PI3K(特別是PI3Kγ)的異吲哚啉酮抑制劑。
WO 2015162461和WO 2015162459揭露了PI3Kγ的吡抑制劑。
WO 2015162456揭露了PI3Kγ的胺基吡啶抑制劑。
目的是提供適用於療法的新穎PI3Kγ抑制劑。另外的目的是提供顯示出比對PI3K 1A類同種型α、β和δ更高選擇性的PI3Kγ抑制劑。
提供了磷脂酸肌醇3-激酶γ(PI3Kγ)抑制劑的化合物、其作為藥物之用途、包含它們的藥物組成物和生產它們之合成途徑。
根據第一方面，提供了具有化學式(I)之化合物
其中X係C(O)或SO2；Y選自-CH2-、-CH=CH-、-C(CH2)-、-CH(CH3)-、-CH2CH2、-CH(OH)-、-N=CH-或-C(O)-；R 1 係(3,3-二甲基丁-2-基)或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基視情況被環丙基和0個F、1個F、2個F或3個F取代；R 2 選自CH3、NHR 4 、SO2 R 5 或(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基；R 3 選自 R 4 係C(O)CH3或SO2 R 6 ；R 5 選自(3-腈基苯基)胺磺醯基、CH3、NHCH3、NH2、NHCH2CF3、NH(氧雜環丁烷-3-基)、NHC1-3烷基，其中所述C1-3烷基視情況被0-3個F以及0-1個獨立地選自OCH3、環丙基或NHC3-4環烷基的取代基取代，其中所述環烷基可以被0-2個F取代；R 6 選自環丙基、(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基視情況被0-1個獨立地選自OCH3、NCH3或環丙基的取代基取代；R 7 選自H、Cl或CH3；R 8 選自-NH(C=O)CH3、、 R 9 選自H、Cl或NH2；R 10 選自H或NH2；R 11 選自C(O)NH2、C(O)NHCH3或C(O)NHCH2苯基；R 12 選自CO2H、CO2CH2CH3或CO2NH(CH2)3NH2；R 13 選自H或CH3；Y選自N或CH；或其藥學上可接受的鹽。
根據另外的方面，提供了具有化學式(Ia)之化合物
其中R 1 係(3,3-二甲基丁-2-基)或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基視情況被環丙基和0個F、1個F、2個F或3個F取代；R 2 係NHR 4 或SO2 R 5 ；R 7 選自H、Cl或CH3；R 4 係C(O)CH3或SO2 R 6 ； R 5 選自(3-腈基苯基)胺磺醯基、CH3、N(CH3)2、NH2、NHCH2CF3、NH(氧雜環丁烷-3-基)、NHC1-3烷基，其中所述C1-3烷基視情況被0-3個F以及0-1個獨立地選自OCH3、環丙基或NHC3-4環烷基的取代基取代，其中所述環烷基可以被0-2個F取代；R 6 選自環丙基、(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基視情況被0-1個獨立地選自OCH3或環丙基的取代基取代；或其藥學上可接受的鹽。
具有化學式(I)之化合物係PI3Kγ抑制劑。因此，具有化學式(I)之化合物可以用作藥物，特別是用於對PI3Kγ抑制有響應的障礙、疾病或病症，並且更具體地是呼吸性疾病(例如COPD和氣喘)、CNS相關的障礙(例如MS)或癌症(例如胰腺上皮內瘤病變、導管癌和乳腺癌)。
在另一個實施方式中，提供了具有化學式(I)之化台物或具有化學式(I)之化合物的藥學上可接受的鹽，其顯示出比對PI3K 1A類同種型α、β和δ更高的選擇性。
在另一個實施方式中，提供了具有化學式(I)之化合物或具有化學式(I)之化合物的藥學上可接受的鹽，當在相關酶活性測定中測量活性時，其顯示出比對PI3K 1A類同種型α、β和δ高至少50倍的選擇性。
在另一個實施方式中，提供了具有化學式(I)之化合物或具有化學式(I)之化合物的藥學上可接受的鹽，當在相關 酶活性測定中測量活性時，其顯示出比對PI3K 1A類同種型α、β和δ高至少100倍的選擇性。
在另一個實施方式中，提供了具有化學式(I)之化合物或具有化學式(I)之化合物的藥學上可接受的鹽，當在相關酶活性測定中測量活性時，其顯示出比對PI3K 1A類同種型α、β和δ高至少1000倍的選擇性。
在另一個實施方式中，提供了具有化學式(I)之化合物或具有化學式(I)之化合物的藥學上可接受的鹽，其中該立體化學係未定義的，例如，外消旋體或非鏡像異構物的混合物。
在另一個實施方式中，提供了藥物配製物，該藥物配製物包含治療有效量的具有化學式(I)之化合物或具有化學式(I)之化合物的藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑和/或惰性載體。
在另一個實施方式中，提供了包含具有化學式(I)之化合物或具有化學式(I)之化合物的藥學上可接受的鹽的藥物配製物，用於在抑制PI3Kγ將是有益的病症的治療中使用。
在另一個實施方式中，提供了具有化學式(I)之化合物或具有化學式(I)之化合物的藥學上可接受的鹽，用於在療法尤其是在哺乳動物(特別是人)的呼吸性疾病的預防或治療中使用。
在另一個實施方式中，提供了具有化學式(I)之化合物或具有化學式(I)之化合物的藥學上可接受的鹽，用於在療 法尤其是在哺乳動物(特別是人)的氣喘的預防或治療中使用。
在另一個實施方式中，提供了具有化學式(I)之化合物或具有化學式(I)之化合物的藥學上可接受的鹽，用於在療法尤其是在哺乳動物(特別是人)的COPD的預防或治療中使用。
在另一個實施方式中，提供了具有化學式(I)之化合物或具有化學式(I)之化合物的藥學上可接受的鹽，用於在療法尤其是在哺乳動物(特別是人)的CNS相關的障礙的預防或治療中使用。
在另一個實施方式中，提供了具有化學式(I)之化合物或具有化學式(I)之化合物的藥學上可接受的鹽，用於在療法尤其是在哺乳動物(特別是人)的癌症的預防或治療中使用。
在另一個實施方式中，提供了具有化學式(I)之化合物或具有化學式(I)之化合物的藥學上可接受的鹽用於製造用於治療和預防呼吸性疾病的藥物之用途。
在另一個實施方式中，提供了具有化學式(I)之化合物或具有化學式(I)之化合物的藥學上可接受的鹽用於製造用於治療和預防氣喘的藥物之用途。
在另一個實施方式中，提供了具有化學式(I)之化合物或具有化學式(I)之化合物的藥學上可接受的鹽用於製造用於治療和預防COPD的藥物之用途。
在另一個實施方式中，提供了具有化學式(I)之化合物或具有化學式(I)之化合物的藥學上可接受的鹽用於製造用 於治療和預防CNS相關的障礙的藥物之用途。
在另一個實施方式中，提供了具有化學式(I)之化合物或具有化學式(I)之化合物的藥學上可接受的鹽用於製造用於治療和預防癌症的藥物之用途。
在再一個另外的實施方式中，給予具有化學式(I)之化合物或具有化學式(I)之化合物的藥學上可接受的鹽導致哺乳動物中、具體地人類中PI3Kγ水平的降低。
根據另一方面，提供了用於製備具有化學式(I)之化合物或具有化學式(I)之化合物的藥學上可接受的鹽的方法，以及在其製備中使用的中間體。
本文例舉的具有化學式(I)之化合物在酶活性測定(例如下文所述的測試A)中針對PI3Kγ具有小於100nmol/L的IC50。藉由在體內分離所需的和不期望的效應，該等具有化學式(I)之化合物也顯示出有希望的藥理學分佈。
圖1顯示出實例1的X-射線粉末繞射圖：N-(5-{2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-(甲基磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺。
圖2顯示出實例6的X-射線粉末繞射圖：N-(5-{2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-(甲基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺。
圖3顯示出實例9的X-射線粉末繞射圖： N-(5-{2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-[(甲基磺醯基)胺基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺。
本發明詳細說明和它的特定實例，儘管表明了實施方式，但是僅旨在用於說明的目的。因此，不局限於在本說明書中描述的說明性實施方式。此外，應理解的是，出於清楚性的原因，還可以將在分開的實施方式的上下文中描述的不同特徵進行組合，用來形成單個的實施方式。相反地，出於簡潔性的原因，還可以將在單個實施方式的上下文中描述的不同特徵進行組合，用來形成它們的子組合。
以下列出了說明書和申請專利範圍中使用的多種術語的定義。
為避免疑義，應瞭解，如果在本說明書中某一基團經“上文所定義(defined above)”限定，那麼所述基團涵蓋首次出現且最廣泛的定義以及對該基團的每一和所有其他定義。
為免生疑，應當理解的是在本說明書中，“C1-4”意指具有1、2、3或4個碳原子的碳基團。
在本說明書中，除非另有說明，術語“烷基”包括直鏈和支鏈烷基基團，並且可以是但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基或三級丁基。
在本說明書中，術語“藥學上可接受的”用於表徵如根據合理的醫學判斷，適合使用的一個部分(例如，鹽、劑型、 或賦形劑)。一般地，藥學上可接受的部分具有超過該部分可能具有的任何有害作用的一個或多個益處。有害作用可以包括例如過度毒性、刺激、過敏反應、以及其他問題和併發症。
提供了具有化學式(I)之化合物，其中X、Y和R 1 -R 13 係如在化學式(I)中所定義的。
在一個實施方式中，X係C(O)或SO2；在另一個實施方式中，X係C(O)；仍在另外的實施方式中，X係SO2；在一個實施方式中，Y選自-CH2-、-CH=CH-、-C(CH2)-、-CH(CH3)-、-CH2CH2、-CH(OH)-、-N=CH-或-C(O)-；在另一個實施方式中，Y選自-CH2-；在一個實施方式中，R 1 係(3,3-二甲基丁-2-基)或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基視情況被環丙基和0個F、1個F、2個F或3個F取代。
在另一個實施方式中，R 1 係C1-4烷基。
仍在另外的實施方式中，R 1 係異丙基或1-環丙基乙基。
仍在另外的實施方式中，R 1 係1-環丙基乙基。
仍在另外的實施方式中，R 1 係(1S)-1-環丙基乙基。
在一個實施方式中，R 2 係CH3、NHR 4 、SO2 R 5 或(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基； R 4 係C(O)CH3或SO2 R 6 ；R 5 選自(3-腈基苯基)胺磺醯基、CH3、NHCH3、NH2、NHCH2CF3、NH(氧雜環丁烷-3-基)、NHC1-3烷基，其中所述C1-3烷基視情況被0-3個F以及0-1個獨立地選自OCH3、環丙基或NHC3-4環烷基的取代基取代，其中所述環烷基可以被0-2個F取代；在另一個實施方式中，R 2 係NHR 4 或SO2 R 5 ；R 4 係C(O)CH3或SO2 R 6 ；R 5 選自(3-腈基苯基)胺磺醯基、CH3、N(CH3)2、NH2、NHCH2CF3、NH(氧雜環丁烷-3-基)、NHC1-3烷基，其中所述C1-3烷基視情況被0-3個F以及0-1個獨立地選自OCH3、環丙基或NHC3-4環烷基的取代基取代，其中所述環烷基可以被0-2個F取代；R 6 選自環丙基、(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基視情況被0-1個獨立地選自OCH3或環丙基的取代基取代。
在另一個實施方式中，R 2 係NHR 4 ；R 4 係C(O)CH3或SO2 R 6 ；R 6 選自環丙基、(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基視情況被0-1個獨立地選自OCH3或環丙基的取代基取代。
仍在另外的實施方式中，R 2 係SO2 R 5 ；R 5 選自(3-腈基苯基)胺磺醯基、CH3、N(CH3)2、NH2、 NHCH2CF3、NH(氧雜環丁烷-3-基)、NHC1-3烷基，其中所述C1-3烷基視情況被0-3個F以及0-1個獨立地選自OCH3、環丙基或NHC3-4環烷基的取代基取代，其中所述環烷基可以被0-2個F取代。
在一個實施方式中，R 3 選自 R 7 選自H、Cl或CH3；R 8 選自-NH(C=O)CH3、、 R 9 選自H、Cl或NH2；R 10 選自H或NH2；R 11 選自C(O)NH2、C(O)NHCH3或C(O)NHCH2苯基；R 12 選自CO2H、CO2CH2CH3或CO2NH(CH2)3NH2；R 13 選自H或CH3。
在另一個實施方式中，R 3 選自 R 7 選自H、Cl或CH3；R 8 選自-NH(C=O)CH3、、 仍在另外的實施方式中，R 3 選自 R 7 選自H、Cl或CH3；並且R 8 選自-NH(C=O)CH3；在一個實施方式中，R 4 係C(O)CH3或SO2 R 6 ；R 6 選自環丙基、(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基視情況被0-1個獨立地選自OCH3或環丙基的取代基取代。
在一個實施方式中，R 5 選自(3-腈基苯基)胺磺醯基、CH3、N(CH3)2、NH2、NHCH2CF3、NH(氧雜環丁烷-3-基)、NHC1-3烷基，其中所述C1-3烷基視情況被0-3個F以及0-1個獨立地選自OCH3、環丙基或NHC3-4環烷基的取代基取代，其中所述環烷基可以被0-2個F取代。
在另一個實施方式中，R 5 係CH3或NHCH3。
在一個實施方式中，R 6 選自環丙基、(1,3-二甲基-1H-吡 唑-4-基)甲基或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基視情況被0-1個獨立地選自OCH3或環丙基的取代基取代。
在另一個實施方式中，R 6 係CH3。
在一個實施方式中，R 7 選自H、Cl或CH3；在一個實施方式中，R 8 選自-NH(C=O)CH3、 在另一個實施方式中，R 8 係-NH(C=O)CH3。
在一個實施方式中，R 9 選自H、Cl或NH2；在一個實施方式中，R 10 選自H或NH2；在一個實施方式中，R 11 選自C(O)NH2、C(O)NHCH3或C(O)NHCH2苯基；在一個實施方式中，R 12 選自CO2H、CO2CH2CH3或CO2NH(CH2)3NH2；在一個實施方式中，R 13 選自H或CH3； 提供了具有化學式(Ia)之化合物，其中R 1 、R 2 和R 7 係如在化學式(Ia)中所定義的。
在一個實施方式中，R 1 係(3,3-二甲基丁-2-基)或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基視情況被環丙基和0個F、1個F、2個F或3個F取代。
在另一個實施方式中，R 1 係C1-4烷基。
在另一個實施方式中，R 1 係異丙基或1-環丙基乙基。
仍在另外的實施方式中，R 1 係1-環丙基乙基。
仍在另外的實施方式中，R 1 係(1S)-1-環丙基乙基。
在一個實施方式中，R 2 係NHR 4 或SO2 R 5 ；R 4 係C(O)CH3或SO2 R 6 ；R 5 選自(3-腈基苯基)胺磺醯基、CH3、N(CH3)2、NH2、NHCH2CF3、NH(氧雜環丁烷-3-基)、NHC1-3烷基，其中所述C1-3烷基視情況被0-3個F以及0-1個獨立地選自OCH3、環丙基或NHC3-4環烷基的取代基取代，其中所述環烷基可以被0-2個F取代；R 6 選自環丙基、(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基視情況被0-1個獨立地選自OCH3或環丙基的取代基取代。
在另一個實施方式中，R 2 係NHR 4 ；R 4 係C(O)CH3或SO2 R 6 ； R 6 選自環丙基、(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基視情況被0-1個獨立地選自OCH3或環丙基的取代基取代。
仍在另外的實施方式中，R 2 係SO2 R 5 ；R 5 選自(3-腈基苯基)胺磺醯基、CH3、N(CH3)2、NH2、NHCH2CF3、NH(氧雜環丁烷-3-基)、NHC1-3烷基，其中所述C1-3烷基視情況被0-3個F以及0-1個獨立地選自OCH3、環丙基或NHC3-4環烷基的取代基取代，其中所述環烷基可以被0-2個F取代。
在一個實施方式中，R 7 選自H、Cl或CH3。
在另一個實施方式中，R 7 係氫。
仍在另外的實施方式中，R 7 係CH3。
仍在另外的實施方式中，R 7 係Cl。
在一個實施方式中，R 4 係C(O)CH3或SO2 R 6 ；R 6 選自環丙基、(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基視情況被0-1個獨立地選自OCH3或環丙基的取代基取代。
在一個實施方式中，R 5 選自(3-腈基苯基)胺磺醯基、CH3、NHCH3、NH2、NHCH2CF3、NH(氧雜環丁烷-3-基)、NHC1-3烷基，其中所述C1-3烷基視情況被0-3個F以及0-1個獨立地選自OCH3、環丙基或NHC3-4環烷基的取代基取代，其中所述環烷基可以被0-2個F取代。
在另一個實施方式中，R 5 係CH3或NHCH3。
在一個實施方式中，R 6 選自環丙基、(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基視情況被0-1個獨立地選自OCH3或環丙基的取代基取代。
在另一個實施方式中，R 6 係CH3。
可以組合一個或多個以上實施方式，來提供進一步的具體實施方式。
在一個實施方式中，具有化學式(I)之化合物選自：N-(5-{2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-(甲基磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺，N-(5-{2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-(甲基磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺，N-{4-甲基-5-[7-(甲基磺醯基)-1-側氧基-2-(丙-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-1,3-噻唑-2-基}乙醯胺，N-(5-{2-[(1S)-1-環丙基乙基]-1-側氧基-7-胺磺醯基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺，N-(5-{7-(乙醯胺基)-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺，N-(5-{2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-(甲基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-{2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-(二甲基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺，N-(5-{2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-(甲基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺，N-(5-{2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-[(甲基磺醯基)胺基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺，N-(5-{7-(環丁基胺磺醯基)-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺，N-{4-甲基-5-[7-(甲基胺磺醯基)-1-側氧基-2-(丙-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-1,3-噻唑-2-基}乙醯胺，N-(5-{2-[(1S)-1-環丙基乙基]-1-側氧基-7-胺磺醯基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺，N-(5-{2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-[(環丙基甲基)胺磺醯基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺，N-(5-{2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-(環丙基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺，N-(5-{2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-(乙基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺，N-(5-{2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-(氧雜環丁-3-基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙 醯胺，N-(5-{2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-[(3,3-二氟環丁基)胺磺醯基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺，N-(5-{2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-[(2-甲氧基乙基)胺磺醯基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺，N-(5-{2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-({[1-(氟甲基)環丙基]甲基}胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺，N-(5-{2-[(1S)-1-環丙基乙基]-1-側氧基-7-[(2,2,2-三氟乙基)胺磺醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺，N-{4-甲基-5-[1-側氧基-2-(丙-2-基)-7-胺磺醯基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-1,3-噻唑-2-基}乙醯胺，N-(5-{2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-[(甲基磺醯基)胺基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺，N-(5-{2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-[(環丙基磺醯基)胺基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺，N-(5-{2-[(1S)-1-環丙基乙基]-1-側氧基-7-[(丙基磺醯基)胺基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-{2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-[(乙基磺醯基)胺基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺，N-(5-{7-[(三級丁基磺醯基)胺基]-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺，N-[5-(2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-{[(2-甲氧基乙基)磺醯基]胺基}-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]乙醯胺，N-[5-(2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]乙醯胺，N-[5-(2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-{[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]胺基}-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]乙醯胺，N-(4-氯-5-{2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-(甲基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺，6-(8-胺基咪唑並[1,2-a]吡-3-基)-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-N-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-磺醯胺，N-{5-[2-(2-環丙基丙-2-基)-7-(甲基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-4-甲基-1,3-噻唑-2-基}乙醯胺，N-(5-{2-[(2S)-3,3-二甲基丁-2-基]-7-(甲基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺， N-{5-[2-三級丁基-7-(甲基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-4-甲基-1,3-噻唑-2-基}乙醯胺，N-(4-甲基-5-{7-(甲基胺磺醯基)-1-側氧基-2-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺，N-(5-{7-[(3-腈基苯基)胺磺醯基]-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺，N-(5-{7-[(3-腈基苯基)胺磺醯基]-1-側氧基-2-(丙-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺，及其藥學上可接受的鹽。
應注意，該等具體化合物中的任一種可以從任何在此提及的實施方式中被放棄。
另一個實施方式係可藉由在此揭露的任何方法或實例獲得的產物。
藥理學特性
具有化學式(I)之化合物及其藥學上可接受的鹽具有作為藥物製劑的活性，具體地作為磷脂酸肌醇3-激酶γ活性的抑制劑，並且因此可以用於治療氣道阻塞性疾病，該等疾病包括：氣喘，包括支氣管性、過敏性、內在的、外在的、運動誘發、藥物誘發(包括阿司匹林和NSAID-誘發)和粉塵誘發的氣喘，均為間歇性和持續性以及所有嚴重程度，以及其他由氣道高應答性引起的氣喘；慢性阻塞性肺病(COPD)；支氣管炎，包括傳染性和 嗜伊紅性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張；囊性纖維化；肉狀瘤病；α-1抗胰蛋白酶缺乏症；農夫肺和相關疾病；過敏性肺炎；肺纖維化，包括隱發性纖維化肺泡炎、特發性間質性肺炎、纖維化併發抗腫瘤治療和慢性感染，包括結核病和麴菌病和其他真菌感染；肺移植的併發症；肺血管的血管炎性和血栓性病症，和肺動脈高壓；鎮咳活性，包括治療與氣道炎症和分泌病狀相關的慢性咳嗽，和醫源性咳嗽；急性和慢性鼻炎包括藥物性鼻炎，和血管舒縮性鼻炎；常年性和季節性過敏性鼻炎包括神經性鼻炎(花粉熱)；鼻息肉病；急性病毒感染包括常見感冒，和歸因於呼吸道合胞體病毒、流感、冠狀病毒(包括SARS)和腺病毒的感染；急性肺損傷、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、連同每個前述的呼吸道的疾病狀態的惡化，具體而言所有類型的氣喘或COPD的惡化。
此外，具有化學式(I)之化合物可用於治療CNS相關的炎性疾病(例如MS)。
此外，具有化學式(I)之化合物可用於治療癌症(例如胰腺上皮內瘤病變、導管癌和乳腺癌)。
因此，提供了如上文所定義的用於療法的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另一個方面，提供了如上文所定義的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於療法的藥物中之用途。
在本說明書的上下文中，除非給出相反的具體說 明，術語“療法”也包括“預防”。術語“治療的”和“治療地”應當相應地解釋。
據預期，預防對於已經遭受所討論的疾病或病症的先前發作或者被認為處於所討論的疾病或病症的增加的風險中的人的治療特別相關。處於發展特定疾病或病症的風險中的人通常包括具有該疾病或病症的家族史的那些人，或藉由遺傳測試或篩選鑒定為特別易於發展該疾病或病症的那些人。
特別地，具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽(包括藥學上可接受的鹽)可用於治療氣喘{例如支氣管，過敏性、內在的、外在的或塵埃性氣喘，特別是慢性或頑固性氣喘(例如晚期氣喘或氣道高反應性)}、慢性阻塞性肺病(COPD)或過敏性鼻炎。
還提供了治療阻塞性氣道疾病或病症(例如氣喘或COPD)或降低其風險之方法，該方法包括向對其有需要的患者給予治療有效量的如上文所定義的具有化學式(I)之化合物，或其藥學上可接受的鹽。
在另一個方面，提供了如上文所定義的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療COPD的藥物中之用途。
在另一個方面，提供了如上文所定義的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療氣喘的藥物中之用途。
在另一個方面，提供了如上文所定義的用於治療COPD的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另一個方面，提供了如上文所定義的用於治療氣喘的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽。
還提供了治療CNS相關的障礙(例如MS)或降低其風險之方法，該方法包括向對其有需要的患者給予治療有效量的如上文所定義的具有化學式(I)之化合物，或其藥學上可接受的鹽。
還提供了治療癌症(例如胰腺上皮內瘤病變、導管癌和乳腺癌)或降低其風險之方法，該方法包括向對其有需要的患者給予治療有效量的如上文所定義的具有化學式(I)之化合物，或其藥學上可接受的鹽。
組合療法
具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽也可以與用於治療以上病症的其他化合物結合給予。
在另一個實施方式中，存在一種組合療法，其中具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和第二活性成分同時、依序或混合給予，以用於治療以上列舉的一種或多種病症。這種組合可以與一種或多種另外的活性成分組合使用。
另一個實施方式涉及具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，與抗炎和/或支氣管擴張化合物一起的組合。
另一個實施方式涉及具有化學式(I)之化合物或 其藥學上可接受的鹽，與糖皮質激素受體激動劑(甾體性或非甾體性)一起的組合。
另一個實施方式仍然進一步涉及具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，與選擇性β2腎上腺素受體激動劑一起的組合。
另一個實施方式仍然進一步涉及具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，與PI3Kδ的選擇性抑制劑一起的組合。
另一個實施方式仍然進一步涉及具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，與抗毒蕈鹼劑(antimiscarinic agent)一起的組合。
另一個實施方式仍然進一步涉及具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，與雙重β2腎上腺素受體激動劑/抗毒蕈鹼劑一起的組合。
另一個實施方式仍然進一步涉及具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，與p38拮抗劑一起的組合。
另一個實施方式仍然進一步涉及具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，與磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(包括PDE4抑制劑或同種型PDE4D的抑制劑)一起的組合。
在另一個方面中，提供了一種藥物組成物(例如，用作用於治療在此列舉的疾病或病症之一的藥物，該等疾病或病症係如COPD或氣喘)，該藥物組成物包括具有化學式(I)之化合 物或其藥學上可接受的鹽以及選自以下的至少一種活性成分：a)糖皮質激素受體激動劑(甾體性或非甾體性)；b)選擇性β2腎上腺素受體激動劑；c)PI3Kδ的選擇性抑制劑；d)抗毒蕈鹼劑；e)p38拮抗劑；或f)PDE4拮抗劑；如上所定義。
在一個實施方式中，將具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽與選自以上定義的那些的一種或多種另外活性成分同時地或順序地給予。例如，可以將具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽與用作用於治療在此列出的疾病或病症之一的藥物的另外的藥物組成物同時地或順序地給予，該疾病或病症如呼吸道病症(例如，COPD或氣喘)。所述另外的藥物組成物可以是已經給患者開具處方的藥物(例如，現有的標準或保健藥物)，並且本身可以是如下組成物，該組成物包括選自以上定義那些的一種或多種活性成分。
藥用組成物
對於上述治療用途，所給予的劑量將隨著所使用的化合物、給予方式、所希望的治療和所指示的障礙而變化。例如，具有化學式(I)之化合物的每日劑量，如果吸入，可以在從0.05 微克/千克體重(μg/kg)至100微克/千克體重(μg/kg)的範圍內。可替代地，如果該化合物係口服給予的，那麼具有化學式(I)之化合物的每日劑量可以在從0.01微克/千克體重(μg/kg)至100毫克/千克體重(mg/kg)的範圍內。
可以單獨使用具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，但是通常以藥物組成物的形式給予，在藥物組成物中，化學式(I)之化合物/鹽(活性成分)係與藥學上可接受的一種或多種佐劑、一種或多種稀釋劑或一種或多種載體結合的。用於選擇和製備適合的藥物配製物的常規程式描述於例如“製藥學一劑型設計科學”(Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs)，M.E.奧爾頓(M.E.Aulton)，邱吉爾利文斯頓出版社(Churchill Livingstone)，第2版2002中。
基於給予模式，該藥物組成物將較佳的是包括從0.05% w至99% w(重量百分數)、更較佳的是從0.05% w至80% w、仍然更較佳的是從0.10% w至70% w、甚至更較佳的是從0.10% w至50% w的活性成分，所有重量百分數都基於總組成物。
還提供了一種或多種藥物組成物，其包括：如以上定義的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，與藥學上可接受的一種或多種佐劑、一種或多種稀釋劑或一種或多種載體結合。
還提供了用於製備藥物組成物的方法，該方法包括將如以上定義的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的一種或多種佐劑、一種或多種稀釋劑或一種或 多種載體混合。
例如，可以以乳劑、溶液、懸浮液、七氟烷烴(HFA)氣霧劑和乾粉配製物的形式局部給予藥物組成物(例如，向皮膚或向肺和/或氣道)，例如，在被稱為Turbuhaler®的吸入裝置中的配製物；或全身性地給予，例如藉由片劑、膠囊劑、糖漿劑、散劑或顆粒劑形式的口服給予；或藉由以用於注射的無菌溶液、懸浮液或乳劑的形式的非消化道給予(包括靜脈內、皮下、肌內、血管內或輸注)；或者藉由以栓劑形式的直腸給予。
為了口服給予，可以將具有化學式(I)之化合物與一種或多種佐劑、一種或多種稀釋劑或一種或多種載體，例如，乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；澱粉，例如，馬鈴薯澱粉、玉米澱粉或支鏈澱粉；纖維素衍生物；粘合劑，例如，明膠或聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑，例如，纖維素衍生物、和/或滑潤劑，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟、等等混合，並且然後壓制成片劑。如果需要包衣片劑，可以將如以上描述所製備的芯用在水或易揮發的一種或多種有機溶劑中所溶解的或分散的適合的聚合物進行包衣。可替代地，可以將該片劑用濃縮的糖溶液進行包衣，該濃縮的糖溶液可以包含，例如，阿拉伯樹膠、明膠、滑石和二氧化鈦。
為了製備軟膠囊劑，例如，可以將具有化學式(I)之化合物與植物油或聚乙二醇混合。硬膠囊可以包含使用藥物賦形劑的化合物的顆粒，該等物賦形劑像上述的用於片劑的賦形劑。還可以將具有化學式(I)之化合物的液體或半固體配製物填 裝到硬膠囊中。
用於口服施用的液體製品可以是糖漿劑、溶液或懸浮液形式的。例如，溶液可以包含具有化學式(I)之化合物，餘量係糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。此類液體製品視情況可以包含著色劑、調味劑、糖精和/或作為增稠劑的羧甲纖維素。此外，當製備口服施用的配製物時，可以使用熟習該項技術者已知的其他賦形劑。
化合物的製備
熟習該項技術者將理解，在該等方法中，某些功能基團如在試劑中的羥基或胺基基團可能需要由保護基團來保護。因此，在適當的階段，具有化學式(I)之化合物的製備可以涉及一個或多個保護基團的去除。
官能團的保護和脫保護描述於有機合成中的保護基團(Protective Groups in Organic Synthesis)，第4版，T.W.格林(T.W.Greene)和P.G.M.伍茲(P.G.M.Wuts)，威利(Wiley)(2006)和保護基團(Protecting Groups)，第3版，P.J.科辛斯基(P.J.Kocienski)，喬治蒂姆出版社(Georg Thieme Verlag)(2005)中。
熟習該項技術者將認識到，在製備具有化學式(I)之化合物的任何階段，可以使用化合物的異構物(例如外消旋體)的混合物。在製備的任何階段，可以藉由使用例如手性層析分離將單一立體異構物從異構物(例如，外消旋體)的混合物中分離來獲得它。
另一個實施方式涵蓋具有化學式(I)之化合物的藥學上可接受的鹽。
具有化學式(I)之化合物的鹽可以是有利的，這係由於一個或多個它的化學的或物理的特性，如在不同溫度和濕度下的穩定性，或在H2O、油、或其他溶劑中的所希望的溶解度。在一些實例中，鹽可以用於幫助分離或純化該化合物。在一些實施方式中(特別是在該鹽旨在用於給予至動物，例如人，或是用於製造旨在用於給予至動物的化合物或鹽的試劑的情況下)，該鹽係藥學上可接受的。
在化合物係足夠酸性的情況下，藥學上可接受的鹽包括但不限於：鹼金屬鹽，例如，Na或K，鹼土金屬鹽，例如Ca或Mg，或有機胺鹽。在該化合物具有足夠鹼性的情況下，藥學上可接受的鹽包括但不限於無機或有機酸加成鹽。
可能存在不止一個陽離子或陰離子，這取決於帶電官能團數和陽離子或陰離子的化合價。
關於適合的鹽的綜述，參見伯傑(Berge)等人，藥物科學雜誌(J.Pharm.Sci.)，1977，66，1-19或“藥用鹽手冊：特性、選擇和使用(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,selection and use)”，P.H.斯特爾(P.H.Stahl)、P.G.維穆斯(P.G.Vermuth)，IUPAC，威利-VCH出版社(Wiley-VCH)，2002。
在鹽中，質子傳遞發生在具有化學式(I)之化合物和鹽的抗衡離子之間。然而，在一些情況下，質子傳遞可能沒完 成，並且因此固體並不是真的鹽。在此類情況下，固體中的具有化學式(I)之化合物和“共形成劑”分子主要藉由非離子力(如氫鍵合)來相互作用。應當接受的是，該質子傳遞事實上是一個連續體，並且可以隨溫度而變化，並且因此最好將鹽描述為共結晶體的觀點係有些主觀的。
在酸或鹼共形成劑在環境溫度下為固體並且在具有化學式(I)之化合物與這種酸或鹼共形成劑之間不存在質子轉移或僅存在部分質子轉移的情況下，可以產生該共形成劑與具有化學式(I)之化合物的共晶體而不是鹽。涵蓋了具有化學式(I)之化合物的所有這類共晶體形式。
具有化學式(I)之化合物可以形成其鹽和共結晶體形式之混合物。還應當理解的是，涵蓋了具有化學式(I)之化合物的鹽/共結晶體混合物。
鹽和共結晶體可以使用熟知的技術來表徵，例如X射線粉末繞射、單晶X射線繞射(例如，來評估質子位置、鍵長或鍵角)、固態核磁共振(例如，來評估C、N或P化學位移)、或光譜技術(例如，來測量O-H、N-H或COOH信號和由氫鍵合造成的IR峰位移)。
還應瞭解，具有化學式(I)之某些化合物可以以溶劑化形式(例如水合物)存在，包括具有化學式(I)之化合物的藥學上可接受的鹽的溶劑化物。
在另一個實施方式中，具有化學式(I)之某些化合 物可以作為外消旋體和外消旋混合物、單一鏡像異構物、單獨非鏡像異構物和非鏡像異構物混合物存在。應當理解，涵蓋了所有這類異構物形式。具有化學式(I)之某些化合物還可以包含鍵聯(例如，碳-碳鍵、碳-氫鍵如醯胺鍵)，其中鍵旋轉圍繞該具體鍵聯受限制，例如由一個環鍵或雙鍵的存在而產生的限制。因此，應當理解，涵蓋了所有這類異構物。某些具有化學式(I)之化合物還可以包含多種互變異構形式。應當理解，涵蓋了所有這類互變異構形式。可以使用常規技術，例如層析法或分步結晶來分離立體異構物，或者該等立體異構物可以藉由立體選擇合成來製備。
在另一個實施方式中，具有化學式(I)之化合物涵蓋具有化學式(I)之化合物的任何同位素-標記的(或“放射性-標記的”)衍生物。這樣的衍生物係具有化學式(I)之化合物的衍生物，其中一個或多個原子被具有不同於在自然中典型發現的原子質量或質量數的原子質量或質量數的原子取代。可以被併入的放射性核素的實例包括2H(對於氘還被書寫為“D”)。
在另一個實施方式中，具有化學式(I)之化合物可以按前藥形式給予，該前藥在人或動物體內分解以便得到具有化學式(I)之化合物。前藥的實例包括具有化學式(I)之化合物的體內可水解的酯。
包含羧基或羥基基團的具有化學式(I)之化合物的體內可水解的(或可裂解的)酯係例如在人體或動物體內水解產生母體酸或醇的藥學上可接受的酯。針對酯前藥衍生物的實例，參見：藥物代謝研究最新進展(Curr.Drug.Metab.)2003，4， 461。
各種其他形式的前藥係在本領域已知的。關於前藥衍生物的實例，參見：藥物發現自然評論(Nature Reviews Drug Discovery)2008，7，255以及其中引用的參考文獻。
【實例】
本揭露現在將藉由參考以下非限制性實例來進行進一步說明。
(i)除非另有說明，將1H NMR譜記錄在300MHz、400MHz、500MHz或600MHz的場強度下操作的Bruker Avance、Avance II或Avance III光譜儀上。將氯仿-d(CDCl 3 ；δH 7.27ppm)，二甲亞碸-d 6(DMSO-d6；δH 2.50ppm)或甲醇-d4(CD3OD；δH 3.31ppm)的中心峰用作參考。
(ii)按兩個設定運行LCMS：1)(鹼)BEH C18柱(1.7μm 2.1 x 50mm)在流速1.0mL/min下與pH 10的46mM碳酸銨/氨水緩衝液(A)和MeCN(B)的梯度(5分鐘內2%-95% B)組合或2)(酸)與在1.0mL/min的流速下的水和TFA(0.05%)(A)和MeCN和TFA(0.05%)(B)的梯度(2分鐘內5%-95% B)組合。
(iii)使用具有整合的MS檢測並且裝備有來自X-Bridge或Sunfire的製備型C18 OBD 5μm 19 x 150mm柱的沃特斯FractionLynx系統來進行製備型HPLC。可替代地，使用具有整合的UV檢測的Gilson GX-281，裝備有Kromasil C8 10μm，20 x 250 ID抑或50 x 250 ID mm。作為洗提液(酸性的)，應用以下梯度：水 /MeCN/乙酸(95/5/0.1)或水/0.05% TFA(A)，以及MeCN/0.05% TFA(B)，或(鹼性的)MeCN或MeOH(A)，以及0.03%水中的氨或0.03% NH4HCO3(B)。
(iv)用具有整合的MS檢測，裝備有沃特斯Viridis 2-EP或Phenomenex Luna Hilic，30 x 250mm，5μm的沃特斯Prep100 SFC系統來進行製備型SFC。作為洗提液，應用以下梯度：CO2(100g/min，120巴，40℃)(A)，以及MeOH/NH3(20mM)或MeOH(5%甲酸)或MeOH(B)。
(v)實例和製備的標題和亞標題化合物係使用來自Acdlabs的IUPAC命名程式ACD/名稱2014來命名。
(vi)除非另有說明，起始材料係可商購的，並且所有溶劑和商業試劑均為實驗室級，並按原樣使用。除非另有說明，操作在環境溫度(即在17℃-28℃的範圍內)下進行，並且如果合適，在惰性氣體如氮氣的氣氛下進行。
(vii)根據標準方法進行X射線繞射分析，該等方法可以見於例如基戈羅斯基(Kitaigorodsky)，A.I.(1973)，分子晶體與分子(Molecular Crystals and Molecules)，學術出版社(Academic Press)，紐約；邦恩(Bunn)，C.W.(1948)，化學結晶學(Chemical Crystallography)，克拉倫登出版社(Clarendon Press)，倫敦；或格魯(Klug)，H.P.和亞歷山大(Alexander)，L.E.(1974)，X射線繞射程式(X-ray Diffraction Procedures)，約翰威利父子出版公司(John Wiley and Sons)，紐約。將樣品安裝在單晶矽(SSC)晶片底座上，並用PANalytical X'Pert PRO(反射幾何，X-射線波長 1.5418Å鎳過濾的Cu輻射，電壓45kV，燈絲發射40mA)記錄粉末X-射線繞射。使用自動可變發散和防散射狹縫，並且使該等樣品在測量期間旋轉。使用PIXCEL檢測器(有效長度3.35°2θ)，使用0.013°步長和在44秒和233秒計數時間之間，從2-50°2θ或2-40°2θ掃描樣品。
本領域已知，取決於測試條件(例如設備、樣品製備或所用的機器)，可得到具有一個或多個測量誤差的X-射線粉末繞射圖。具體來說，總體上已知X射線粉末繞射圖的強度可以波動，取決於測量條件和樣品製備。例如，X射線粉末繞射領域的技術人員將認識到，峰的相對強度可以根據測試的樣品的取向和所使用的儀器的類型和設置而變化。熟習該項技術者還將認識到，反射位置可以受到樣品在繞射儀中的精確高度和繞射儀的零點校準的影響。樣品的表面平面性也可以具有細微影響。因此，熟習該項技術者將理解，本文呈現的繞射圖案數據不應被解釋為絕對的，並且提供與本文公開的那些基本上一致的粉末繞射圖的任何晶體形式屬於本揭露的範圍內(更多資訊參見詹金斯(Jenkins)，R和斯奈德(Snyder)，R.L.“X射線粉末繞射的介紹”(“Introduction to X-Ray Powder Diffractometry”)約翰威利父子出版公司(John Wiley & Sons)，1996)。通常，X射線粉末繞射圖中的繞射角的測量誤差可以是大約±0.2°2-θ，並且當考慮X射線粉末繞射數據時，應當將這種程度的測量誤差考慮在內。此外，應當理解的是，強度可以根據實驗條件和樣品製備(例如較佳的是取向)而波動。以下定義用於相對強度(%)：81%-100%，vs(非常強)；41%-80%，str(強)；21%-40%，med(中)；10%-20%， w(弱)；1%-9%，vw(非常弱)。
使用了以下縮寫：
中間體的製備
中間體1(方法A)
5-溴-7-氯-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮
將(S)-1-環丙基乙胺(2.43mL，22.8mmol)添加到在MeCN(80mL)中的4-溴-2-(溴甲基)-6-氯苯甲酸甲酯(7.8g，22.8mmol)中。一次性添加呈乾燥固體的硼酸(1.41g，22.8mmol)，然後經2min分批添加碳酸鉀(6.3g，45.6mmol)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。將無機物濾出，用MeCN洗滌。將合併的MeCN濾液濃縮，以得到8.3g的棕色油狀物。將殘餘物在Biotage® KP-SIL 340g柱上藉由自動快速層析法純化。庚烷中的梯度從5%至30%的EtOAc經過12CV。使用254nm的波長收集該產物。蒸發純級分，以給出呈粉紅色固體的標題化合物(2.4g，34%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 0.33-0.51(m,3H),0.57-0.69(m,1H),0.94-1.05(m,1H),1.34(d,3H),3.67-3.81(m,1H),4.37(d,1H),4.48(d,1H),7.5-7.55(m,1H),7.58(s,1H)。
中間體2(方法B)
N-(5-{7-氯-2-[(1S)-1-環丙基乙基1-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異噁哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺
將Cs2CO3(37.3g，114.4mmol)添加到在DMF(300mL)中的5-溴-7-氯-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1- 酮(中間體1，18g，57.2mmol)、N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(10.72g，68.66mmol)、三三級丁基四氟硼酸鏻(3.32g，11.44mmol)和PdOAc2(1.28g，5.7mmol)中。將所得混合物在100℃下攪拌2小時並且然後冷卻至室溫。將該混合物通過矽藻土墊過濾。將該溶劑在減壓下去除。將該粗產物藉由快速矽膠層析(在DCM中的0至25% MeOH洗提梯度)純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的標題化合物(14g，63%)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 0.2-0.27(m,1H),0.40(ddd,2H),0.52-0.61(m,1H),1.12(qt,1H),1.28(d,3H),2.16(s,3H),2.40(s,3H),3.32(s,2H),3.5-3.63(m,1H),7.50(d,1H),7.64(s,1H),12.23(s,1H)。m/z(ES+),[M+H]+=390；酸,HPLC tR=2.031min。
中間體3(方法C)
N-(5-{7-(苄基硫烷基)-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺
在50mL圓底燒瓶中添加在DMF(500mL)中的N-(5-{7-氯-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(中間體2，20g，51.3mmol)、苯基甲硫醇(12.74g，102.59mmol)和2-甲基丁-2-醇鈉(11.30g，102.59mmol)中，以給出橙色懸浮液。將反應混合物在110℃下攪拌2小時。將該反應混合物通過矽藻土過濾。將溶劑在減壓下去除。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在DCM中的0%到25% EtOAc的洗提梯度)進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的標題化合物(18g，73%)。m/z(ES+),[M+H]+=478；酸, HPLC tR=1.177min。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 0.12-0.27(m,1H),0.38(dtt,2H),0.5-0.64(m,1H),1.01-1.14(m,1H),1.26(d,3H),2.15(s,3H),2.24(s,3H),3.43-3.59(m,1H),4,35(s,2H),4.52(s,2H),7.27(d,2H),7.34(qd,3H),7.48(d,2H),12.16(s,1H)。m/z(ES+),[M+H]+=478；酸,HPLC tR=1.177min。
中間體4(方法D)
6-[2-(乙醯胺基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-磺醯氯
在0℃下，將硫醯氯(8.48g，62.81mmol)分批添加到在乙酸(60mL)、MeCN(400mL)和水(4mL)中的N-(5-{7-(苄基硫烷基)-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(中間體3，10g，20.9mmol)中。將所得混合物在5℃下攪拌1小時。將溶劑在減壓下去除。將該反應混合物用DCM(500mL)稀釋，並且依次用飽和的NaHCO3(100mL)和飽和鹽水(200mL)洗滌。將該有機層經Na2SO4乾燥、過濾並蒸發。將該殘餘物懸浮於二乙醚中，並藉由過濾收集固體。將該固體真空乾燥，以提供標題化合物(8g，84%)。m/z(ES+),[M+H]+=454；酸,HPLC tR=1.541min
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 0.28(dt,1H),0.43(ddp,2H),0.52-0.64(m,1H),1.16(ddq,1H),1.31(d,3H),2.17(s,3H),2.41(s,3H),3.60(dt,1H),4.70(s,2H),7.76(s,1H),7.90(d,1H),12.26 (s,1H)。m/z(ES+),[M+H]+=454；酸,HPLC tR=1.541min
中間體5-24
以下化合物使用上述的方法和中間體進行製備
中間體25
N-(5-{2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-(甲基硫烷基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺
將甲硫醇鈉(90mg，1.28mmol)添加到N-(5-{7-氯-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(中間體2，250mg，0.64mmol)在乾燥DMF(5mL)中的漿液中。將小瓶蓋住並在100℃下插入鋁塊中。將該反應攪拌過夜。16小時後，起始原料仍存在於該反應中，並添加更多的甲硫醇鈉(200mg，2.85mmol)。將該反應加熱至100℃持續另外的6小時。將反應冷卻並用水稀釋。濾出形成的固體，用水洗滌並乾燥，給出固體狀的標題化合物(142ng，55%)。1H-NMR (600MHz,DMSO-d6)δ 0.19-0.25(m,1H),0.33-0.43(m,2H),0.53-0.6(m,1H),1.06-1.14(m,1H),1.26(d,3H),2.15(s,3H),2.40(s,3H),2.48(s,3H),3.47-3.57(m,1H),4.54(s,2H),7.18(s,1H),7.36(s,1H),12.19(s,1H)。ES(M+H)+=402.1,鹼,HPLC tR=1.64min
中間體26
5-溴-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-(甲基硫烷基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮
將5-溴-7-氯-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(中間體1，5.08g，16.15mmol)、甲硫醇鈉(3.38g，48.22mmol)和1,4-二(60mL)置於用惰性氣氛沖洗的單頸100mL燒瓶中並在120℃下加熱5.5小時。隨後將該反應混合物通過用乙酸乙酯洗滌過的矽藻土過濾。將有機溶劑用水、鹽水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以給出黃色固體。向該固體中添加乙醚，並攪拌混合物。藉由抽吸過濾收集該固體。將該固體用乙醚洗滌三次並進行空氣乾燥，以給出呈白色固體的標題產物(4.95g，94%)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 0.20(tt,1H),0.31-0.43(m,2H),0.51-0.59(m,1H),1.04-1.12(m,1H),1.24(d,3H),2.46(s,3H),3.45-3.54(m,1H),4.49(s,2H),7.32(s,1H),7.51-7.55(m,1H)。
中間體27
5-溴-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異 吲哚-1-酮
在氮氣下，將m-CPBA(4.62g，26.79mmol)添加到在DCM(50mL)中的5-溴-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-(甲基硫烷基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(中間體26，3.8g，11.65mmol)中並將得到的混合物在室溫下攪拌2小時。將該反應混合物用DCM(200mL)稀釋，並且依次用飽和的NaHCO3(2 x 150mL)和飽和鹽水(150mL)洗滌。將該有機層經Na2SO4乾燥、過濾並蒸發以提供粗產物。將該粗產物藉由快速矽膠層析(在DCM中的0至5% MeOH洗提梯度)純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的標題化合物(3.1g，74%)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 0.21-0.3(m,1H),0.36-0.48(m,2H),0.55-0.63(m,1H),1.10-1.18(m,1H),1.29(d,3H),3.55-3.61(m,1H),3.62(s,3H),4.66(s,2H),8.05(d,1H),8.24-8.29(m,1H)。ES(M+H)+=360.1,酸,HPLC tR=0.81min
中間體28
5-溴-7-氯-2-(丙-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮
在25℃下，在氮氣下，在30分鐘時間段內，將丙-2-胺(3.28g，55.49mmol)滴加到在二(200mL)中的4-溴-2-(溴甲基)-6-氯苯甲酸甲酯(19g，55.49mmol)中。將所得溶液在100℃下攪拌12小時。將溶劑在減壓下去除。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在石油醚中的30%到50% EtOAc的洗提梯度)進行純化。將純級分蒸發至乾燥，以得到呈固體的標題化合物(7g，44%)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.21(d,6H),4.37(hept, 1H),4.40(s,2H),7.72-7.74(m,1H),7.8-7.82(m,1H)。m/z(ES+),[M+H]+=288；酸,HPLC tR=1.484min
中間體29
5-溴-7-(甲基硫烷基)-2-(丙-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮
向100mL圓底燒瓶中放入5-溴-7-氯-2-(丙-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(中間體28，1g，3.47mmol，1.00當量)、MeSNa(610mg，8.7mmol，4當量)和無水1,4-二(10mL)。將所得溶液在油浴中在110℃下攪拌6小時。將反應混合物冷卻。將水添加到此溶液中。將所得溶液用DCM萃取，並且將有機層合併，並用無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。給出呈固體的標題化合物(800mg，77%)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.19(d,6H),2.46(s,3H),4.32(hept,1H),4.38(s,2H),7.30(s,1H),7.49-7.53(m,1H)。m/z(ES+)[M+H]+=300 and 302,酸,HPLC tR=1.77min。
中間體30
5-溴-7-(甲基磺醯基)-2-(丙-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮
向100mL圓底燒瓶中放入5-溴-7-(甲基硫烷基)-2-(丙-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(中間體29，1g，3.33mmol，1.00當量)和氯仿(10mL)。向此溶液中緩慢添加m-CPBA(1.4g，8.11mmol，2.5當量)。將所得溶液在25℃下攪拌過夜。藉由添加飽和NaHSO3來淬滅所得溶液，並攪拌30分鐘。向此溶液中添加碳酸氫鈉水溶液。將所得溶液用DCM萃取，並且將有機層 合併，並用無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。得到呈黃色固體的標題化合物(800mg，72%)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.25(d,6H),3.62(s,3H),4.41(hept,1H),4.54(s,2H),8.05(d,1H),8.22-8.25(m,1H)。m/z(ES+)[M+H]+=332 and 334,酸,HPLC tR=1.32min。
中間體31
7-(苄基硫烷基)-5-溴-2-(丙-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮
向100mL圓底燒瓶中放入5-溴-7-氯-2-(丙-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(中間體28，1g，3.47mmol，1.00當量)、苯基甲硫醇(860mg，6.92mmol，2.00當量)、[(2-甲基丁-2-基)氧基]鈉(760mg，6.90mmol，2.00當量)、二(10mL)。將所得的溶液在110℃下攪拌2小時。將該反應混合物冷卻至室溫。添加水，且用DCM萃取該溶液。將有機層合併，並經無水硫酸鈉乾燥。將該殘餘物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1/6)的矽膠柱上。將該產物在真空下濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(1g，77%)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.29(d,6H),4.29(s,2H),4.65(hept,1H),7.51(s,1H),7.57(s,1H)。m/z(ES+)[M+H]+=378,鹼,HPLC tR=2.37.min。
中間體32
6-溴-3-側氧基-2-(丙-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-磺醯氯
向100mL圓底燒瓶中放入在MeCN(4.1mL)、AcOH(0.6mL)和水(0.4mL)中的7-(苄基硫烷基)-5-溴-2-(丙-2-基)-2,3- 二氫-1H-異吲哚-1-酮(中間體31，200mg，0.53mmol，1.00當量)。將該溶液冷卻至5℃並在5℃下添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啉-2,4-二酮(210mg，1.07mmol，2.00當量)。將所得溶液攪拌2小時，在水/冰浴上冷卻，並且然後在室溫下冷卻1小時。濾出固體，並將該產物濾液在真空下濃縮，以給出呈固體的粗標題化合物(200mg)。m/z(ES+)[M+H]+=354,酸,HPLC tR=1.04min。
中間體33
6-溴-N-甲基-3-側氧基-2-(丙-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-磺醯胺
向100mL圓底燒瓶中放入在DCM(5mL)中的甲胺(2M在THF中，0.55mL，1mmol，2當量)、6-溴-3-側氧基-2-(丙-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-磺醯氯(中間體32，200mg，0.57mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將水添加到此混合物中。將所得溶液用DCM萃取並且將有機層合併。將所得溶液在真空下濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(170mg，85%)。m/z(ES+)[M+H]+=349,酸,HPLC tR=1.47min。
中間體34
N-甲基-3-側氧基-2-(丙-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-磺醯胺
向100mL圓底燒瓶中放入6-溴-N-甲基-3-側氧基-2-(丙-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-磺醯胺(中間體33，500mg，1.44mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (dioxaborolane)-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(730mg，2.87mmol)、KOAc(422mg，4.30mmol)、二(5mL)、Pd(PPh3)4(165mg，0.14mmol)。在氮氣氛下，將所得溶液在110℃下攪拌1小時。將所得的混合物在真空下濃縮。將該殘餘物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1：4)的矽膠柱上。得到呈黃色固體的粗標題化合物(400mg)。m/z(ES+)[M+H]+=313,酸,HPLC tR=0.81min。
中間體35
7-(苄基硫烷基)-5-溴-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮
向500mL圓底燒瓶中放入在1,4-二(5mL)中的(S)-5-溴-7-氯-2-(1-環丙基乙基)異吲哚啉-1-酮(中間體1，2.5g，7.95mmol)、苯基甲硫醇(1.97g，15.9mmol)和2-甲基丁-2-醇鈉(1.75g，15.9mmol)，以給出橙色懸浮液。將反應混合物在110℃下攪拌2小時。將該反應混合物通過矽藻土過濾。將該溶劑在減壓下去除。將該粗產物添加到矽膠柱中，並用DCM/EtOAc(5/1)進行洗提。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的標題化合物(1.2g，37%)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 0.29-0.49(m,3H),0.54-0.67(m,1H),0.89-1.04(m,1H),1.31(d,3H),3.69(dq,1H),4.22(s,2H),4.34(d,1H),4.45(d,1H),7.23-7.27(m,1H),7.32(dd,3H),7.35(s,1H),7.39-7.49(m,2H)。m/z(ES+),[M+H]+=404；酸,HPLC tR=1.271min。
中間體36
6-溴-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-磺醯氯
在0℃下，將硫醯二氯(3.44mL，42.25mmol)添加到在DCM(30mL)中的水(0.76mL，42.2mmol)、7-(苄基硫烷基)-5-溴-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(中間體35，4.25g，10,56mmol)和乙酸(2.6mL，52.8mmol)中。將所得混合物在0℃下攪拌1小時。將反應混合物用飽和NaHCO3(100mL)淬滅，用EtOAc(3 x 100mL)萃取，將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發，以提供呈固體的標題化合物(3.76g，94%)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 0.28-0.53(m,3H),0.61-0.74(m,1H),0.98-1.05(m,1H),1.37(d,3H),3.78-3.84(m,1H),4.50(d,1H),4.62(d,1H),7.91-7.99(m,1H),8.27(d,1H)。m/z(ES+),[M+H]+=380；酸,HPLC tR=1.612min
中間體37
6-溴-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-N-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-磺醯胺
將7-(苄基硫烷基)-5-溴-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(中間體35，2.54g，6.31mmol)溶於乙腈(50mL)中。添加水(5mL)和乙酸(8mL)，並將該反應在冰浴中在攪拌下冷卻至約5℃，然後在約2分鐘內分批添加1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲(2.114g，10.73mmol)。將該反應在室溫下攪拌1小時並且然後蒸發。將殘餘物在DCM和50mL的水之間分配。將該水相用DCM再萃取兩次，並且將合併的有機相用10% Na2S2O3洗滌，經MgSO4乾燥並蒸發，以給出淺黃色固體。將該粗產物溶解在乾燥THF(50mL)中並滴加到35% MeNH2在乙醇(5mL)和THF(20mL)中的攪拌混合物中。白色沈澱立即開始形成。將該混合物在室溫下攪拌1小時並隨後進行蒸發。將殘餘物與水(55ml)一起攪拌1小時。將固體過濾，用少量水洗滌兩次並從乙醇中重結晶。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 0.39(m,2H),0.49(tt,1H),0.68(tt,1H),1.01(dtd,1H),1.36(d,3H),2.65(d,3H),3.71-3.81(m,1H),4.47(d,1H),4.59(d,1H),7.82(s,1H),8.21(d,1H)。m/z(ES+),[M+H]+=374.8；鹼,HPLC tR=1.514min。
中間體38
6-溴-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-N,N-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-磺醯胺
向100mL圓底燒瓶中放入6-溴-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-磺醯氯(中間體36，400mg，1.06mmol)和DCM(3mL)。滴加在DCM(0.1g，2mmol)中的二甲胺。將所得的溶液在25℃下攪拌1小時。用H2O稀釋所得到的溶液。將所得溶液用二氯甲烷進行萃取，並且將有機層合併，並且在真空下濃縮。提供呈固體的粗標題化合物(0.4g)。m/z(ES+)[M+H]+=389,酸,HPLC tR=1.52min。
中間體39
6-溴-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-3-側氧基-異吲哚啉-4-磺醯胺
將來自前述步驟假定為定量的6-溴-2-[(1S)-1-環丙 基乙基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-磺醯氯(中間體36，1.204g，3.18mmol)溶於二(25mL)中並在冰浴中冷卻至0℃。形成漿液，並向其中添加30%氫氧化銨水溶液(32mL，246.5mmol)。允許將反應升溫至室溫過夜。添加水，且用DCM萃取該產物。使用相分離器乾燥有機物並真空濃縮，以給出粗產物(0.4g)。m/z(ES+)[M+H]+=361,鹼,HPLC tR=1.52min。
中間體40
2-[(1S)-1-環丙基乙基]-N-甲基-3-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-磺醯胺
在25℃在氮下，將PdCl2(dppf)(1.451g，1.98mmol)添加到在1,4-二(200mL)中的6-溴-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-N-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-磺醯胺(中間體37，7.4g，19.83mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(10.07g，39.65mmol)和乙酸鉀(5.84g，59.48mmol)中。將所得混合物在80℃攪拌12小時。用EtOAc(300mL)對該反應混合物進行稀釋，並用水(350mL)和飽和的鹽水(300mL)進行兩次洗滌。將該有機層經Na2SO4乾燥、過濾並蒸發以提供粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在石油醚中0至30% EtOAc的洗提梯度)純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈固體的標題化合物(7.0g，84%)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 0.34-0.55(m,3H),0.63-0.75(m,1H),1.05(tt,1H),1.25-1.30(m,3H),1.38(s,12H),2.53-2.73(m,3H),3.79(dq,1H),4.44-4.70(m,2H),7.45(s,1H),8.09(s,1H),8.51(s,1H)。m/z(ES+),[M+H]+=421； 酸,HPLC tR=1.665min
中間體41
{2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-(二甲基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}硼酸
向100mL圓底燒瓶中放入6-溴-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-N,N-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-磺醯胺(中間體38，400mg，1.03mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(340mg)、KOAc(330mg，3.36mmol)、Pd(PPh3)4(50mg，0.04mmol)、1,4-二(5mL)。在氮下，將所得溶液在110℃下攪拌1小時。將所得的混合物在真空下濃縮。將該殘餘物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1：3)的矽膠柱上。提供呈固體的標題化合物(300mg，82%)。m/z(ES+)[M+H]+=353,酸,HPLC tR=0.88min。
中間體42
N-(5-{7-氯-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺
將Cs2CO3(4.14g，12.71mmol)添加到在(30mL)中的5-溴-7-氯-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(中間體1，2g，6.36mmol)、N-(噻唑-2-基)乙醯胺(1.085g，7.63mmol)、三三級丁基四氟硼酸鏻(0.369g，1.27mmol)和PdOAc2(0.143g，0.64mmol)中。將所得混合物在100℃下攪拌4小時並且冷卻至室溫。將該反應混合物倒入水(100mL)中，用EtOAc (3×100mL)萃取，將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發，以提供黃色油狀物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在石油醚中0至60% EtOAc的洗提梯度)純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的標題化合物(1.8g，75%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.24(dt,1H),0.40(dt,2H),0.58(dt,1H),1.03-1.19(m,1H),1.28(d,3H),2.19(s,3H),3.47-3.73(m,1H),4.54(s,2H),7.77-7.78(m,2H),8.11(s,1H),12.33(s,1H)。m/z(ES+),[M+H]+=376.2；酸,HPLC tR=1.464min
中間體43
(3aS,6R)-5-溴-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-1-側氧基-1,2,3,6,7,7a-六氫-3a,6-環氧異吲哚-7-甲酸
在室溫下，在甲苯(170mL)中混合(S)-N-((4-溴呋喃-2-基)甲基)-1-環丙基乙胺(20.37g，83.44mmol)和呋喃-2,5-二酮(9.00g，91.78mmol)。將反應在室溫下攪拌過夜。藉由過濾收集形成的沈澱，並用乙醚洗滌。獲得呈白色固體的標題化合物(24.4g，85%)。該材料未經純化即用於下一步驟中。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 0.23-0.39(m,2H),0.43-0.53(m,1H),0.57-0.68(m,1H),0.83-0.93(m,1H),1.22,(d,1.5H),1.26(d,1.5H),2.98-3.11(m,2H),3.46-3.59(m,2H),3.86(d,0.5H),3.93(d,0.5H),3.96(d,0.5H),4.03(d,0.5H),5.18(s,0.5H),5.20(s,0.5H),6.53(s,0.5H),6.55(s,0.5H)。
中間體44
6-溴-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲酸
在氮氣氛下，將(3aS,6R)-5-溴-2-((S)-1-環丙基乙基)-1-側氧基-1,2,3,6,7,7a-六氫-3a,6-環氧異吲哚-7-甲酸(中間體43，10g，29.22mmol)溶於二(200mL)中，並向其中添加BF3xOEt2(14.81mL，116.9mmol)。然後將該反應在回流下加熱2小時。允許該反應冷卻至室溫，用DCM稀釋並用鹽水洗滌。使用相分離器筒分離該有機層，並在真空中濃縮。將該殘餘物用甲醇研磨。藉由過濾收集獲得的固體，並用甲醇洗滌，以給出呈灰白色固體的標題化合物(6.65g，70%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 0.37-0.43(m,1H),0.43-0.5(m,1H),0.49-0.59(m,1H),0.68-0.78(m,1H),0.99-1.13(m,1H),1.43(d,3H),3.73-3.82(m,1H),4.58(d,1H),4.69(d,1H),7.84-7.87(m,1H),8.57(d,1H),1H遮蔽的。
中間體45
7-胺基-5-溴-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮
將二苯基磷醯基疊氮化物(0.5mL，2.3mmol)添加到6-溴-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲酸(中間體44，0.5g，1.5mmol)和三乙胺(0.32mL，2.3mmol)在三級丁醇(8mL)中的懸浮液中。將混合物在回流中加熱20小時。將該反應在真空中濃縮並將殘餘物藉由快速層析純化，用在庚烷中的0-3% EtOAc洗提。將含產物的級分合併，並且在真空中 濃縮。將殘餘物溶解於DCM(2mL)中並且添加TFA(2mL，12.95mmol)。將該反應在室溫下攪拌2小時。在真空中濃縮反應，並且將殘餘物在DCM與飽和NaHCO3水溶液之間分配。分離該等層並在真空中去除DCM。用MeCN研磨該殘餘物並獲得固體。藉由過濾收集該固體並用MeCN洗滌。獲得呈白色固體的標題化合物(0.37g，83%)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 0.3-0.42(m,2H),0.43-0.49(m,1H),0.59-0.67(m,1H),0.91-1.04(m,1H),1.32(d,3H),3.61-3.7(m,1H),4.32(d,1H),4.42(d,1H),6.75-6.77(m,1H),6.88(d,1H)。
中間體46
N-{6-溴-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基}乙醯胺
向7-胺基-5-溴-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(中間體45，200mg，0.68mmol)和三乙胺(0.189mL，1.36mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加乙醯氯(0.058mL，0.81mmol)。在室溫下攪拌過夜。將該反應用DCM稀釋並且用水洗滌。使用相分離器筒分離該等相，並在真空中去除DCM。將獲得的殘餘物藉由快速層析法純化，用在庚烷中的20% EtOAc洗提。獲得呈固體的標題化合物(118mg，52%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.3-0.55(m,3H),0.61-0.74(m,1H),0.94-1.09(m,1H),1.36(d,3H),2.23(s,3H),3.56-3.74(m,1H),4.39(d,1H),4.50(d,1H),7.28(s,1H),8.71(s,1H),10.39(s,1H)。
【實例】
實例1
N-(5-{2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-(甲基磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺
將m-CPBA(3.33g，19.3mmol)添加到在DCM(120mL)中的N-(5-{2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-(甲基硫烷基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(中間體25，3.1g，7.72mmol)中。將所得混合物在0℃下攪拌1小時，然後升溫至室溫並攪拌1小時。將反應混合物用飽和NaHCO3(200mL)淬滅並用DCM(3×200mL)萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發，以提供黃色固體。將粗產物用以下條件藉由製備型HPLC純化：柱：X Bridge RP 18，19*150mm，5um；流動相A：水0.03% NH4HCO3，流動相B：MeCN；流速：30mL/min；梯度：8min內25% B至75% B；254nm。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈白色固體的標題化合物(1.2g，36%)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 0.24-0.29(m,1H),0.38-0.46(m,2H),0.57-0.62(m,1H),1.11-1.19(m,1H),1.31(d,3H),2.17(s,3H),2.44(s,3H),3.59-3.65(m,4H),4.70(s,2H),8.00(d,1H),8.05(d,1H),12.30(s,1H)。m/z(ES+),[M+H]+=433.9；鹼,HPLC tR=2.553min
藉由XRPD固體殘餘物被發現係結晶的並且典型繞射圖展示 在圖1中。特徵性峰位置列於以下表1和表2中。
實例2
N-(5-{2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-(甲基磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺
將5-溴-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-(甲基磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(中間體27，1.03g，2.88mmol)、N-(噻唑-2-基)乙醯胺(0.573g，4.03mmol)和DMF(14mL)一起添加到100ml三頸燒瓶中並脫氣並用氮氣填充3次。向反應混合物中添加乙酸鈀(24.2mg，0.11mmol)和三三級丁基四氟硼酸鏻(75.1mg，0.26mmol)，並在100℃下加熱攪拌過夜。允許反應混合物達到室溫，並且然後在攪拌下滴加到水溶液(200mL)中，隨後用EtOAc萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物懸浮在EtOAc中，攪拌一段時間，並且然後藉由抽濾收集固體。將固體用EtOAc/乙醚洗滌，並進行空氣乾燥以得到0.59g呈黃色粉末的產物。將殘餘物溶於二氯甲烷中，載入在二氧化矽柱上，並藉由用100mL DCM，然後用在DCM(500mL)中的2-丙醇(0-20%)，並且然後用在DCM(150mL)中的2-丙醇(20%-100%)洗提進行層析層析。在320nm處收集該化合物。將包含級分的純產物蒸發，以給出呈黃色固體的標題化合物(0.87g，72%)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 0.24-0.3(m,1H),0.41(dddd,2H),0.56-0.63(m,1H),1.12-1.18(m,1H),1.31(d,3H),2.20(s,3H),3.57-3.62(m,1H),3.63(s,3H),4.68(s,2H),8.09(d,1H),8.12(s,1H),8.21(d,1.H),12.37(s,1H)。m/z(ES+),[M+H]+=420.2；酸,HPLC tR=1.51
實例3
N-{4-甲基-5-[7-(甲基磺醯基)-1-側氧基-2-(丙-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-1,3-噻唑-2-基}乙醯胺
向100mL圓底燒瓶中放入5-溴-7-甲磺醯基-2-(丙-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(中間體30，250mg，0.75mmol)、N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(130mg，0.83mmol)、Cs2CO3(492mg，1.51mmol)、Pd(OAc)2(17mg，0.08mmol)、DMF(5mL)、三三級丁基四氟硼酸鏻(44mg，0.15mmol)。在氮氣氛下將所得溶液在油浴中在110℃下攪拌2小時。將該反應混合物冷卻並且添加水。將所得溶液用二氯甲烷萃取，並且將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空下濃縮。將粗產物用以下條件藉由製備型HPLC純化：柱：X Bridge C18，19 x 150mm，5um；流動相A：水/0.05% FA，流動相B：MeCN；流速：20mL/min；梯度：10min內30% B至70% B；254nm。提供呈白色固體的標題化合物(40mg，1%)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ 1.35(d,6H),2.24(s,3H),2.47(s,3H),3.60(s,3H),4.51-4.68(m,3H),8.00(s,1H),8.17(s,1H)。m/z(ES+)[M+H]+=408,HPLC tR=2.24min。
實例4
N-(5-{2-[(1S)-1-環丙基乙基]-1-側氧基-7-胺磺醯基-2,3-二氫 -1H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺
在100mL圓底燒瓶中，將6-[2-(乙醯胺基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-磺醯氯(中間體4，2.0g，4.41mmol)和氨水(5.15g，44.06mmol)溶解在DCM(40mL)中，以給出黃色懸浮液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將粗產物藉由具有以下條件的製備型HPLC進行純化：柱：X Bridge C18，19*150mm，5um；流動相A：水/0.03% NH3。流動相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：10min內30% B至70% B；254nm。將包含所希望的化合物的級分蒸發至乾燥，以得到呈黃色固體的標題化合物(0.89g，46%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.21-0.31(m,1H),0.37-0.49(m,2H),0.60-0.63(m,1H),1.14-1.23(m,1H),1.33(d,3H),2.17(s,3H),2.43(s,3H),3.33-3.67(m,1H),4.75(s,2H),7.73(br s,2H),7.87(s,1H),7.98(s,1H),12.29(br s,1H)。m/z(ES+),[M+H]+=435；酸,HPLC tR=1.356min
實例5
N-(5-{7-(乙醯胺基)-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺
將N-{6-溴-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基}乙醯胺(中間體46，110mg，0.33mmol)、N-(4-甲基噻唑-2-基)乙醯胺(56.1mg，0.36mmol)、Cs2CO3(213mg，0.65mmol)、三三級丁基四氟硼酸鏻(18.93mg，0.07mmol)和乙酸鈀(II)(7.32mg，0.03mmol)在DMF(2mL)中的混合物脫氣，並在100℃下加熱2小時。將反應冷卻至室溫並添加飽和的NaHCO3和EtOAc，隨後分離該有機相。將該水相用EtOAc萃取。將合併的有機相通過相分離器筒過濾，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由SFC純化，層析條件：MeOH/NH3 20mM。柱：Phenomenex Luna Hilic 5μ 30 x 250mm，以給出標題化合物(40mg，30%)。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 0.18-0.27(m,1H),0.33-0.46(m,2H),0.53-0.62(m,1H),1.07-1.18(m,1H),1.30(d,3H),2.15(s,3H),2.16(s,3H),2.39(s,3H),3.48-3.58(m,1H),4.59(s,2H),7.34(s,1H),8.43(s,1H),10.31(s,1H),12.18(s,1H)。
m/z(ES+),[M+H]+=413。
實例6(方法E)
N-(5-{2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-(甲基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺
在25℃在氮氣下歷時30分鐘，將在THF(2M，22mL，44mmol)中的甲胺滴加到在DCM(40mL)中的6-[2-(乙醯胺基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-磺醯氯(中間體4，2g，4.41mmol)中。將所得混合物在25℃下攪拌12小時。在減壓下除去該溶劑。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在石油醚中30%至50% EtOAc的洗提梯度)純化。將純級分蒸發至乾燥，以提供呈黃色固體的標題化合物(1.8g，91%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.22-0.34(1H,m),0.44(2H,m),0,61(1H,m),1.17(1H,m),1.33(3H,d),2.18(3H,s),2.45(3H,s),2.53(2H,s),3.66(1H,dq),4.75(2H,s),5.67(1H,s),7.59(1H,q),7.88(1H,d),8.02(1H,d),12.31(1H,s)。M/z(ES+),[M+H]+=449；酸,HPLC tR=0.867min。
藉由XRPD固體殘餘物被發現係結晶的並且典型繞射圖展示在圖2中。特徵性峰位置列於以下表3和表4中。
實例7(方法F)
N-(5-{2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-(二甲基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺
向100mL的圓底燒瓶中放入{2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-(二甲基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}硼酸(中間體41，300mg，0.85mmol)、N-(5-溴-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(134mg，0.57mmol)、K3PO4(360mg，1.70mmol)、 Pd(dppf)Cl2(50mg，0.07mmol)、1,4-二(5mL)、水(1mL)。在氮下，在110℃下，將所得溶液攪拌過夜。將粗產物用以下條件藉由HPLC純化：柱：X Bridge C18，19 x 150mm，5um；流動相A：水/0.05% FA，流動相B：MeCN；流速：20mL/min；梯度：10min內30% B至70% B；254nm。提供呈白色固體的標題化合物(13mg，5%)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ 0.30-0.80(m,4H),1.15-1.30(m,1H),1.41(d,3H),2.20(s,3H),2.50(s,3H),2.90(s,6H),3.60-3.81(m,1H),4.68-4.90(m,2H),7.96(s,1H),8.05(s,1H)。m/z(ES+)[M+H]+=463,酸,HPLC tR=1.38min。
實例8(方法G)
N-(5-{2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-(甲基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺
將N-(噻唑-2-基)乙醯胺(64mg，0.45mmol)、6-溴-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-N-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-磺醯胺(中間體37，130mg，0.35mmol)、Cs2CO3(227mg，0.70mmol)和三三級丁基四氟硼酸鏻(20mg，0.07mmol)和PdOAc2(8mg，0.03mmol)添加至如下燒瓶中，該燒瓶用隔膜密封並置於真空下，並且然後用氮氣沖洗。添加DMF並加熱至110℃並攪拌18小時。將該反應混合物通過矽藻土過濾，用DCM洗滌矽藻土， 並且收集濾液，並用水和NH4Cl(水性)洗滌。將有機相分離並且將水相用DCM萃取。將合併的有機相乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶於DCM中，並添加100mg MP-TMT(安捷倫)Pd清除劑(負載量0.6mmol/g)，並將混合物攪拌過夜。將懸浮液藉由相分離器過濾並濃縮。將粗產物用以下條件藉由HPLC純化：梯度5%-95% MeCN在0.2% NH3中，pH 10。柱：沃特斯(Waters)Xbridge C18 5μ ODB 30 x 150mm。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 0.23-0.31(m,1H),0.37-0.49(m,2H),0.57-0.62(m,1H),1.13-1.20(m,1H),1.32(d,3H),2.20(s,3H),3.63(dq,1H),4.72(s,2H),7.60(q,1H),7.99(d,1H),8.15-8.16(m,2H),12.37(s,1H),遮蔽在溶劑下的1甲基共振。m/z(ES+)[M+H]+=435,酸,HPLC tR=1.50min
實例9(方法H)
N-(5-{2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-[(甲基磺醯基)胺基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺
將N-(5-{7-氯-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(中間體2，2g，5,13mmol)、甲磺醯胺(1,464g，15,39mmol)、三級丁醇鈉(1340mL，15,39mmol)、PdOAc2(0.115g，0,51mmol)和二-三級丁基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦(0,479g，1,13mmol)在 DMF(60mL)中混合。將該反應在140℃下加熱7小時。冷卻到室溫後，將該混合物通過矽藻土墊過濾。將溶劑在減壓下去除。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析法(在DCM中的0%到25% EtOAc的洗提梯度)進行純化。將純級分蒸發至乾。將粗產物用以下條件藉由製備型HPLC純化：柱：RP X Bridge C18，19*150mm，5um；流動相A：水/0.05% TFA，流動相B：MeCN；流速：25mL/min；梯度：8min內5% B至70% B；254nm。將包含所希望的化合物的級分蒸發至乾燥，以得到呈黃色固體的標題化合物(1.2g，52%)。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 0.21-0.27(m,1H),0.36-0.45(m,2H),0.55-0.61(m,1H),1.1-1.18(m,1H),1.30(d,3H),2.15(s,3H),2.40(s,3H),3.25(s,3H),3.5-3.56(m,1H),4.61(s,2H),7.37(s,1H),7.44(s,1H),9.56(s,1H),12.20(s,1H)。m/z(ES+),[M+H]+=449；酸,HPLC tR=2.037min。
藉由XRPD固體殘餘物被發現係結晶的並且典型繞射圖展示在圖3中。特徵性峰位置列於以下表5和表6中。
實例10-37
以下化合物使用上述的方法和中間體進行製備
藥理學活性
測試A：重組人類PI3Kγ的酶活性測定
藉由使用購自普洛麥格公司(Promega)的市售ADP-GloTM套組測量DiC8-PIP2磷酸化後的ADP水平，測定重組人類PI3Kγ(aa144-1102)-6His的活性。在室溫下，在終體積為14μl的白色低容量384孔板中進行測定。測定條件包含如下各項：50mMTris緩衝液pH 7.4，2.1mM DTT，3mM MgCl2，0.05% CHAPS， 20μM ATP，80μM DiC8-PIP2和1.2nM PI3Kγ。在DMSO中製成潛在的抑制劑，並且然後在測定中稀釋，以給出不超過1%(v/v)DMSO的終濃度。對抑制劑的10-點半稀釋系列進行測試(最高濃度典型地0.1μM)，並且在非線性曲線擬合途徑中使用4參數邏輯斯諦方程來確定pIC50。通常，將抑制劑與3μl的PI3Kγ預溫育15min，然後添加2μl底物混合物進行另外60min的酶反應。藉由添加3μl的ADP-GloTM試劑(終止溶液)，然後培養40min來終止磷酸化。在檢測之前，添加6μl的ADP-GloTM激酶檢測試劑，並使用發光濾光片在微量板讀數器中讀取平板。
獲得的結果顯示於以下表1中。

Claims (14)

  1. 一種具有化學式 (I)之化合物 其中 X係C(O)或SO 2； Y選自-CH 2-、-CH=CH-、-C(CH 2)-、-CH(CH 3)-、-CH 2CH 2、-CH(OH)-、-N=CH-或-C(O)-； R 1 係(3,3-二甲基丁-2-基)或C 1-4烷基，其中所述C 1-4烷基視情況被環丙基和0個F、1個F、2個F或3個F取代； R 2 選自CH 3、NH R 4 、SO 2 R 5 或(1-甲基-1 H-吡唑-5-基)甲基； R 3 選自 R 4 係C(O)CH 3或SO 2 R 6 ； R 5 選自(3-腈基苯基)胺磺醯基、CH 3、N(CH 3) 2、NH 2、NHCH 2CF 3、NH(氧雜環丁烷-3-基)、NHC 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基視情況被0-3個F以及0-1個獨立地選自OCH 3、環丙基或NHC 3-4環烷基的取代基取代，其中所述環烷基可以被0-2個F取代； R 6 選自環丙基、(1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)甲基或C 1-4烷基，其中所述C 1-4烷基視情況被0-1個獨立地選自OCH 3、NCH 3或環丙基的取代基取代； R 7 選自H、Cl或CH 3； R 8 選自-NH(C=O)CH 3、 、 R 9 選自H、Cl或NH 2； R 10 選自H或NH 2； R 11 選自C(O)NH 2、C(O)NHCH 3或C(O)NHCH 2苯基； R 12 選自CO 2H、CO 2CH 2CH 3或CO 2NH(CH 2) 3NH 2； R 13 選自H或CH 3； Y選自N或CH；或其藥學上可接受的鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之具有化學式 (Ia)之化合物 其中 R 1 係(3,3-二甲基丁-2-基)或C 1-4烷基，其中所述C 1-4烷基視情況被環丙基和0個F、1個F、2個F或3個F取代； R 2 係NH R 4 或SO 2 R 5 ； R 7 選自H、Cl或CH 3； R 4 係C(O)CH 3或SO 2 R 6 ； R 5 選自(3-腈基苯基)胺磺醯基、CH 3、N(CH 3) 2、NH 2、NHCH 2CF 3、NH(氧雜環丁烷-3-基)、NHC 1-3烷基，其中所述C 1-3烷基視情況被0-3個F以及0-1個獨立地選自OCH 3、環丙基或NHC 3-4環烷基的取代基取代，其中所述環烷基可以被0-2個F取代； R 6 選自環丙基、(1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)甲基或C 1-4烷基，其中所述C 1-4烷基視情況被0-1個獨立地選自OCH 3或環丙基的取代基取代； 或其藥學上可接受的鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項或申請專利範圍第2項所述之化合物，其中 R 1 係異丙基或1-環丙基乙基；或其藥學上可接受的鹽。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之化合物，其中 R 2 係NH R 4 ； R 4 係SO 2 R 6 ； R 6 係CH 3；或其藥學上可接受的鹽。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物，其中 R 2 係SO 2 R 5 ； R 5 係CH 3或NHCH 3；或其藥學上可接受的鹽。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之具有化學式 (I)之化合物，該化合物選自： N-(5-{2-[(1 S)-1-環丙基乙基]-7-(甲基磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1 H-異吲哚-5-基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺， N-{4-甲基-5-[7-(甲基磺醯基)-1-側氧基-2-(丙-2-基)-2,3-二氫-1 H-異吲哚-5-基]-1,3-噻唑-2-基}乙醯胺， N-(5-{2-[(1 S)-1-環丙基乙基]-1-側氧基-7-胺磺醯基-2,3-二氫-1 H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-{7-(乙醯胺基)-2-[(1 S)-1-環丙基乙基]-1-側氧基-2,3-二氫-1 H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-{2-[(1 S)-1-環丙基乙基]-7-(甲基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1 H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-{2-[(1 S)-1-環丙基乙基]-7-(二甲基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1 H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-{2-[(1 S)-1-環丙基乙基]-7-(甲基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1 H-異吲哚-5-基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-{2-[(1 S)-1-環丙基乙基]-7-[(甲基磺醯基)胺基]-1-側氧基-2,3-二氫-1 H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-{7-(環丁基胺磺醯基)-2-[(1 S)-1-環丙基乙基]-1-側氧基-2,3-二氫-1 H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺， N-{4-甲基-5-[7-(甲基胺磺醯基)-1-側氧基-2-(丙-2-基)-2,3-二氫-1 H-異吲哚-5-基]-1,3-噻唑-2-基}乙醯胺， N-(5-{2-[(1 S)-1-環丙基乙基]-1-側氧基-7-胺磺醯基-2,3-二氫-1 H-異吲哚-5-基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-{2-[(1 S)-1-環丙基乙基]-7-[(環丙基甲基)胺磺醯基]-1-側氧基-2,3-二氫-1 H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-{2-[(1 S)-1-環丙基乙基]-7-(環丙基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1 H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-{2-[(1 S)-1-環丙基乙基]-7-(乙基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1 H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-{2-[(1 S)-1-環丙基乙基]-7-(氧雜環丁-3-基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1 H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-{2-[(1 S)-1-環丙基乙基]-7-[(3,3-二氟環丁基)胺磺醯基]-1-側氧基-2,3-二氫-1 H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-{2-[(1 S)-1-環丙基乙基]-7-[(2-甲氧基乙基)胺磺醯基]-1-側氧基-2,3-二氫-1 H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-{2-[(1 S)-1-環丙基乙基]-7-({[1-(氟甲基)環丙基]甲基}胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1 H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-{2-[(1 S)-1-環丙基乙基]-1-側氧基-7-[(2,2,2-三氟乙基)胺磺醯基]-2,3-二氫-1 H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺， N-{4-甲基-5-[1-側氧基-2-(丙-2-基)-7-胺磺醯基-2,3-二氫-1 H-異吲哚-5-基]-1,3-噻唑-2-基}乙醯胺， N-(5-{2-[(1 S)-1-環丙基乙基]-7-[(甲基磺醯基)胺基]-1-側氧基-2,3-二氫-1 H-異吲哚-5-基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-{2-[(1 S)-1-環丙基乙基]-7-[(環丙基磺醯基)胺基]-1-側氧基-2,3-二氫-1 H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-{2-[(1 S)-1-環丙基乙基]-1-側氧基-7-[(丙基磺醯基)胺基]-2,3-二氫-1 H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-{2-[(1 S)-1-環丙基乙基]-7-[(乙基磺醯基)胺基]-1-側氧基-2,3-二氫-1 H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-{7-[(三級丁基磺醯基)胺基]-2-[(1 S)-1-環丙基乙基]-1-側氧基-2,3-二氫-1 H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺， N-[5-(2-[(1 S)-1-環丙基乙基]-7-{[(2-甲氧基乙基)磺醯基]胺基}-1-側氧基-2,3-二氫-1 H-異吲哚-5-基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]乙醯胺， N-[5-(2-[(1 S)-1-環丙基乙基]-7-{[(環丙基甲基)磺醯基]胺基}-1-側氧基-2,3-二氫-1 H-異吲哚-5-基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]乙醯胺， N-[5-(2-[(1 S)-1-環丙基乙基]-7-{[(1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基)磺醯基]胺基}-1-側氧基-2,3-二氫-1 H-異吲哚-5-基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]乙醯胺， N-(4-氯-5-{2-[(1 S)-1-環丙基乙基]-7-(甲基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1 H-異吲哚-5-基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺，6-(8-胺基咪唑並[1,2- a]吡 -3-基)-2-[(1 S)-1-環丙基乙基]- N-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1 H-異吲哚-4-磺醯胺， N-{5-[2-(2-環丙基丙-2-基)-7-(甲基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1 H-異吲哚-5-基]-4-甲基-1,3-噻唑-2-基}乙醯胺， N-(5-{2-[(2 S)-3,3-二甲基丁-2-基]-7-(甲基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1 H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺， N-{5-[2-三級丁基-7-(甲基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1 H-異吲哚-5-基]-4-甲基-1,3-噻唑-2-基}乙醯胺， N-(4-甲基-5-{7-(甲基胺磺醯基)-1-側氧基-2-[(2 S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-2,3-二氫-1 H-異吲哚-5-基}-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-{7-[(3-腈基苯基)胺磺醯基]-2-[(1 S)-1-環丙基乙基]-1-側氧基-2,3-二氫-1 H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺， N-(5-{7-[(3-腈基苯基)胺磺醯基]-1-側氧基-2-(丙-2-基)-2,3-二氫-1 H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺，及其藥學上可接受的鹽。
  7. 如申請專利範圍第1-5項中任一項所述之化合物，該化合物係 N-(5-{2-[(1 S)-1-環丙基乙基]-7-(甲基磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1 H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺， 或其藥學上可接受的鹽。
  8. 如申請專利範圍第1-5項中任一項所述之化合物，該化合物係 N-(5-{2-[(1 S)-1-環丙基乙基]-7-(甲基磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1 H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺，
  9. 一種藥物組成物，包括如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之具有化學式 (I)之化合物和藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載體。
  10. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之具有化學式 (I)之化合物，用於在療法中使用。
  11. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之具有化學式 (I)之化合物，用於在治療氣喘或慢性阻塞性肺病中使用。
  12. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之具有化學式 (I)之化合物在製造用於治療氣喘或慢性阻塞性肺病的藥物中之用途。
  13. 一種在患有氣喘或慢性阻塞性肺病的患者中治療所述疾病之方法，該方法包括向該患者給予治療有效量的如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之具有化學式 (I)之化合物。
  14. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之具有化學式 (I)之化合物和一種或多種獨立地選自以下各項的試劑之組合：●糖皮質激素受體激動劑(甾體性或非甾體性)；●選擇性β 2腎上腺素受體激動劑；●PI3Kδ的選擇性抑制劑；●抗毒蕈鹼劑；●p38拮抗劑；以及●PDE4拮抗劑。
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