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TW200804277A - 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors - Google Patents

5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors Download PDF

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Publication number
TW200804277A
TW200804277A TW095141065A TW95141065A TW200804277A TW 200804277 A TW200804277 A TW 200804277A TW 095141065 A TW095141065 A TW 095141065A TW 95141065 A TW95141065 A TW 95141065A TW 200804277 A TW200804277 A TW 200804277A
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TW
Taiwan
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
compound
group
alkyl
Prior art date
Application number
TW095141065A
Other languages
English (en)
Inventor
John H Hutchinson
Petpiboon Peppi Prasit
Mark Moran
Jillian F Evans
Yiwei Li
Bowei Wang
Jeannie M Arruda
Nicholas Simon Stock
Original Assignee
Amira Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37546284&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW200804277(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Amira Pharmaceuticals Inc filed Critical Amira Pharmaceuticals Inc
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Description

200804277 九、發明說明： 相關申請案 本申請案係主張2005年11月4日提出申請之美國臨時申 請案號60/734,030，其標題為π5-脂氧合酶活化蛋白（FLAP)抑 制劑”；2006年5月12日提出申請之美國臨時申請案號 60/747,174，其標題為”5-脂氧合酶活化蛋白（FLAP)抑制劑”； 及2006年8月23曰提出申請之美國臨時申請案號60/823,344， 其標題為”5-脂氧合酶活化蛋白（FLAP)抑制劑’’之權益，其全 部均併於本文供參考。 【發明所屬之技術領域】 本文中所述者為化合物，製造此種化合物之方法，包含 此種化合物之醫藥組合物與藥劑，及使用此種化合物以治 療或預防與5-脂氧合酶活化蛋白（FLAP)活性有關聯疾病或 症狀之方法。 【先前技術】 蛋白質5-脂氧合酶活化蛋白（FLAP)係與白三烯素合成之 途徑有關聯。特定言之，5-脂氧合酶活化蛋白（FLAP)係負責 結合花生四烯酸，且將其轉移至5-脂氧合酶。參閱，例如 Abramovitz，M.等人，五wr· J· 215 : 105-111 (1993)。5-脂氧 合酶可接著催化花生四烯酸之兩步驟氧合作用與脫水作 用，將其轉化成中間化合物5-HPETE (5_氫過氧基二十四烯 酸），且於FLAP存在下，使5-HPETE轉化成白三烯素A4(LTA4)。 白三烯素為在白三烯素合成途徑中製自花生四烯酸之生 物化合物（Samuelsson 等人，220, 568-575，1983 ; Cooper，細 116131 200804277 胞，分子途徑，第2版，sinauer聯合公司，Sunder (ma),夠 。其主要係藉由嗜伊紅細胞、中性白血球、肥大細胞、 嗜鹼細胞、樹突細胞、巨噬細胞及單細胞合成。白三浠素 係與生物作用有關聯，僅舉例言之，係、包括平滑肌收縮作 用、白血球活化作用、細胞活素分泌、黏膜分泌及血管功 月& 【發明内容】 本文所提出者為方法、化合物、醫藥組合物及藥劑，用 於⑻診斷、預防或治療過敏性與非過敏性發炎，（b)控制盘 發炎有關聯之跡象與徵候，及/或⑷控制增生或代謝病症。 此等病症可源自遺傳、醫源性、免疫學、感染、代謝、腫 瘤學、毒性及/或外傷性病因學。於一方面，本文中所述之 方法、化合物、醫藥組合物及藥劑係包含本文中所述之5 脂氧合酶活化蛋—制劑。 文中所边之5_ 於—方面係為式（A)化合物，其藥學上可接受之鹽、率學 ==化物、醫藥活性新陳代謝產物、藥學：可 丧又之如體樂物及减與 4 抑_，且可用二庫ΙΓ之溶劑合物，其會拮抗或 了用以治療患有白三烯素依賴性症狀或疾病 肺^/4狀或疾病包括但不限於氣喘、慢性阻塞肺病、 :间::堅二组，間隙肺纖維變性、鼻炎、關節炎、過敏反 肖x性腸疾病、成人呼吸困難徵候簇、心肌梗 :狀動脈瘤、中風、癌症、内毒素休克、增生病症及炎性 式（A)係如下： 於一項具體實施例中 116131 200804277
其中 Z 係選自 C(Ri )2 [C(R2 )2 ]n、[C(R2)2]nC(Rl )2〇、[C(r2 )2 ]n 〇[C(Rl )2 ]n、 [c(Ri)2]n〇[C(R2)2]n，其中各&係獨立為H、CF3或視情 況經取代之低碳烷基，且在相同碳上之兩個Rl可接合 而形成羰基（=0);及各&係獨立為Η、OH、OMe、CF3 或視情況經取代之低碳烷基，且在相同碳上之兩個r2 可接合而形成羰基(=〇); m為〇, 1或2;各η係獨立為〇, 1， 2或3 ; Υ為Η、-(經取代或未經取代之烷基）、丄丨_(經取代或未 經取代之烯基）、-1^ -(經取代或未經取代之炔基）、 -LK經取代或未經取代之環烷基）、丄ι-(經取代或未經 取代之雜芳基）、-(經取代或未經取代之芳基）； 其中L!為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取 代或未經取代之浠基、經取代或未經取代之块 基、、二取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經 取代之ί展烧基、經取代或未經取代之雜烷基、經 取代或未經取代之雜稀基、經取代或未經取代之 雜炔基或經取代或未經取代之芳基； 其中各取代基為（LsRs)j，其中各Ls係獨立選自一個鍵 結、-〇-、-C(=0)-、-S-、-S(=0)…-s(=〇)2_、_丽 c(O)-、 -C(〇)NH·、S(=〇)2NH-、_刪卜〇)2、_〇c(〇)NH、 116131 200804277 NHC(0)0·、Κ〇)0·、·NHqQ)顺、_c(〇)〇·、_〇c(〇)、 q-C6烷基、CVQ烯基、氟烷基、雜芳基、芳 基或雜脂環族基團；且各Rs係獨立選自H、虐素、 -N(R4)2、-CN、-N02、N3、-S(=〇)2NH2、低碳烷基、 低奴％烷基、-Ci -Q氟烷基、雜芳基或雜烷基；其 中j 為 〇，1，2，3 或 4; 各 R3 係獨立選自 Η、-S(=〇)2r8、_s(=〇)2Mvq())R8、_CN、 -no2、雜芳基或雜烷基； 各係獨立選自經取代或未經取代之低碳烷基、經 取代或未經取代之低碳環烧基、苯基或苄基； 各R4係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烧基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或爷基； 或兩個&基圑可一起形成5-，6_，7-或8-員雜環；或 hb與&可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環； 心為Η、Ly (經取代或未經取代之烷基）、(經取代或未 經取代之ί衣烧基）、L2 -(經取代或未經取代之稀基）、 L^(經取代或未經取代之環烯基）、L2<經取代或未經 取代之雜脂環族基團）、L2 -(經取代或未經取代之雜芳 基）或L2 -(經取代或未經取代之芳基），其中為一個 鍵結、Ο、S、-S(=0)、-S(=0)2、C(O)、-CH(OH)、-(經 取代或未經取代之q -C；6 ：)：完基）或_(經取代或未經取代 之C2 -C6稀基）； r7係選自 (ii)L3-X-L4-G2，其中 116131 -9- 200804277 l3為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取代 或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯 基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經 取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經 取代或未經取代之雜脂環族基團； X 為-NR9C(〇)、_C(0)NR9、-S(=0)2NR9-、-NR9S(=〇)2、 -0C(0)NR9-、-NR9C(0)0-、-CENNO、-ONCH-、 -NR9C(0)NR9-、雜芳基、芳*、-NR9C(=NR1())NR9-、-NR9 CpNRi 〇 )-、-C^NRi 〇 )NR_9 -、-OC(=NRi 〇 )-或 -C(=NRi 〇 )0-， L4為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取代 或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯 基、經取代或未經取代之炔基； 〇2為 Η、四唑基、-nhs(=o)2r8、S(=0)2N(R9)2、-0R9、 -c(=o)cf3、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=〇)2NHC(0)R9、 CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR1G)N(R9)2、 -NR9 C(=NR10)N(R9)2 、 -NR9C(=CR10)N(R9)2 、 -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 > -C(O)NR9C(-CR10)N(R9)2 ^ -co2r9、-c(o)r9、-CON(R9)2、-sr8、-s(=o)r8、 -S(=0)2R8、-L5-(經取代或未經取代之烷基）、 -L5-(經取代或未經取代之烯基）、-L5-(經取代或 未經取代之雜芳基）或-l5 -(經取代或未經取代之 芳基），其中 L5 為-OC(0)0-、-NHC(0)NH-、 -NHC(0)〇、-0(〇)CNH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 116131 -10- 200804277 或-oc(o); 或G2為W-G5，其中W為經取代或未經取代之芳基、 經取代或未經取代之雜脂環族基團或經取代或 未經取代之雜芳基，且G5為Η、四唑基、 -nhs(=o)2r8、S(=0)2N(R9)2、ΟΗ、-or8、-c(=o)cf3、 -C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、 -N(R9 )C(0)R9、-CpNRi 〇 )N(R9 )2、-NR9 CpNRi 〇 )N(R9 )2、 -NR9 C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、 -c(o)nr9c(=cr10)n(r9)2、-co2r9 、-C(〇)R9、 -C〇N(R9)2、-sr8、-s(=o)r8 或-s(=o)2r8 ; 各r8係獨立選自經取代或未經取代之低碳烷基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基； 各R9係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷 基、經取代或未經取代之低破環烧基、苯基或 苄基；或兩個R9基團可一起形成5_，6-，7-或8-員 雜環；或R8與R9可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環， 及 各 Ri 〇 係獨立選自 Η、-S(=0)2 Rg、-S(=〇)2 NH2 -C(0)R8、 -CN、-N02、雜芳基或雜烷基； 或（iv)L3-X-L4-G4，其中 L3為一個鍵結、經取代或未經取代之烧基、經取代 或未經取代之環烧基、經取代或未經取代之烯 基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經 取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經 116131 -11 - 200804277 取代或未經取代之雜脂環族基團； X 為一個鍵結、0、-C(=0)、-CR9(OR9)、S、-s(=o)、 -S(二〇)2、-NR9、视9〇(0)、_C(0)NR9、-S(=0)2NR9_、 -NR9S(-0)2 > -0C(0)NR9- ' -NR9C(0)0- ^ -CH-NO- > -ON-CH-、-NR9C(0)NR9-、雜芳基、芳基、 -NR9 C(~NRj q )NR.9 - λ -NR9 C(~NRj 0)" Λ -C(~NRi 〇 )NRp -、-OCpNRi 〇)-或-C(=NR! 〇 )〇-； L4為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取代 或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯 基、經取代或未經取代之炔基； G4 為 - CbNRi 〇 )N(R9 )2 、 -NR9C(-NR10)N(R9)2 、 -NR^CbCRi 〇)N(R9)2、-L5-(經取代或未經取代之烷 基）、-L5-(經取代或未經取代之烯基）、-L5-(經取 代或未經取代之雜芳基）或-L5-(經取代或未經取 代之芳基），其中 L5 為-NHC(0)0-、-0(0)CNH-、 -(O)CO-或-〇C(0); 或G4為-l5-(經取代或未經取代之烯基）、-l5-(經取代 或未經取代之雜芳基）或-l5-(經取代或未經取代 之芳基），其中 L5 為-NHC(0)〇、-0(0)CNH-、 -NHC(O)、-C(〇)NH、-C(〇)0 或-〇C(〇）； 或G4為W-G5，其中w為經取代或未經取代之芳基、 經取代或未經取代之雜脂環族基團或經取代或 未經取代之雜芳基，且G5為Η、四唑基、 -NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、ΟΗ、-OR8、-C(=〇)CF3、 116131 -12- 200804277 -C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(〇)R9、CN、N(R9)2、 -N(R9 )C(0)R9、_C(二NRq 〇 )N(R9)广NR9 C(二NRi 〇 )N(R9 )2、 -NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -C(0)NR9 CC^CR! 0 )N(R9 )2、-co2r9、-c(o)r9、 -c〇n(r9)2、-sr8、-s(o)r8^-s(=o)2r8 ; 各R8係獨立選自經取代或未經取代之低碳烷基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基； 各R9係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷 基、經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或 爷基；或兩個R9基團可一起形成7-或8-貝雜 環；或R8與R9可一起形成5·，6-，7-或8-員雜環， 及 各 R〗〇 係獨立選自 Η、-S(=0)2 Rs、_S(=0)2 NH2 -C(0)R8、 - CN、-N02、雜芳基或雜烷基； R5為Η、鹵素、-N3、-CN、-0N02、-L6-(經取代或未經取 代之q -C6烷基）、-L6-(經取代或未經取代之C2-C6烯 基）、-L6-(經取代或未經取代之雜芳基）或-L6-(經取代 或未經取代之芳基），其中L6為一個鍵結、Ο、S、 -S(=0)、S(=0)2、ΝΉ、C(O)、-NHC(0)0、-0C(0)NH、 -NHC(〇）、-NHC(0)NH-或-C(0)NH ; R11 為 L7-L10-G6 ;其中 L7 為一個鍵結、-〇、-S、-S(=0)、-S(=0)2、-NH、-C(O)、 -C(0)NH、-NHC(O)、（經取代或未經取代之q -Q烷 基）或（經取代或未經取代之"Ά卸基）， 116131 -13- 200804277
Li 〇為一個鍵結、（經取代或未經取代之烷基）、（經取 代或未經取代之環烷基）、（經取代或未經取代之環 烯基）、（經取代或未經取代之雜芳基）、（經取代或 未經取代之芳基）或（經取代或未經取代之雜脂環 族基團），及 G6 為 Η、CN、SCN、N3、N02、_ 素、〇r9、-C(=〇)CF3、 -c(=o)r9、-SR8、-S(=0)R8、-S(=0)2R8、n(r9)2、 -NHS(-0)2R8 . -SK>)2N(R9)2、-C(0)NHS(二 0)2R8、 -S(=0)2NHC(0)R9 、 -C(=NR10)N(R9)2 、 -NR9C(-NR10)N(R9)2 ^ -NR9C(=CR10)N(R9)2 ； 為H、（經取代或未經取代2Cl-c6烷基）、(經取代或未 經取代之C3-C6環烷基）； 或心與Ri 2可一起形成4至8-員雜環； 或其活性新陳代謝產物，或溶劑合物，或藥學上可接受之 鹽，或藥學上可接受之前體藥物。 於式（A)化合物之進一步或替代具體.實施例中，z為 [CXRJACXRAO。 於式（A)化合物之進一步或替代具體實施例中，γ為 -1^ -(經取代或未經取代之芳基）或丄1 _(經取代或未經取代之 雜芳基）。 於式（A)化合物之進一步或替代具體實施例中，Li為一個 鍵結或經取代或未經取代之烧基。 於式（A)化合物之進一步或替代具體實施例中，^為η、 L2 -(經取代或未經取代之院基）、& _(經取代或未經取代之芳 116131 -14- 200804277 基）或l2 -(經取代或未經取代之環烷基），其中l2為一個键 結、0、S、-S(0)2、-c(〇）、-CH(OH)或（經取代或未經取代之 Q -C6烷基）。於式（A)化合物之進一步或替代具體實施例 中，R5為L2-(經取代或未經取代之烷基）、L2-(經取代或未經 取代之芳基）或L2-(經取代或未經取代之環烷基），其中L2為 一個鍵結、Ο、S、-S(0)2、-C(O)、-CH(OH)或（經取代或未經 取代之CVQ烷基）。 於進一步或替代具體實施例中，R12為Η。. 於式（Α)化合物之進一步或替代具體實施例中，R7為 L3-X-L4-G2，其中L3為經取代或未經取代之烷基；X為 -NR9C(〇)、-c(o)nr9、-S(=0)2NR9-、-NR9S(=0)2、-oc(o)nr9-、 -NR9C(〇)0-、-NR9C(0)NR9-、雜芳基、芳基、-C(=NR10)NR9-、 -〇C(=NR1()>·或-C(=NR1())〇-;L4為一個鍵結、經取代或未經取 代之烷基、經取代或未經取代之環烷基；G2為Η、四唑基、 -OR9、-C(=0)CF3、-CN、-n(r9)2、-n(r9)c(o)r9、-co2r9、-c(o)r9、 -CON(R9)2、-L5-(經取代或未經取代之烷基）、-L5-(經取代或 未經取代之雜芳基）或-l5-(經取代或未經取代之芳基），其 中 L5 為-0C(0)0- 、-NHC(0)NH- 、-NHC(0)0 、-0(0)CNH-、 _NHC(0)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O)。 於式（A)化合物之進一步或替代具體實施例中，X為 -NR9C(0) ^ -C(0)NR9 ^ -0C(0)NR9-> -NR9C(0)0---NR9C(0)NR9-、 雜芳基或芳基。 於式（A)化合物之進一步或替代具體實施例中，G2為Η、 四唑基、-or9、-c(=o)cf3、-CN、-N(R9)2、-n(r9)c(o)r9、-C02R9、 116131 -15- 200804277 -C(0)R9 或-CON(R9)2。 於式（A)化合物之進一步或替代具體實施例中，R7為 L3 -X-L4-G4，其中l3為經取代或未經取代之烷基；X為一個 鍵結、0、-c(=o)、-CR9(〇R9)、s、-S(=0)、-S(=0)2、-NR9、 -nr9c(o)、-c(o)nr9、-S(=0)2NR9-、-NR9S(=0)2、-oc(o)nr9-、 -nr9c(o)o-、-nr9c(o)nr9-、雜芳基、芳基；L4為一個鍵結、 經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基； G4為-L5-(經取代或未經取代之烷基）、-L5-(經取代或未經取 代之雜芳基）或-l5-(經取代或未經取代之芳基），其中L5為 -NHC(〇)0-、-0(0)CNH-、-(〇)C〇-或-OC(O);或 G4 為-L5-(經取代 或未經取代之烯基）、-l5-(經取代或未經取代之雜芳基）或 -L5-(經取代或未經取代之芳基），其中L5為-NHC(0)0、 -0(〇)CNH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O);或 G4 為 W-G5， 其中w為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之 雜脂環族基團或經取代或未經取代之雜芳基，且G5為Η、 四唑基、-NHS(二0)2R8、S(=0)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=0)CF3、 -CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C02R9、-C(0)R9、-CON(R9)2。於 式（A)化合物之進一步或替代具體實施例中，G4為-L5-(經取 代或未經取代之雜芳基）或丄5-(經取代或未經取代之芳 基）。於式（A)化合物之進一步或替代具體實施例中，L5為 -C(0)NH 或-C(0)0。 於式（A)化合物之進一步或替代具體實施例中，X為一個 鍵結、〇、-C(=0)、-CR9(OR9)、-nr9、-nr9c(o)、-c(o)nr9、 -0C(0)NR9-、-NR9C(0)0-、-NRpC(0)NR9-、雜芳基或芳基。於 116131 -16- 200804277 式（A)化合物之進一步或替代具體實施例中，χ為一個鍵 結、-(：(=〇)、-cr9(OR9)、_C(0)NR9、雜芳基或芳基。於進一 步或替代具體實施例中，G44w_G5，其中w為經取代或未 經取代之芳基、經取代或未經取代之雜脂環族基團或經取 代或未經取代之雜芳基，且4為H、〇H、_〇R8、_c卜⑺邙3、 -CN^ N(R9)2 > -N(R9)C(〇)R9 , .c〇2r9 . -C(0)R95t_c〇N(R9)2 〇 於式（A)化合物之進一步或替代具體實施例中，為一個 鍵結、-0、-C(O)、C(0)NH、棚c(〇)、（經取代或未經取代 之Ci-C6烷基）；L10為一個鍵結、（經取代或未經取代之烧 基）、（經取代或未經取代之環烧基）、（經取代或未經取代之 雜芳基）、（經取代或未經取代之芳基）；且g^h、cn、scn、 n3、n〇2、_ 素、0R9、_c(=0)CF3、哥〇)R9、观8、斧啊、 -s(=〇)2r8 , N(R9)2 > , -NHS(=〇)2R8 , -S(=〇)2N(R9)2 〇 於式㈧化合物之進一步或替代具體實施例中，l7為一個 鍵、纟cr ,且Lq 〇為（經取代或未經取代之芳基）。 於式（A)化合物之進—步或替代具體實施例巾，％為h、 CN ^ SCN ^ N3 ^ N02 ^ ^ . 01^ . .C(=〇)CF3 ^ _c(=〇)R9 ^ _N(R^2 〇 、於另-方面係為式⑻化合物’其藥學上可接受之鹽、藥 學上可接受之N-氧化物、醫藥活性新陳代謝產物、葶學上 可接受之前體藥物及藥學上可接受之溶劑合物，其會拮抗 或抑制FLAP且可用以治療患有白三稀素依賴性症狀或疾 病之病患，該症狀或疾病包括但不限於氣喘、慢性阻塞肺 病、肺高血壓、組織間隙肺纖維變性、鼻炎、關節炎、過 敏反應、牛皮癬、炎性腸疾病、成人呼吸困難徵候黎、心 116131 -17- 200804277 肌梗塞、動脈瘤、中風、癌症、内毒素休克、增生病症及 炎性症狀。 於一項具體實施例中，式（B)係如下：
其中 Z 係選自 [CXRALCXRAO、 ，其中各心係獨立為Η、CF3或視情況經取代之低碳烷 基，且在相同碳上之兩個Ri可接合而形成羰基（=0); 及各R2係獨立為Η、OH、OMe、CF3或視情況經取代 之低碳烷基，且在相同碳上之兩個R2可接合而形成羰 基（=〇）；m為0, 1或2 ;各η係獨立為0, 1，2或3 ; Υ 為 Η、-C〇2H、四唑基、-NHS(=0)2R3b、S(=0)2N(R4)2、ΟΗ、 -OR3b、-CtOXCVCs 氟烷基）、-C(0)NHS(=0)2R3b、 -S(=0)2NHC(0)R4 、CN 、N(R4)2 、-N(R4)C(0)R4 、 -C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CR3)N(R4)2、 -C(O)欺4 C(=徽3 )N(R4 )2、-C(0)NR4 C(二CR3 )N(R4 )2、-C02 R3 b、 -C(0)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(二0)R3b、-S(二0)2R3b、 取代或未經取代之烷基）、-(經取代或未經取代之 烯基）、-1^ -(經取代或未經取代之快基）、-Li -(經取代 或未經取代之環烷基）、丄丨-(經取代或未經取代之雜 芳基）、-Li -(經取代或未經取代之芳基）； 其中h為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取 116131 -18- 200804277 代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔 基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經 取代之環烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經 取代或未經取代之雜烯基、經取代或未經取代之 雜炔基或經取代或未經取代之芳基； 其中各取代基為（LsRs)j，其中各Ls係獨立選自一個鍵 結、-〇-、-c(=0)-、各、-S(=〇)-、-s(=〇)2-、-NHC(O)-、 -C(0)NH-、s(=〇)2NH-、_NHs(=<))2、-〇C(0)NH-、 -NHC(〇)〇-、〇c(〇)〇_、_NHc(〇)NH-、_c(〇)0---OC(O)-、
CrQ烷基、c2_c6烯基、-Ci-C6氟烷基、雜芳基、芳 基或雜脂環族基團；且各&係獨立選自Η、素、 _N@4)2、-CN、-N02、N3、-S(=0)2NH2、低碳烷基、 低碳環烷基、-q-C6氟烷基、雜芳基或雜烷基；其 中 j 為 0，1，2，3 或 4 ; 各 R3 係獨立選自 Η、-S(=0)2R8、-S(=0)2NH2-C(0)R8、-CN、 -N〇2、雜芳基或雜烷基； 各R3b係獨立選自經取代或未經取代之低碳烷基、經 取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基； 各R4係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基； 或兩個R4基團可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環；或 R3b與R4可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環； 心為Η、(經取代或未經取代之烷基）、L2-(經取代或未 "、工取代之環烧基）、L2 -(經取代或未經取代之浠基）、 116131 -19- 200804277 L2-(經取代或未經取代之環烯基）、L2-(經取代或未經 取代之雜脂環族基團）、L2 -(經取代或未經取代之雜芳 基）或L2 -(經取代或未經取代之芳基），其中L2為一個 鍵結、Ο、s、-S(o)、-s(=0)2、C(O)、-CH(OH)、-(經 取代或未經取代之c! -C6烷基）或-(經取代或未經取代 之C2 -C6稀基）； R7為Η ’未經取代之烧基，或被取代基取代之烧基，取 代基選自OH、q -C6烷氧基、C(0)0H及CXCOO% -C6烷 基）之中； R5為Η、鹵素、-n3、_CN、_0N02、-L6-(經取代或未經取 代之C〗-C：6烧基）、_l6 -(經取代或未經取代之c2 -C6稀 基）、-Lf (經取代或未經取代之雜芳基）或經取代 或未經取代之芳基），其中L6為一個鍵結、〇、S、 -S(=0) 、 s(=0)2 、 NH 、 c(O)、麵NHC(0)〇、-〇C(0)NH 、 -NHC(O)、视。(〇)祕或-C(0)NH ;
Ri i為H、（經取代或未經取代之烷基）或（經取代或未經取 代之環烷基）；
Ri2為 Η 或 ，其中 h為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取代或 未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、 經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之 务基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未 經取代之雜脂環族基團； X 為一個鍵結、〇、_C(=0)、_CR9(〇R9)、S、_s(=〇)、 116131 -20- 200804277 -S(二〇)2、-NR9、-NR9C(〇）、-c(o)nr9、-s(=o)2nr9-、 -NR9S(=〇)2、-0C(0)NR9-、-NR9C(0)〇-、-CH=NO-、 -〇N=CH- 、-NR9 C(0)NR9- 、-NR9C(=NR10)NR9-、 -NR9 C(=NR10> 、 -C(=NR10)NR9-、-〇C(=NR10)-或 -C(=NR| q )0- t L4為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取代或 未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、 經取代或未經取代之炔基；
Gi 為四唑基、鹵素、-NHS(=0)2R8、S(=〇)2N(R9)2、-OR9、 -C(二〇)cf3、-c(〇)nhs(=o)2r8、-s(=o)2nhc(o)r9、-CN、 -N(R9 )2 ^ -N(R9 )C(0)R9 ^ -C(=NR! 〇 )N(R9 )2 ^ -NR9 €(=ΝΚΧ 〇 )-N(R9)2 ^ -NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 > -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -C02R9 ^ -C(0)R9 > -CON(R9)2 、-SRg、-S(=0)R8、-S(=0)2 Rg、-L5 -(經取代或未經取 代之烷基）、-l5-(經取代或未經取代之烯基），其中 L5 為-〇C(0)0-、-NHC(〇)NH-、-NHC(0)0、-0(0)CNH-、 -NHC(〇）、-C(〇)NH、-C(0)0 或-OC(O); 各R8係獨立選自經取代或未經取代之低碳烷基、經取 代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基； 各R9係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基； 或兩個R9基團可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環；或R8 與R9可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環；及 各111()係獨立選自 Η、-S(=0)2R8、-s(=o)2nh2_c(o)r8、 116131 -21 - 200804277 -CN、-N〇2、雜芳基或雜烷基； 或其活性新陳代谢產物，或溶劑合物，或藥學上可接受之 鹽，或藥學上可接受之前體藥物。 於式（B)化合物之進一步或替代具體實施例中，z為 )2 [C(R2 )2 ]n 或[C(R2 )2 ]n c(Rl )2 〇。 於式（B)化合物之進一步或替代具體實施例中，γ為H、 -C02H、四嗤基、OH、-〇R3b、_CN、_C〇2R3b、-C(0)R4、 -CON(R4)2、-L〗-(經取代或未經取代之烷基）、丄丨_(經取代或 未經取代之雜芳基）、-1^ -(經取代或未經取代之芳基）；且Li 為一個鍵結。 於式（B)化合物之進一步或替代具體實施例中，γ為η、 -CN、A -(經取代或未經取代之烷基）、心_(經取代或未經取 代之雜芳基）或-(經取代或未經取代之芳基）；且^為一個 鍵結。 於式（B)化合物之進一步或替代具體實施例中，γ為η、 -CN、經取代或未經取代之烷基）或丄1-(經取代或未經取 代之雜芳基）。 於進一步或替代具體實施例中，R6為H、L厂(經取代或未 經取代之烷基）或L2-(經取代或未經取代之環烷基）、(經 取代或未經取代之芳基），其中L2為一個鍵結、〇、S、-S(〇)2、 -C(〇)、或經取代或未經取代之烧基。 於式（B)化合物之進一步或替代具體實施例中，Rii為H。 於式（B)化合物之進一步或替代具體實施例中，R7為未經 取代之烷基。 116131 -22- 200804277 於式（B)化合物之進一步或替代具體實施例中，R12為 L3 -X-L4 -Gi ’其中：L3為一個鍵結、經取代或未經取代之烧 基或（經取代或未經取代之芳基）；X為一個鍵結、Ο、 _C(=0)、-CR9(〇R9)、s、-S(二〇）、-S(=0)2、-NR9、-NR9C(〇)、 -C(0)NR9 ^ -S(=0)2NR9- > -NR9S(-0)2 ^ -0C(0)NR9- ^ -NR9C(0)0- ^ -CH二NO-、-ON=CH-、-NR9C(0)NR9_、-NR9C(=NR10)NR9-、 -概9C(=^10)-、-。(=服10)皿9-、-〇C(=NR10)4-C(二NR10)O-; 且L4為一個鍵結、經取代或未經取代之烧基、經取代或未 經取代之環烷基。於式（B)化合物之進一步或替代具體實施 例中，R12為，其中：L3為（經取代或未經取代之 芳基）；X 為一個鍵結、0、-C(=0)、-CR9(OR9)、S、-S(=0)、 -S(=〇)2、-NR9、-NR9C(0)、_C(0)NR9、-S(=〇)2NR9-、-NR9S(=〇)2、 -〇C(0)NR9-、-NR9C(0)0-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(0)NR9-、 -NR9 C(=NR10)NR9- 、 -NR9C(=NR10)- 、 -C(=NR10)NR9-、 -〇C(=NRia q )-或-C(=NRi q )〇-;且L4為一個鍵結或（經取代或未經 取代之烷基）。 於式（B)化合物之進一步或替代具體實施例中，X為一個 鍵結、Ο、-C(=0)、-CR9(OR9)、擺9、_皿9。(0)、-c(o)nr9、 -0C(0)NR9-、-NR9C(0)0-或-NR9C(0)NR9-。於式（B)化合物之 進一步或替代具體實施例中，X為一個鍵結、0、-c(=o)或 -C(〇)NR9。於式（B)化合物之進一步或替代具體實施例中， Gi為四唑基、_〇R9、-C(=0)CF3、CN、N(R9)2、_N(R9)C(0)R9、 -C02R9、-C(〇)R9 或-CON(R9)2 〇 於式（B)化合物之進一步或替代具體實施例中，x為一個 116131 -23 - 200804277 鍵結、Ο、-C(O)、-CR9(OR9)、-NR9C(〇)、-C(〇)NR9、-〇C(〇)NR9-、 -NR9 C(0)0-或-NR9 C(0)NR9 -;且L4為一個鍵結或（經取代或未 經取代之烷基）。 於式（B)化合物之進一步或替代具體實施例中，各r9係獨 立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷基、經取代或未經 取代之低碳環烷基。 於式⑼化合物之進一步或替代具體實施例中，R7為被取 代基取代之烷基，取代基選自OH、C! -C6烷氧基、C(0)0H 及CXOPCCVQ烷基）之中。 於式（B)化合物之進一步或替代具體實施例中，心i為Η、 (經取代或未經取代之烷基）或（經取代或未經取代之環烷 基）；且R12為Η。 於式（Β)化合物之進一步或替代具體實施例中，& 2為 L3 -X-L4 -Gi ’其中：為一個鍵結、經取代或未經取代之芳 基、經取代或未經取代之雜脂環族基團；X為一個鍵結、Ο、 -C(=0)、-CR9(OR9)、-NR9C(〇)、-C(0)NR9、-〇C(〇)NR9-或 -nr9c(o)o ; L4為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經 取代或未經取代之環烷基；且Gi為鹵素、-OR9、-C(=0)CF3、 -C(〇)NHS(=0)2R8 、 -S(=0)2NHC(0)R9 、 -CN 、 -n(r9)2 、 -n(r9)c(o)r9、-co2r9、-C(0)R9、-CON(R9)2、-L5-(經取代或未 經取代之烷基）、-l5-(經取代或未經取代之烯基），其中l5 為-〇C(0)0-、-NHC(0)NH-、-NHC(0)0、_0(〇)CNH-、-NHC(O)、 -C(〇)NH、-C(〇)0 或-OC(〇）。 於式（B)化合物之進一步或替代具體實施例中，L3為經取 116131 -24- 200804277 經取代之雜脂環族基 思I:接方面係為式(Η)化合物，其藥學上可接受之鹽、藥 二.…'氧化物、醫藥活性新陳代謝產物、藥學上 編m: 可接受之溶劑合物，其會拮抗 ^ 用以>σ療患有白三烯素依賴性之病患， 她或疾病包括但不限於氣喘、慢性阻塞肺病、肺高血 '、組織間隙肺纖維變性、4炎、關節炎、過敏反應、牛 皮癬、炎性腸疾病、成人呼吸困難徵候簇、心肌梗塞、動 瘤中風、癌症、内毒素休克、增生病症及炎性症狀。 於一項具體實施例中，式（Η)係如下：
其中 ζ 係選自 c% )2 [C(R2 )2 ]n、[c(R2 )2 ]η (:叫)2 0、oc^ )2 [C(R2 )2 ]η 、[C(R2 )2]η、)2]η，其中各 &係 獨立為Η、CF3或視情況經取代之低碳烷基，且在相 同碳上之兩個&可接合而形成羰基（=〇);及各r2係獨 立為Η、OH、OMe、CF3或視情況經取代之低碳烷基， 且在相同碳上之兩個r2可接合而形成羰基（=〇) ; m為 0, 1或2 ;各η係獨立為〇, 1，2或3 ; Υ 為-C02H、-CONH2、-C(=0)N(R4b)2、C02R4b、-〇R3b、 -CPOXCVCs 氟烷基）、-C(=NOH)R4b、C(=NOR3b)R4b、 116131 •25- 200804277 -(經取代或未經取代之烷基）、-(經取代或未經取 代之烯基）、-Li -(經取代或未經取代之炔基）、_Li _(經 取代或未經取代之環烧基）、-L!-(經取代或未經取代 之雜芳基）、-(經取代或未經取代之雜脂環族基團） 或-1^ -(經取代或未經取代之芳基）； 其中 為-c(=0)、CR8OH、CR8OMe、C(=N〇H)、 C(=N〇R4b)、C(=0)NH、c(=0)NR4b、-NHC(=〇)、 NR4bC〇-0)、S、S(=0)、s(=0)2、-NHC(K))NH 或 NR4bC(-0)NR4b ； 其中在Y或Z上之各取代基為（LsRs)j，其中各Ls係獨立 選自一個鍵結、-NH、-Ο、、-S-、、 -S(=0)2-、-NHC(O)-、-C(0)NH-、s(=0)2NH-、-NHS(==0)2、 -〇C(0)NH-、-NHC(0)0-、-〇c(〇)〇-、-NHC(0)NH-、 -c(o)o-、-〇c(〇)_、CVC6 烷基、c2-C6 烯基、_CVC6 氟烧基、雜芳基、芳基或雜脂環族基團；且各Rs 係獨立選自 Η、鹵素、-N(R4)2、-CN、-N02、N3、 -s(=o)2NH2、低碳烷基、低碳環烷基、_〇1<：6氟烷基、 雜芳基或雜烷基；其中j為〇, L 2, 3或4 ; 各 R3 係獨立選自 Η、-S(=0)2R8、-S(=0)2NH2-C(0)R8、-CN、 -N02、雜芳基或雜烷基； 各R3 b係獨立選自經取代或未經取代之低碳烷基、經 取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基； 各R4係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、經取代或未經 116131 -26 - 200804277 取代之苯基或經取代或未經取代之苄基；或兩個 R4基團可一起形成6-，7-或8-員雜環；或汉3|3與以4 可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環； 各R4 b係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、經取代或未經 取代之芳基或經取代或未經取代之苄基；經取代 或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜脂 環族基團； R6為Η、L2 -(經取代或未經取代之烧基）、& _(經取代或未 經取代之環烷基）、L2_(經取代或未經取代之烯基）、 L2 -(經取代或未經取代之環烯基）、L厂(經取代或未經 取代之雜脂％»族基團）、L2 -(經取代或未經取代之雜芳 基）或L2 -(經取代或未經取代之芳基），其中L為一個 鍵結、Ο、S、-S(=0)、-S(=0)2、C(O)、-CH(OH)、-(經 取代或未經取代之Cl -Q烷基）或-(經取代或未經取代 之C] 纟布基）； R7 為 L3 -X-L4 -Gi ’ 其中 L3為一個鍵結或經取代或未經取代之烧基； X 為一個鍵結、Ο、-C(=0)、-CR9(0R9)、S、-s(=0)、 _S(=〇)2、-NR9、-nr9c(o)、_c(0)nr9、4(=0)2撤9_、 -NR9S(=0)2、-〇C(0)NR9-、-NR9C(0)〇-、-CH=N〇- ' -ON=CH- 、-NR9C(0)NR9_ 、雜芳基、芳基、 -NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(二NR10>、-C(=NR1〇)NR9-、 -〇C(-NRi 〇)-或-C(=NRi 〇 )〇-， 116131 -27- 200804277 l4為一個鍵結或經取代或未經取代之烷基； 01為11、四唑基、-NHS(二0)2R8、S(=0)2N(R9)2、-OR9、 -C(=〇)CF3、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、 N(R9)2 、 -N(R9)C(0)R9 、 -C(=NR10)N(R9)2 、 -NR9C(=NR10)N(R9)2 、 -NR9C(=CR10)N(R9)2 、 -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(-CR10)N(R9)2 ^ -C〇2 R9、-C(0)R9、-CON(R9 )2、-SRg、-S(=0)R8、 -S(=0)2 Rg、-L5 -(經取代或未經取代之烧基）、-L5 -(經 取代或未經取代之烯基）、-l5-(經取代或未經取代 之雜芳基）或-L5-(經取代或未經取代之芳基），其中 L5 為-〇C(0)0-、-NHC(0)NH-、-NHC(〇)0、-0(0)CNH-、 -NHC(〇）、-C(0)NH、-C(0)0 或·OC(O); 各r8係獨立選自經取代或未經取代之低碳烧基、經取 代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基； 各R9係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或芊基； 或兩個R9基團可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環；或R8 與R9可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環，及 各 Rio 係獨立選自 Η、-S(=0)2R8、-S(=〇)2NH2-C(0)R8、 -CN、-N〇2、雜芳基或雜烷基； R5為Η、鹵素、-N3、-CN、-0N02、-L6-(經取代或未經取 代之q -C6烷基）、-L6-(經取代或未經取代之C2-C6烯 基）、七6-(經取代或未經取代之雜芳基）或-L6-(經取代 或未經取代之芳基），其中h為一個鍵結、0、S、 116131 -28- 200804277 -S(二〇）、S(=〇)2、NH、C(〇）、-NHC(0)0、-0C(0)NH、 -NHC(〇）、-NHC(0)NH-或-C(〇)NH ;
Rn 為 L7-L1 Q-Gg，其中 L7 為一個鍵結、-O、-S、-S(=0)、 -S(=0)2、-NH、-C(O)、-C(0)NH、-NHC(O)、（經取代或 未經取代之Ci -c6烷基）或（經取代或未經取代之c2-c6 稀基）； k 〇為一個鍵結、（經取代或未經取代之烷基）、（經取 代或未經取代之環烷基）、（經取代或未經取代之環 烯基）、（經取代或未經取代之雜芳基）、（經取代或 未經取代之芳基）或（經取代或未經取代之雜脂環 族基圑）； G6 為 Η、CN、SCN、N3、N02、齒素、OR9、-C(=0)CF3、 -C(=0)R9、-SR8、-S(=0)R8、-S(=0)2R8、N(R9)2、四唑 基、-NHS(=0)2R8、-S(=0)2N(R9)2、-C(0)NHS(=0)2R8、 -S(=0)2 NHC(0)R9 ^-C(=NR! 0 )N(R9)2 ^ -NR9 C(=NRi 〇 )N(R9 )2 > -NR9C(CR1())N(R9)2、-L5-(經取代或未經取代之烷 基）、-L5-(經取代或未經取代之烯基）、-L5-(經取代 或未經取代之雜芳基）或-l5 -(經取代或未經取代之 芳基），其中 L5 為-NHC(0)0、-NHC(0)NH---0C(0)0-、 -0C(0)NH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O); 或G6為W-G7，其中w為（經取代或未經取代之環烷 基）、（經取代或未經取代之環烯基）、（經取代或未 經取代之芳基）、（經取代或未經取代之雜脂環族基 團）或（經取代或未經取代之雜芳基），且G7為Η、 -29- 116131 200804277 鹵素、CN、N〇2、N3、CF3、〇CF3、<^-0：6烧基、c3-c6 環烷基、-CVQ氟烷基、四唑基、-nhs(=o)2r8、 S(=0)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(二o)cf3、-C(0)NHS(=0)2R8、 -S(=0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、-n(r9)c(o)r9、 -C(=NR! 〇)N(R9)2 ^ -NR9C(=NR1 〇)N(R9)2 ^ -NR9C(=CR1 〇)N(R9)2 > -C(0)NR9 C(=NR! 〇 )N(R9 )2 > -C(0)NR9 C(-CR! 0 )N(R9 )2 > -C〇2R9、-C(〇)R9、-CON(R9)2、_SR8、-s(=o)r8 或 -S(=0)2R8、-L5-(經取代或未經取代之烷基）、-L5-(經 取代或未經取代之烯基）、-L5 -(經取代或未經取代 之雜烷基）、-l5-(經取代或未經取代之雜芳基）、 -L5 _(經取代或未經取代之雜脂環族基團）或-L5-(經 取代或未經取代之芳基），其中l5為一個鍵結、 -〇-、C(=0)、S、S(=0)、S(=0)2、-NH、-NHC(0)0、 - NHC(0)NH-、-0C(0)0_、-0C(0)NH-、-NHC(O)、 -C(0)NH、-C(0)0 或-〇C(0); 心2為H、（經取代或未經取代之q -C6烷基）、（經取代或未 經取代之C3-C6環烷基）； 或其活性新陳代謝產物，或溶劑合物，或藥學上可接受之 鹽，或藥學上可接受之前體藥物。 於式（H)化合物之進一步或替代具體實施例中，Z為 [QR—nCdhO。 於式（H)化合物之進一步或替代具體實施例中，Y為 -C02H、胃CONH2、-C(=0)N(R4b)2、C02R4b、-OR3b、-cpoxcvq 氟烷基）、-C(=NOH)R4b、C(=NOR3b)R4b、-(經取代或未經取 116131 -30- 200804277 代之烷基）、-(經取代或未經取代之環烷基）、丄丨-(經取代 或未經取代之雜芳基）或-(經取代或未經取代之芳基）。 於式（H)化合物之進一步或替代具體實施例中，γ為 -C02H、-CO顺2、-C(=〇)N(R4b)2、C02R4b、-〇R3b、_C(二NOH)R4b、 C(=NOR3b)R4b、丄丨-(經取代或未經取代之烷基）、丄丨_(經取代 或未經取代之雜芳基）或-L〗-(經取代或未經取代之芳基）。 於式（H)化合物之進一步或替代具體實施例中，Li為 -C(=〇)、CR8OH、CR8OMe、C(=N〇H)、C(=NOR4b)、C(=〇)NH、 C(=〇)NR4 b、-NHC(=0)或 NR4 b C(=0)。 於式（H)化合物之進一步或替代具體實施例中，^為 L2 -(經取代或未經取代之烧基）或l2 -(經取代或未經取代之 環烷基）、Ly(經取代或未經取代之芳基），其中“為一個鍵 結、Ο、S、-S(0)2、_C(0)、-CH(OH)或經取代或未經取代之 烷基。 於式（H)化合物之進一步或替代具體實施例中，& 2為H。 於式（H)化合物之進一步或替代具體實施例中，Rn為 L7 -L〗〇 -G6，且L7為一個鍵結。
之進一步或替代具體實施例中， 於式（H)化合物之進一步或 其中W為（經取代或未經取 之雜芳基）。於式（H)化合物 為 Η、鹵素、CN、N02、 116131 -31 - 200804277 N3、CF3、OCF3、CVQ烷基、c3-c6環烷基、-Ci-Q 氟烷基、 四唑基、-〇H、-〇R8、-C(=0)CF3、_CN、-C〇2R9、<(〇)119或 -CON(R9)2。 於式（H)化合物之進一步或替代具體實施例中，〇為一 個鍵結、（經取代或未經取代之烷基）、（經取代或，未經取代 之環烷基）、（經取代或未經取代之雜芳基）或（經取代或未經 取代之芳基）；且G6為Η、CN、SCN、N3、N02、鹵素、OR9、 -C(=0)CF3、-C(=〇)R9、四唑基或-L5 -(經取代或未經取代之烷 基）。於式（H)化合物之進一步或替代具體實施例中，〇為 一個鍵結、（經取代或未經取代之雜芳基）或（經取代或未經 取代之芳基）。 於式（H)化合物之進一步或替代具體實施例中，G6為Η、 CN、SCN、Ν3、Ν02、鹵素、〇R9、_C(=0)CF3、_C(=0)R9、四 唑基或-L5 -(經取代或未經取代之烷基）。 於式（H)化合物之進一步或替代具體實施例中，L3為一個 鍵結。 於式（H)化合物之進一步或替代具體實施例中，L4為一個 鍵結或經取代或未經取代之烷基；Gi為Η、四唑基、 -NHS(=〇)2R8、S(=0)2N(R9)2、-or9、-c(=o)cf3、-c(o)nhs(=o)2r8、 -S(二0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、 -NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -NR9C(-CR10)N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=NR10) N(R9)2、-C(O)皿pCbCRi 〇)N(R9)2、-C02R9、-C(〇)R9 或-CON(^^^ 於式（H)化合物之進一步或替代具體實施例中，X為一個 鍵結。於式（H)化合物之進一步或替代具體實施例中，L4為 116131 -32- 200804277 經取代或未經取代之烷基。 於式（H)化合物之進一步或替代具體實施例中，巧為1^、 四唑基、-OR9、-C(=〇)CF3、-CN、-C〇2R9、-C(0)R9 或-CON(R9)2。 上文關於各種變數所述基團之任何組合係意欲被涵蓋於 本文中。應明瞭的是，於本文中所提供化合物上之取代基 與取代型式可由一般熟諳此藝者選擇，以提供化學上安定 之化合物，且其可藉由此項技藝中已知以及本文所提出之 技術合成。 於一方面，本文中所提供者為選自以下之中之化合物： 3-[3-第三-丁基硫基-5-胺甲醯基曱氧基小(4_氯4基 嗓-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物η) ; 3-[5-((S)-2-第三-丁氧幾 基胺基-2-苯基-乙氧基）各第三—丁基硫基小(冬氯_爷基）-1H_蚓 哚_2_基]_2,2_二甲基-丙酸（化合物i_2) ; 3-[5-((R)_2-第三-丁氧幾 基胺基-2-苯基-乙氧基）各第三-丁基硫基小⑷氯_爷基弓丨 嗓-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物i_3) ; 3-[5-((R)-2-胺基-2-苯基一 乙氧基）各第三-丁基硫基-1-(4-氯基）_ih-蚓哚-2-基]-2,2-二 甲基-丙酸（化合物1-4) ; 3-[5-((S)-2-胺基-2-苯基-乙氧基）各第三 -丁基硫基-1-(4-氯-爷基）-1Ηβ丨哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合 物1-5)，3-[5-((R)-2-乙酸胺基-2-苯基-乙氧基）-3-第三-丁基硫基 小(4-氯-苄基）-1Η-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物1-6); 3-[5-((S)-2-乙醯胺基-2-苯基-乙氧基）各第三-丁基硫基小(4-氯一 +基）-1H-H丨嗓-2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物1-7); 3-[5-[(3-第三 -丁氧羰基胺基-丙基胺曱醯基）-曱氧基]-3-第三-丁基硫基 小(4-氣-爷基）-lH-p?丨嗓-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物1-8); 116131 -33- 200804277 3-〇[(3-胺基-丙基胺甲醯基）-甲氧基]-3-第三-丁基硫基小(4-氣 -爷基）-1Η-啕哚1基]_2,2·二甲基-丙酸（化合物1-9) ; 3-{3-第三-丁基硫基-1-(4-氯-爷基）-5-[2-(4-氟苯基）-2-酮基-乙氧基]-lH-p弓丨 哚-2-基}-2,2-二曱基-丙酸（化合物MO) ; 3-{3-第三-丁基硫基 -1-(4-氯-爷基）-5-[2-(4-氣苯基）-2-經基-乙氧基]-1H-M丨嗓-2-基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物1-11) ; 3-(3-第三··丁基硫基小(4-氯-苄基）-5-{2-(4-氟苯基）-2-[(Z)-羥亞胺基]—乙氧基卜1H-吲哚-2-基）-2,2_二曱基-丙酸（化合物M2); 3-(3-第三-丁基硫基-1-(4-氣-苄基）-5-{2-(4-氟苯基）_2-[(Z)-曱氧亞胺基]-乙氧基卜1H-啕哚-2-基）-2,2-二甲基-丙酸（化合物1-13) ; 3-〇第三-丁基硫基-5-胺曱 酸基曱氧基-1-(4-氯-爷基）-1Η-Η丨嗓-2-基]-2,2-二曱基-丙酸乙酉旨 (化合物1-14) ; 3-[3-第三-丁基硫基-1-(4-氯-爷基）各氰基甲氧基 -1H-啕哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸乙酯（化合物U5); 3-[5-(苄基胺 曱醯基-曱氧基）-1-(4-溪-苄基）-3-第三-丁基硫基-1Η-Θ丨嗓-2-基]-2,2-二曱基-丙酸乙g旨（化合物1-16) ; 3-[3-第三-丁基硫基-5-魏基甲氧基-l-(4-p塞唾-2-基-爷基丨嗓-2-基]-2,2-二甲基-丙 酸（化合物1-17) ; 3-[3-第三-丁基硫基-5-(2-經基-丙氧基）小(4-違嗤-2-基-爷基）-1Η-Μ卜朵-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物μΐ8); 3-[3-弟三-丁基硫基-5-胺曱醮基曱氧基小(4-隹嗤_2_基-爷 基）-1Η-Μ丨嗓-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物ι_ΐ9) ; 3-[3-第三-丁 基硫基-5-(1-胺曱醯基-1-甲基-乙氧基）小(4-ρ塞唾基-爷基）-1Η-吲口朵基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物1-20) ; 3-〇第三-丁基硫 基-5-(1-羧基-1-曱基-乙氧基）-ΐ_(4-Ρ塞唑-2-基-爷基哚-2-基]-2,2-一甲基-丙酸（化合物1-21) ; 3-{3-第三-丁基硫基_5_(2_曱 116131 -34- 200804277 氧基-丙氧基）小[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基）-苄基]-1H-喇哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物i_22) ; 3_{3_第三-丁基硫基各(2-羥基-丙氧基）-1-[4-(6-甲氧基-P比啶各基）-苄基]丨哚-2-基}-2,2-二 甲基-丙酸（化合物1-23) ; 3-{3-第三-丁基硫基-5-(2-羥基-2-曱基 -丙氧基）小[4-(6-曱氧基比啶-3-基）-苄基]-1H-啕哚-2-基卜2,2-二 曱基-丙酸（化合物1-24) ; 3-{3-第三-丁基硫基-5-(2-羥基-3,3-二 曱基-丁氧基）小[4-(6-曱氧基-吡啶各基）-苄基]-1H-蚓哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物1-25) ; 3-{3-第三-丁基疏基-5-[2-(4-氟苯基）-2-經基-乙氧基]小[4-(6-曱氧基-峨啶-3-基）-苄基]-1H-W 嗓-2-基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物i_26) ; 3-[3-第三"丁基硫基-5-胺曱醯基甲氧基塞唑-2-基-爷基）-1Η-啕哚-2-基]-2,2-二甲 基-丙酸乙酯（化合物1-27) ; 2-[3-第三-丁基硫基小(4-氯-芊 基）-2-(2-經基-2-甲基-丙基）-1Η，哚各基氧基]-乙醯胺（化合物 2-1); 2-[3-第三-丁基硫基-2-(2-羥基-2-曱基-丙基）小吡啶-4-基曱 基-1H-吲哚-5-基氧基]-乙醯胺（化合物2-2) ; 2-[3-第三-丁基硫 基小(4-氰基-爷基）-2-(2-經基-2-曱基-丙基卜朵-5-基氧基]-乙酿胺（化合物2-3)，2-[3-第三丁基硫基-2-(2-經基-2-曱基-丙 基）小(4-石典-爷基）-1Η-啕哚-5-基氧基]-乙醯胺（化合物2-4) ; 2-[3-弟二-丁基硫基小環丙基曱基-2-(2-經基-2-曱基-丙基丨嗓 -5-基氧基]-乙酸胺（化合物2-5) ; 2-[3-第三-丁基硫基-1-(4-氯-+基）-2-(2-經基-2-甲基-丙基）-1Η-Ηΐ嗓-5-基氧基]-N，N-二乙基_ 乙醯胺（化合物2_6) ; 2-[3-第三-丁基硫基-2-(2-羥基-2-曱基-丙 基>1-峨咬-4-基甲基-lH-p?丨嗓-5-基氧基]-N-(4-氟苯基）-乙醯胺 (化合物2-7) ; 2-[3-第三-丁基硫基-1-(4-氣4基）-2-(2-羥基-2-甲 116131 -35- 200804277 基_丙基:MH-W哚-5-基氧基]-N-(4-氣-苄基）-N-吡啶各基-乙醯 胺（化合物2-8) ; 2-[3-第三-丁基硫基-2-(2-羥基-2-甲基-丙基）小 口比σ定-4-基甲基-1Η-ρ5卜朵-5-基氧基]-N-環丙基-乙酿胺（化合物 2-9) ; 2-[3-第三-丁基硫基-2-(2-羥基冬曱基-丙基）小(4-碘一芊 基丨嗓-5-基氧基]-N-(4-峨-节基）-乙酿胺（化合物2-10); 2-[3-第三-丁基硫基冬(2-羥基-2-甲基-丙基）小(4-吡啶各基-爷 基）-1Η-β卜朵-5-基氧基]-乙醯胺（化合物2-11) ; [3-第三·丁基硫 基小(4-氣-爷基）-2-(2-經基-2-甲基-丙基）-1Η-Η丨嗓-5-基氧基]-醋 酸（化合物2_12) ; [3-第三-丁基硫基小(4-氯-爷基）1(2-經基-2-曱基-丙基丨嗓-5-基氧基]-醋酸乙酯（化合物2-13) ; 1-[3-第三-丁基硫基-1-(4-氣-爷基）-5-(2-羥基-2-甲基-丙氧基弓丨 嗓-2-基]-2-甲基-丙-2_醇（化合物2-14); 1-[3-第三-丁基硫基小(4-氯-爷基）-5-(2-經基-丙氧基）-1Η-Η卜朵-2-基]-2-甲基-丙-2-醇（化 合物2-15) ; 1-[3-第三-丁基硫基小(4-氯-爷基）-2-(2-經基-2-曱基_ 丙基）-1Η-Μ丨噪-5-基氧基]-丙-2-酮（化合物2-16) ; 3-[3-第三-丁基 石爪基-1-(4-氣-卞基）-5-異丙基丨嗓-2-基]-N-(9, --曱胺基乙 基）-2,2-二甲基·《丙醯胺（化合物3-1) ; 5-{2-[3_第三-丁基硫基 小(4-氣基）-5七奎p林-2-基甲氧基丨嗓-2-基]-i，i-二甲基_ 乙基}-[1，3,4]噚二唑冬基胺（化合物3-2) ; 3-[3-第三-丁基硫基 小(4-氯-苄基）-5七奎啉_2_基甲氧基）_1HM丨哚_2_基]-2,2_二甲基 孙禮唾基-丙醯胺（化合物3-3) ; N-{3-[3-第三叮基硫基小⑷ 氣-字基）-5-(喹啉_2_基甲氧基）_1H_吲哚冬基]'2_二甲基_丙醯 基}·曱酿胺（化合物3-4) ; 2-{3-第三-丁基硫基+(4_氣_爷 基）么|>曱基1(5_曱基屮，2,4]噚二唑各基）_丙基H扎吲哚_5_基 116131 -36- 200804277 氧基曱基}-喳啉（化合物3-5) ; 3-[3-第三-丁基硫基小(4-氯-爷 基）-5-(喹啉-2-基甲氧基）-1Η-喇哚-2-基]-2,2-二曱基-N-吡啶-3-基 -丙fc月女（化合物3-6)，3-[3-弟二-丁基硫基-1-(4-氣-爷基）-5-(?奎琳 -2-基曱氧基HH-啕哚-2-基]-2,2_二甲基-N-吡畊-2-基-丙醯胺 (化合物3-7) ; 4-(2-異丁基-3,5-二異丙基，哚小基甲基）_苯甲 酸（化合物4-1)，N-(2-^i基-乙基）-4-(2-異丁基-3,5-二異丙基-P弓丨 哚-1-基甲基）-苯甲醯胺（化合物4-2); N-(2-二曱胺基-乙基）冰(2-異丁基-3,5-二異丙基-p?丨哚小基曱基）-苯曱醯胺（化合物‘3); 4- [3-第三-丁基硫基-2-(2,2-二甲基-丙基）-5-(吡啶-2-基甲氧基）-W哚小基甲基]-苯甲酸（化合物4-4); 4-[3-第三-丁基硫基-2-(2,2-二甲基-丙基）-5-(吡啶-2-基甲氧基）-啕哚小基曱基]-苯甲酸曱 酯（化合物4-5) ; 4-[2-(2,2-二甲基-丙基）-5-(吡啶-2-基甲氧基）-吲 哚-1-基甲基]-苯曱酸（化合物4-6) ; 4-[3-第三-丁基硫基-2-(2,2-二曱基-丙基）-5七比唆-2-基甲氧基）-p引嗓小基曱基]二曱 胺基-乙基）-苯甲醯胺（化合物4-7); 1-[3-第三-丁基硫基-1-曱基 -5-(吡啶-2-基甲氧基）-1凡啕哚-2-基]-2-曱基-丙-2-醇（化合物 5- 1) ; 1-{3-[3-第三-丁基硫基-2-(2-羥基-2-甲基-丙基）-5-(吡啶-2- 基甲氧基）-4丨哚-1-基甲基]-一氮四圜-l-基}-乙酮（化合物5-2); 1-[3-弟二丁基硫基-1-環丙基甲基-5-(p比唆-2-基甲氧基）-1Η-ρ弓丨 嗓-2-基]-2-曱基-丙-2-醇（化合物5-3) ; 1-[3-第三-丁基硫基-1-環 丁基曱基-5-(吡啶-2-基甲氧基）-1ΕΜ丨哚-2-基]-2-甲基-丙-2-醇 (化合物5-4) ; 4-[3-第三-丁基硫基-2-(2-羥基-2-曱基-丙基）-5-(吡 咬-2-基甲氧基）-4丨噪-1-基曱基]-N-環丙基·苯甲酿胺（化合物 5-5) ; 4-[3-第三-丁基硫基4(2-羥基-2-曱基-丙基）_5-(吡啶-2-基 116131 -37- 200804277 甲氧基）-♦朵-1-基曱基]_从(2名基_乙 外2-[3-第三-丁基硫基_2倾基_2_曱^本甲胺（化合物 甲氧基）-♦朵-1-基]-乙醯胺（化合物5_7)。 土）5 (p比。疋-2-基 於-方面，本文中所提供者為—種醫藥缸 有效量之本文中所提供之化合；、、包含 劑。 /、市予上可接受之賦形 =另—方面，本文中所提供者為-種在哺乳 务火之方法，其包括對有需要之喷乳 量之本文中所提供之化合物。 才又予…療上有效 吸=面’本文中所提供者為-種在哺乳動物中治療呼 有效量之太令由& + 要之南礼動物投予治療上 供者為：：:合物。於又另-方面，本文中所提 “為-種在哺乳動物中治 要之咭？丨#A从π 7 关包括對有需 於2動物奴予治療上有效量之本文中所述化合物。 血管#病：方ί文中所提供者為一種在哺乳動物中治療心 有效==，其包括對有需要之哺乳動物投予治療上 又里之本文中所述化合物。 於另一方面係為以圖8 9 10弋η七/ 物，或其藥學上可接=之任一個所呈現之化合 醫藥、、…"、藥學上可接受之Ν-氧化物、 上可接受之產物、藥學上可接受之前體藥物及藥學 療患有〜合物’其會括抗或抑制FLAP，且可用以治 包括但不賴性症狀或疾病之病患，該症狀或疾病 肺纖維變：、、：：、慢性阻塞肺病、肺高血壓、組織間隙 V犬、關節炎、過敏反應、牛皮癬、炎性腸 116131 -38- 200804277 疾病、成人呼吸困難徵候簇、心肌梗塞、動脈瘤、中風、 癌症、内毒素休克、增生病症及炎性症狀。 於另—方面係為以表以，3, 4或5之任-個所呈現之化合 物’或其藥學上可接受之鹽、藥學上可接受之n_氧化物、 醫藥活性新陳代謝產物、藥學上可接受之前體藥物及藥學 上可接受之溶劑合物，其會拮抗或抑制FLAP，且可用以治 療患有白三稀素依賴#、戌 、疒狀或疾病之病患，該症狀或疾病 包广旦不限於氣喘、慢性阻塞肺病、肺“壓、組織間隙 广广 A關即炎、過敏反應、牛皮癬、炎性腸 _、成人呼吸困難徵候蔟、錢梗塞、動脈瘤、中風、 癌症、内毒素休克、增生病症及炎性症狀。 化^何前述式⑷、式⑻、式⑹、式⑼、式(F)及式㈣ σ之進纟或替代具體實施例中，基團γ之雜m 基團可選自喹畊、二氧阼 丄〆 ”曰衣私 卜 土 53烯、/、虱吡啶、嗎福啉、 四虱吡啶、六氫吡畊、$咕 ^ 可井烷酮、二氫吡咯、二氫咪唑、 四氫呋喃、二氫口号唑、頊气,& 卜 Τ ^ _ 衣虱乙烷、四虱吡咯、四氫吡唑、 一虱嗜吩酮、四氳咪唑 m ^ τ 〜门 丄酮四虱吡咯酮、二氫呋喃_、一 虱伍圜_、嘧唑啶、丄$ — 卜 /、虱吡啶酮、四氫嗉啶、四氫口奎啦、 四虱嘧吩及硫氮七圜。 木 於進—步或替代具體實施 可選自包括： 土團¥之雜脂環族基團
116131 39- 200804277 於進—步或替代具體實施例中，任何式（A)、式（B)、式 ' ()式（F)或式（H)化合物可為5-脂氧合酶活化蛋白 (FLAP)之抑制_ ’然而於又進—步或替代具體實施例中， :種抑制劑係對於諸具選擇性。於又再進—步或替代具 心貝^例中，此種抑制劑在FLAP結合檢測中具有低於50 mM 之 IC50 〇 ' ，任何式（A)、式（B)、式 可被包含在醫藥組合物或 二烯素依賴性或白三烯素 於進一步或替代具體實施例中 (C)、式（D)、式（F)或式⑻化合物 樂劑中，以在病患中用於治療白 所媒介之症狀或疾病。 、於另：方面’炎性症狀包括但不限於氣喘、慢性阻塞肺 病肺冋血壓、組織間隙肺纖維變性、鼻炎、主動脈瘤、 心肌梗塞及中風。在其他方面，增生病症包括但不限於癌 ，與非癌性病纟，包括但不限於涉及皮膚或淋巴組織者。 ，其他方面’代謝病症包括但不限於骨質改造、耗損或增 進。於其他方面，此種 _絲為醫祕，且匕料之增加 或/、吊定位可因其他療法或醫療或手術程序而引致。 在其他方面，太立Φ挪、+、 斤述之方法、化合物、醫藥組合物 及樂劑可用以預防5旨毫 頂丨万如虱合酶之細胞活化作用，然而在苴 他方面，本文中所诚夕古、、+ ’、 、 法、化a物、醫藥組合物及藥劑 可用以限制白三烯素之形成。 战在其他方面，此種方法、化 a物、醫藥組合物及藥劑 ^ ^ T包含本文中所揭示之FLAP抑制 Μ ’用於治療氣喘，其方式σ 万式疋⑻在某些身體組織中或在病 患之全身中降低白三烯素 ^ 届 ”之/辰度，（b)在病患中調制酵素或 116131 -40- 200804277
蛋白質之活性 徑，舉例言之 (c)結合⑻與（b 法、化合物、 形態合併使用。 於方面為在哺乳動物中降低/抑制5-脂氧合酶活化蛋 白（FLAP)之白三烯素合成活性之方法，其包括對該哺乳動 物投予至少-次有效量之具有任何式(A)、式(B)、式(c)、 式（D)、式（F)或式（H)結構之化合物。 在進步或替代具體實施例中，任何式（A)、式（B)、式 (C)、式（D)、式（F)或式⑻之，，G，，基團（例如、G2 ' G4、g5、 G6、G?)係為用以訂製分子之物理與生物學性質之任何基 團。此種叮製/改質係使用會調制該分子之酸度、鹼度、親 脂性、溶解度及其他物理性質之基團達成。藉由此種對，，g，， 之改質所調制之物理與生物學性質，僅舉例言之，係包括 溶解度、活體内吸收及活體内新陳代謝作用。此外，活體 内新陳代谢作用，僅舉例言之，可包括控制活體内性 貝、標的外活性，伴隨著cypP45〇交互作用、藥物-藥物交互 作用等之潛在毒性。再者，對”G”之改質允許訂製化合物之 活體内功效，舉例言之，係經過調制專一與非專一性蛋白 質結合至血漿蛋白質與脂質及活體内組織分佈。此外，此 種對"G”之訂製/改質允許化合物之設計，對於孓脂氧合酶活 化蛋白具選擇性’勝過其他蛋白質。於進一步或替代具體 實施例中’ ”G”為Lm-Q，其中L20為可以酵素方式分裂之連 116131 -41 - 200804277 結基，且Q為藥物或親和力部份基圓。於進—步或替代具 體實施例中，僅舉例言之，藥物係包括白三埽素受體拮抗 劑與消炎劑。於進一步或替代具體實施例中，白三婦素受 體括抗齊！包括但不限於CysLT1/CysLT2雙结抗劑與枯 抗劑。於進—步或替代具體實施例中，親和力部份基團允 許位置專-性結合，且包括但不㈣抗體、抗體片段、 DMA、RNA、siRNA 及配位體。 於另一方面為在哺乳動物中直接或間接調制包括降低及 動4抑制5·^合酶活化蛋白活性之方法，其包括對該哺乳 予至少一次有效量之至少一種具有任何式⑷、式 ⑻、式(〇、式(D)、式(F)或式(H)結構之化合物。 /或抑制白-二在“L動物中直接或間接調制包括降低及 少—曰歸素活性之方法，其包括對該哺乳動物投予至 ⑽:至少一種具有任何式㈧、式⑼、式(Q、 ")、式（F)或式（H)結構之化合物。 狀烯素依賴性或白三稀素所媒介症 量之至少_=右其包括對該哺乳動物投予至少一次有效 或式（Η)結構之化合物。 式⑼、式（F) 予為广療發炎之方法’其包括對該哺乳動物投 (〇、式.^=少—種具有任何式（八）、式利、式 、 式（F)或式（Η)結構之化合物。 動物投予1::’=啤吸道疾病之方法’其包括對該哺乳 -:人有效量之至少一種具有任何式㈧、式 116131 -42- 200804277 )、式(C)、式⑼、糊或式(Η)結構之化合物。於此方面 之進-步具體實施例中，呼吸道疾病為氣喘。於此方面之 ^步具體實施財，呼吸道疾病包括但不限於成人啤吸 ^難徵候f與過敏性（外因性）氣嗔、非過敏性（内因性）氣 ^急性嚴重氣喘、慢性氣喘、臨床氣喘、夜間氣喘、過 /山、斤引致之乳喘、阿斯匹靈敏感性氣喘、運動所引致之 :喘、等二氧化碳換氣過度、兒童展開氣喘、成人展開氣 Γ ^人變型氣喘、職業性氣喘、類固醇抗藥性氣喘、季 卽性氣喘。 ^ 方面為’口療忮性阻基肺病之方法，其包括對該哺 乳動物投予至少—次有效量之至少-種具有任何式㈧、式 、)式（D)、式（F)或式（H)結構之化合物。於此方面 之?It具體實施例中，慢性阻塞肺病包括但不限於慢性 、、/々、人或氣腫、肺兩血慶、組織間P求肺纖維變性及/或氣 道發炎及膽囊纖維變性。 、：另方面為在疾病或症狀中預防增加黏膜分泌物及/ 或水腫之方法，其包括對該哺乳動物投予至少—次有效量 之至少-種具有任何式⑷、式(B)、式（c)、式⑼、式⑺或 式（H)結構之化合物。 :另方面為治療血管緊縮、動脈粥瘤硬化及其後遺症 心肌絕血、心肌梗塞、主動脈瘤、脈管炎及中風之方法， 其包括對該哺乳動物投予有效量之具有任何式(A)、式⑻、 式（c)、式（D)、式（F)或式（H)結構之化合物。 於另一方面為在器官絕血及/或内毒素休克後治療器官 116131 -43- 200804277 :文！：損傷之方法，其包括對該哺乳動物投予至少-次有 ::少-種具有任何式⑼、式㈣或式― 括：：：方面為在哺乳動物令降低血管挾縮之方法，其包 =)=動物投予至少―次有效量之至少一種具有任何 於二 式（C)、式（D)、式（F)或式（H)結構之化合物。 勺紅—方面為降低或預防增加哺乳動物血壓之方法，1 包括對該哺乳動物方法其 何式（A)、斗'γρ、 人有效里之至少—種具有任 物。^ 、式（〇、式⑼、式（F)或式⑻結構之化合 細胞及/或二嗜:紅細胞及/或嗜驗細胞及/或樹突 對该哺乳動物投予至少-次有效量之至少一種且右；；t (A)、m、 t. 種具有任何式 進二、d、式⑼、式(F)或式⑻結構之化合物。 方法，舉例 改造、耗損或增進之 鬆症、柏哲之疾病或症狀為骨質缺乏、骨質疏 物投予至Γ:丙 及其他疾病，其包括對該哺乳動 _、式之至少—種具有任何式㈧、式⑻、 、飞（）、式（F)或式（H)結構之化合物。 膜防眼睛發炎與過敏性結合膜炎、春季角 投予至少二合膜炎之方法，其包括對該哺乳動物 ⑹、式⑼^ 種具有任何式（Α)、式⑻、式 、)式（F)或式（Η)結構之化合物。 、另方面為治療CNS病症之方法，其包括對該哺乳動 116131 -44- 200804277 物投予至少一次有效量之至少一種具有任何式（A)、式（B)、 式（C)、式（D)、式（F)或式（Η)結構之化合物。CNS病症包括 但不限於多發性硬化、巴金生氏病、阿耳滋海默氏疾病、 中風、大腦絕血、視網膜絕血、手術後認知機能障礙、偏 頭痛、末梢神經病/神經病原性疼痛、脊骨道㈣、大腦水腫 及頭部傷害。 運-步方面為治療癌症之方法，其包括對該哺乳動物投 予至少-次有效量之至少一種具有任何式(A)、式⑻、式 (C)、式(D)、式⑺或式⑻結構之化合物。癌症之類型可包 括但不限於胰癌及其他固體或血液學腫瘤。 於另方面為治療内毒素休克與敗血性休克之方法1 =對該哺乳動物投予至少—次有效量之至少—種具有任 ::㈧、式⑻、式(C)、式⑼、式⑺或式⑻結構之化合 %、另 面為治療風濕性關節炎與骨關節炎之 哺乳動物投予至少—次有效量之至少—種且有任 物。式⑻、式（〇、式⑼、式⑺或式（H)結構之化合 於另-方面為預防增加以疾病之方法，其 動物投予至少一次有 括對该哺乳 ⑹、式⑹、式： 少一種具有任何式(Η 二 式⑺或式（Ή)結構之化合物。僅與η丄 之，此種疾病包括慢性f * 僅舉例吕 機能障礙。 am紅胃腸炎及胃運動神經 進一步方面為治瘃跃 月臟疾病之方法，其包括對該哺乳動 116131 -45- 200804277 物投予至少-次有效量之至少-種具有任何式(A)、式⑼、 式（C)、式（D)、式（F)或式（H)結構之化合物。僅舉例言之， 此種疾病包括絲球體性腎炎、環孢素毒腎性腎絕血再灌注。 :另方面為預防或治療急性或慢性腎機能不全之方 法’其包括對該哺乳動物投予至少一次有效量之至少一種 具有任何式⑷、式⑼、式(C)、式⑼、式⑺ 之化合物。 ； < 方面為治療第11型糖尿病之方法，其包括對該哺 ^動物Μ至少—次有效量之至少-種具有任何式(Α)、式 、弋（C)式（D)、式（F)或式（ΡΙ)結構之化合物。 之：二方面為減少一或多種固體器官或組織内急性感染 之…面之方法’譬如具有急性腎孟腎炎之腎臟。 作為預防或治療涉及嗜伊紅細胞之添補或活化 性病症之方法，其包括對該哺乳動物投予 式⑼/: 至少一種具有任何式(A)、式⑻、式⑹、 式（F)或式（H)結構之化合物。 擇面為預防或治療因非類固醇消炎藥物(包括選 ，生環氧合酶一或_2抑㈣^ ^ /又蝕疾病或運動神經機能障礙之方法，Ak 對該哺乳動物投予至少—次有兮旦夕石，之方法其包括 ㈧、式⑻H Μ 種具有任何式 進—步方 ；、式(F)或式⑻結構之化合物。 機能障礙之方Γ::戈Γ經移植器官或組織中之排斥或 量之至少—種且有Λ 哺乳動物投予至少一次有效 ”有任何式⑷、式⑻、式(Q、式(D)、式(F) 116131 -46- 200804277 或式（Η)結構之化合物。 於另—方面為治療皮膚之炎性回應之方法，並 哺乳動物投予至少-次有效量之至少―種：有鮮該 (Α)、式⑻、式（c)、寸 種/、有任何式 )式（D)、式⑺或式（H)結構之化人 此種皮膚之炎性回應，舉例言之，係包括皮声火^。 皮膚炎、渴疹、曾府久 ，、 皮膚火、接觸性 低皮膚、關節或其他έ蚪 + 方面為降 其包括對該哺中之牛皮癖損傷之方法， ⑷、式⑻、二crr^ 進一 ：；(D)、式(F)或式⑻結構之化合物。 進y方面為治療膀胱炎之方法，僅舉 炎包括間質性膀胁火甘彳+例5之，该膀胱 有效量之至少有”Γ"㈣乳動物投予至少-次 •U…m、 ㈧、式⑻、式(〇、式⑼、 式（F)或式（H)結構之化合物。 ； 進/方面為治療代謝徵候簇譬如家族性地中海埶之方 法’其包括對該哺乳動物投予至少一次有效量之至;、= 具有任何式（八）、式（ r 之化合物。大(句、式（〇、式(〇)、物或式_吉構 二=步方面為治療肝與腎徵候蔟之方法，其包括對該 :礼=、投予至少-次有效量之至少-種具有任何式 、式（〇、式(D)、式(F)或式⑻結構之化合物。 或=、二面為任何式⑷、式⑼、式(C)、式(D)、式⑺ ^ 口物於樂劑製造上之用途，該藥劑係在動物中治 療炎性疾病或症狀’其中至少一種白三稀素蛋白質之活性 會助長该疾病或症狀之病理學及/或徵候。在此方面之一項 116131 -47- 200804277 具體實施例中，白三烯素途徑蛋白質為5-脂氧合酶活化蛋 白(flap)。在此方面之另一項或進一步具體實施例中，炎 性疾病或症狀為呼吸道、心血管或增生疾病。 於任何則文提及之方面中，係為進一步具體實施例，其 中投藥係為經腸、非經腸或兩者，且其中⑻有效量之化合 物係以系統方式投予哺乳動物；及/或（b)有效量之化合物係 經口广予哺乳動物;及/或(c)有效量之化合物係以靜脈内方 式杈予哺乳動物；及/或⑼有效量之化合物係藉吸入投予； 及1或⑻有效量之化合物係經鼻投藥；或及/或⑴有效量之 ^ 口物係藉由注射投予哺乳動物；及/或⑻有效量之化合物 係以局部方式（真皮）投予哺乳動物；及/或（h)有效量之化合 物係藉由眼部投藥投予;及/或①有效量之化合咖^ 方式投予哺乳動物。 任何則文提及之方面中，係為進一步具體實施例，其 喘】::動物為人類，包括具體實施例，其中⑻人類具有氣 j ^ 、或一或多種其他症狀，選自包括過敏性（外因性） 臨床^過敏性（内因性）氣喘、急性嚴重氣喘、慢性氣喘、 感性=而、仗間氣喘、過敏原所引致之氣喘、阿斯匹靈敏 二虱喘、運動所引致之氣喘、等二氧化碳換 童展開痛，山+ , 口 又兄 類固 > 而、成人展開氣喘、咳嗷變型氣喘、職業性氣喘、 J ，抗藥性氣喘或季節性氣喘，或慢性阻塞肺病，< 肺 中，/或、、且織間隙肺纖維變性。於任何前文提及之方面 物模t為進—步具體實施例，其中哺乳動物為肺發炎之動 果二，其實例係提供於本文中。 116131 -48- 200804277 於任何前文提及之方面中，俜為隹 wT係、為進一步具體實施例，其 b括皁次投予有效量之化合物，包括 甘士，·、 匕括進一步具體實施例， t (1)化合物係投予一次；⑼化合 ^ ^ W 口物係多次投予哺乳動 物’歷經一天期限；⑽不斷地；或㈨連續地。 於任何前文提及之方面中，传 T你马進一步具體實施例，其 包括多次投予有效量之化合物，包括 /、 • 口奶 ώ祜進一步具體實施例， 其t(i)化合物似單—㈣投^ ;⑼在多次投藥間之時間 為每6小日夺’·（iii)化合物係每8个時投予哺乳動才勿。於進—步 或替代具體實施例中，此方法包括藥物停止期，其中化合 物之投藥係暫時中止 L + T Τ ^被彳又予化合物之劑量係暫時減 少；於藥物停止期結束時，恢復化合物之服藥。藥物停止 期之長度可從2天改變至1年。 於任何敎所提及涉及治療自三烯素依難疾病或症狀 之方面中，係為進一步具體實施例，其包括投予至少一種 其他藥劑，各藥劑可以任何順序投予，舉例言之，係包括 消炎劑，具有任何式㈧、式⑹、式（c)、式（D)、式（F)或式 (H)結構之不同化合物，CysLTi受體拮抗劑或雙 受體拮抗劑。於進一步或替代具體實施例中，CysLTi拮抗劑 係遥自表帖路卡斯特（monteiukast) (singUiairTM : [i_[[i_[3_[2_[(7_ 氯基士奎琳基）]乙烯基]苯基]各[2|羥基+甲基-乙基）苯基]_ 丙基]硫基甲基]環丙基]醋酸），雜呋路卡斯特（zafMukast) (AccolateTM : 3-[[2-曱氧基冬(鄰-甲苯基磺醯基胺曱醯基）苯基] 曱基H-曱基-1H-吲哚j基）胺基曱酸環戊基酯），或普朗路卡 斯特（pmnlukast) (οηοηΤΜ ·· 4_酮基冬[對_(4-苯基丁氧基）苯f醯胺 116131 -49- 200804277 基]-2-四嗤-5-基）-4H-l-苯并底喃）。於進一步或替代具體實施 例中，消炎劑包括但不限於非類固醇消炎藥物，譬如環氧 合酶抑制劑（COX-1及/或COX-2)、脂氧合酶抑制劑，與類固 醇，譬如潑尼松或地塞米松。於進一步或替代具體實施例 中，消炎劑係選自包括Arthrotec®、阿沙可（Asacol)、Auralgan®、 柳氮磺胺说唆、代雅普羅（Daypro)、依托多拉克（etodolac)、曱 滅酸、沙洛發克（Salofalk)、索如甲基氫化潑尼松（Solu-Medrol)、 阿斯匹靈、丨嗓美薩辛（indomethacin)(IndocinTM)、羅費庫西比 (rofecoxib)(VioxxT M)、塞拉庫西比（celecoxib)(CelebrexT M)、維德 庫西比（valdecoxib)(BextraTM)、二可吩拿克（diclofenac)、依托多 拉克（etodolac)、酮基丙吩（ketoprofen)、羅咬（Lodine)、莫比克 (Mobic)、那布美東（nabumetone)、那丙新（naproxen)、ρ比氧胺 (piroxicam)、西列史東（Celestone)、潑尼松、得爾塔松（Deltasone) 或其任何一般等效物。 於任何前文所提及涉及治療增生病症（包括癌症）之方面 中，係為進一步具體實施例，其包括投予至少一種其他藥 劑，選自包括阿連圖馬伯（alemtuzumab)、三氧化二石申、天冬 醢胺酶（經PEG化或未經PEG化）、貝發西馬伯（bevacizumab)、 些圖西馬伯（cetuximab)，鉑系化合物，譬如順氯胺鉑，克拉 利賓（cladribine)、道諾紅菌素/多克索紅菌素/依達紅菌素、 伊利諾提肯（irinotecan)、弗達拉賓（fludarabine)、5-氟尿p密唆、 堅圖住馬伯（gemtuzumab)、胺曱嗓呤、PaclitaxelT M、紅豆杉醇、 天莫洛酿胺（temozolomide)、硫基鳥嘌吟，或藥物種類，包括 激素（抗雌激素物質、抗雄激素物質或促性腺激素釋放激素 116131 -50- 200804277 類似物，干擾素，譬如①干擾素，氮芥末類，譬如白血福 恩（busulfan)或苯丙胺酸氮芥或氮芥，類視色素，譬如崔替諾 因（tretinoin) ’拓樸異構酶抑制劑，譬如伊利諾提肯（irin〇tecan) 或拓波提肯（topotecan)，酪胺酸激酶抑制劑，學如士非尼伯 (gefinitinib)或愛馬汀尼伯（imatinib)，或治療因此種療法所引致 欲候或病欲之藥劑’包括異嘌呤醇、非葛拉亭（filgrastim)、 葛來尼西從（granisetron)/翁丹西從（ondansetr〇n)/巴洛諾西從 (palonosetron)、卓那賓諾（dronabinol)。 於任何前文所提及涉及經移植器官或組織或細胞之療法 之方面中，係為進一步具體實施例，其包括投予至少一種 其他藥劑，選自包括硝基脒唆硫嘌吟、皮質類固醇、環石粦 酉&胺、環抱素、達路吉馬伯（dacluzimab)、分枝自分酸莫非替 (mycophenolate mofetil)、OKT3、雷帕黴素、塔可利馬斯（tacrolimus) 或胸腺球蛋白。 於任何前文所提及涉及間質性膀胱炎之療法之方面中， 係為進一步具體實施例，其包括投予至少一種其他藥劑， 選自二甲亞颯、歐馬利祖馬（omalizmnab)及五酷多硫酸鹽。 於任何前文所提及涉及骨質病症療法之方面中，係為進 一步具體實施例，其包括投予至少一種其他藥劑，選自包 括礦物質、維生素、雙膦酸鹽、促蛋白合成類固醇、曱狀 旁腺激素或類似物，及組織蛋白酶K抑制劑卓那賓諾 (dronabinol) 〇 於任何前文所提及涉及預防或治療發炎之方面中，係為 進一步具體實施例，其包括：⑻監測哺乳動物中之發炎； 116131 -51 - 200804277 ()又里_礼動物中之枝氣管縮小；（C)度量哺乳動物中之嗜 、、’’、、、及/或嗜驗細胞及/或樹突細胞及/或唁中性白血 球或單細胞及/或淋巴細胞添補；⑼監測哺乳動物中之 趣刀泌物’·（e)度量哺乳動物中之黏膜水腫；（e)度量LTB4 在哺乳動物之每離子載體激發血液中之含量；（f)度量_ ^哺：動物之尿排泄中之含量；或⑻藉由度量白三婦素驅 4 力之炎性生物標記物以確認病患，該標記物譬如咖*、 LTC4、11-6、CRp、SAA、则、Ep〇、隐丨、隐“、沉鳩、 11-4、11-13 〇 —=任何别文所提及涉及預防或治療白三烯素依賴性或白 二烯素所媒介疾病或症狀之方 .g ^ ^ Τ 你马進一步具體實施
例，其包括藉由篩檢白二烯去I ^ 双曰—烯素基因早純類型以確認病患。 於進一步或替代具體實施例中 白二烯素基因單純類型為 曰一席素逆徑基因，缺阳j . φ ^ _ ，、、、而在又進一步或替代具體實施例 中’白二烯素基因單純類型為 單純類型。 “一酶活化蛋白(FLAP) 所提及涉及預防或治療白三烯素依賴性或白 —烯素所媒Μ疾病或症狀之方面 々丨廿A k #丄 係為進一步具體實施 η 、一錄△ , 乂下之任—個，以確認病患·· ) 白三細素相關炎性生物標記物；或 的=白三稀素改變劑之至少一種功能性標記物回應； iii)至少一種白三烯素相關炎性 生物^§己物，盘對白一 烯素改變劑之至少— ，、對白二 種功旎性標記物回應。 116131 -52- 200804277 於進-步或替代具體實施例中，白三烯素相關炎性生物 標記物係選自包括LTB4、半胱胺醯基白三烯素、crp、saa、 MPO、EPO、mom、隐 α、此施、IL 6、以及㈣， 然而在又進一步或替代具體實施例中，功能性標記物回應 為顯著肺臟體積（FEV1)。 一於任何前文所提及涉及預防或治療白三烯素依賴性或白 三烯素所媒介疾病或症狀之方面中，係、為進__步具體實施 例，其包括藉由以下之任一個，以確認病患： 0師檢病患關於至少一種白三烯素基因SNp及/或單純 類型，包括在插入序列或表現序列位置中之sNp;或 的監測病患關於至少-種白三烯素相關炎性生物標記 物；或 出）監測病患g於對白三烯素改變劑之至少—種功能性 標記物回應。 於進-步或替代具體實施例中，白三烯素基因或單 純類型為白三烯素途徑基因。於一 ^ 進步或替代具體實施 歹| ’白三稀素基因SNP或單純類型為5_脂氧合酶活化蛋白 (FLAP) SNP或單純類型。於進一步或替代具體實施例中，白 二稀素相關炎性生物標記物係選自包括吨、半胱胺醯基 白三烯素、CRP、SAA、则、、、Μρϋ鳩土、 二、以及IL-13，然而於又進—步或替代具體實施例中， 功旎性標記物回應為顯著肺臟體積（FEV1)。 靠何前文所提及涉及預防或治療白三烯素依賴性或白 二、希素所媒介疾病或録之方財，係為進—步具體實施 116131 •53- 200804277 例，其包括#由下列之至少兩個以確認病患： 0師檢病患關於至少-種白三婦素基因SNP或單純類 H， 沿監測病患關於至少一種白三稀素相關炎性生物標記 物； 叫監測病患關於對白三烯素改變劑之至少一種功能性 標記物回應。 於進一步或替代具體實施 Y 白一 ~素基因SNP或單 、、、颂型為白三烯素途徑基 ,,φ & — 疋又進步或替代具體實施 犯仍三稀素基因_或單純類型為5-脂氧合酶活化蛋白 二烯音_或早純類型。於進一步或替代具體實施例中，白 :一=關炎性生物標記物係選自包括吨、半胱胺酸基 二~素、CRP、SAA、则、㈣、mqm、娜十此施、 1]^4及IL-13，然而於又進一步&夫 ^ ^ Λ 乂及曰代具體實施例中， 月匕#標記物回應為顯著肺臟體積（FEVi)。 三前文所提及涉及預防或治療白三稀素依賴性或白 例，龙斤=疾病或症狀之方面中，係為進一步具體實施 '、匕括確認病患，藉由： ^篩檢病患關於至少一種白二锐去I m 型；與 種白一坤素基因SNP或單純類 u)監測病患關於至少一 此 種白—烯素相關炎性生物標記 物；及 Ί 測病患關於對白二嫌音 雄素改 '交劑之至少—種功能性 ‘記物回應。 116131 -54- 200804277 於進-步或替代具體實施例中，白三烯素基因SNp或單 純類型為白三烯素途徑基因。於又進—步或替代具體實施 例中，白三稀素基因SNP或單純類型為5_脂^合酶活化蛋白 (FLAP) SNP或單純_。於進—步或替代具體實施例中，白 三烯素相關炎性生物標記物係選自包括LTB4、半胱胺醯基 白二烯素、CRP、SAA、MP◦、則、鮮丨、娜十沉顧、 IM、^及江七，然而於又進_步或替代具體實施例中， 功能性標記物回應為顯著肺臟體積（FEV1)。 ； 方面為預防或治療白二稀素依賴性或白三烯素所 媒”之疾病或症狀’ g包括對病患投予有交文量之孔Μ調 劑·，其中病患已使用藉由下述所獲得之訊息而被確認： 〇師檢病患關於至少-種白三烯素基因SNp或單純類 型；與 ⑴監測病患關於至少-種白三料相關純生物標記 物；及 叫監測病患關於對白三烯素改變劑之至少一種功能性 標記物回應。 於進一步或替代具體實_中，FLAp調制劑為孔处抑制 ^於進—步或替代具體實施例中，白三稀素基因或 :、、，類型為白三烯素途徑基因。於又進一步或替代具體實 施例中’白三烯素基因或單純類型為5•脂氧合酶活化蛋 白(⑽）SNP或單純類型。於進—步鱗代具體實施例中， 2細素相關炎性生物標記物係選自包括LTB4、半耽胺酿 土二細素、CRP、SAA、MPO、EP〇、ΜαΜ、着_ ^、沉施、 116131 -55- 200804277 IL-6、IL-4及il-13，然而於又進一步或替代具體實施例中， 功能性標記物回應為顯著肺臟體積（FEV1)。於進一步或替 代具體實施例中，得自三種診斷方法之訊息可被使用於演 异法中，其中係分析該訊息，以確認需要以FLAP調制劑治 療之病患，治療服用法及所使用FLAp調制劑之類型。 於任何前文提及之方面，白三烯素依賴性或白三烯素所 媒w之疾病或症狀係包括但不限於氣喘、慢性阻塞肺病、 肺高血壓、組織間隙肺纖維變性、鼻炎、關節炎、過敏反 應、炎性腸疾病、成人呼吸困難徵候簇、心肌梗塞、動脈 瘤、中風、癌症及内毒素休克。 某些化學術語 除非另有述及，否則於本申請案包括本專利說明書與請 求項中使用之下列術語’均具有下文所予之定義。必須指 出的疋，當使用於本專利說明書及隨文所附之請求項中時， 單數形式"-種”、"-個，，及"該"係包括複數指示物，除非 内文另有清楚指述。標準化學術語之定義可參閱參考著作， 包括Carey與Sundberg ”高等有機化學第4版"，第a (2〇〇〇)與6 蛋白質化學、生物化學、重組舰技術及藥理學方法。在 本申請案中’ ”或”之使闕意謂"及/或，，，除非另有述及。 再者，包括"—詞，以及其他形式譬如"包含”、"加入"及 ”被包含”之使用，並非限制。 _1)卷，Plenum出版社，New York。除非另有指出，否則係採 用此項技藝之技術範圍内之f用質量光譜、職、肌[、 烷氧基’’係指（烷基）〇_基團，其中烷基係如本文定義 116131 -56- 200804277 ’’烷基”係指脂族烴基。烷基部份基團可為，，飽和烷基，，， 此係意謂其未含有任何烯烴或炔烴部份基團。烷基部份基 團亦可為”不飽和烷基"部份基團，此係意謂其含有至少一 個㈣或炔烴部份基團。，，稀烴，，部份基團係指包含至少兩 们反原子與至少一個碳_碳雙鍵之基團，而，，炔烴，，部份基團 係私包含至少兩個碳原子與至少一個碳-碳參鍵之基團。烷 基。卩伤基團無論是飽和或不飽和，可為分枝狀、直鏈或環 狀。 烷基”部份基團可具有1至10個碳原子（無論其何時在 本文出現，數字範圍，譬如”丨至阶，，係指在特定範圍中之 各整數；例如”1至10個碳原子"係意謂烷基可包含丨個碳原 子、2個碳原子、3個碳原子等，至高達且包含1〇個碳原子， 准本發明定義亦涵蓋其中未指定數字範圍之，，烷基"一詞之 出現）。烷基亦可為”低碳烷基”，具有丨至5個碳原子。本 文中所述化合物之烷基可被稱為” Ci_C4烷基”或類似命名。 僅舉例吕之，”q -C4烷基”表示有一至四個碳原子在烷基鏈 中，意即烷基鏈係選自包括甲基、乙基、丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、第二-丁基及第三_ 丁基。典型烷基係包 括但絕非受限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁 基、第三丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、 環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。 "烷基胺”一詞係指-N(烷基）xHy基團，其中x與y係選自 ，产1，與，尸0。當x=2時，烷基一起採用可視情況 形成環狀環系統。 Π6131 -57- 200804277 烯基'’一詞係指一種烷基類型，其中烷基之最初兩個原 子係形成雙鍵，其並非芳族基團之一部份。意即，烯基係
以原子-ewe·始，其中R係指烯基之其餘部份，其可為 相同或不同。烯基之非限制性實例包括_ch=ch、)=CH 、-ch=cch3及-C(Ch3H：Ch3。烯基部份基團可為分枝狀、直 鏈或環狀（於此種情況中，其亦稱為"環烯基,,）。 ”炔基詞係指—種烧基類型，其中烧基之最初兩個原 子係形成參鍵。意即，炔基係以原子_C=C_R開始，其中R 係指炔基之其餘部份，其可為相同或不同。块基之非限制 性實例包括-bCH、❻叫及❻⑽仰。炔基部份基 團之"R"部份可為分枝狀、直鏈或環狀。 酉监胺"為化學部价其111 , a _» 予丨切基團具有式-C(0)NHR或-NHC(0)R， 其中R係選自包括烧基、環烧基、芳基、雜芳基（經過環碳 結合）及雜脂環族（經過環破結合）。醯胺可為連接至任何式 、气（）式（C)式（D)、式（F)或式（H)化合物之胺基酸 或肽分子，於是形成前體藥物。於本文所述化合物上之任 ㈣或羧基側鏈可被醯胺化。製造此種醢胺類之程序與特 定基團係為孰諸此蓺去％ 、 勹…、扣此云者所已知，且可容易地參閱參考資料 來源’譬如Greene與"Wuts古她人丄 /、wuts，有機合成之保護基，第3版，J〇hn ㈣& Sons，New风听，1999，其係以全文併於本文供參 考。 "芳族”或"芳基”一詞係指芳族基團，其具有至少一個具 有共輛π電子系統之環’且包括碳環族芳基（例如苯基）與 雜環族芳基（或，，雜芳基”或”雜芳族，·）基團（例如❹）兩 U6131 -58- 200804277 者。此術語包括單環狀或 $調合裱多環狀（意即，共有相鄰碳 原子對之環）基團。”碳j罗故,，^ 知一同係指含有一或多個以共價 方式閉合環結構之化合物，且形成環主鏈之原子均為碳原 -口此itb H區別碳環族與雜環族環，其巾環主鍵 含有至少一個不同於碳之原子。 鍵結π或丨’單鍵丨’術注你扣 了σσ係札兩個原子間之化學鍵，或當藉 由該鍵結所接合之屌+姑M A 9 g 屌于被涊為是較大亞結構之一部份時， 為兩個部份基團間之化學鍵。 ’’氰基π係指-CN基團。 〃 ％少兀基一列係指單環狀或多環狀基團，其僅含有碳與 氫，且可為飽和、部份不飽和或完全不飽和。環烧基包含 具有3至1()個環原子之基團。環烧基之說明例包括下列部份 基團： 為 CO , 〇〇 〇’□，〇,〇,〇，〇，〇〇 0 Ο * 〇 〇>，00.€〇 等。 — "酯”一詞係指具有式-COOR之化學部份基團，其中R係選 自j括烧基、環烧基、芳基、雜芳基（經過環碳結合）及雜 月曰％族（經過環碳結合）。在本文中所述化合物上之任何羚 基或羧基側鏈可被酯化。製造此種酯類之程序與特定基^ 係為熟諳此藝者所已知，且可容易地參閱參考資料來源， 116131 -59- 200804277 譬如Greene與Wuts，有機合成之保護基，第3版，j〇hn& S〇nS，NewYork，NY，1999，其係以全文併於本文供參考。，，齒 基π或者"鹵素”術語係意謂氟基、氯基、溴基或碘基。 π函烷基””鹵烯基_炔基,,及”鹵烧氧基”術語包括 烧基、浠基、炔基及烧氧基結構，其係被—或多個虐基或 被其組合取代。”氟烧基"與”氟烧氧基”術語個別包括g 基與鹵烷氧基，其中卣基為氟。 雜烷基”、”雜烯基”及丨丨雜性1 π十β Α τ 雜炔基術k包括視情況經取代 之烧基、烯基及快基，且其具有—或多個骨架鏈原子，選 自碳以外之原子’例如氧、氮、硫“舞，或其組合。 雜芳基”或者"雜芳族"術語係指芳[其包含一或多個 4自亂、減硫之環雜原子。含k，，雜芳族或，，雜芳基” 部份基團係指芳族基團，复 ® /、中墩之至少一個骨架原子為氮
原子。多環狀雜芳基可A4田人> I 為Ά稠合或未經稠合。雜芳基之說 明例包括下列部份基團：
夂選自〇'詞係指雜芳族與雜脂環族基團，含有-至四個 口 k自〇、S及N之雜原子，其 個原子在其環系統中二u i 4有4至10 且其附V條件是該基團之環未含有 116131 •60- 200804277 兩個相鄰〇或s原子。 jz. ^ ^ ¥雜環族基團包含僅JL古/w 子之基團在其環系統中 自匕“堇具有4個原 個原子在/ —方無雜環狀基團必須具有至少5 如原于在其H统中。雜 •族基團之實例為-氮四圜基(衍生自一心广 貝雜環族基團之實例為違 ：四固)。、 ，丨Α β 6一貝雜^族基團之會彻治 ρ σ疋土，而10’員雜環族基團之 、、、 汽例為口奎ρ林基。非芳族雜戸 族基團之實例為四氫t各基 b 、 丞四虱呋喃基、二氫呋喃基、 四虱嚷吩基、四氫p底喃基、- ^ ^ 一虱哌喃基、四氫硫代哌喃基、 斤氣比疋基、嗎福琳基、硫代嗎福琳基、硫氧陸園基、六 氫比井基、一鼠四圜基、環氧丙烧基、環硫丙烧基、高六 氫峨咬基、氧七圜基、硫七圜基、氧氮七圜稀基、二氮七 圜烯基、硫氮七圜烯基、四氫吡啶基、孓二氫吡咯基、 3-—氫吡咯基、二氫啕哚基、2Η_哌喃基、4H_哌喃基、二氧 陸圜基、1，3-二氧伍圜基、二氫吡唑基、二硫陸圜基、二硫 伍圜基、二氫哌喃基、二氫嘍吩基、二氳呋喃基、四氫吡 唑基、二氫咪唑基、四氫咪唑基、氮雙環并[31〇]己烷基、 3氮雙％并[4.1.0]庚烧基、3H-W嗓基及p查p井基。芳族雜環狀 基團之貝例為P比α定基、TJ米ϋ坐基、哺π定基、p比嗤基、三σ坐基、 峨Ρ井基、四σ坐基、咬喃基、Ρ塞吩基、異号嗤基、遠σ坐基、 呤唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、 苯并咪唑基、苯并呋喃基、唓啉基、蚓唑基、啕畊基、呔 畊基、嗒畊基、三畊基、異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、崎 二唆基、遠二唾基、吃咕基、苯并Ρ夫咭基、苯并硫苯基、 苯并ρ塞吐基、苯并4吐基、Τί奎嗤Ρ林基、Ρ奎嘆琳基、嗜Π定基 116131 -61 - 200804277 及夫南开吡父基。丽述基團，者 ^ ^ 田何生自上文列示之基團時， 其固 接或队連接。例如，衍生自吡咯之 基團可為吡咯-1-基（队連接）七^ 之 .6 L 接）或吡咯氺基（匕連接）。再者，軒 生自咪唑之基團可為咪 订 ,.F 基或味唾I基（兩者為N-連接1 或味唑-2-基、咪唑斗基或咪唑j 連接） 團包括苯开稠合環系統盥 衣欢基 代之環系# ^ 一被—或兩個酮基（=0)部份基團取 代之墩糸統，譬如四氫吡咯相。 圏取
π雜脂環族”基團係指P 氧及硫之雜原子，意即= 基二包含至少-個選自氮、 基或雜芳基稠合。雜環垸基^%基15 °此等基團可與芳 明例包括： 亦稱為雜脂環族基團，其說
括碳水化合物之所有環形式 寡醣。
包括但 。雜脂環族一 不限於單醣、 詞亦包 二醣及 ”九環|，-詞可包括任何環狀結構…"/ 構成環之骨架原子之數目。★ 員’’ 一詞係意欲表示 喃及硫代哌喃為卜員環，m此，例如環己基、吡啶、哌 戊基、咐口各m t ^ ^ 116131 -62 - 200804277 員環。 ”異氰酸基’f係指-NCO基團。 π異硫氰基”係指-NCS基團。 π硫醇基π係指（烷基）S-基團。 π部份基團” 一詞係指分子之特定鏈段或官能基。化學部 份基團經常被認為是被包埋在或經附加至分子之化學個 體。 •’亞磺醯基”係指-S(=0)-R，其中R係選自包括烷基、環烷 基、芳基、雜芳基（經過環碳結合）及雜脂環族（經過環碳結 合）。 ’’磺醯基f’係指-S(=0)2-R，其中R係選自包括烷基、環烷 基、芳基、雜芳基（經過環碳結合）及雜脂環族（經過環碳結 合）。 ’’氰硫基π係指-CNS基團。 π視情況經取代π或π經取代’’術語係意謂所指稱之基團 可個別且獨立地被一或多個其他基團取代，取代基選自烷 基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族、羥基、烷氧基、 芳氧基、Μ基、烧硫基、芳基硫基、烧基亞颯、芳基亞颯、 烷基颯、芳基颯、氰基、鹵基、羰基、硫代羰基、異氰酸 基、氰硫基、異硫氰基、頌基、全1¾烧基、全氟烧基、石夕 烷基，及胺基，包括單-與二-取代之胺基，及其經保護之 衍生物。舉例言之，選用取代基可為LSRS，其中各Ls係獨 立選自一個鍵結、-〇-、-C(=0)-、-S-、-S(=0)-、-S(=0)2 -、-NH-、 -NHC(O)-、-C(0)NH-、S(=0)2NH-、-NHS(=0)2、-0C(0)NH-、 116131 -63 - 200804277 -nhc⑼α、_(經取代或未經取代之cvc^基）或_(經取代或 未經取代之C2-C6烯基）；且各Rs係獨纟選自H、（經取代或未 經取代之低碳烧基）、（經取代或未經取代之低碳環烧基）、 雜芳基或雜烧基。可形成上述取代基之保護性衍生物之保 護基’係為熟諳此藝者所已知，且可參閱參考資料，譬如 上述 Greene 與 Wilts ° ° 本文所提出之化合物可具有一或多個立體中心，且夂中 :可以組態存在。本文所提出之化合物係包括所㈣ =映異，、對掌異構及差向立體異構形式，以及其適當混 “勿。右需要’則立體異構物可藉此項技藝中已知之方法 獲得，例如立體異構物藉由對掌性層析管柱之分離。 二所！:方法與配方包括使用本文中所述化合物之 、形式（亦稱為多晶型物）或藥學上可接受 產物。2有相同活性類型之此等化合物之活性新陳代謝 互—些狀況中’化合物可以互變異構物存在。所有 外二構物均破包含在本文所提出化合物之範圍内。此 式〇文令所述之化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形 :子’伴隨著藥學上可接受之溶劑，譬如水、乙醇等。 中文所提出化合物之溶劑化合形式亦被認為是揭示於本文 某些醫藥術語 哥於配方、組合物或成份之"可 使用時，係咅含田J田於本文中 續不利作用了°月、於被治療病患之一般健康狀態未具有持 116131 -64- 200804277 於本文中使用之”催動判π _ J 一詞係扣一種分子，譬如化合 物、藥物、酵素活化劑或 口 d4素凋制劑，其會增強另一種分 子之活性，或受體位置之活性。 於本文中使用之#抗劑，，—詞係指一種分子，譬如化合 物、藥物、酵素抑制劑或激素調制劑，其會減少^預防: 一種分子之作用，或受體位置之活性。 於本文中使用之，，氣喘” _詞係指肺臟之任何病症，其特 徵為與無論何種原因(内因性、外因性或兩者；過敏性或非 過敏性）之氣道挾縮有關聯之肺氣流上之 與-或多種形容詞一起使用，以指示原因： 於本文中使用之"骨質疾病”一詞係指骨質之疾病或症 狀，包括但不限於不適當骨質改造、耗損或增進、骨質缺 乏、骨軟化症、骨纖維變性及柏哲德氏病[Garcia,"白三烯素 B4會在活體外與活體内刺激破骨細胞骨質耗損"，/瓜阳 1996 ; 11 : 1619-27]。 於本文中使用之，，心血管疾病”一詞，係指影響心臟或血 管或兩者之疾病，包括但不限於：節律不齊；動脈粥瘤硬 化及其後遺症；絞痛；心肌絕血；心肌梗塞；心臟或血管 動脈瘤；脈管炎，中風；肢體、器官或組織之末梢阻塞動 脈病，在腦部、心臟或其他器官或組織絕血後之再灌注損 傷；内毒素、手術或外傷性休克；高血壓、瓣膜心臟病、 心臟衰竭、異常血壓；休克；血管緊縮（包括與偏頭痛有關 聯者）；限制於單一器官或組織之血管異常、發炎、機能不 全[Lotzer K等人，”在動脈壁生物學與動脈粥瘤硬化上之5_脂 116131 -65- 200804277
氧合酶途徑’’，万z’oc/z/m jcto 2005 ; 1736 : 30-7 ; Helgadottir A 等人，”會使5-脂氧合酶活化蛋白編碼之基因係賦予心肌梗 塞與中風之危險”，Ato Ge泥ί. 2004 年 3 月；36(3): 233-9. Epub 2004 年2月8日；[Heise CE，Evans JF等人，"人類半胱胺醯基白三烯 素2受體之特徵鑒定’丨，/所〇/ C/^m· 2000年9月29曰；275(39): 30531-6]。 於本文中使用之”癌症’’ 一詞，係指傾向於以未經控制之 方式增生，而在一些情況中會轉移（擴散）之細胞之異常生 長。癌症之類型包括但不限於固態腫瘤（譬如膀胱、腸、腦 部、乳房、子宮内膜、心臟、腎臟、肺臟、淋巴組織（淋巴 瘤）、卵巢、胰臟或其他内分泌器官（甲狀腺）、前列腺、皮 膚（黑色素瘤）或血液學腫瘤（譬如白血病）[Ding XZ等人，” 新穎抗-胰癌劑，LY293111”，戎癌 # · 2005 年 6 月；16(5): 467-73。 回顧；Chen X等人，”5-脂氧合酶於大白鼠與人類食管腺癌中 之過度表現及吉留通（zileuton)與塞拉庫西比（celecoxib)在致 癌作用上之抑制效果n，C7z>2 7?烈· 2004年10月1曰； 10(19) : 6703-9]。 於本文中使用之’’載劑π —詞，係指相對較無毒性之化學 化合物或作用劑，其會促進化合物併入細胞或組織中。 於本文中使用之π共同投藥’’或其類似術語，係意欲涵蓋 經選擇治療劑對單一病患之投藥，且係意欲包括治療服用 法，其中藥劑係藉由相同或不同投藥途徑，或在相同或不 同時間下投藥。 於本文中使用之’’皮膚病症（dermatological disorder)” 一詞，係 116131 -66- 200804277 指皮膚（skin)病症。此種皮膚病症包括但不限於皮膚之增生 性或炎性病症，譬如異位性皮炎、大泡病症、成膠質病、 接觸性皮膚炎濕疹、Kawasaki疾病、酒渣鼻、Sj〇gren-Larss〇 徵候簇、蓴麻疹[WediB等人，”白三烯素在皮膚病中之病理 生理學角色：潛在治療關聯性”，5/oDri^. 2001 ; 15(11): 729-43]。 ’’稀釋劑”一詞係指在傳輸之前用以稀釋吾人感興趣化合 物之化學化合物。稀釋劑亦可用以使化合物安定化，因其 可提供更安定環境。被溶解於緩衝溶液（其亦可提供阳控 制或維持）中之鹽，係在此項技藝中被利用作為稀釋劑，包 括但不限於磷酸鹽緩衝之鹽水溶液。 於本文中使用之”有效量”或”治療上有效量，，術語，係指 足量之被投予藥劑或化合物’其將減輕一或多種被治療疾 :病或症狀之病徵達某種程度。其結果可為疾病之徵候、病 徵或原因之降低及/或減輕，或生物系統之任何其他所要之 :變。例如，對治療用途之”有效量"係為在疾病徵候上提 :、：床域著降低所需要之包含如本文中所揭示化合物之 、、且σ物里。在任何個別病例中之適當n有效 技術測定，譬如劑量逐步修正研究。 ^ 功效或t使用之力口強Π或Π增強’，術語，係意謂無論是在 力^延’時間上’增加或延長所要之作用。因此，關於 加強治療劑之作用， ” ' 時間上，辦加# 〇 一詞係指無論是在功效或延續 文：：延長其他治療劑對系統作用之能力。於本 加強有效量”係指足以加強另一種治療劑在所 116131 -67- 200804277 要系統中作用之量。 於本文中使用之《，可以酵素方式分裂之連結基"一詞，係 指不安分解鏈結’其可被_或多種酵素降解。 於本文中使用之'纖維變性”或"纖維化病症"術語係指 跟隨在急性或慢性發炎之後，且係與細胞及/或膠原之異常 蓄積有關聯之症狀，並包括但不限於個別器官或組織之纖 維變性’譬如心臟、腎臟、關節、肺臟或皮膚，及包括— 些病症，譬如自發性肺纖維變性與隱原纖維化肺胞炎 ㈣人，”類花生酸:纖維變性肺病中之介體與治 療標 L 6W (Lond). 2005 年 6 月；1〇8⑹：479别]。 ”醫源性”-詞係意謂因醫學或手術療法所造成或使其惡 化之白三稀素依賴性或白三烯素所媒介之症狀、病症或疾 病。 、 "炎性病症”-詞係指其特徵為一或多種以下徵候之疾病 或症狀’疼痛（廣你㈣’來自有毒物質之產生與神瘦之刺 激）、熱（賴㈣十來自&管擴張）、發紅（縣㈣十 來自血管擴張與增加之血流）、腫脹（㈣，來自流體之過 度流入或限制流出）及功能喪峰_·〇/_，其可為部份或 完全、暫時或永久）。發炎係採取多種形式，且包括但不限 於下列一或多種之發炎：急性、黏連、萎縮、黏臈炎、炉 性、硬性、擴散、散佈性、滲出、纖維蛋白性、纖维化又 病灶、肉芽腫、增生、肥大、組織間隙、轉㈣、壞死、 閉基、實質性、塑性、產出性、增生性、假膜性、腹性、 硬化性、漿液成形性、漿液性、單純、、 悉性、化 116131 -68 - 200804277 濃性、毒性、外傷性及/或潰蕩性。炎性病症進一步包括而 不受限於會影響以下者，血管 ^^而 々々r奶#* 動脈火、顳動脈炎）；關 即（關即炎·結晶性、骨、牛虔、龜 皮癬、反應性、風濕性 氏）；胃腸道（疾病）；皮膚（皮膚炎 、 統性紅斑狼·瘡）[Harris〇n氏内 ^ '、 ⑽人；McCW腿出版社]，弟16版，編輯者― ”間質性膀胱炎"-詞係指特徵以腹不舒服，頻繁且時 常疼痛排尿之病症’其並非因解剖學上之異常、感毕、毒 t Μ Γ, m ^ ^ [BoucMo^e Κ ^ , ^ ^ 三浠素m受體拮抗劑蒙帖路卡斯特（m〇nteiukast)用於治療間 質性膀胱炎，，，J C/ra/ 2001 ; 166 : 1734]。 於本文中使用之"白三稀素驅動介體"一詞係指能夠在病 患中被產生之分子，其可由於過度產生細胞之白三稀素刺 激所造成，僅舉财之’ #如LTB4、叫、吨、半脱胺酿 基白三烯素、單細胞炎性蛋白質_]α)、間白a球活素_8 (IL-8)、間白血球活素_4 (IL_4)、間白血球活素-i3卬、單 細胞化學吸引劑蛋白質（MCP—D、可溶性胞内黏連分子 (SlCAM;可溶性ICAM)、髓過氧合酶（Mp〇)、嗜伊紅體過氧 合酶_)，及-般發炎分子，譬如間白血球活素_6㈣）、 C-反應性蛋白質（CRP)及血清澱粉狀蛋白a蛋白質（saa)。 於本文中使用之白二烯素相關介體"一詞係指能夠在病 患中被產生之分子，其可由於過度產生細胞之白三烯素刺 激所造成，僅舉例言之，譬如LTB4、LTC4、LTE4、半胱胺醯 基白三烯素、單細胞炎性蛋白質（ΜΙρ_1α)、間白血球活素_8 116131 -69- 200804277 白血球活素-13 (IL-13)、單 、可溶性胞内黏連分子 (IL-8)、間白血球活素-4 (IL-4)、間 細胞化學吸引劑蛋白質（MCP-1) (sICAM ;可溶性 ICAM)、髓 )鲥尥虱合酉母（MP〇)、嗜伊紅體過氧 合酶（EPO)，及一般發炎分子，孽 s如間白jk球活素-6 (Jl_6)、 C-反應性蛋白質(CRP)及血清澱粉狀蛋白A蛋白質(SAA)。 於本文中使用之”白三稀素依賴性”一詞，係指於一或多 種白三烯素不存在下，不會菸；、丁人+ 个曰^生或不會發生達相同程度之 症狀或病症。 於本文中使用之，，白三烯素所媒介”一詞，係指於白三稀 素不存在下可能發生，但於—或多種白三烯素存在下可發 生之症狀或病症。 於本文中使用之”白三烯素回應性病患，，一詞係指已藉由 以下方式確認之病，t，無論是FLAP^純㈣H目^ 或-或多齡白三烯素途徑中之其他基因之定基因型，及/ 或藉由病患之形成表現型，無論是藉由對另一種白三烯素 調制劑之先前陽性臨床回應’僅舉例言之，係包括吉留通 (zitoonXZyflM)、蒙帖路卡斯特（m〇ntelukast)(singuiairTi；)、並 朗路卡斯特（praniukastX〇nonTM)、雜p夫路卡斯特（缝丨㈣ (ACC〇lateTM) ’及/或藉由其白三烯素驅動介體之分佈形態， 該介體係顯示炎性細胞之過度白三烯素刺激，其可能會有 利地回應白三烯素調制劑療法。 Π套件”與”製造物件”術語係作為同物異名使用。 於本文中所揭示化合物之”新陳代謝產物，，係為當該化合 物被生物代謝時所形成該化合物之衍生物。，，活性新陳代謝 116131 -70- 200804277 產物’’ 一詞係指當該化合物被生物代謝時所形成該化合物 之生物活性衍生物。於本文中使用之”經生物代謝，，一詞係 才曰特定物質藉由生物體改變所藉用過程之總和（包括作不 限於水解反應與藉酵素催化之反應）。因此，酵素可對化人 物產生特定結構改變。例如，細胞色素P45〇會催化多種氧 化與還原反應，然而脲哲二石粦酸葡萄糖盤酸基轉移酶會催 化經活化醛糖酸分子之轉移至芳族醇類、脂族醇類、羧酸 類、胺類及自由態氫硫基。關於新陳代謝作用之進一步資 讯可侍自治療學之藥理學基礎，第9版，尬&㈣·拙1 (19%)。 於本文中所揭示化合物之新陳代謝產物，可無論是藉由化 “勿對佰主之投藥’及得自宿主之組織試樣之分析，或藉 由化合物以肝細胞於活體外 这私π山， /曰 股外之培養，及所形成化合物之分 析而確認。兩種方法均為此項技藝中所習知。 上於本文中使用之_ _詞係意謂與標的交互作用，無 論是直接或間接，以改變栌 …、 又义铩的之活性，僅舉例言之，係 括提昇標的之活性，抑制# '、 制私的之活性，限制標的之 延長標的之活性。 ^ 於本文中使用之”調制劑”一 总〇 & ^ ^ u d，係指無論是直接或間接 與標的交互作用之分子。夺 ^ ^ 1 又反作用包括但不限於催動劑盥 拮抗劑之交互作用。 〃 於本文中使用之”神細吝4 — ^ . .t ^^ 、、二產生疾病”或"神經系統病症"術 语，係指會改變腦部、脊@ %或末梢神經系統之結構或功能 之症狀，已括但不限於阿 ^ ^ ^ , 吁涵，母默氏疾病、大腦水腫、大 月自、纟巴血、多發性硬化、神妳 二/ 、巴金生氏病，於純或手術 116131 71 200804277 外傷後所發現者（包括手術後認知機能障礙與脊髓或腦幹 損傷），以及病症之神經病方面，譬如變性盤疾病與坐骨神 經痛。頭字語nCNSn係指中樞神經系統（意即腦部與脊髓） 之病症[Sugaya K等人，”於阿耳滋海默氏疾病上之新穎消炎 治療策略 ' Jpn J Pharmacol· 2〇QQ 年 2 月;82(2) : 85-94 ; Yu G1 等 人，π蒙帖路卡斯特（montelukast)半胱胺隨基白三稀素受體-1 拮抗劑，劑量-與時間-依賴性地保護以抵抗老鼠中之局部 大腦絕血，，，痹逻學.2005 年1 月；73(1): 31-40. Epub 2004 年 9 月27日；[Zhang WP等人，”〇NO-1078白三烯素受體拮抗劑對 於大白鼠中局部大腦絕血之神經保護作用π[cto 2002 年 10 月；23(10) : 871-7]。 於本文中使用之π眼睛疾病’’或”眼部疾病”術語，係指會 影響一或兩個眼睛，以及潛在地影響周圍組織之疾病。眼 睛或眼部疾病包括但不限於結合膜炎、視網膜炎、鞏膜炎、 葡萄膜炎、過敏性結合膜炎、春季結合膜炎、乳頭狀結合 膜炎[Toriyama S·，π白三烯素Β4受體拮抗劑對於大白鼠中實 驗自身免疫葡萄膜視網膜炎之作用π， 2000 年 6 月；104(6) : 396-40 ; [Chen F 等人，，，S 抗原葡萄 膜視網膜炎以脂氧合酶與環氧合酶抑制劑之治療π， Qp/2i/2a/mzt 及叹 1991 ; 23(2) : 84-91]。 於本文中使用之所謂π藥學上可接受”係指一種物質，譬 如載劑或稀釋劑，其不會消除化合物之生物學活性或性 質，且係為相對較無毒性，意即該物質可被投予個體，而 不會造成不期望之生物學作用，或不會以有害方式與組合 116131 -72- 200804277 物中所包含之任何成份交互作用。 ,:、 可接又之鹽一同係指化合物之調配物，其不會 對其所技予之生物體造成顯著刺*，且不會消除該化合物 之生物學活性與性質。藥學上可接 所述之化合物與酸類反應而獲得， 酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲烷磺酸 受之鹽可經由使本文中 該酸類譬如鹽酸、氫溴 、乙烷磺酸、對-甲苯磺 之鹽亦可經由使本文中所述之 譬如銨鹽，鹼金屬鹽，譬如鈉 舞或鎂鹽，有機鹼譬如二環己 酸、柳酸等。藥學上可接受 化合物與驗反應以形成鹽， 或鉀鹽，鹼土金屬鹽，譬如 基月女、N-甲基-D_葡萄糖胺、參（經甲基）甲胺之鹽，及與胺基 酸類譬如精胺酸、離胺酸等之鹽，或藉由此項技藝中已知 之其他方法獲得。 於本文中使用之”醫藥組合” -詞係意謂由於-種以上活 成伤之心合或合併所造成之產物，1包括該活性成份之 固定與非固定組合兩者^ ”固定組合"一詞係意謂活性成 伤’例如任何式(A)、式⑼、式(c)、式(D)、式(F)或式⑻ 化合物共作用劑，係以單—實體或劑量形式同時投予 病患。’’非固定組合” 一詞係意謂活性成份，例如任何式 ㈧、式⑻、式（C)、式（D)、式（F)或式（H)化合物，與共作 用劑，係以個別實體投予病患，無論是同時、共同或相繼， 未具有特定介入時間限制，其中此種投藥係在病患身體中 提供該兩種化合物之有效含量。後者亦適用於雞尾酒療 法，例如三種或更多種活性成份之投藥。 π醫藥組合物π —詞係指任何式（A)、式（B)、式（c)、式（D)、 116131 -73- 200804277 式（F)或式（Η)化合物，與其他化學成份之混合物，該成份譬 如載劑、安定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑及/ 或賦形劑。此醫樂組合物有助於該化合物對生物體之投 藥。投予化合物之多種技術係存在於此項技藝中，包括但 不限於·靜脈内、口腔、氣溶膠、非經腸、眼部、肺及局 部投藥。 月’j體樂物"係指會在活體内轉化成母體藥物之藥劑。前 體藥物經常是有料’因在一些狀況中，其可比母體藥物 更易於投藥。其可例如藉口服投藥而為生物可利用，然而 母體則否。前體藥物亦可在s藥組合物中具有經改良之溶 解度，勝過母體藥物。前體藥物之實例而非限制，係為任 何式（A)、式⑹、式（C)、式⑼、式（F)或式⑻化合物，其 係以醋（，，前體藥物，，）投予，以幫助傳送越過細胞膜，於此處 水溶解度係^利於移純，但其接著仙代謝方式水解成
敌酸，為活性實體，—H A “ HA rVt A S在細胞内部’於此處水解度係為 有利的。前體藥物之另一項實例可為經結合至酸基之短肽 (聚胺基酸），其中肽係經生物代謝，以顯現出活性部份具 團。 於本文中使用之”呼吸道东佐，， 遏疾病一同係指會影響涉及呼吸 器官之疾病，該器官譬如鼻子、喉嘴、喉部、氣管、枝氣 管及肺臟。啤吸道疾病包括但不限於氣喘、成人呼吸困難 徵候蒸與過敏性(外因性)氣喘、非過敏性(内因性风喘： 急性嚴重氣喘、慢性氣喘、臨床氣喘、夜間氣喘、過敏原 所引致之氣喘、阿斯匹靈敏感性氣喘、運動所引致之氣喘: 116131 •74- 200804277 等二氧化碳換氣過度、兒童展開氣喘、成人展開氣喘、咳 择人艾型氣喘、職業性氣喘、類固醇抗藥性氣喘、季節性氣 喘、季節性過敏性鼻炎、常年過敏性鼻炎，慢性阻塞肺病， 包括慢性枝氣管炎或氣腫、肺高血壓、組織間隙肺纖維變 性及/或氣道發炎與膽囊纖維變性，及缺氧[Evans JF，，，於過 敏性鼻炎中之半胱胺醯基白三烯素（c%lt)途徑f，，薄縻變麈 及I #2005 ; 54 : 187-90] ; Kemp JP·，"用於治療氣喘之白三烯 素受體拮抗劑，，52000年4月；3(4) ·· 430_41 ; G等 人，’’兩種不同白三烯素受體拮抗劑蒙帖路卡斯特 (montdukast)與雜呋路卡斯特（zaflrlukast)對於生命品質之作 用：I2-週隨機研究，，』/㈣祕户⑽綱诗叫2月；μ⑹·· 病患”或't、者”術語係涵蓋哺乳動物與非哺乳動物。哺
H療，，或”治療作業”術語 候，預防其他病徵，改善或 抑制疾病或症狀，你1如渴制 具體實施例中，哺乳動物為人類
% ^正狀，例如遏制 造成疾病或症狀之 116131 -75. 200804277 退化’舒解因該疾病或症狀所造成之症狀，或停止疾病或 症狀之徵候，無論是以預防方式及/或治療方式。、3 本文中所述方法與組合物之其他目的、特徵及優點將自 下文詳述而變得明瞭。但應明瞭的是，該詳述與特殊實例， 雖然指示特殊具體實施例，但僅以說明方式給予，因在本 發明精神與範圍内之各種改變與修正，將為熟諳此藝者: 此詳細說明而明瞭。本文中所引用之所有參考資料，包括 專利、專利申請案及刊物，均據此以其全文併於本文供夂 考。 〜 發明詳述 說明性生物學活性 白三烯素（LT)為有效收縮與炎性介體，藉由花生四稀酸 自細胞膜之釋出，且藉由脂氧合酶、^脂氧合酶活化蛋 白、LTA4水解酶及LTC4合成酶之作用轉化成白三烯素而產 生。白二烯素合成途徑或5_脂氧合酶途徑係涉及一系列酵 素反應，其中花生四烯酸係被轉化成白三烯素ltB4，或半 胱胺醯基白三烯素，LTC4、LTD4&LTE4。此途徑主要係發生 在核被膜，且已被描述。參閱，例如w〇〇d，jW等人，7 178 ： 1935-1946, 1993 ； Peters-Golden, Am. 1 Respin Crit Care Med. 157 : S227-S232, 1998 ; Drazen等人編著，於氣喘中之五種脂氧 合酶產物，於健康與疾病系列中之肺臟生物學，第i2〇卷， 第1，2及7章，Marcel Dekker公司NY，1998。專用於白三烯素合 成途徑之蛋白質成份，包括5_脂氧合酶（5-L〇)、孓脂氧合酶 活化蛋白、LTA4水解酶及LTC4合成酶。白三烯素之合成已 116131 -76- 200804277 被描述於文獻中，例如Samuelsson等人，220，568-575, 1983 ; Peters-Golden，π5-脂氧合酶途徑之細胞生物學” dm CWi Care MM 157 : S227-S232 (1998)。白三烯素係藉由不同細 胞，包括嗜伊紅細胞、嗜中性白血球、嗜驗細胞、淋巴細 胞、巨噬細胞、單細胞及肥大細胞，直接合成自花生四烯 酸。過量LTA4，例如得自經活化之嗜中性白血球，可藉由 跨細胞途徑進入細胞中。身體中之大部份細胞具有LTA4水 解酶，因此可產生ltb4。血小板與内皮細胞具有ltc4合成 酶，故當藉由跨細胞途徑，以LTA4呈現時，可製造LTC4。 花生四烯酸為多不飽和脂肪酸，且主要存在於身體細胞 之細胞膜中。於來自細胞外部之炎性刺激呈現時，係釋出 鈣，且結合至磷脂酶A2(PLA2)與5-LO。細胞活化作用會造成 ?1^2與5-LO從細胞質至内質網及/或核細胞膜之移位作用， 其中於FLAP存在下，所釋出之花生四烯酸係經由5-HPETE 中間物轉化成環氧化物LTA4。依細胞類型而定，LTA4可立 即藉由核結合之LTC4合成酶轉化成LTC4，或藉由細胞溶質 性LTA4水解酶之作用轉化成LTB4°LTB4係藉由仍尚未經特徵 鑒定之輸送子自細胞輸出，且可活化其他細胞，或其被製 造於其中之細胞，經由高親和力結合至兩種G蛋白質偶合 受體（GPCR)之一，意即 BLT^R^ BLT2R。LTC4係經由 MRP-1 陰 離子泵輸出至血液，且藉由麩胺醯轉肽酶之作用迅速地 轉化成LTD4，然後LTD4係藉由二肽酶之作用轉化成LTE4。 LTC4、LTD4及LTE4係總稱為半胱胺醯基白三烯素（或以前稱 為過敏性反應之缓慢反應物質，SRS-A)。半胱胺醯基白三 116131 -77- 200804277 烯素會活化其他細胞，或其被製造於其中之細胞，經由高 親和力結合至兩種GPCR之一，意即CysLTiR或CysLT2R。 CysLTi受體係被發現於人類氣道嗜伊紅細胞、嗜中性白血 球、巨噬細胞、肥大細胞、B-淋巴細胞及平滑肌中，且會 引致枝氣管縮小。Zhu等人，dm /及叫咖Ce// Mo/所〇/ Aug 25 (2005)。CysLT2受體係位於人類氣道嗜伊紅細胞、巨噬細胞、 肥大細胞人類肺血管分佈中，Figueroa等人，Clin Exp Allergy 33 : 1380-1388 (2003)。 白三烯素在疾病或症狀中之涉入 白三浠素在疾病中之涉入係詳細描述於文獻中。參閱， 例如 Busse，C/z>7· Exp. 26 : 868_79，1996 ; O’Byrne，111 (補 充 2) : 27S-34S，1977 ; Sheflell，F.D·等人，//βα而c〜，40 : 158-163, 2000 ; Klickstein 等人，J C/z>7. /m^st·，66 : 1166-1170，1950 ; Davidson 等人，dw?· ZXs··，42 : 677-679, 1983。白三稀素會在人類皮 膚中產生顯著炎性回應。關於白三烯素涉入人類疾病中之 註據，係被發現於牛皮癬中，其中白三烯素已在牛皮癬損 傷中被檢出（Kragballe 等人，drc/2. Dermato/.，119 : 548-552, 1983)。 例如，炎性回應已被指出會反映出局部血管中之三種變 化類型。初期變化為增加血管直徑，其會造成增加局部血 流，且導致增加之溫度、發紅及降低血流速度，尤其是沿 著小血管之表面。第二種變化是作為血管内襯之内皮細胞 之活化作用，以表現黏連分子，其會促進循環白血球之結 合。經減緩血流與所引致黏連分子之組合，允許白血球連 附至内皮，且潛移至組織中，此為一種稱為外滲之過程。 116131 -78- 200804277 此等變化係被藉由經活化巨噬細胞所產生之細胞活素與白 三稀素所引發。-旦發炎已開始，被吸引至感染位置之第 -種細胞-般為嗜中性白血球。其接著為單細胞，兑奋八 化成更多組織巨嗟細胞。在發炎後期，其他白血球，= 嗜:紅細胞與淋巴細胞，亦會進入受感染位置中。在局部 血管中之第三種主要變化是增加血管渗透性。代替被緊: 地接合在-起，作為血管壁内襯之内皮細胞變成分離，^ 致流體與蛋白質自血液離開，及其局部蓄積在組織中（參閱 janeway等人，免疫生物學：於健康與疾病中之免疫系統，第 5 版，Garland 出版，New York，2001) 〇 ltb4會產生經單離氣管與肺臟主質之相對較弱收縮作 用，且此等收縮作用係部份被環氧合酶之抑制劑阻斷，這 指出收縮作用係為前列腺素之釋出所續發。但是，LTB4已 被註實係為對於嗜伊紅細胞與肥大細胞之原始粒子之有4效 向化性劑’且LTB4受體助_/_被騎老鼠係縣護而免於 嗜伊紅發炎與τ'細胞所媒介之過敏性氣道反應過敏性。 Miyahara ^ A J Immunol 174 ： 4979-4784 ； (Weller ^ Exp Med 201 ·· 1961-1971 (2005)。 白三稀代與D4為有效平滑肌收縮劑，在多種物種包括 人類中，促進枝氣管縮小（Dahlen等人，We，288: 484_4% 測）。此等化合物具有深遠血液動力作用，使冠狀血管挾 縮，及造成降低心臟輸出效率（M瞻e等人，於 立勒子中，由 R. Levi 與 r.d. Krell 編著，^ New Y〇rk Acad sd. H333，聰）。但是，白三烯素亦充作血管緊縮劑，對 116131 -79- 200804277 不同血管床有顯著差異存在。有報告指出白三烯素會助長 心肌絕血後之心臟再灌注損傷（Barst與Mullane，J. jP/^削⑻〇/.，114 : 383-387，1985 ; Sasaki 等人，及從，22 : 142-148, 1988)。LTC4與LTD4會直接增加血管滲透性，可能是 藉由促進微血管内皮細胞之回縮，經由CysLT2受體及可能是 其他尚未確定之CysLT受體之活化作用[Lotzer等人drieWaye/er TT^ramZ) 1¾% 23 : e32-36· (2003)] 〇 LTB4 係在兩種動脈粥瘤硬 化性老鼠模式，意即低密度受體脂蛋白受體缺乏(LDLr-/-)與 載脂蛋自E-缺乏（ApoE-/-)老鼠中，加強動脈粥瘤硬化性進展 (Aiello 等人，TTzramZ? 所〇/ 22 : 443-449 (2002); Subbarao 等人，772ram6 所<9/ 24: 369-375 (2004); Heller 等人，C7rcw/油·⑽112 : 578-586 (2005)。LTB4亦已証實會增加人 類單細胞化學吸引劑蛋白質（MCP-1)，其為動脈粥瘤硬化性 進展之一種已知增強劑（Huang等人5ζ·ο/ 24 : 1783-1788 (2004) 〇 FLAP在白三烯素合成途徑中之角色係為顯著的，因為 FLAP與5-脂氧合酶協力進行白三烯素合成途徑中之第一個 步驟。因此，，白三烯素合成途徑係提供多種標的，供可用 於治療白三烯素依賴性或白三烯素所媒介疾病或症狀之化 合物用，舉例言之，係包括血管與炎性病症、增生疾病與 非癌性病症。 使用本文中所述方法、化合物、醫藥組合物及藥劑治療 之白三烯素依賴性或白三烯素所媒介之症狀，包括但不限 於骨質疾病與病症、心血管疾病與病症、炎性疾病與病症、 116131 -80- 200804277 皮膚疾病與病症、眼部疾病與病症、癌症及其他增生疾病 與病症、呼吸道疾病與病症及非癌性病症。 治療選擇 已知白三烯素會助長患有氣喘病患之氣道發炎。CysLT! 受體拮抗劑，譬如蒙帖路卡斯特（montelukast)(SingulairTM)已被 言正實在氣喘與過敏性鼻炎上有效[Reiss等人drc/z //7妙/7 Μβ 158 : 1213-1220 (1998) ; Phillip 等人 C/z>7 及φ 32 : 1020-1028 (2002)]。CysLT^ R拮抗劑普朗路卡斯特（pranlukast)(OnonT M)與雜 吱路卡斯特（zafirlukast)(AccolateTM)亦已被f正實在氣喘上有 效。 多種藥物已被設計，以抑制白三烯素形成，包括5-脂氧 合酶抑制劑吉留通（zileuton)(ZyfloTM)，已Ί正實在氣喘上之功 效，Israel 等人 dw? Μβ 119 : 1059-1066 (1993)。5-月旨氧合酶 抑制劑ZD2138在抑制由於阿斯匹靈所引致氣喘所造成之 FEV1 下降上，顯示功效，Nasser 等人，Thorax，49 ; 749-756 (1994) 。下列白三烯素合成抑制劑已在氣喘上証實功效：MK-0591， 5-脂氧合酶活化蛋白（FLAP)之專一抑制劑，Brideau等人，Ca. J· 70 : 799-807 (1992)，MK-886，5-脂氧合酶活 化蛋白（FLAP)之專一抑制劑’ Friedman等人dm 及叫咖D/又， 147: 839-844 (1993)，及 BAY X1005，5-脂氧合酶活化蛋白（FLAP) 之專一抑制劑，Fructmann等人，襄翁作居38 : 188-195 (1993)。 FLAP抑制作用將降低來自單細胞、嗜中性白血球及其他 涉及血管發炎細胞之LTB4，於是降低動脈粥瘤硬化性進展。 FLAP抑制劑MK-886已被証實會在豬頸動脈損傷模式中降 116131 -81 - 200804277 低血管造形術後血管緊縮回應，Provost等人 123 : 251-258 (1998)。MK-886亦已被証實會在内皮損傷之大白 鼠光化學模式中壓抑股動脈血管内膜增生，Kondo等人 TTzramZ? ifoemost 79 : 635-639 (1998)。5-脂氧合酶抑制劑吉留通 (zileuton)已被証實會在老鼠模式中降低腎絕血，Nimesh等人 她/ 尸/7_ 66 : 220-227 (2004)。 FLAP調制劑已被使用於治療多種疾病或症狀，僅舉例言 之，係包括（i)發炎（參閱，例如Leff AR等人，”白三烯素之發 現與抗白三烯素劑之發展’’，d朋AiAma /mm謂〇/ 2001 ; 86 (補充1) 4-8 ; Riccioni G等人，π在使用抗白三烯素藥物之療法 上之進展 ’’，dm2 C/h kZ? 5bz·· 2004, 34(4) : 379-870 ; (ii)呼吸道疾 病，包括氣喘、成人呼吸困難徵候簇與過敏性（外因性）氣 喘、非過敏性（内因性）氣喘、急性嚴重氣喘、慢性氣喘、 臨床氣喘、夜間氣喘、過敏原所引致之氣喘、阿斯匹靈敏 感性氣喘、運動所引致之氣喘、等二氧化碳換氣過度、兒 童展開氣喘、成人展開氣喘、咳嗷變型氣喘、職業性氣喘、 類固醇抗藥性氣喘、季節性氣喘（參閱，例如Ricdoni等人， d肌 C/k. ZM· 5W·，v34, 379-387 (2004)) ; (iii)慢性阻塞肺病，包括 慢性枝氣管炎或氣腫、肺高血壓、組織間隙肺纖維變性及/ 或氣道發炎及膽囊纖維變性（參閱，例如Kostikas K等人， π在患有COPD與氣喘之病患中呼出之呼吸冷凝液與痰上層 清液中之白三烯素Β4"，2004 ; 127 : 1553-9) ; (iv)在疾病或 症狀中增加之黏膜分泌物及/或水腫（參閱，例如Shahab R等 人，π前列腺素、白三稀素及常年鼻炎n，(9ίο/.，2004 ; 116131 -82- 200804277 118 ; 500-7) ; (v)血管緊縮、動脈粥瘤硬化及其後遺症心肌絕 血、心肌梗塞、主動脈瘤、脈管炎及中風（參閱，例如Jala 等人，7>肌iy z>2 /mmz#7〇/·，v25, 315-322 (2004)與 Mehrabian 等人，Cwrr· vl4, 447-457 (2〇03)) ; (vi)在器官絕血及 / 或内毒素 休克後降低器官再灌注損傷（參閱，例如Matsui N等人，”5-脂氧合酶抑制劑阿地西§昆（ardisiaquinone) A對於大白鼠中肝 絕血-再灌注損傷之保護作用n，P/anto MM· 2005年8月； 71(8): 717-20) ; (vii)降低血管之挟縮（參閱，例如 Stanke-Labesque F等人，π以MK-886抑制白三烯素合成會在L-NAME-治療之大 白鼠中預防血壓上升，且降低正腎上腺素引起之收縮作用 ’’，JP/zarmaco/· 2003 年 9 月；140(1) : 186-94) ; (viii)降低或預防 血壓增加（參閱，例如Stanke-Labesque F等人，'’以MK-886抑制 白三烯素合成會在L-NAME-治療之大白鼠中預防血壓上 升，且降低正腎上腺素引起之收縮作用n，⑽9/. 2003 年9月；140(1) : 186-94，與Waldi L等人，”新穎半胱胺醯基-白三烯素受體亞型在人類肺動脈平滑肌中之藥理學証據’，， 2002 年 12 月；137(8) : 1339-45) ; (ix)預防嗜伊紅 細胞及/或嗜驗細胞及/或樹突細胞及/或嗜中性白血球及/ 或單細胞添補（參閱，例如Miyahara N等人，”白三烯素B4受 體-1為CD8+ 丁細胞與氣道高回應性之過敏原所媒介添補所 必須 ’’，//Twm⑽/· 2005 年 4 月 15 日；174(8) : 4979-84);⑻異常骨 質改、耗損或增進，包括骨質缺乏、骨質疏鬆症、柏哲德 氏病、癌症及其他疾病（參閱，例如Anderson GI等人，π白三 烯素功能之抑制可在骨質細胞分化與活性上調制微粒子所 116131 -83 - 200804277 引致之改變 ’，，5幻Mater 及烈.2001 ; 58(4) : 406-140 ; (xi)眼睛 發炎與過敏性結合膜炎、春季角膜結膜炎及乳頭狀結合膜 炎（參閱，例如 Lambiase 等人，drc/z. vl21，615-620 (2003) ) ; (xii) CNS病症，包括但不限於多發性硬化、巴金生 氏病、阿耳滋海默氏疾病、中風、大腦絕血、視網膜絕血、 手術後認知機能障礙、偏頭痛（參閱，例如de Souza Carvalho D 等人，π於童年與青春期中之氣喘加上偏頭痛：使用白三烯 素受體拮抗劑之預防利益π，//從而ck 2002年11-12月；42(10): 1044-7 ; Sheftell F等人，π在偏頭痛預防上之蒙帖路卡斯特 (Montelukast):白三烯素改變劑之潛在角色n，2000年2 月；40(2) : 158-63) ; (xiii)末梢神經病/神經病原性疼痛、脊髓 損傷（參閱，例如Akpek EA等人，11在實驗急性脊髓損傷中腺 苷治療之研究·對於花生四烯酸新陳代謝產物之作用·’， 办加已1999年1月15日；24⑺：128-32)、大腦水腫及頭部傷害； (xiv)癌症，包括但不限於胰癌及其他固體或血液學腫瘤（參 閱，例如 Poff 與 Balazy，CWr· Drwg 及叹尬 v3，19-33 (2004) ，與Steele等人，癤症诸斤苈學與贸啟，v8，467-483 (1999) ; (xv)内毒素休克與敗血性休克（參閱，例如Leite MS 等人，”在消耗富含橄欖油膳食之老鼠中，於脂多糖所引致 内毒素休克後增加存活之機制π，劭沉太2005年2月；23⑺： 173-8) ; (xvi)風濕性關節炎與骨關節炎（參閱，例如Alten R等 人，’’在患有風濕性關節炎之病患中藉由BIIL 284新穎長效 LTB4受體拮抗劑抑制白三稀素B4-所引致之CD11B/CD18 (Mac-Ι)表現 π，乂⑽ 2004 年 2 月；63(2) : 170-6) ; (xvii) 116131 -84- 200804277 預防增加之GI疾病，僅舉例言之，係包括慢性胃炎、嗜伊 紅胃腸炎及胃運動神經機能障礙（參閱，例如Gyomber等人，J Gastroenterol Hepatol, vll5 922-927 (1996) ； Quack I 等人 5MC vl8,24 (2005) ; Cuzzocrea S 等人，”5-脂氧合酶會經過 調節黏連分子表現與嗜中性白血球潛移而調制結腸炎n， 2005 年 6 月；85(6) : 808-22) ; (xviii)腎臟疾病，僅舉例言 之，係包括絲球體性腎炎、環孢素毒腎性腎絕血再灌注（參 閱，例如 Guasch 等人/從，v56，261-267 ; Butterly 等人，v57, 2586-2593 (2000) ; Guasch A等人”MK-591會急劇地恢復腎小球 大小選擇性且降低人類絲球體性腎炎中之蛋白尿π，幻丨知叮 /咐.1999 ; 56 : 261-7 ; Butterly DW等人π白三烯素在環孢素毒 腎性中之角色’’，沿办叮/咐· 2000 ; 57 : 2586-93) ; (xix)預防或治 療急性或慢性腎機能不全（參閱，例如Maccarrone Μ等人， π在血液透析病患中5-脂氧合酶之活化作用及相關細胞膜 脂過氧化作用，，，J dm iVep/zra/. 1999 ; 10 : 1991-6) ; (XX)第 II 型糖尿病（參閱，例如 Valdivielso 等人，vl6, 85-94 (2003) ; (xxi) 減少一或多種固體器官或組織内急性感染之炎性方面，譬 如具有急性腎盂腎炎之腎臟（參閱，例如Tardif Μ等人， L-651，392, ” 一種有效白三烯素抑制劑，控制大腸桿菌腎盂腎 炎中之炎性過程丨’，d油所化⑺6 ^ 1994年7月； 38(7) : 1555-60) ; (xxii)預防或治療涉及嗜伊紅細胞之添補或 活化作用之急性或慢性病症（參閱，例如Quack I等人π在年 輕女孩中之嗜伊紅胃腸炎-於蒙帖路卡斯特（montelukast)下 之長期緩解 n，5MC 2005 ; 5 ·· 24 ; (xxiii)預防或治 116131 -85- 200804277 療因非類固醇消炎藥物（包括選擇性或非選擇性環氧化酶 -1或-2抑制劑）所造成胃腸道之急性或慢性浸蝕疾病或運 動神經機能障礙（參閱，例如Mamsova IB等人，’’CysLTl受體阻 斷劑鈉蒙帖路卡斯特（montelukast)在大白鼠胃黏膜之阿斯匹 靈所引致損傷中之潛在胃保護作用π，五fop沿加 2002 ; 65 : 16-8，與Gyomber E等人，’’脂氧合酶抑制劑與白三 烯素拮抗劑在大白鼠潰瘍模式中對於急性與慢性胃出血性 黏膜損傷之作用"，//印故〇/.，1996，11，922-7)，及 Martin St等人，’’胃運動神經機能障礙：為嗜紅壁胃炎之成 因嗎？’’，五狀 你ra/· //φβίο/·，2005, 17 : 983-6 ; (xxiv)治療第 II型糖尿病（參閱，例如Valdivielso JM等人，”5-脂氧合酶活化 蛋白之抑制會降低糖尿病大白鼠中之蛋白尿/ 2003 年 1-2 月；16(1) : 85-94 ; Parlapiano C 等人，’’在具有糖尿病 之人們中，於糖原化血紅素與多形核白血球白三烯素B4釋 出間之關係 ’’，〜如 7?⑵ C7z>7 1999 年 10 月；46(1) : 43-5 ; (XXV)代謝徵候簇之治療，僅舉例言之，係包括家族性地中 海熱（參閱，例如Bentancur AG等人，”在家族性地中海熱中之 尿液白三烯素B4n，C/z>2 Exp划⑼mato/· 2004年7-8月；22(4補充 34) ·· S56-8 ;及（xxvi)肝與腎徵候簇之治療（參閱，例如Capella GL·，’’在肝與腎徵候簇預防與治療上之抗-白三烯素藥物”， Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids· 2QQ3 年 4 汽;68(4) : 263-5] 〇 FLAP之數種抑制劑已被描述（Gillard等人，CJ. Ρ/^ζ·ο/. P/wrmaco/,，67，456-464，1989 ; Evans 等人，Mo/ecw/ar P/zarmaco/·，40, 22-27，1991 ; Brideau 等人，Gm J· Musser 等人 116131 -86- 200804277
Med. Chem., 35? 2501-2524, 1992 ； Steinhilber, Curr. Med. Chem. 6(1) · 71-85, 1999 ； Riendeau, Bioorg Med Chem Lett., 15(14) ^ 3352-5, 2005 ； Flamand 等人，Mo/· P/zarmaco/. 62(2): 250-6, 2002 ; Folco 等人，乂 Respir, Crit. Care Med. 161(2 Pt 2) ： SI 12-6, 2000 ； Hakonarson, JAMA, 293(18) : 2245-56, 2005)。 白三婦素合成途徑抑制劑之確認 新穎FLAP抑制劑’其無論是單獨或併用其他藥物係為有 效，且其係造成最少負面副作用，其發展與測試係有利於 治療白三：^素依賴性或白三稀素所媒介之疾病或症狀。本 文中所述白三烯素合成途徑之抑制劑，可以此途徑之任何 步驟為標的，以預防或降低白三烯素之形成。此種白三烯 素合成抑制劑，舉例言之，可在FLAP或5-LO含量下抑制， 因此使各種產物在白三烯素途徑中之形成降至最低，於是 降低此種化合物可用於細胞中之量。白三烯素合成抑制劑 可以其結合至白三烯素合成途徑中之蛋白質之能力為基礎 而被確認。例如，FLAP抑制劑可以其結合至FLAP為基礎而 被確認。 化合物 式(A)化合物： 式（A)化合物，其藥學上可接受之鹽、藥學上可接受之N-氧化物、醫藥活性新陳代謝產物、藥學上可接受之前體藥 物及藥學上可接受之溶劑合物，會拮抗或抑制FLAP，且可 用以治療患有白三烯素依賴性或白三烯素所媒介症狀或疾 病之病患，該症狀或疾病包括但不限於氣喘、心肌梗塞、 116131 -87- 200804277 慢性阻塞肺病、肺高血壓、組織間隙肺纖維變性、鼻炎、 關節炎、過敏反應、牛皮癬、炎性腸疾病、成人呼吸困難 徵候簇、心肌梗塞、動脈瘤、中風、癌症、内毒素休克、 增生病症及炎性症狀。 於一方面，本文中所提供之化合物具有式（A)結構如下：
其中， Z係選自 Ν(&)、S(0)m、CR^CRi、-C三C-、CXRACCXRAL、 [C(R2 )2 ]n )2 Ο、OC^ )2 [C(R2 )2 ]n、[C(R2 )2 ]n Cd )2 S(0)m、 、[CXROACXRANRi、N^CXRA [C(R2)2]n、[C(R2 )▲〇[0：(& )2]n、[CXRAL^CXRA],、 -c(o)nr2-、-NR2C(0)-、-NR2C(0)0-、_oc(o)nr2_、 -s(o)2nr2 -、-CRi =N-N-、nr2 c(o)nr2 -、-oc(o)a、s(o)2nr2 或-NR2S(0)2-，其中各Ri係獨立為H、CF3或視情況經 取代之低碳烷基，且在相同碳上之兩個Ri可接合而形 成羰基（=0);及各R2係獨立為Η、OH、OMe、CF3或視 情況經取代之低碳烷基，且在相同碳上之兩個R2可接 合而形成羰基(=〇) ; m為0，1或2 ;各η係獨立為0，1，2 或3 ; Υ 為 Η、-C〇2H、四唑基、-NHS(=0)2R3b、S(=0)2N(R4)2、ΟΗ、 -OR3b、-QOXCVCs 氟烷基）、-C(〇)NHS(=0)2R3b、 -S(=0)2NHC(0)R4 、 CN 、 N(R4)2 、 -N(R4)C(0)R4 、 200804277 -C(-NR3)N(R4)2 ^ -NR4C(=NR3)N(R4)2 ^ -NR4C(=CR3)N(R4)2 > -C(0)NR4 C(=NR3 )N(R4 )2 > -C(0)NR4 C(=CR3 )N(R4 )2 ^ -C〇2 R3 b ^ <(〇)Κ4、<：0Ν(Κ4)2、-8Κ3ΐ3、-8(=0)Κ3ΐ5、-8(=0)2Κ31)、-Ι^_ 取代或未經取代之烷基）、-Li -(經取代或未經取代之 烯基）、-Li -(經取代或未經取代之炔基）、-1^ -(經取代 或未經取代之環烷基）、-1^ -(經取代或未經取代之雜 脂環族基團）、-(經取代或未經取代之雜芳基）、 -L!-(經取代或未經取代之芳基）或-L! -C(=NR4)N(R4)2、 -L1-NR4C(=NR4)N(R4)2 ^ -L1-NR4C(=CR3)N(R4)2 ； 其中h為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取 代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔 基、經取代或未經取代之雜脂環族基團、經取代 或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷 基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經 取代之雜烯基、經取代或未經取代之雜炔基或經 取代或未經取代之芳基； 其中各取代基為（LsRs)j，其中各Ls係獨立選自一個鍵 結、_〇-、-C(=0)-、_S-、-S(=0)-、-S(=0)2 -、_NHC(0)_、 -C(0)NH-、S(=〇)2NH-、-NHS(=0)2、-0C(0)NH-、 -NHC(0)O、-0C(0)0-、-NHC(0)NH-、-C(0)0-、-OC(O)-、 CVC6烷基、c2-c6烯基、-CVC6氟烷基、雜芳基、芳 基或雜脂環族基團；且各Rs係獨立選自Η、i素、 -N(R4)2、-CN、-N02、N3、_S(=0)2NH2、低碳烷基、 低碳環烷基、-c6氟烷基、雜芳基或雜烷基；其 116131 -89- 200804277 中 j 為 0, 1，2, 3 或 4 ; 各^ 係獨立選自 Η、-S(=0)2R8、-S(=0)2NH2-C(0)R8、-CN、 _N〇2、雜芳基或雜烷基； 各Rsb係獨立選自經取代或未經取代之低碳烷基、經 取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基； 各R4係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基； 或兩個R4基團可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環；或 R3b與R4可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環； R6為Η、L2_(經取代或未經取代之烷基）、(經取代或未 經取代之環;J:完基）、L2 -(經取代或未經取代之烯基）、 LH經取代或未經取代之環烯基）、L^(經取代或未經 取代之雜脂環族基團）、L2 -(經取代或未經取代之雜芳 基）或Ly(經取代或未經取代之芳基），其中L2為一個 鍵結、Ο、S、-S(=0)、-S(=0)2、C(O)、-CH(OH)、-(經 取代或未經取代之烷基）或-(經取代或未經取代 之-Cg稀基）， r7係選自 (i) LpX-I^-Gi，其中， L3為經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代 之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或 未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜脂 環族基團； X 為一個鍵結、0、-c(=〇）、-cr9(〇r9)、s、s(=〇)、 116131 -90 - 200804277 -S(=0)2、-NR9、-服9。(0)、-C(0)NR9、-S(=0)2NR9-、 -NR9S(=0)2、-0C(0)NR9-、-NR9C(0)0-、-CHNNO-、 -ON=CH-、-NR9C(0)NR9-、雜芳基、芳基、 -NR9C(-NR10)NR9- ^ -NR9C(=NR10)- ^ -C(-NR10)NR9-、-OCpNRi 〇 )-或-CpNRi 〇 )0-; L4為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取代 或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯 基、經取代或未經取代之炔基； G!為 Η、四唑基、_NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、，〇R9、 -c(=o)cf3、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、 CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR1())N(R9)2、 -NR9 C(=NR10)N(R9)2 、 -NR9C(-CR10)N(R9)2 、 -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2 、-co2r9、_c(o)r9、-con(r9)2、-sr8、-s(=o)r8、 -S(=〇)2R8、-L5<經取代或未經取代之烷基）、 -L5-(經取代或未經取代之烯基）、-L5-(經取代或 未經取代之雜芳基）或-l5 -(經取代或未經取代之 芳基），其中 L5 為-0C(0)0-、-NHC(0)NH_、 -NHC(0)0、-0(0)CNH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-〇C(〇）； 或Gi為W-G5，其中W為經取代或未經取代之芳基、 經取代或未經取代之雜脂環族基團或經取代或 未經取代之雜芳基，且G5為Η、四唾基、 -NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、ΟΗ、-OR8、-c(=o)cf3、 116131 -91 - 200804277 -c(o)nhs(=o)2r8、-s(=o)2nhc(o)r9、CN、N(R9)2、 -n(r9 )c(〇)r9、〇 )n(r9 )2、-nr9 〇 )n(r9 )2 > -NR9C(=CR10)N(R9)2 > -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -c(o)nr9c(=cr10)n(r9)2 、-co2r9 、-c(o)r9 、 -C〇N(R9)2、-SR8、-S(=0)R84-S(=0)2R8 ; 各R8係獨立選自經取代或未經取代之低碳烷基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或芊基； 各R9係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷 基、經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或 卞基，或兩個R9基團可一^起形成5-，6-，7-或8-貝 雜環；或R8與R9可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環， 及 各 R10 係獨立選自 Η、-S(=0)2R8、-S(=0)2NH2-C(0)R8、 - CN、-N02、雜芳基或雜烷基； (ii)L3-X-L4-G2，其中， L3為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取代 或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯 基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經 取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經 取代或未經取代之雜脂環族基團； X 為-NR9C(〇)、-C(0)NR9、-S(=0)2NR9-、-NR9S(=〇)2、 -〇C(0)NR9-、-NR9C(0)0-、·Οί=ΝΟ-、-ON=CH_、 -NR9C(0)NR9,、雜芳基、芳 *、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NIV、-OC(=NR10)-或 116131 -92- 200804277 -C(=NR10)〇-; L4為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取代 或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯 基、經取代或未經取代之炔基； 〇2為 Η、四唑基、-nhs(=o)2r8、S(=0)2N(R9)2、-OR9、 -c(=〇)cf3、-c(〇)nhs(=o)2r8、-s(=o)2nhc(o)r9、 CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、 -NR9 C(=NR10)N(R9)2 、 -NR9C(-CR10)N(R9)2 、 -C(0)NR9 C(=NR! o )N(R9 )2 > -C(0)NR9 C(=CR{ o )N(R9 )2 、-C02R9、-C(0)R9、-CON(R9)2、_SR8、-s(=o)r8、 -S(=0)2R8、-L5·(經取代或未經取代之烧基）、 -L5-(經取代或未經取代之烯基）、-L5-(經取代或 未經取代之雜芳基）或-L5-(經取代或未經取代之 芳基），其中 L5 為-0C(0)0-、-NHC(0)NH-、 -NHC(0)0、-〇(0)CNH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-oc(o); 或G2為W-G5，其中w為經取代或未經取代之芳基、 經取代或未經取代之雜脂環族基團或經取代或 未經取代之雜芳基，且G5為Η、四唑基、 -NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、ΟΗ、-OR8、-c(=o)cf3、 -c(o)nhs(=o)2r8、-s(=o)2nhc(o)r9、CN、N(R9)2、 -N(R9 )C(0)R9 > -C(=NR! 〇 )N(R9 )2 > -NR9 C(=NR! 〇 )N(R9 )2 、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、 -C(0)NR9 C(=CR! o )N(R9 )2、-co2r9、-c(o)r9、 116131 -93- 200804277 -c〇n(r9)2、-sr8、-s〇=o)r8 或-s(=o)2r8 ; 各R8係獨立選自經取代或未經取代之低碳烷基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或芊基； 各R9係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷 基、經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或 卞基，或兩個R9基團可一起形成5-，6-，7-或8-貝 雜環；或Rs與R9可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環， 及 各111()係獨立選自 Η、-S(=〇)2R8、-S(=0)2NH2-C(0)R8、 -CN、-N02、雜芳基或雜烷基； (iii)!^ -X-L4 -G3 ^ 其中， X 為一個鍵結、0、-C(=〇）、-cr9(or9)、s、-s(=o)、 -S(=0)2、、麗9。(0)、-C(〇)NR9、-S(=0)2NR9-、 -NR9S(=0)2、-OC(〇)NR9-、-NR9C(0)〇-、-CH=NO_、 -〇N=CH_、-NR9C(〇)NR9-、雜芳基、芳基、 -NR9 C(=NRi 〇 )NR_9 -、-NR9 C(=NRi 〇)-、-C(=NRi 〇 )NR_9 -、-OC^NRi 〇)-或-CpNRi 〇 )0-; L3為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取 代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代 之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代 或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜 芳基、經取代或未經取代之雜脂環族基團； L4為（經取代或未經取代之烯基）或（經取代或未經 取代之炔基）； 116131 -94- 200804277 G3 為 Η、四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、-OR9、 -C(=0)CF3、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、 CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR1())N(R9)2、 -NR9C(=NR10)N(R9)2 、 -NR9C(=CR10)N(R9)2 、 -C(〇)NR9C(=NR1{))N(R9)2、-C(0)NR9C(=CR1())N(R9)2 、-co2r9、-c(o)r9、-con(r9)2、-sr8、-s(=o)r8、 -S(=0)2R8、-L5-(經取代或未經取代之烷基）、 -L5-(經取代或未經取代之烯基）、-L5-(經取代或 未經取代之雜芳基）或-L5 -(經取代或未經取代之 芳基），其中 L5 為-0C(0)0-、-NHC(0)NH-、 -NHC(0)0、-0(0)CNH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-oc(o); 或G3為W-G5，其中w為經取代或未經取代之芳基、 經取代或未經取代之雜脂環族基團或經取代或 未經取代之雜芳基，且G5為Η、四嗤基、 -nhs(=o)2r8、S(=0)2N(R9)2、ΟΗ、-OR8、-c(=o)cf3、 -c(o)nhs(=o)2r8、-s(=o)2nhc(o)r9、CN、N(R9)2、 -N(R9 )C(0)R9 > -C(=NRj 〇 )N(R9 )2 > -NR9 C(=NRi 〇 )N(R9 )2 > -NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 > -C(0)NR9 C(=CR! o )N(R9 )2 、-co2r9 、-c(o)r9 、 -CON(R9 )2、-SRg、-S(=0)R8 或-S(=0)2 Rg， 各R8係獨立選自經取代或未經取代之低碳烷基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基； 各R9係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷 116131 -95- 200804277 基、經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或 芊基；或兩個R9基圑可一起形成5-，6-，7-或8-員 雜壞，或Rg與R9可一起形成5-，6-，7-或8-貝雜5哀’ 及 各111()係獨立選自 Η、-s〇o)2r8、-s(=o)2nh2-c(o)r8、 -CN、-N02、雜芳基或雜烷基； 或（iv)L3-X-L4-G4，其中， L3為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取代 或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯 基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經 取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經 取代或未經取代之雜脂環族基圑； X 為一個鍵結、0、-C(=0)、-CR9(OR9)、s、-s(=o)、 -S(=〇)2、-NR9、-NR9C(0)、-C(〇)NR9、-S(=0)2NR9-、 -NR9S(=0)2、-〇C(〇)NR9-、-NR9C(0)0-、-CH二NO、 -〇N=CH-、-NR9C(0)NR9-、雜芳基、芳基、 -NR^ C(~NR| q )NR^ - λ -NR9 C(~NR^ 〇)~ Λ q )NR^ - 、-OCbNRi 〇)-或〇 )0_ ; L4為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取代 或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯 基、經取代或未經取代之炔基； G4 為-CC^NRi 〇 )N(R9 )2 、 -NR9C(=NR10)N(R9)2 、 -NR9 CpCRi 〇 )N(R9 )2、-L5 -(經取代或未經取代之烷 基）、-L5-(經取代或未經取代之烯基）、-L5_(經取 116131 -96- 200804277 代或未經取代之雜芳基）或-l5 -(經取代或未經取 代之芳基），其中 L5 為-NHC(0)0-、-0(0)CNH-、 -(o)co_ 或-〇C(〇）； 或G4為-L5 -(經取代或未經取代之稀基）、-L5 -(經取代 或未經取代之雜芳基）或-L5-(經取代或未經取代 之芳基），其中 L5 為-NHC(0)0、-0(〇)CNH_、 -NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O); 或G4為W-G5，其中w為經取代或未經取代之芳基、 經取代或未經取代之雜脂環族基團或經取代或 未經取代之雜芳基，且G5為Η、四唑基、 -NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、ΟΗ、-OR8、-c(=o)cf3、 -C(0)NHS(=0)2R8 …S(=0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、 -N(R9 )C(0)R9 ^ -CC-NR! 0 )N(R9 )2 > -NR9 C(=NR! 〇 )N(R9 )2 > -NR9C(=CR10)N(R9)2 ' -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 λ -C(0)NR9 C(-CR! 0 )N(R9 )2 、-co2r9 、-c(o)r9、 -CON(R9)2、_SR8、-s(二0取8或名(二0)2R8 ; 各R8係獨立選自經取代或未經取代之低碳烷基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基； 各R9係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷 基、經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或 芊基；或兩個R9基團可一起形成5-，6-，7-或8-員 雜環；或118與119可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環， 及 各111()係獨立選自 Η、-S(=0)2R8、-S(=0)2NH2-C(0)R8 ' 116131 -97- 200804277 -CN、-N〇2、雜芳基或雜烧基； R5為Η、鹵素、-N3、-CN、-ON〇2、_l6•(經取代或未經取 代之Ci -Q烷基）、-L0-(經取代或未經取代之烯 基）、丄6_(經取代或未經取代之雜芳基）或丄經取代 或未經取代之芳基），其中L6為一個鍵結、〇、S、 -s(，、s(=〇)2、NH、C(0)、姻c(〇)〇、_〇c(〇)NH、 -NHC(O)、-NHC(0)NH-或-C(〇)NH ;
Rii 為 L7-L10-G6 ;其中 L7 為一個鍵結、_〇、-S、_s(=〇)、 _S(=〇)2、_NH、-c(0)、-C(0)NH、-NHC(O)、（經取代或 未經取代之Ci-Q烷基）或（經取代或未經取代之 細基）； L10為一個鍵結、（經取代或未經取代之烷基）、（經取 代或未經取代之環烷基）、（經取代或未經取代之環 稀基）、（經取代或未經取代之雜芳基）、（經取代或 未經取代之芳基）或（經取代或未經取代之雜脂環 族基團），且 〇6為 Η、CN、SCN、N3、N02、鹵素、〇R9、-C(=〇)CF3、 -C(=〇)R9、-SR8、-s(=o)R8、-s(=〇)2r8、N(R9)2、四唑 基、-丽S(=0)2R8、-S(=0)2N(R9)2、-c(〇)丽s(=〇)2R8、 _s(喝 2 ^c(o)r9、-中啊 G )n(r9 )2、视9 中啊 G )n(r9 )2、 -NR9C(=CR1G)N(R9)2、丄5_(經取代或未經取代之烷 基）、丄5 -(經取代或未經取代之稀基）、丄5 _(經取代 或未經取代之雜芳基）或丄5 -(、經取代或未經取代之 ^'基）’其中 L5 為-NHC(0)0、一NHc(〇)NH-、-0C(0)0-、 116131 -98- 200804277 -0C(0)NH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O); 或G6為W-G7，其中w為（經取代或未經取代之環烷 基）、（經取代或未經取代之環烯基）、（經取代或未 經取代之芳基）、（經取代或未經取代之雜脂環族基 團）或（經取代或未經取代之雜芳基），且G7為Η、 四唑基、-nhs(=o)2r8、s(=o)2n(r9)2、OH、-OR8、 -c(=o)cf3、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、 N(R9)2 、 -N(R9)C(0)R9 、 -C(=NR10)N(R9)2 、 -NR9C(=NR10)N(R9)2 、 -NR9C(=CR10)N(R9)2 、 -C(O)做9C(=NR10)N(R9)2、-C(〇)NR9C(=CR10)N(R9)2、 -C02R9、-C(0)R9、-CON(R9)2、-SR8、-s(=o)r8 或 -S(=0)2R8、-L5-(經取代或未經取代之烷基）、-L5-(經 取代或未經取代之烯基）、-l5-(經取代或未經取代 之雜烷基）、-l5-(經取代或未經取代之雜芳基）、 -L5-(經取代或未經取代之雜脂環族基團）或-L5-(經 取代或未經取代之芳基），其中L5為-NH、 -NHC(0)0、-NHC(0)NH-、-〇C(0)0_、-0C(0)NH-、 -NHC(O)、-C(〇)NH、-C(0)0 或-OC(O); 1112為1^8七9-1113，其中L8為一個鍵結、（經取代或未經取代 之Ci -c6烷基）或（經取代或未經取代之c2-c4烯基）；l9 為一個鍵結、〇、S、-S(=0)、S(=0)2、NH、C(O)、 -NHC(0)0、-0C(0)NH、-NHC(0)NH-、-0C(0)0-、-NHC(O)-、 -C(0)NH-、-C(0)0•或 _0C(0)- ; 3 為 H、（經取代或未經 取代之q-Q烷基）、（經取代或未經取代之C3-C6環烷 116131 -99- 200804277 基）、（經取代或未經取代之芳基）、（經取代或未經取 代之雜芳基）或（經取代或未經取代之雜脂環族基團）； 或R7與R12可一起形成4至8-員雜環。 在一項替代或進一步方面，本文中所提供之化合物具有 如下述之式（A)結構：
其中，Z 係選自 Nd)、S(0)m、CRfCK、-Ce C-、 )2 [c(r2 )2 ]n、[c(r2 )2 ]n )2 ο、oqRi )2 [c(r2 )2 ]n、 [C(R2 )2 ]n )2 s(o)m、s(o)m 〇:(〜)2 [c(r2 )2 ]n、[c(r2 )2 ]n cxh )2 、 、[C(R2)2]n 0[(：(& )2]n、、 -c(o)nr2-、-NR2C(0)-、-NR2C(0)〇-、-oc(o)nr2-、-S(0)2NR2_、 -CRfN-N-、NR2C(0)NR2-、-0C(0)0-、S(0)2NR2 或-NR2S(0)2-， 其中各Ri係獨立為H、CF3或視情況經取代之低碳烷基，且 在相同碳上之兩個Ri可接合而形成羰基（=0);及各R2係獨立 為Η、OH、〇Me、CF3或視情況經取代之低碳烷基，且在相 同碳上之兩個R2可接合而形成幾基（=0) ; m為0，1或2 ;各η 係獨立為0, 1，2或3 ; Υ 為 Η、-C02H、四唑基、-NHS(=0)2R3b、S(=0)2N(R4)2、ΟΗ、 -OR3b 、 -CPOXCVQ 氟烷基）、-C(0)NHS(=0)2R3b 、 -S(=0)2NHC(0)R4 > CN ^ N(R4)2 ^ -N(R4)C(0)R4 ^ -C(=NR3)N(R4)2 > -NR4 C(=NR3 )N(R4 )2、-NR4 C(=CR3 )N(R4 )2、-C(0)NR4 C(=NR3 )N(R4 )2 、-C(〇)NR4C(=CR3)N(R4)2、-C〇2R3b、-C(0)R4、-C0N(R4)2、-SR3b、 116131 -100- 200804277 -S(=0)R3b、-S(=〇)2Rsb、-Ll-(經取代或未經取代之烷基）、 -(經取代或未經取代之烯基）、丄H經取代或未經取代之 炔基）、-LH經取代或未經取代之環烷基）、丄厂(經取代或未 經取代之雜脂環族基團）、-Ll_(經取代或未經取代之雜芳 基）、4-(經取代或未經取代之芳基）或·Li_c(=nr4)n(R4、 4-服4C(=顺4)N(R4)2、_Ll-服4c(=cr3)n(r4)2 ; 其中h為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取代或 未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未 經取代之雜脂環族基團、經取代或未經取代之雜芳基、經 取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜烷基、 經取代或未經取代之雜烯基、經取代或未經取代之雜炔基 或經取代或未經取代之芳基； 其中各取代基為（LsRs)j，其中各ls係獨立選自一個鍵結、 -〇-、-C(=〇)-、_s-、-s〇=〇>、-s(=0)2-、-NHC(O)-、_C(0)NH-、 s(=o)2nh_、视8(==0)2、-〇c(〇)勝、视哪〇、_〇c⑼〇、 -顺C(0)NH…C(0)0…〇c(〇)_、烧基、稀基· 氟烷基、雜芳基、芳基或雜脂環族基團；且各匕係獨立選 自 Η、鹵素、-N(R4)2、CN、_N〇2、％、以=〇^腿2、低碳烷 基、低碳環烧基、-q -C6氟烷基、雜芳基或雜烷基；其中』 為 〇，1，2, 3 或 4 ; 各 係獨立選自 Η、-S(=〇)2 r8、_S(=C〇2 nh2 -C(0)R8、-CN ' -N02、 雜芳基或雜烧基；各Rsb係獨立選自經取代或未經取代之低 石厌烧*基、經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基； 各R4係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷基、經取 116131 -101 - 200804277 代或未經取代之低碳環烷基苯基或苄基；或兩個&基團可 一起形成5-，6-，7-或8-員雜環；或& b與心可一起形成、卜， 或8-員雜環； R6為Η、L2_(經取代或未經取代之烷基）、L2_(經取代或未經 取代之環烷基）、(經取代或未經取代之烯基）、、_(經取 代或未經取代之環烯基）、L2_(經取代或未經取代之雜脂環 族基團）、(經取代或未經取代之雜芳基）或L2-(經取代或 未經取代之芳基），其中L2為一個鍵結、〇、s、⑺、 -S(=0)2、C(O)、-CH(OH)、-(經取代或未經取代之q a烷基） 或-(經取代或未經取代之C2-C6烯基）； R7係選自： (1) L3 -X_L4 ，其中L3為經取代或未經取代之烯基、經取 代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代 或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜脂環族基 團；X 為一個鍵結、〇、_c(=0)、-CR9(OR9)、s、名(=〇)、_s(=〇)2、 -NR9 ^ -NR9C(0) > -C(0)NR9 ' -S(=0)2NR9- > -NR9S(=0)2 - -0C(0)NR9_、-NR9c(0)0-、-CH=NO-、-〇N=CH-、-NR9C(0)NR9-、 -CpNRi 〇)NR9-、-OQ^NRi 〇)-或-Q^NRi G)〇-;l4 為一個鍵結、 經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、 經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基；Gi 為 Η、四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、-〇R9、-c(=〇)CF3、 -C(0)NHS(=0)2R8 ^ -S(=0)2NHC(0)R9 ^ CN ^ N(R9)2 > -N(R9)C(0)R9 > -C(=NR10)N(R9)2 > ^NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -NR9C(-CR10)N(R9)2 ^ 116131 -102- 200804277 C(0)NR9 C(=NRi 〇 )N(R>9 )2、-C(〇)NR9 C(=CRi q )N(R9 )2、-C〇2 R9、 -C(0)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=〇)R8、-S(=0)2R8、-L5-(經取代 或未經取代之烷基）、-l5-(經取代或未經取代之烯基）、 -L5-(經取代或未經取代之雜芳基）或-L5-(經取代或未經取代 之芳基），其中 L5 為-0C(〇)0-、_NHC(〇)NH-、-NHC(〇)0、 -0(0)CNH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O);或 G!為 W-G5， 其中w為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之 雜脂環族基團或經取代或未經取代之雜芳基，且G5為Η、 四唑基、-nhs(=o)2r8、S(=0)2N(R9)2、OH、_OR8、-c(=o)cf3、 -C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、 -C(=NR10)N(R9)2 > -NR9C(=NR10)N(R9)2 > -NR9C(=CR10)N(R9)2 > -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2 > -co2r9 --C(〇)R9、-CON(R9)2、-sr8、-s(=o)r84_s(=o)2r8 ;各尺8 係獨立 選自經取代或未經取代之低碳烷基、經取代或未經取代之 低碳環烷基、苯基或苄基；各R9係獨立選自Η、經取代或 未經取代之低碳烷基、經取代或未經取代之低碳環烷基、 苯基或苄基；或兩個R9基團可一起形成5-，6-，7-或8-員雜 環；或R8與R9可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環，且各R1G係獨 立選自 Η、-S(=0)2R8、_S(=0)2NH2-C(0)R8、-CN、-N02、雜芳 基或雜烷基； (ii) L3 -X-L4 -G2 ’其中L3為一個鍵結、經取代或未經取代之 烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之 烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳 基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜 116131 -103- 200804277 脂環族基團；X 為-nr9c(o)、-c(o)nr9、-s(=o)2nr9-、 -NR9S(-0)2 ^ -0C(0)NR9- ^ -NR9C(0)0- ' -CH=NO- > -ON=CH- ^ -NR9C(0)NR9-、雜芳基、芳基、-NR9C(=NR1())NR9-、 -NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-或-C(=NR10)O-; L4為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經 取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經 取代之炔基；〇2為11、四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=〇)2N(R9)2、 -or9、-c(o)cf3、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、 N(R9)2 - -N(R9)C(0)R9 - -C(=NR10)N(R9)2 ^ -NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -NR9 C(=CR10)N(R9)2 、 -C(0)NR9 C(=NR! 0 )N(R9 )2 、 C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-C〇N(R9)2、-SR8、 -s(=o)r8、-s(o)2 r8、-l5 -(經取代或未經取代之烷基）、-l5 -(經 取代或未經取代之烯基）、七5-(經取代或未經取代之雜芳 基）或-l5-(經取代或未經取代之芳基），其中l5s-oc(o)o-、 -NHC(0)NH-、-NHC(0)0、-0(0)CNH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-oc(o);或G2為W-G5，其中w為經取代或未經取代之芳 基、經取代或未經取代之雜脂環族基團或經取代或未經取 代之雜芳基，且 G5 為 Η、四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、 OH、-OR8、-C(=0)CF3、-C(0)NHS(二0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、 CN、N(R9 )2、-N(R9 )C(0)R9、-CO^NRi 〇 )N(R9 )2、-NR9 CpNRi 〇 )N(R9 )2、 -NR9 C(=CR! 〇 )N(R9 )2 ^ -C(0)NR9 C(=NR! 〇 )N(R9 )2 ^ -C(0)NR9 C(=CR! 0) n(r9)2、-co2r9、-c(o)r9、-CON(R9)2、-SR8、-s(=o)r8 或-S(=0)2R8 ; 各R8係獨立選自經取代或未經取代之低碳烷基、經取代或 未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基；各R9係獨立選自η、 116131 -104- 200804277 經取代或未經取代之低碳烷基、經取代或未經取代之低碳 環烷基、苯基或苄基；或兩個R9基團可一起形成5-，6-，7-或 8-員雜環；或118與119可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環，且各1110 係獨立選自 Η、-S(=0)2R8、-S(=0)2NH2-C(0)R8、_CN、-N02、 雜芳基或雜烷基； (iii) L3-X-L4-G3，其中 X 為一個鍵結、Ο、-C(=0)、-CR9(OR9)、 S、-S(=0)、-S(=0)2、-NR9、-NR9C(〇）、-c(o)nr9、-S(=0)2NR9-、 -皿9S(=0)2、-OC(0)NR9-、-NR9C(0)0-、_CH=N〇-、-〇N=CH-、 -NR9C(0)NR9-、雜芳基、芳基、-NR9C(=NR1())NR9-、 -NR9 CbNT^ ο >、-CbNT^ o )NR9 -、-OCpNRi ο)-或-CpNRi ο )0-; L3為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經 取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經 取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取 代之雜芳基、經取代或未經取代之雜脂環族基團；L4為（經 取代或未經取代之烯基）或（經取代或未經取代之炔基）；G3 為 Η、四唑基、-nhs(=o)2r8、s(=o)2n(r9)2、-or9、-c(=o)cf3、 -C(0)NHS(=0)2R8 > -S(=0)2NHC(0)R9 ^ CN ^ N(R9)2 > -N(R9)C(0)R9 ^ -C(=NR10)N(R9)2 > -NR9C(=NR10)N(R9)2 > -NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -C(0)NR9C(=NR1())N(R9)2、-C(〇)NR9 ¢:(=0^ 〇)N(R9)2、-C02R9、 -C(0)R9、-CON(R9)2、_SR8、-S(=〇)R8、-S(=0)2R8、-L5-(經取代 或未經取代之烷基）、丄5-(經取代或未經取代之烯基）、 -L5-(經取代或未經取代之雜芳基）或-L5-(經取代或未經取代 之芳基），其中 L5 為-0C(0)0-、-NHC(0)NH-、-NHC(0)0、 -0(0)CNH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-0C(0);或 G3 為 W-G5， 116131 -105- 200804277 其中w為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之 雜脂環族基團或經取代或未經取代之雜芳基，且G5為Η、 四唑基、-NHS(二0)2R8、S(二0)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(二0)CF3、 -C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、 -C(=NR10)N(R9)2 > -NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -NR9C(=CR10)N(R9)2 > -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -co2r9 ^ -C(0)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=0)R8a-S(=0)2R8 ;各 118係獨立 選自經取代或未經取代之低碳烷基、經取代或未經取代之 低碳環烷基、苯基或苄基；各R9係獨立選自Η、經取代或 未經取代之低碳烷基、經取代或未經取代之低碳環烷基、 苯基或苄基；或兩個R9基團可一起形成5-，6-，7-或8-員雜 環；或^與119可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環，且各111()係獨 立選自 Η、-S(=0)2R8、-S(=0)2NH2-C(0)R8、-CN、-N02、雜芳 基或雜烧基； 或（iv) L3-X-L4-G4，其中L3為一個鍵結、經取代或未經取代 之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代 之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之 芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之 雜脂環族基團；X為一個鍵結、〇、-c(=〇）、-CR9(OR9)、S、 -S(=0)、-S(=0)2、-NR9、撕9。(0)、-C(0)NR9、-S(=0)2NR9-、 -NR9S(=0)2、-0C(0)NR9-、-NR9C(0)0-、_CH=NO_、-〇N=CH-、 -NR9 C(〇)NR9 -、雜芳基、芳 S、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NRi q )NR9 -、-〇C(=NRi q )-或-C(=NRi q )0-，L4 為一個鍵結、 經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、 116131 -106- 200804277 經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基；g4 為-c(=nr10)n(r9)2、-nr9c(=nr10)n(r9)2、-nr9c(二cr10)n(r9)2、 -L5 -(經取代或未經取代之烷基）、-L5 -(經取代或未經取代之 烯基）、-L5-(經取代或未經取代之雜芳基）或-L5-(經取代或未 經取代之芳基），其中L5為-NHC(0)0-、-〇(0)CNH-、-(〇)CO-或-OC(〇）；或G4為-L5-(經取代或未經取代之烯基）、丄5-(經取 代或未經取代之雜芳基）或-l5-(經取代或未經取代之芳 基），其中 L5 為-NHC(0)0、-0(0)CNH-、-NHC(O)、-C(0)NH、 -c(o)o或-OC(〇）；或G4為W-G5，其中w為經取代或未經取代 之芳基、經取代或未經取代之雜脂環族基圑或經取代或未 經取代之雜芳基，且G5為Η、四唑基、-NHS(=0)2R8、 S(=0)2N(R9)2、OH、-OR8、-c(=o)cf3、-C(0)NHS(=0)2R8、 -S(=0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、 -NR9C(=NR1〇)N(R9)2-NR9C(=CR1 〇)N(R9)2-C(0)NR9C(=NR10)N(R9)2 、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2“CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、 -s(=o)r8或-s(=o)2r8 ;各r8係獨立選自經取代或未經取代之 低碳烷基、經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基； 各R9係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷基、經取 代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基；或兩個R9基團 可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環；或R8與R9可一起形成5-，6-， 7-或8.-員雜環，且各R10係獨立選自Η、-S(=〇)2R8、 -S(=0)2NH2-C(〇)R8、-CN、-N02、雜芳基或雜烷基； R5為Η、鹵素、-N3、-CN、-〇N02、-L6-(經取代或未經取代 之(^-(：6烷基）、-L6-(經取代或未經取代之C2-C6烯基）、-L6-(經 116131 -107- 200804277 取代或未經取代之雜芳基）或-l6-(經取代或未經取代之芳 基），其中 L6 為一個鍵結、0、S、-S(=0)、S(=〇)2、NH、C(O)、 -NHC(C〇0、-〇C(〇)NH、-NHC(〇）、-NHC(0)NH-或-C(0)NH ;
Rn 為 L7-L10-G6 ;其中 L7為一個鍵結、-〇、-S、-S(=0)、-S(=〇)2、 -NH、-C(O)、-C(0)NH、-NHC(O)、（經取代或未經取代之 Ci -C6 烷基）或（經取代或未經取代2C2-C6烯基）；L1Q為一個鍵結、 (經取代或未經取代之烷基）、（經取代或未經取代之環烷 基）、（經取代或未經取代之環烯基）、（經取代或未經取代之 雜芳基）、（經取代或未經取代之芳基）或（經取代或未經取代 之雜脂環族基團），且G6為Η、CN、SCN、N3、N02、鹵素、 OR9、-C(=0)CF3、-C(=0)R9、-SRg、-S(=0)R8、-S(=0)2R8、N(R9)2、 四唑基、-NHS(=0)2R8、-S(=0)2N(R9)2、-C(0)NHS(=0)2R8、 -S(=0)2NHC(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、 -NR9 CpCRi 0 )N(R9 )2、-L5 -(經取代或未經取代之烷基）、-L5 -(經 取代或未經取代之烯基）、-l5-(經取代或未經取代之雜芳 基）或-L5-(經取代或未經取代之芳基），其中L5為-NHC(0)0、 -NHC(0)NH---OC(0)0---0C(0)NH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-oc(o);或G6為W-G7，其中w為（經取代或未經取代之環 烷基）、（經取代或未經取代之環烯基）、（經取代或未經取代 之芳基）、（經取代或未經取代之雜脂環族基團）或（經取代或 未經取代之雜芳基），且G7為Η、四唑基、-NHS(=0)2R8、 S(=0)2N(R9)2、OH、-〇r8、_c(=o)cf3、-c(o)nhs(=o)2r8、 -S(=0)2NHC(0)R9 ^ CN ^ N(R9)2 ' -N(R9)C(0)R9 ^ -C(=NR10)N(R9)2 ^ -NR9C(=NR10)N(R9)2-NR9C(=CR10)N(R9)2'-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ 116131 -108- 200804277 -C(0)NR9C(=CR1())N(R9)2、_C02R9、-C(〇)R9、_c〇N(R9)2、胃SR8、 -S(=0)R8或-S(=0)2R8、-Ls -(經取代或未經取代之烧基）、(經 取代或未經取代之烯基）、丄5·(經取代或未經取代之雜烷 基）、丄5 -(經取代或未經取代之雜芳基）、丄5 <經取代或未經 取代之雜脂環族基團）或丄5 -(經取代或未經取代之芳基）， 其中 L5 為-NH、-NHC(〇)0、-NHC(0)NH-、-〇c(〇)〇_、、 -NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O);及
Ri2為Ls丄9 -Ri 3 ’其中Ls為一個鍵結、（經取代或未經取代之 q-Q烧基）或（經取代或未經取代之〇2-(：4烯基）；L9為一個鍵 結、Ο、S、-S(=0)、S(=〇)2、NH、qo)、-NHC⑼Ο、-〇C(C〇NH、 -腿c(o)丽-、-oc(o)o…應c(0)-、-c(0)順-、-c(o)o_ 或 _〇c(0)-;
Ri3為Η、（經取代或未經取代之q -C6烷基）、（經取代或未經 取代之(¾ 環烷基）、（經取代或未經取代之芳基）、（經取 代或未經取代之雜方基）或（經取代或未經取代之雜脂環族 基團）； 或與心2可一起形成4至8-員雜環。 於式（A)化合物之進一步或替代具體實施例中，z為 [CXRALCXRAO。 於式（A)化合物之進一步或替代具體實施例中，^為丄厂 經取代或未經取代之芳基。於式（A)化合物之進一步或替代 具體貫施例中’ Y為-L!-經取代或未經取代之雜芳基。於式 (A)化合物之進一步或替代具體實施例中，γ為丄丨_經取代或 未經取代之雜脂環族基團。於式（A)化合物之進一步或替代 具體實施例中 ’ γ為-Ll-C〇=NR4：)N(R4h、_Ll-nr4c〇=nr4)n〇r4)2 116131 -109- 200804277 或-NR4 C(=CR3 )N(R4 )2。 於式（A)化合物之進一步或替代具體實施例中’ 為 L2-(經取代或未經取代之烷基）、L2-(經取代或未經取代之芳 基）或L2-(經取代或未經取代之環烷基），其中L2為一個鍵 結、〇、S、-S(0)2、-c(0)、-CH(〇H)或（經取代或未經取代之 cvc6烷基）。 於式（A)化合物之進一·步或替代具體實施例中，R7為 ;其中，L3為經取代或未經取代之烷基；X為 c(o)、-c(o)丽、-爾8c(〇）、-c(o)皿8、-S(=0)2NH、-NHS(=0)2、 -S(=0)2NR8---NR8S(=0)2、-〇C(0)NH-、_NHC(0)0-、-OC(〇)NR8_、 -NR8C(〇)0-、-CH=NO-、_〇N=CH-、-NR9C(0)NR9-、雜芳基、 芳基、-NR9C(=NR10)NR9_、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、 -OCpNRi 〇)-或-CpNRi 〇)0 ; L4為一個鍵結、經取代或未經取 代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取 代之烯基、經取代或未經取代之炔基；G!為Η、-C02H、四 唑基、-nhs(=o)2r8、S(=0)2N(R9)2、OH、-〇R8、-c(=o)cf3、 -c(〇)nhs(=o)2r8、-s(=o)2nhc(o)r9、CN、N(R9)2、_n(r9)c(o)r9、 -C(=NR10)N(R9)2 > -NR9C(=NR10)N(R9)2 > -NR9C(-CR10)N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 > -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -co2r8 ^ _C(0)R9、-CON(R9)2、-sr8、-s(=o)r8、-s(=o)2r8、-L5-(經取代 或未經取代之烷基）、-L5 -(經取代或未經取代之烯基）、 -L5-(經取代或未經取代之雜芳基）或-L5_(經取代或未經取代 之芳基），其中 L5 為-NHC(0)〇、-〇(0)CNH-、-NHC(O)、-C(0)NH、 -C(0)〇或-OC(O);或Gi為W-G5，其中W為經取代或未經取代 116131 -110- 200804277 之芳基、經取代或未經取代之雜脂環族基團或經取代或未 經取代之雜芳基，且G5為Η、-C02H、四唑基、-NHS(=0)2R8、 S(=0)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=0)CF3、-C(0)NHS(=0)2R8、 -S(=0)2NHC(0)R9 > CN > N(R9)2 ^ -N(R9)C(0)R9 > -C(-NR10)N(R9)2 > -NR9C(-NR10)N(R9)2 > -NR9C(=CR10)N(R9)2 ' -C(O)NR9C(=NR10)- N(R9)2、-c(o)nr9c(=cr10)n(r9)2、-co2r8、-c(o)r9、-con(r9)2、 -SR8、-S(=〇)R8或-S(=0)2R8 ;各118係獨立選自經取代或未經取 代之低碳烷基、經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或 苄基；各R9係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基；或兩個r9 基團可一起形成5-，6-，7-或8_員雜環；或R8與R9可一起形成 5-，6-，7-或8-員雜環；且各R10係獨立選自Η、-S(=0)2R8、 -S(=0)2NH2-C(〇)R8、-CN、-N02、雜芳基或雜烷基。於進一步 或替代具體實施例中，h為Η、-C〇2H、四唑基、 -NHS(=0)2R8、s(=o)2n(r9)2、OH、-or8、-c(=o)cf3、 -C(0)NHS(=0)2R8 ^ -S(=0)2NHC(0)R9 ' CN > N(R9)2 ^ -N(R9)C(0)R9 > -C(=NR10)N(R9)2 > -NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -NR9C(=CR10)N(R9)2 > -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2 > -co2r8 ^ -C(0)R9、-C〇N(R9)2、-SR8、-S(=0)R8 或-S(=0)2R8，或 Gi 為 W-G5， 其中w為經取代或未經取代之雜脂環族基團或經取代或未 經取代之雜芳基，且G5為Η、-C02H、四唑基、-NHS(=0)2R8、 S(=0)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=0)CF3、-C(0)NHS(=0)2R8、 -S(=0)2NHC(0)R9 ^ CN > N(R9)2 > -N(R9)C(0)R9 ^ -C(=NR10)N(R9)2 ' -NR9C(=NR10)N(R9)2 > -NR9C(=CR10)N(R9)2 > -C(O)NR9C(=NR10> 116131 -111 - 200804277 N(R9)2、-C(〇)NR9C(K：R1())N(R9)2、-C02R8、-c(o)r9、-con(r9)2、 -SRs、-S(=0)R8或-S(=〇)2R8。於進一步或替代具體實施例中， X 為一個鍵結、-Ο-、s、-S(〇)、-s(0)2、-NR8、-0-N=CH、-CHNN-0、 -NHC(=0)或 _C(=0)NH 〇 於式（A)化合物之進一步或替代具體實施例中，為 乙7丄1 0-W-G7。於進一步或替代具體實施例中，w為（經取代 或未經取代之雜芳基）或（經取代或未經取代之雜脂環族基 團）。 於式（A)化合物之進一步或替代具體實施例中，& 2為 Ls -L9 -Ri3，其中Ls為一個鍵結或（經取代或未經取代之ci-c^ 丈元基），L9 為一個鍵結、_〇_、_s_、-S(=〇)、_s(=〇)2、_顺一 _c(〇)… m2)-、-ΝΉ〇：(0)〇-、-NHC(0)k(〇)nh; 為 η、（經取代 或未經取代之q 烷基）或（經取代或未經取代之q 環 烷基）。 上文關於各種變數所述基團之任何組合係意欲被涵蓋於 本文中。應明瞭的是，在本文所提供化合物上之取代基與 取代型式可由一般熟諳此藝者選擇，以提供化學上安定且 可藉由此項技藝中已知以及本文所提出之技術合成之化合 物。 式⑻化合物·· 斤式（B)化合物，其藥學上可接受之鹽、藥學上可接受之队 氧化物、㈣活性新陳代謝產物、藥學上可接受之前體藥 物及某子上可接党之溶劑合物，會拮抗或抑制，且可 用以治療患有白三烯素依賴性或白三烯素所媒介症狀或疾 116131 -112- 200804277 病之病患，該症狀或疾病包括但不限於氣喘、心肌梗塞、 慢性阻塞肺病、肺高血壓、組織間隙肺纖維變性、鼻炎、 關節炎、過敏反應、牛皮癬、炎性腸疾病、成人呼吸困難 徵候簇、心肌梗塞、動脈瘤、中風、癌症、内毒素休克、 增生病症及炎性症狀。 於一方面，本文中所提供之化合物具有式（B)結構如下：
其中， Z 係選自 N(Ri)、S(0)m、CRq=CRi、-Ce C-、C(Ri)2[C(R2)2]n、 [C(R2 )2 ]n C(Ri )2 〇 " 〇C(R1 )2 [C(R2 )2 ]n Λ [C(R2 )2 ]n C(Ri )2 S(0)m ^ S(0)mC(R1)2[C(R2)2]n > >NRX )2 [C(R2)2]n ^ [C(R2)2]n〇[C(Ri)2]n ^ [C(Ri)2]n〇[C(R2)2]n ^ -C(0)NR2 - > -nr2c(o)-、-NR2C(0)0-、-oc(o)nr2_、-S(0)2NR2_、 -CR! =N-N-、NR2C(〇)NR2-、-0C(0)〇-、S(0)2NR2 或 -NR2S(0)2-，其中各&係獨立為H、CF3或視情況經取 代之低碳烷基，且在相同碳上之兩個&可接合而形成 羰基(=〇);及各R2係獨立為Η、OH、OMe、CF3或視情 況經取代之低碳烷基，且在相同碳上之兩個R2可接合 而形成羰基(=〇); m為0, 1或2;各11係獨立為0，1，2或3; Y 為 Η、-C02H、四唑基、-NHS(=0)2R3b、S(=0)2N(R4)2、OH、 -OR3b、-Q^OXCVCs 氟烷基）、-C(0)NHS(=0)2R3b、 -S(=0)2NHC(0)R4 、 CN 、 N(R4)2 、 -N(R4)C(0)R4 、 116131 -113- 200804277 -C(-NR3)N(R4)2 ^ -NR4C(=NR3)N(R4)2 ^ -NR4C(-CR3)N(R4)2 ' -C(0)NR4 C(=NR3 )N(R4 )2 ^ -C(0)NR4 C(=CR3 )N(R4 )2 > -co2 r3 b > -C(0)R4、-CON(R4)2、-SR^b、-S(=0)R3b、-S(=0)2R3b、(經 取代或未經取代之烷基）、丄丨-(經取代或未經取代之 烯基）、-1^ -(經取代或未經取代之炔基）、-Li -(經取代 或未經取代之環烷基）、-1^ -(經取代或未經取代之雜 脂環族基團）、-(經取代或未經取代之雜芳基）、 -(經取代或未經取代之芳基）或-C(=NR4)N(R4)2、 -L1-NR4C(=NR4)N(R4)2 ^ -L1-NR4C(=CR3)N(R4)2 ; 其中h為一個鍵結、經取代或未經取代之烧基、經取 代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔 基、經取代或未經取代之雜脂環族基團、經取代 或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷 基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經 取代之雜烯基、經取代或未經取代之雜炔基或經 取代或未經取代之芳基； 其中各取代基為（LsRs)j，其中各Ls係獨立選自一個鍵 結、-Ο-、·0〇=0)-、-S-、-S(=〇)-、-S(0)2-、-NHC(O)-、 -C(0)NH-、S(=〇)2NH-、-NHS(=〇)2、-〇C(0)NH-、 -NHC(0)0-、-0C(0)0-、-NHC(0)NH-、-C(0)O、-OC(O)-、 CVQ烷基、C2-C6烯基、-CVC6氟烷基、雜芳基、芳 基或雜脂環族基團；且各Rs係獨立選自Η、鹵素、 -N(R4)2、-CN、-Ν〇2、Ν3、-S(=0)2NH2、低碳烧基、 低碳環烷基、-C6氟烷基、雜芳基或雜烷基；其 116131 -114- 200804277 中 j 為 〇, 1，2, 3 或 4 ; 各 r3 係獨立選自 H、-S〇=：0)2R8、-S(=〇)2NH广、_CN、 -N〇2、雜芳基或雜烷基； 各係獨立選自經取代或未經取代之低碳烷基、經 取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基； 各R4係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基，· 或兩個&基團可一起形成6-，7-或心員雜環；或 R3 b與汉4可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環； R6為Η、L2_(經取代或未經取代之烷基）、L2_(經取代或未 經取代之環烷基）、Ly(經取代或未經取代之烯基）、 乙2_(經取代或未經取代之環烯基）、L2_(經取代或未經 取代之雜脂環族基團）、L2_(經取代或未經取代之雜芳 基）或Ly(經取代或未經取代之芳基），其中h為一個 鍵結、Ο、S、-s(=0)、-s(=0)2、c(0)、_CH(〇H)、-(經 取代或未經取代之c i - c6烷基）或-(經取代或未經取代 之c2-c6烯基）； R·7為Η或經取代或未經取代之烧基； R5為Η、_素、-N3、-CN、_ΟΝ〇2、七6_(經取代或未經取 代之CVC6烷基）、-LH經取代或未經取代之^必烯 基）、-Lf (經取代或未經取代之雜芳基）或丄經取代 或未經取代之芳基），其中L6為一個鍵結、〇、s、 -S(=〇)、s(=0)2、NH、c(〇)、姻 c(〇)〇、-〇c(〇)顺、 -NHC(O)、-NHC(0)NH—或（(〇)丽； 116131 -115- 200804277 i 為 〇-G6 ;其中 L7 為一個鍵結、-Ο、-S、-S(=0)、 -S(=0)2、-NH、-C(O)、-C(0)NH、-NHC(O)、（經取代或 未經取代之Ci -C6 ：!：完基）或（經取代或未經取代之C2 -C6 稀基）； L10為一個鍵結、（經取代或未經取代之烷基·）、（經取 代或未經取代之環烷基）、（經取代或未經取代之環 烯基）、（經取代或未經取代之雜芳基）、（經取代或 未經取代之芳基）或（經取代或未經取代之雜脂環 族基團），且 G6 為 Η、CN、SCN、N3、N02、鹵素、OR9、-C(=0)CF3、 -C(=0)R9、-SR8、-S(=0)R8、-S(=0)2R8、N(R9)2、四唑 基、-NHS(=0)2R8、-S(=0)2N(R9)2、-C(0)NHS(=0)2R8、 -S(=0)2 NHC(0)R9 > -C(=NR! 〇 )N(R9 )2 ^ -NR9 C(=NR! 〇 )N(R9 )2 、-见19〇(=011()如(119)2、-1^-(經取代或未經取代之烷 基）、-L5-(經取代或未經取代之烯基）、-L5-(經取代 或未經取代之雜芳基）或-L5-(經取代或未經取代之 芳基），其中 L5 為-NHC(0)0、-NHC(0)NH-、-OC(0)0-、 -0C(0)NH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O); 或G6為W-G7，其中w為（經取代或未經取代之環烷 基）、（經取代或未經取代之環烯基）、（經取代或未 經取代之芳基）、（經取代或未經取代之雜脂環族基 團）或（經取代或未經取代之雜芳基），且G7為Η、 四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=〇)2N(R9)2、OH、-OR8、 -c(=o)cf3、-c(o)nhs(=o)2r8、-s(=o)2nhc(o)r9、CN、 116131 -116- 200804277 n(r9)2 、 -N(R9 )C(0)R9 、 -C(=NR10)N(R9)2 、 -NR9 C(-NR10)N(R9)2 、 -NR9C(=CR10)N(R9)2 、 -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 > -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2 > -C〇2R9、-C(0)R9、-C〇N(R9)2、-SR8、-S(=〇)R8 或 -s(=o)2r8、-L5-(經取代或未經取代之烷基）、-L5-(經 取代或未經取代之烯基）、-L5 -(經取代或未經取代 之雜烷基）、-l5-(經取代或未經取代之雜芳基）、 -L5 -(經取代或未經取代之雜脂環族基圑）或-L5 -(經 取代或未經取代之芳基），其中L5為-NH、-NHC(0)〇、 -NHC(0)NH-、-0C(0)0-、-0C(0)NH-、-NHC(O)、 -C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O); R12 為 ，其中， L3為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取代 或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯 基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經 取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經 取代或未經取代之雜脂環族基團； X 為一個鍵結、〇、-c(=o)、-CR9(OR9)、s、-S(=0)、 -S(=〇)2、-NR9、-皿9。(〇)、-c(o)nr9、-S(=0)2NR9_、 -NR9S(=0)2、-0C(0)NR9-、-NR9C(0)0-、-CH=NO·、 -ON=CH-、-NR9C(0)NR9_、雜芳基、芳基、 _nr9c(=nr10)nr9_、-nr9c(=nr10)-、-c(=nr10)nr9_ 、-OCpNRi 〇)-或-CpNRi 〇 )0-; L4為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取代 116131 -117- 200804277 或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯 基、經取代或未經取代之炔基；
Gi 為四唑基、-nhs(=o)2r8、s(=o)2n(r9)2、-or9、 -C(二〇)CF3、-C(〇)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、 CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR1())N(R9)2、 -NR9 C(=NR10)N(R9)2 、 -NR9 C(=CR10)N(R9)2 、 -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2 、-co2r9、-c(〇)r9、_con(r9)2、-sr8、-s(=o)r8、 -S(=0)2R8、-L5-(經取代或未經取代之烷基）、 -L5-(經取代或未經取代之烯基）、-L5-(經取代或 未經取代之雜芳基）或-L5-(經取代或未經取代之 芳基），其中 L5 為-0C(0)0_、-NHC(0)NH-、 -NHC(0)0、-0(0)CNH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-oc(o); 或Gi為W-G5，其中W為經取代或未經取代之芳基、 經取代或未經取代之雜脂環族基團或經取代或 未經取代之雜芳基，且G5為Η、四唑基、 -nhs(=o)2r8、s(=o)2n(r9)2、ΟΗ、-OR8、-c(=o)cf3、 -C(〇)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、 -N(R9)C(0)R9 ^ -C(=NR10)N(R9)2 ^ -NR9C(=NR10)N(R9)2 > -NR9C(=CR10)N(R9)2 、-C(0)NR9 C(=NR! o )N(R9 )2 、 -C(0)NR9 CbCRi 〇 )N(R9 )2 、-C02 R9 、-C(0)R9 、 -CON(R9)2、-sr8、-s(=o)r84-s(=o)2r8 ; 各R8係獨立選自經取代或未經取代之低碳烷基、 116131 -118- 200804277 經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基； 各R9係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷 基、經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或 苄基；或兩個R9基團可一起形成5-，6-，7-或8-員 雜環；或118與119可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環； 及 各Rio係獨立選自 Η、-S(=0)2R8、-S(二〇)2NH2-C(0)R8、 -CN、-N02、雜芳基或雜烷基。 於另一個或替代方面，本文中所提供之化合物具有式（B) 結構如下：
其中，Z係選自 Nd)、S(0)m、CRfCRi、-C 三 C-、 、[C^WnCXRAO、、 SCOLCXRACCXRAL、[CXRALQRANR!、、 [C(R2 )2 ]n Ol^R! )2 ]n、[CXRi )2 ]n 0[C(R2 )2 ]n、-C(0)NR2 -、-NR2 C(O)-、 -NR2C(〇)0-、-〇C(0)NR2_、-S(0)2NR2-、-CRfN-N-、NR2C(0)NR2-、-oc(o)o-、s(o)2nr2或-nr2s(o)2-，其中各心係獨立為H、 CF3或視情況經取代之低碳烷基，且在相同碳上之兩個Ri 可接合而形成羰基（=〇);及各R2係獨立為Η、OH、OMe、CF3 或視情況經取代之低碳烷基，且在相同碳上之兩個R2可接 合而形成羰基（=〇) ; m為0, 1或2 ;各η係獨立為0, 1，2或3 ; Υ為Η、-C02H、四唑基、-NHS(=0)2R3b、S(=0)2N(R4)2、ΟΗ、 116131 -119- 200804277 -OR3b、-CbOXCi -C5 氟烷基）、-C(0)NHS(=0)2R3b、-S(=0)2NHC(0)R4、 CN、n(r4)2、-n(r4)c(o)r4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、 -NR4C(=CR3)N(R4)2 -C(0)NR4C(-NR3)N(R4)2 -C(0)NR4C(=CR3)N(R4)2 、-C02R3b、-C(〇)R4、-C〇N(R4)2、-SR3b、-S(二〇)R3b、-S(=0)2R3b、 -L!-(經取代或未經取代之烷基）、-(經取代或未經取代之 烯基）、-(經取代或未經取代之炔基）、-1^ -(經取代或未經 取代之環烷基）、丄丨-(經取代或未經取代之雜脂環族基團）、 丄丨-(經取代或未經取代之雜芳基）、丄丨-(經取代或未經取代 之芳基）或-Ι^-α：=ΝΚ4)Ν(Ι14)2 、_Ι^-ΝΚ4(^(=ΝΚ4)Ν(Ι14)2 、 -L1-NR4C(=CR3)N(R4)2 ; 其中q為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取代或 未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未 經取代之雜脂環族基團、經取代或未經取代之雜芳基、經 取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜烷基、 經取代或未經取代之雜烯基、經取代或未經取代之雜炔基 或經取代或未經取代之芳基； 其中各取代基為（LsRs)j，其中各Ls係獨立選自一個鍵結、 -0-、-C(=0)-、-S-、-S(=0)-、-S(=〇)2-、-NHC(O)-、-C(0)NH-、 S(=0)2NH-、-NHS(=0)2、-0C(0)NH-、-NHC(0)0-、-0C(0)0-、 -NHC(0)NH-、-C(0)0-、-0C(0)-、CVC6 烷基、C2_C6 烯基、-CVQ 氟烷基、雜芳基、芳基或雜脂環族基團；且各心係獨立選 自 Η、鹵素、-N(R4)2、-CN、-N〇2、N3、-S(=0)2NH2、低碳烷 基、低碳環烷基、-CrQ氟烷基、雜芳基或雜烷基；其中j 為 0, 1，2, 3 或 4 ; 116131 -120- 200804277 各 R3 係獨立選自 η、-S(=0)2R8、_S(=〇)2NH2_c(0)R8、-CN、-N02、 雜芳基或雜炫基，各R·3 b係獨立選自經取代或未經取代之低 碳烧基、經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或芊基； 各R·4係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷基、經取 代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基；或兩個R4基團 可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環；或11315與114可一起形成5_，6-， 7-或8-員雜環； R6為Η、Ly(經取代或未經取代之烷基）、L2推取代或未經 取代之環烷基）、(經取代或未經取代之烯基）、(經取 代或未經取代之環烯基）、L2_(經取代或未經取代之雜脂環 族基團）、Ly(經取代或未經取代之雜芳基）或(經取代或 未經取代之务基）’其中l2為一個鍵結、〇、s、、 -s(=o)2、c(o)、-CH(ce)、-(經取代或未經取代之Ci-C6烷基） 或-(經取代或未經取代之C2-C6烯基）； R7為Η或經取代或未經取代之烧基； R5為Η、i素、-N3、-CN、-〇N〇2、-L6_(經取代或未經取代 之q烷基）、-lh經取代或未經取代之C2_Q烯基）、_^_(經 取代或未經取代之雜芳基）或丄6_(經取代或未經取代之芳 基）’其中L6為一個鍵結、〇、s、_s(=〇)、s(=〇^、丽、c⑼、 -NHC⑼Ο、-0C(0)NH、概(〇)、视(〇)顺或 _c⑼顺； & !為 L7-L! 0-G6 ;其中 L7 為一個鍵結、_〇、_s、-s(=〇)、、 -NH、-C(〇)、-C(0)NH、嫌(〇)、（經取代或未經取代之 烧基）或（經取代或未經取代之C2_㈣基）；Li〇為一個鍵結、 (經取代或未經取代之烧基）、（經取代或未經取代之環燒 116131 -121- 200804277 基）、（經取代或未經取代之環烯基）、（經取代或未經取代之 雜方基）、（經取代或未經取代之芳基）或（經取代或未經取代 之雜脂環族基團），且G6為Η、CN、SCN、N3、N02、鹵素、 OR9、-C(=〇)CF3、-C(=〇)R9、-SR8、-S(=0)R8、-S(=0)2R8、N(R9)2、 四唑基、，nhs(=o)2r8、-S(=0)2N(R9)2、-C(〇)NHS(=0)2R8、 -S(=0)2NHC(〇)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、 -NE^CpCRi 〇)N(R9)2、-L5-(經取代或未經取代之烷基）、-L5-(經 取代或未經取代之烯基）、-L5-(經取代或未經取代之雜芳 基）或-L5-(經取代或未經取代之芳基），其中L5為-NHC(0)0、 -NHC(0)NH-、-OC(〇)〇-、-0C(0)NH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-oc(o);或G6為W-G7，其中w為（經取代或未經取代之環 烷基）、（經取代或未經取代之環烯基）、（經取代或未經取代 之芳基）、（經取代或未經取代之雜脂環族基團）或（經取代或 未經取代之雜芳基），且G7為Η、四唑基、-NHS(=0)2R8、 S(=0)2N(R9)2、OH、_OR8、_c(=o)cf3、-C(0)NHS(=0)2R8、 -s(=o)2nhc(o)r9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、 -NR9 C(=NR! 〇)N(R9)2 > -NR9C(=CR1 〇)N(R9)2 ^ -C(0)NR9 C(=NR! o )N(R9 )2 、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、 -s(=o)r8或-s(=o)2 r8、-l5 -(經取代或未經取代之烷基）、-l5 -(經 取代或未經取代之烯基）、-l5-(經取代或未經取代之雜烷 基）、-L5-(經取代或未經取代之雜芳基）、-L5-(經取代或未經 取代之雜脂環族基團）或-L5-(經取代或未經取代之芳基）， 其中 L5 為-NH、-NHC(0)0、-NHC(0)NH-、-0C(0)0-、-0C(0)NH-、 -NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O); 116131 -122- 200804277 R12為，其中L3為一個鍵結、經取代或未經取代之 烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之 烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳 基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜 脂環族基團；X為一個鍵結、〇、-c(=0)、-CR9(OR9)、s、 -S(=0)、-S(二〇)2、-NR9、-NR9C(〇）、-C(0)NR9、-S(=〇)2NR9-、 -NR9S(=0)2、-OC(0)NR9-、-NR9C(0)0-、-CH=NO-、-ON=CH-、 -NR9C(0)NR9-、雜芳基、芳基、-服9。(=册10)獄9-、 -NR9 C(=NRi ο )-、-C(=NRi o )NR9 -、_〇C(=NRi ο )-或-C(=NRi ο )0-， L4為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經 取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經 取代之炔基；Gi 為四唑基、-nhs(=o)2r8、s(=o)2n(r9)2、-0R9、 c(=o)cf3、-c(〇)nhs(=o)2r8、-s(=o)2nhc(o)r9、CN、N(R9)2、 -N(R9)C(0)R9 、 -C(-NR10)N(R9)2 、 -NR9C(=NR10)N(R9)2 、 -NR9 C^CRi 0 )N(R9 )2 > -C(0)NR9 C(=NR! 0 )N(R9 )2 ^ -C(0)NR9 C(-CR! 0 ) n(r9)2、-co2r9、-c(o)r9、-CON(R9)2、-sr8、-s(=o)r8、-S(=0)2R8、 -L5-(經取代或未經取代之烷基）、-L5-(經取代或未經取代之 烯基）、丄5-(經取代或未經取代之雜芳基）或-L5-(經取代或未 經取代之芳基），其中 L5 為-0C(0)0-、-NHC(0)NH-、-NHC(0)0、 -〇(0)CNH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(〇)〇或-0C(0);或 G!為 W-G5， 其中w為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之 雜脂環族基團或經取代或未經取代之雜芳基，且G5為Η、 四唑基、-nhs(=o)2r8、s(=o)2n(r9)2、OH、-or8、-c(o)cf3、 C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(〇)R9、CN、N(R9)2、-n(r9)c(o)r9、 116131 -123- 200804277 -C(=NR10)N(R9)2、_NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR1〇)N(R9)2、 -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -co2r9 . <X〇)R9、-CON(R9)2、-SR8、-s(=o)r^-s(=〇)2r8 ;各反8係獨立 選自經取代或未經取代之低碳烧基、經取代或未經取代之 低碳環院基、苯基或爷基；各R9係獨立選自Η、經取代或 未經取代之低碳烷基、經取代或未經取代之低碳環烧基、 本基或+基，或兩個R9基團可一起形成5-，6-，7-或8-員雜 環；或Rs與&可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環，且各r! Q係獨 立選自 H、-S(=0)2R8、-S(=〇)2NH2-C(0)R8、-CN、-N02、雜芳 基或雜烧基。 於式（B)化合物之進一步或替代具體實施例中，z為 於式（B)化合物之進一步或替代具體實施例中，γ為4 _ 經取代或未經取代之芳基。於進一步或替代具體實施例中， γ為-Li -經取代或未經取代之雜芳基。於進一步或替代具體 實施例中，Y為-Ll-經取代或未經取代之雜脂環族基團。於 進一步或替代具體實施例中，Y為、 -Li -nr4 c(=nr4 )n(r4 )2 或 4 -NR4 c(=cr3 )n(r4 )2。 於式（B)化合物之進一步或替代具體實施例中，心為 (經取代或未經取代之烷基）或L2_(經取代或未經取代之 裱烷基）、Ly(經取代或未經取代之芳基），其中“為一個鍵 結、〇、S、-S(0)2、-C(0)、-CH(0H)或經取代或未經取代之 烧基。 於式（B)化合物之進一步或替代具體實施例中，hi為 116131 -124- 200804277 〇-W-G7。於進一步或替代具體實施例中，W為（經取代 或未經取代之雜芳基）或（經取代或未經取代之雜脂環族基 團）。 於式（B)化合物之進一步或替代具體實施例中，R12為 ，其中L3為經取代或未經取代之烷基；X為一個 鍵結、〇、-C(=0)、_CR9(〇R9)、S、-S(=〇）、-S(=0)2、-NR9、 -NR9C(〇）、-C(0)NR9、-S(=0)2NR9-、-NR9S(=0)2、-〇C(〇)NR9-、 -NR9C(0)0-、-CH=N〇-、-ON=CH-、-NR9C(0)NR9-、雜芳基、 芳基、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、 -OCpNRi 〇)-或-CpNRi 0)〇-;且L4為一個鍵結、經取代或未經 取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經 取代之烯基、經取代或未經取代之炔基。於進一步或替代 具體實施例中，Gi為四唑基、-NHS(=〇)2R8、S(=0)2N(R9)2、 -OR9、-C(=0)CF3、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、 N(R9)2、-n(r9)c(o)r9、-c(=nr1())n(r9)2、-nr9c(=nr1())n(r9)2、 -NR9 C(=CR! 0 )N(R9 )2 > -C(0)NR9 C(=NR! 0 )N(R9 )2 > -C(0)NR9 C(=CR! o) N(R9)2、_C02R9、-C(〇)R9、-C〇N(R9)2、-SR8、-s(=o)r8、-S(=0)2R8， 或Gi為W-G5，其中W為經取代或未經取代之雜脂環族基團 或經取代或未經取代之雜芳基，且g5為四嗤基、-NHS(=0)2R8 、s(=o)2n(r9)2、oh、-or8、-c(=o)cf3、-c(o)nhs(=o)2r8、 -S(=0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、 -NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=NR10) N(R9)2、-C(0)NR9 〇)n(r9)2、-co2r9、-c(o)r9、-con(r9)2、 -SR8、-s(=o)r8或-S(=0)2R8。於進一步或替代具體實施例中， 116131 -125- 200804277 X 為一個鍵結、_〇_、s、_s(0)、_s(〇)2、_顺8、_αΝ=αί、 -OHNN-O、-NHC(=0)或-C(=〇)NH 〇 上文關於各種變數所述基團之任何組合係意欲被涵蓋於 本文中。應明瞭的是，在本文中所提供化合物上之取代基 與取代型式可由一般熟諳此藝者選擇，以提供化學上安定 且可藉由此項技藝中已知以及本文所提出之技術合成之化 合物。 式(Q化合物： 式（C)化合物，其藥學上可接受之鹽、藥學上可接受之Ν_ 氧化物、醫藥活性新陳代謝產物、藥學上可接受之前體 物及藥學上可接受之溶劑合物’會拮抗或抑制FLAP，且可 用以治療患有白三烯素依賴性或白三烯素所媒介症狀或疾 病之病患’該症狀S疾病包括但不限於氣喘、錢梗塞、 隧性阻塞肺病、肺高血壓、組織間隙肺纖維變性、鼻炎、 關節炎、過敏反應、牛皮癬、炎性腸疾病、成人呼吸困難 徵候簇、心肌梗塞、動脈瘤'中風、癌症、内毒素休克、 増生病症及炎性症狀。 於-方面，本文中所提供者為具有式(c)結構之化合物， 如下：
其中 Z 係選自 N(RD、S(0)m、Chd、-Csc 116131 -126- 200804277 [C(R2 )2 ]n )2 Ο、OC^ )2 [C(R2 )2 ]n、[C(R2 )2 ]n )2 s(o)m、 S(〇)m ^ [0(^)2^0(^)2 NR! > NRiCCR!^ [C(R2)2]n、[CXRALOIXXRAL、[CdWnOtqRAL、 -C(0)NR2-、-nr2c(o)-、-nr2c(o)o-、-oc(o)nr2_、 -S(0)2NR2 -、-CRi =N-N-、NR2 C(0)NR2 -、-0C(0)0-、S(0)2NR2 或-NR2S(0)2-，其中各Ri係獨立為H、CF3或視情況經 取代之低碳烷基，且在相同碳上之兩個Ri可接合而形 成羰基(=0);及各R2係獨立為Η、OH、OMe、CF3或視 情況經取代之低碳烷基，且在相同碳上之兩個R2可接 合而形成羰基（=0) ; m為0，1或2 ;各η係獨立為0，1，2 或3 ; Υ 為 Η、-C02H、四唑基、-NHS(=0)2R3b、S(=0)2N(R4)2、ΟΗ、 -0R3b、-CtOXCVQ 氟烷基）、-C(0)NHS(=0)2R3b、 -S(=0)2NHC(0)R4 、CN 、N(R4)2 、-N(R4)C(0)R4 、 -C(=NR3)N(R4)2 > -NR4C(=NR3)N(R4)2 > -NR4C(-CR3)N(R4)2 > -C(0)NR4 C(=NR3 )N(R4 )2 ^ -C(0)NR4 C(=CR3 )N(R4 )2 > -co2 r3 b ^ -C(0)R4、-CON(R4)2、-SRgb、-S(=0)R3b、-S(=0)2R3b、-Li-(經 取代或未經取代之烷基）、-Li -(經取代或未經取代之 烯基）、-Li -(經取代或未經取代之炔基）、-Li -(經取代 或未經取代之環烷基）、-(經取代或未經取代之雜 脂環族基團）、-L!-(經取代或未經取代之雜芳基）、 -(經取代或未經取代之芳基）或-1^ -C(=NR4)N(R4)2、 -L1-NR4C(=NR4)N(R4)2 ^ -L1-NR4C(=CR3)N(R4)2 ϊ 其中為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取 116131 -127- 200804277 代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之块 基、經取代或未經取代之雜脂環族基團、經取代 或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷 基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經 取代之雜烯基、經取代或未經取代之雜炔基或經 取代或未經取代之芳基； 其中各取代基為（LsRs)j，其中各Ls係獨立選自一個鍵 結、·0-、-C(=0)…各、-S(=〇)-、-S(=0)2-、-NHC(O)-、 -C(0)NH_、s(=〇)2NH-、-nhS㈣2、_〇c ⑼赃、 -NHC(〇)〇-、-〇C(〇)〇-、-NHC(0)NH-、-C(0)0-、-OC(O)-、 ci -Q烧基、C2 -Q烯基、A -C6氟烷基、雜芳基、芳 基或雜脂環族基團；且各I係獨立選自Η、鹵素、 -N(R4)2、-CN、-νο2、ν3、-S(=0)2NH2、低碳烷基、 低奴環烷基、-Q氟烷基、雜芳基或雜烷基；其 中 j 為 〇, 1，2, 3 或 4 ; 各 R3 係獨立選自 Η、-S(=0)2R8、-SK))2NH2 -C(〇)R8、_CN、 -no2、雜芳基或雜烷基； 各Rsb係獨立選自經取代或未經取代之低碳烷基、經 取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基； 各R4係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基； 或兩個I基團可一起形成5-，心，7_或8_員雜環；或 R3b與R4可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環； ^為Η、L厂(經取代或未經取代之烷基）、l2_(經取代或未 116131 •128· 200804277 經取代之環烷基）、Ly(經取代或未經取代之稀基）、 L2 -(經取代或未經取代之環稀基）、l2 -(經取代或未經 取代之雜脂環族基團）、L2 -(經取代或未經取代之雜芳 基）或L2 -(經取代或未經取代之方基），其中為一個 鍵結、〇、S、-S(=0)、-S(二0)2、c(0)、-CH(OH)、-(經 取代或未經取代之Ci -Cg纟元基）或-(經取代或未經取代 之C2 -C6烯基）； R7 為 L3 -X-L4 ’ 其中， L3為一個鍵結、經取代或未經取代之烧基、經取代 或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之稀 基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經 取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經 取代或未經取代之雜脂環族基團； X 為一個鍵結、0、-C(=0)、-CR9 (or9 )、S、-S(=〇)、 斧〇)2、_NR9、-NR9C(〇)、-C(0)NR9、-S(=0)2NR9-、 -NR9S(=0)2、-〇C(0)NR9-、-NR9C(0)0-、_CH=N〇-、 -ON=CH-、-NR9C(0)NR9-、雜芳基、芳基、 -NR9C(=NR10)NR9- > -NR9C(=NR10)- ^ -CeNR10)NR9. 、-〇C(=NRi 〇)-或-C^NRi 〇 )〇-; L4為一個鍵結、經取代或未經取代之烧基、經取代 或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之稀 基、經取代或未經取代之炔基；
Gi 為 Η、四嗅基、-NHS(=0)2R8、8(=0)2风119)2、-OR9、 -C(=0)CF3、-c(o)nhs(=o)2r8、-S(=0)2NHC(0)R9、 116131 -129- 200804277 CN、n(r9)2、_n(r9)c(o)r9、-C(=NR10)N(R9)2、 -NR9C(=NR10)N(R9)2 、 -NR9C(=CR10)N(R9)2 、 -C(0)NR9 C(=NR! 〇 )N(R9 )2 ^ -C(0)NR9 C^CR! o )N(R9 )2 、-co2r9、-C(0)R9、-CON(R9)2、-SR8、-s(=o)r8、 -s(=o)2r8、-L5-(經取代或未經取代之烧基）、 -L5-(經取代或未經取代之烯基）、-L5-(經取代或 未經取代之雜芳基）或-l5-(經取代或未經取代之 芳基），其中 L5 為-0C(0)0-、-NHC(0)NIl·、-NHC(0)0 、-0(0)CNH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O); 或Gi為W-G5，其中W為經取代或未經取代之芳基、 經取代或未經取代之雜脂環族基團或經取代或 未經取代之雜芳基，且G5為Η、四嗤基、 -NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、ΟΗ、-or8、-c(=o)cf3、 -c(o)nhs(=o)2r8、-s(=o)2nhc(o)r9、CN、N(R9)2、 -N(R9 )C(0)R9、-CpNE^ 〇 )N(R9 )2、-NR9 CpNRi 〇 )N(R9 )2 > -NR9C(=CR10)N(R9)2 > -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -C(0)NR9 C(=CR! o )N(R9 )2 、-co2r9 、-c(o)r9 、 -CON(R9)2、-SR8、-3(=0)118或-8(=0)2118 ; 各R8係獨立選自經取代或未經取代之低碳烷基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或芊基； 各R9係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷 基、經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或 爷基；或兩個R9基團可一起形成5-，6-，7-或8-貝 雜環；或^與119可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環， 116131 -130- 200804277 及 各尺1()係獨立選自 η、-s(=o)2r8、-s(=o)2Nivqc〇R8、 -CM、-N02、雜芳基或雜烷基；
Rs為Η、鹵素…％、_CN、_〇N〇2、經取代或未經取 代之C! -C6烷基）、-L6_(經取代或未經取代之c2-C6烯 基）、七6_(經取代或未經取代之雜芳基）或丄6<經取代 或未經取代之芳基），其中L6為一個鍵結、0、S、 ”、S(=0)2、丽、c(0)、-NHC(0)0、-〇C(〇)NH、 -NHC(O)、-NHC(0)NH_ 或 _c(〇)NH ;
Ri i 為 L7 -Li 0 -G6 ;其中， L7為一個鍵結、-C(0)、_c(〇)NH、（經取代或未經取代 之C! -C；6焼基）或（經取代或未經取代之& 烯基）； 〇為（經取代或未經取代之環烷基）、（經取代或未經 取代之環烯基）、（經取代或未經取代之雜芳基）、 (經取代或未經取代之芳基）或（經取代或未經取代 之雜脂環族基團）， G6 為四唾基、-丽8(=0)2^、名(〇)ΝΗ8(=〇)Λ、 -S(~0)2 NHC(0)R8 ^ -C(=NRj 〇 )N(R8 )2 ^ -NR9 C(=NR! 〇 )N(R9 )2' -NR9C〇=CR1())N(R9)2、-L5-(經取代或未經取代之烷 基）、-h-(經取代或未經取代之烯基）、_LH經取代 或未經取代之雜芳基）或_l5<經取代或未經取代之 务基）’其中 L5 為-0C(0)0-、-NHC(0)NH-、、 -〇(〇)CNH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-c(0)0 或-〇c(0); 或（¾為W-G?，其中W為（經取代或未經取代之環烷 116131 -131 - 200804277 基）、（經取代或未經取代之環烯基）、（經取代或未 經取代之芳基）、（經取代或未經取代之雜脂環族基 團）或（經取代或未經取代之雜芳基），且g7為四唑 基、-NHS(二0)2R8、S(二0)2N(R9)、OH、-C(=〇)CF3、 -C(0)NHS(=0)2R8 、-S(=0)2NHC(0)R8 、N(R9)2 、 -C^NRi 〇)N(R8)2 〇)N(R9)2 -NRgC^CRi 〇)N(R9)2 ^ -C〇N(R9 )2、-L5 -(經取代或未經取代之烧基）、-L5 -(經 取代或未經取代之烯基）、-L5-(經取代或未經取代 之雜芳基）、丄5-(經取代或未經取代之雜脂環族基 團）或-L5-(經取代或未經取代之芳基），其中L5為 -0C(0)〇-、-NHC(0)NH_、-NHC(0)0、-0(0)CNH-、 -NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O);且 1112為1^8丄9-1113，其中L8為一個鍵結、（經取代或未經取代 之Ci -c6烷基）或（經取代或未經取代之c2-c4烯基）；l9 為一個鍵結、0、S、-S(=0)、S(=0)2、NH、C(O)、 -NHC(0)0、-0C(0)NH、-NHC(0)NH-、-0C(0)0-、-NHC(O)-、 -C(0)NH-、-C(0)O 或-OC(O)- ; & 3 為 H、（經取代或未經 取代之Ci-Q烷基）、（經取代或未經取代之c3-c6環烷 基）、（經取代或未經取代之芳基）、（經取代或未經取 代之雜芳基）或（經取代或未經取代之雜脂環族基團）； 或117與1112可一起形成4至8-員雜環。 於另一方面，本文中所提供之化合物具有式（C)結構如 下： 116131 -132- 200804277
其中，Z係選自 [C(R2)2]nC(Ri)2〇 ^ 〇C(Ri)2[C(R2)2]n ^ [CC^^LCCRO^CO), ^ 8(0),0(^)2^)2]^ [0(^)2^0(^)2 NRi ^ NR! ^ [C(R2 )2 ]n OCC^ )2 ]n、[c% )2 ]n 0[C(R2 )2 ]n、-C(0)NR2 、 -NR2C(0)-、-NR2C(〇)〇-、-0C(0)NR2-、-S(0)2NR2-、-CRfN-N-、 NR2C(0)NR2-、-0C(0)〇-、S(0)2NR2 或-NR2S(〇)2- ’ 其中各 Ri 係獨立為H、CF3或視情況經取代之低碳烷基，且在相同碳 上之兩個Ri可接合而形成羰基（=0);及各R2係獨立為Η、 〇H、OMe、CF3或視情況經取代之低碳烷基，且在相同碳 上之兩個R2可接合而形成羰基（=0) ; m為0，1或2 ;各η係獨 立為0, 1，2或3 ; Υ為Η、-C02H、四唑基、-NHS(=0)2R3b、S(=0)2N(R4)2、0Η、 -〇R3b、-0(=0)((^ -C5 氟烷基）、_C(0)NHS(=0)2R3b、-S(=0)2NHC(0)R4、 CN、N(R4 )2、-N(R4 )C(〇)R4、-C(=NR3 )N(R4 )2、-NR4 C(=NR3 )N(R4 )2、 -NR4C(=CR3)N(R4)2 ^ -C(0)NR4C(=NR3)N(R4)2 > -C(0)NR4C(=CR3) N(R4)2、-C02R3b、-C(0)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=0)R3b、 _S(=0)2 R3 b、-(經取代或未經取代之；!：完基）、-Li -(經取代或 未經取代之烯基）、-(經取代或未經取代之炔基）、-(經 取代或未經取代之環烷基）、-1^ -(經取代或未經取代之雜脂 環族基團）、七丨-(經取代或未經取代之雜芳基）、-L!-(經取代 或未經取代之芳基）或-C(=NR4 )N(R4 )2、-NR4 C(=NR4 )N(R4 )2、 116131 -133- 200804277 -L1-NR4C(-CR3)N(R4)2 ; 其中Li為一個鍵結、經取代或未經取代之炫基、經取代或 未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未 經取代之雜脂環族基團、經取代或未經取代之雜芳基、經 取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜烷基、 經取代或未經取代之雜烯基、經取代或未經取代之雜炔基 或經取代或未經取代之芳基； 其中各取代基為（LsRs)j，其中各Ls係獨立選自一個鍵結、 〇-、-CK))-、各、_s(=0)_、·3(=0)2— cp)…c(〇)NH-、 s(喝2·、獅(=0)2、_〇c⑼丽…舰(〇)〇、_〇c(〇)〇、 -NHC(〇)NH-、-c(0)0·、-0C(0)_、烷基、c2-C6 烯基、 氟k基、雜芳基、芳基或雜脂環族基團；且各Rs係獨立選 自 Η、鹵素、_n(R4)2、-CN、-N〇2、N3、-S(=0)2NH2、低碳烷 基、低碳環烷基、-氟烷基、雜芳基或雜烷基；其中j 為 〇，1，2, 3 或 4 ; 各尺3 係獨立選自 Η、-S(=〇)2R8、-S(=0)2NH2-C(0)R8、-CN、-N02、 亦隹芳基或雜烷基；各Rsb係獨立選自經取代或未經取代之低 石反烷基、經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基； 口、R·4係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷基、經取 ^或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基；或兩個R4基團 可一起形成5-，6-，7-或8_員雜環；或可一起形成5_，6_， 7-或8項雜環； &為Η、1^-(經取代或未經取代之烷基）、經取代或未經 取代之％烷基）、(經取代或未經取代之烯基）、經取 116131 -134- 200804277 代或未經取代之環烯基）、l2-(經取代或未經取代之雜脂環 族基團）、L2-(經取代或未經取代之雜芳基）或L2-(經取代或 未經取代之芳基），其中L2為一個鍵結、Ο、S、-s(=o)、 -S(=0)2、C(〇）、-CH(OH)、-(經取代或未經取代iCVQ烷基） 或-(經取代或未經取代之c2-c6烯基）； R7為L3 -X-L4 -G!，其中L3為一個鍵結、經取代或未經取代之 烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之 烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳 基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜 脂環族基團；X為一個鍵結、〇、-c(=o)、-CR9(OR9)、S、 -S(=0)、-S(=0)2、-NR9、-NR9C(0)、-c(o)nr9、-S(=0)2NR9-、 -NR9S(=0)2、-0C(0)NR9-、-NR9C(0)a、-CH=NO-、-ON=CH-、 -NR9 C(0)NR9 -、雜芳基、芳基、-NR9 CpNRi 〇 )NR9 -、-NR9 CpNRi 〇)-、 -CpNRi 〇 )NR9 -、-OCpNRi 〇 )-或-CtNRi 0 )0- ; L4 為一個鍵結、 經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、 經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基；Gi 為 Η、四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、-or9、-c(=o)cf3、 -c(o)nhs(=o)2r8、-s(=o)2nhc(o)r9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、 -C(=NR10)N(R9)2 > -NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(-NR10)N(R9)2 > -C(O)NR9CeCR10)N(R9)2 ^ -C02R9 > -C(0)R9、-CON(R9 )2、-SRg、-S(=0)R8、-S(=0)2 Rg、-L5 -(經取代 或未經取代之烧基）、-L5 -(經取代或未經取代之稀基）、 丄5-(經取代或未經取代之雜芳基）或-L5-(經取代或未經取代 之芳基），其中 L5 為-0C(0)0-、-NHC(0)NH-、-NHC(0)0、 116131 -135- 200804277 -0(0)CNH-、-NHC(〇）、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O);或 Gi 為 W-G5， 其中w為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之 雜脂環族基團或經取代或未經取代之雜芳基，且G5為Η、 四唑基、-nhs(=o)2r8、S(=0)2N(R9)2、OH、-OR8、-c(=o)cf3、 _c(o)nhs(=o)2r8、-S(=0)2NHC(〇)R9、CN、N(R9)2、-n(r9)c(o)r9、 -C(=NR10)N(R9)2 > -NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -C(0)NR9C(=NR1())N(R9)2、-C(0)NR9C(=CR1(})N(R9)2、-C02R9、 -C(0)R9、-CON(R9)2、-SR8、-s(=o)r8 或-S(=0)2R8 ;各尺8 係獨立 選自經取代或未經取代之低碳烷基、經取代或未經取代之 低碳環烷基、苯基或苄基；各R9係獨立選自Η、經取代或 未經取代之低碳烷基、經取代或未經取代之低碳環烷基、 苯基或芊基；或兩個R9基團可一起形成5-，6-，7-或8-員雜 環；或R8與R9可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環，且各R1()係獨 立選自 Η、-S(=〇)2R8、-S(=〇)2NH2-C(0)R8、-CN、-N02、雜芳 基或雜烷基； R5為Η、鹵素、-N3、-CN、-0N02、-L6-(經取代或未經取代 之^-仏烷基）、-L6-(經取代或未經取代之C2-C6烯基）、-L6-(經 取代或未經取代之雜芳基）或-L6-(經取代或未經取代之芳 基），其中 L6 為一個鍵結、Ο、S、-S(=0)、S(=0)2、NH、C(O)、 -NHC(0)0、-〇C(0)NH、-NHC(O)、-NHC(0)NH-或-C(0)NH ; R!丨為 I^-Li 〇-G6 ;其中 L7 為一個鍵結、-C(O)、-C(0)NH、（經 取代或未經取代之q -C6烷基）或（經取代或未經取代之 C2-C6烯基）；h 〇為（經取代或未經取代之環烷基）、（經取代 或未經取代之環烯基）、（經取代或未經取代之雜芳基）、（經 116131 -136- 200804277 取代或未經取代之芳基）或（經取代或未經取代之雜脂環族 基團），g6 為四唑基、-nhs(=o)2r8、-c(o)nhs(=〇)2r8、 -S(=0)2NHC(0)R8、-C(二NR10)N(R8)2、-NR9C(-NR10)N(R9)2、 -NR9 C^CR! q )N(R9 )2、-L5 -(經取代或未經取代之烧基）、-L5 -(經 取代或未經取代之烯基）、-l5-(經取代或未經取代之雜芳 基）或-l5-(經取代或未經取代之芳基），其中l5為-oc(o)o-、 -NHC(0)NH-、-NHC(0)0、-0(0)CNH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-oc(o);或G6為W-G7，其中w為（經取代或未經取代之環 烷基）、（經取代或未經取代之環烯基）、（經取代或未經取代 之芳基）、（經取代或未經取代之雜脂環族基團）或（經取代或 未經取代之雜芳基），且G7為、四唑基、-NHS(=0)2R8、 s(=o)2n(r9)、oh、-c(=o)cf3、-c(o)nhs(=o)2r8、-s(=o)2nhc(o)r8 ^ N(R9)2 ^ -C(=NR! 0 )N(R8 )2 > -NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -NR9 〇) N(R9)2、-CON(R9)2、-L5-(經取代或未經取代之烷基）、-L5-(經 取代或未經取代之烯基）、-L5-(經取代或未經取代之雜芳 基）、-L5-(經取代或未經取代之雜脂環族基團）或-L5-(經取代 或未經取代之芳基），其中L5為-0C(0)0-、-NHC(0)NH-、 -NHC(0)0、-0(0)CNH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O); 1112為Ls-Lp-Ri 3，其中L8為一個鍵結、（經取代或未經取代之 q -C6烷基）或（經取代或未經取代之C2-C4烯基）；L9為一個鍵 結、Ο、S、-S(=0)、S(=0)2、NH、C(O)、-NHC(0)0、-0C(0)NH、 -NHC(0)NH-、-〇C(0)0-、-NHC(O)-、-C(0)NH_、-C(0)0-或-OC(O)-; R! 3為H、（經取代或未經取代之Ci -C6烧基）、（經取代或未經 取代之C3 -C6環烷基）、（經取代或未經取代之芳基）、（經取 116131 -137- 200804277 代或未經取代之雜芳基）或（經取代或未經取代之雜脂環族 基團）；或R7與R! 2可一起形成4至8-員雜環。 於式（c)化合物之進一步或替代具體實施例中，z為 [现似讲⑽。 於式（C)化合物之進一步或替代具體實施例中，γ為4 _ 經取代或未經取代之芳基。於進一步或替代具體實施例 中’ Y為-L!-經取代或未經取代之雜芳基。於進一步或替代 具體貫施例中’ Y為-1^ -經取代或未經取代之雜脂環族基 團。於進一步或替代具體實施例中，γ為七1 _C(=NR4)N(R4)2、 -NR4 C(=NR4 )N(R4 )2 或-NR4 C(=CR3 )N(R4 )2。 於式（c)化合物之進一步或替代具體實施例中，^為 Ly(經取代或未經取代之烷基）或l2_(經取代或未經取代之 環烧基）、L2 -(經取代或未經取代之芳基），其中l2為一個鍵 結、Ο、S、-S(0)2、-C(O)、-CH(OH)或經取代或未經取代之 烧基。 於式（C)化合物之進一步或替代具體實施例中，R7為 L3 -X-L4 -Gi ;其中L3為經取代或未經取代之烷基；X為一個 鍵結、Ο、_C(=〇）、-CR9(〇R9)、s、-s(=0)、-S(=0)2、视9、 -NR9c(o)、-c(o)NR9、-s(=o)2NR9-、-NR9S(=0)2、-〇c(0)NR9-、 -NR9C(0)0-、-CH=N0-、-ONNCH-、-NR9c(〇)NIV、雜芳基、 芳基、-NR9C(=NR1(〇NR9_、-NR9C(=NR1Q)_、-CC=NR1C)：)NR9_、 -OCpNRi 〇 )-或-CpNRi 〇 )〇-;且l4為一個鍵結、經取代或未經 取代之烧基、經取代或未經取代之環烧基、經取代或未經 取代之稀基、經取代或未經取代之炔基。於進一步或替代 116131 -138- 200804277 具體實施例中，Gi為四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、 -or9、-c(=o)cf3、-c(o)nhs(=o)2r8、-s(=o)2nhc(o)r9、CN、 N(R9)2 ^ -N(R9)C(0)R9 > -C(=NR10)N(R9)2 > -NR9C(-NR10)N(R9)2 > -NR9 C(=CR! 0 )N(R9 )2 ^ -C(0)NR9 C(=NR! 0 )N(R9 )2 > -C(0)NR9 C(=CR! 0) n(r9)2、_co2r9、-C(0)R9、_CON(R9)2、-SR8、-s(=o)r8、-S(=0)2R8， 或Gi為W-G5，其中W為經取代或未經取代之雜脂環族基團 或經取代或未經取代之雜芳基，且g5為四唑基、-NHS(=0)2R8 、s(=o)2n(r9)2、oh、-or8、-c(=〇)cf3、-c(o)nhs(=o)2r8、 -S(=0)2NHC(0)R9 ^ CN > N(R9)2 - -N(R9)C(0)R9 ^ -C(=NR10)N(R9)2 > -NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=NR10) N(R9)2、-C(0)NR9C(=CR1())N(R9)2、-co2r9、-c(o)r9、-con(r9)2、 -sr8、-s(=o)r8或-S(=0)2R8。於進一步或替代具體實施例中， X 為一個鍵結、-〇-、-CR9(〇R9)、S、-s(o)、-s(o)2、-NR8、 -0-N=CH、_CH=N-〇、-NHC(=0)或-C(=0)NH。 於式（C)化合物之進一步或替代具體實施例中，i為 〇-G6，其中L7為一個鍵結、（經取代或未經取代之Ci -C6 烷基），且Li 0為（經取代或未經取代之芳基）、（經取代或未 經取代之雜芳基）或（經取代或未經取代之雜脂環族基團）。 於進一步或替代具體實施例中，G6為四σ坐基、-NHS(=0)2 Rg、 -C(0)NHS(=0)2R8 、 -S(=0)2NHC(0)R9 、 -C(=NR10)N(R9)2 、 -NR9 CpNRi 〇 )N(R9 )2、-NR9 CpCRi 0 )N(R9 )2、-L5 -(經取代或未經 取代之烷基）、-L5-(經取代或未經取代之雜芳基）或-L5-(經取 代或未經取代之芳基），L5為-〇C(0)0-、-NHC(0)NH-、 -NHC(0)0、-0(〇)CNH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)〇或 _0C(0)。 116131 -139- 200804277 於進一步或替代具體實施例中，G為（經取代或未經取代 之芳基）。於進一步或替代具體實施例中，〇6為雾〇7，其中 W為（經取代或未經取代之雜脂環族基團）或（經取代或未經 取代之雜芳基），且G7為四唑基、-NHS(=〇)2R8、S(=0)2N(R9)、 OH、-c(=o)cf3、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R8、N(R9)2、 -C(-NR10)N(R8)2 > -NR9C(=NR10)N(R9)2 > -NR9C(=CR10)N(R9)2 > -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 > -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -CON(R9)2 > -L5-(經取代或未經取代之烷基）、-L5-(經取代或未經取代之 雜芳基）、-L5-(經取代或未經取代之雜脂環族基團）或-L5-(經 取代或未經取代之芳基），L5為-0C(0)0-、-NHC(0)NH-、 -NHC(0)0、-0(〇)CNH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O)。 於式（C)化合物之進一步或替代具體實施例中，L8為一個 鍵結、（經取代或未經取代之CVQ烷基）；l9為一個鍵結、 -〇_、-S-、-S(=0)、-S(=0)2、-NH-、-C(O)-、-(CH2)-、-NHC(0)0_、 -NHC(O)-或-C(0)NH; R13為Η、（經取代或未經取代之心-仏烷 基）或（經取代或未經取代之C3-C6環烷基）。 上文關於各種變數所述基團之任何組合係意欲被涵蓋於 本文中。應明瞭的是，在本文中所提供化合物上之取代基 與取代型式可由一般熟諳此藝者選擇，以提供化學上安定 且可藉由此項技藝中已知以及本文所提出之技術合成之化 合物。 式(ΐή化合物： 於另一方面為式（D)化合物，其藥學上可接受之鹽、藥學 上可接受之Ν-氧化物、醫藥活性新陳代謝產物、藥學上可 116131 -140- 200804277 接受之前體藥物及藥學上可接受之溶劑合物，其會拮抗或 抑制FLAP，且可用以治療患有白三烯素依賴性症狀或疾病 之病患，該症狀或疾病包括但不限於氣喘、慢性阻塞肺病、 肺高血壓、組織間隙肺纖維變性、鼻炎、.關節炎、過敏反 應、牛皮癬、炎性腸疾病、成人呼吸困難徵候簇、心肌梗 塞、動脈瘤、中風、癌症、内毒素休克、增生病症及炎性 症狀。 於一方面，本文中所提供者為式（D)化合物，如下：
其中， Z係選自-NE^CCOP-、-NRiCCCONR^、-CRfN-N-，其中各 心係獨立為Η、CF3或視情況經取代之低碳烷基； Y 為 Η、-C02H、四唑基、-NHS(=0)2R3b、S(=0)2N(R4)2、OH、 -OR3b、-CpOXCVCs 氟烷基）、-C(0)NHS(=0)2R3b、 -S(=0)2NHC(0)R4 、CN 、N(R4)2 、-N(R4)C(0)R4 、 -C(=撤3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CR3)N(R4)2、 -c(o)nr4 C(=NR3 )N(R4 )2、-C(0)NR4 C(=CR3 )N(R4 )2、-C02 R3 b、 -C(0)R4、-C〇N(R4)2、-SR^b、-S(=0)R3b、-S(=0)2R3b、(經 取代或未經取代之烷基）、-Li -(經取代或未經取代之 烯基）、-Li -(經取代或未經取代之炔基）、-Li -(經取代 或未經取代之環烷基）、-1^ -(經取代或未經取代之雜 脂環族基團）、-(經取代或未經取代之雜芳基）、 116131 -141 - 200804277 七-(經取代或未經取代之芳基）或4 -C(=NR4)N(R4)2、 -L1-NR4C(=NR4)N(R4)2 ^ -L1-NR4C(-CR3)N(R4)2 ; 其中Li為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取 代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔 基、經取代或未經取代之雜脂環族基團、經取代 或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷 基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經 取代之雜烯基、經取代或未經取代之雜炔基或經 取代或未經取代之芳基； 其中各取代基為（LsRs)j，其中各Ls係獨立選自一個鍵 結、-Ο-、-C(=0)-、-S-、-S(=0)-、-S(=0)2_、-NHC(O)-、 -C(0)NH-、S(=0)2NH-、-NHS(=0)2、-0C(0)NH-、 -NHC(〇)0-、-0C(0)0-、-NHC(0)NH-、-C(0)0-、-OC(O)-、 CVC6烷基、C2-C6烯基、-CVQ氟烷基、雜芳基、芳 基或雜脂環族基團；且各Rs係獨立選自Η、鹵素、 -N(R4)2、_CN、-Ν02、Ν3、-S(=0)2NH2、低碳烷基、 低碳環烷基、-C6氟烷基、雜芳基或雜烷基；其 中 j 為 0, 1，2, 3 或 4 ; 各 R3 係獨立選自 Η、-S(=〇)2R8、-S(=0)2NH2-C(0)R8、-CN、 -no2、雜芳基或雜烷基； 各R3b係獨立選自經取代或未經取代之低碳烷基、經 取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基； 各R4係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基； 116131 -142- 200804277 或兩個R4基團可_ 你# ς & ，j j 4 ^ J起形成5_，6—，7-或8項雜環；或 R3b與R4可一起形成5_，6_，7_或8_員雜環； R6為Η、Lz-(經取代或未經取代之烷基）、、_(經取代或未 經取代之環烷基）、(經取代或未經取代之烯基）、 Lz-(經取代或未經取代之環烯基）、L2_(經取代或未經 取代之雜脂環族基團）、L2_(經取代或未經取代之雜芳 基）或Ls-(經取代或未經取代之芳基），其中L2為一個 鍵結、〇、S、-S(=〇)、_S(=〇)2、c⑼、_CH(〇H)、（經 取代或未經取代之Cl七6烷基）或-(經取代或未經取代 之C2 -C6浠基）； R?為 L3 -X-L4 -Gi ’ 其中， L3為一個鍵結、經取代或未經取代之烧基、經取代 或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯 基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經 取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經 取代或未經取代之雜脂環族基團； X 為一個鍵結、〇、_c(=o)、-CR9(OR9)、s、-s(=o)、 -s(=o)2、-NR9、-NR9C(〇)、-c(o)nr9、_s(=o)2nr9_、 -NR9S(=0)2、-0C(0)NR9-、-NR9C(0)0-、-CH=NO-、 、_nr9c(o)nr9_、雜芳基、芳基、 -NR9 C(=NR! 0 )NR9 - -NR9 C(=NR! 0 )- - -C(=NR1 〇 )NR9 - > -OCHsJRi 〇 )-或-CO^NRi 0 )〇-; L4為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取代 或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯 116131 -143- 200804277 基、經取代或未經取代之炔基； G!為 Η、四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、-〇R9、 -c(=o)cf3、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、 CN、N(R9)2、-N(R9)C(〇)R9、-C(=NR10)N(R9)2、 -NR9C(=NR10)N(R9)2 、 -NR9C(=CR10)N(R9)2 、 -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(-CR10)N(R9)2 ^ -C02R9、-C(0)R9、-CON(R9)2、-SR8、-s(=o)r8、 -S(=0)2R8、-L5-(經取代或未經取代之烷基）、 -L5-(經取代或未經取代之烯基）、-L5-(經取代或 未經取代之雜芳基）或-l5-(經取代或未經取代之 芳基），其中 L5 為-OC(0)0-、-NHC(0)NH-、-NHC(0)0 、-0(0)CNH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O); 或Gi為W-G5，其中W為經取代或未經取代之芳基、 經取代或未經取代之雜脂環族基團或經取代或 未經取代之雜芳基，且G5為Η、四唑基、 -NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、ΟΗ、_OR8、-C(=0)CF3、 -c(o)nhs(=o)2r8、-s(=o)2nhc(o)r9、CN、N(R9)2、 -N(R9 )C(0)R9 > -C(=NR! 〇 )N(R9 )2 ^ -NR9 C(=NR! 〇 )N(R9 )2 、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、 -C(0)NR9 C(=CR! o )N(R9 )2、-co2r9、-c(o)r9、 -C〇N(R9)2、-SR8、-S(O)R84-S(=0)2R8 ; 各R8係獨立選自經取代或未經取代之低碳烷基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基； 各R9係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷 116131 -144- 200804277 基、經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或 苄基；或兩個&基團可一起形成5_，6_，7_或8-員 雜環，或Rs與R9可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環， 及 各Rio係獨立選自 Η、-S(=0)2R8、-、 -CN、-N02、雜芳基或雜燒基； R5為Η、鹵素、-N3、-CN、-〇N〇2、-L6_(經取代或未經取 代之Ci -C6 ：)：完基）、-L6 -(經取代或未經取代之q _c6烯 基）、丄6-(經取代或未經取代之雜芳基）或丄6_(經取代 或未經取代之方基）’其中l6為一個鍵結、〇、s、 -S(=0)、s(=0)2、丽、c(o)、-NHC(〇)〇、-〇c(〇)NH、 -NHC(O)、-NHC(〇)NH-或-C(0)NH ;
Ri i 為 L7 -L! 〇 -G6 ;其中 L7 為一個鍵結、_〇、_s、-S(=〇)、 -S(=0)2、-NH、-C(O)、-C(0)NH、-NHC(O)、（經取代或 未經取代之q -C6烧基）或（經取代或未經取代之& 烯基）； L! 〇為一個鍵結、（經取代或未經取代之烧基）、（經取 代或未經取代之環烷基）、（經取代或未經取代之環 烯基）、（經取代或未經取代之雜芳基）、（經取代或 未經取代之务基）或（經取代或未經取代之雜腊環 族基團），且 G6 為 Η、CN、SCN、N3、N02、鹵素、〇r9、_c(=0)CF3、 _C(0)R9、-SR8、-S(=0)R8、-S(=〇)2R8、N(R9)2、四唑 基、-NHS(=0)2R8、-s(=0)2N(R9)2、-C(0)NHS(=0)2R8、 116131 -145- 200804277 -S(-0)2 NHC(0)R9 ^ -C(=NR! 〇 )N(R9 )2 ^ -NR9 C(=NR! 〇 )N(R9 )2 ^ -NR9C(CR1())N(R9)2、-L5-(經取代或未經取代之烷 基）、-L5-(經取代或未經取代之烯基）、-L5-(經取代 或未經取代之雜芳基）或-l5 -(經取代或未經取代之 芳基），其中 L5 為-NHC(0)0、-NHC(0)NH-、-0C(0)0_、 -0C(0)NH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O); 或G6為W-G7，其中w為（經取代或未經取代之環烷 基）、（經取代或未經取代之環烯基）、（經取代或未 經取代之芳基）、（經取代或未經取代之雜脂環族基 圑）或（經取代或未經取代之雜芳基），且G7為Η、 四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、OH、-OR8、 -c(=o)cf3、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、 N(R9)2 ^ -N(R9)C(0)R9 ^ -C(=NR10)N(R9)2 ^ -NR9C(=NR10) N(R9 )2、-NR9 CeCRi 〇 )N(R9 )2、_C(0)NR9 CbNRi 〇 )N(R9 )2、 -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2 > -C02R9 > -C(0)R9 ^ -CON(R9)2 > -sr8、-s(=o)r8 或-S(=0)2R8、-L5 -(經取代或未經取代 之烷基）、-L5-(經取代或未經取代之烯基）、-L5-(經 取代或未經取代之雜烷基）、-L5-(經取代或未經取 代之雜芳基）、-l5-(經取代或未經取代之雜脂環族 基團）或-L5-(經取代或未經取代之芳基），其中L5為 -NH、-NHC(0)0、-NHC(0)NH-、-0C(0)0-、-0C(0)NH-、 -NHC(〇）、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O);且 Rl 2為Lg -L9 -Ri 3 ’其中Lg為一個鍵結、（經取代或未經取代 之Cl -C6烧基）或（經取代或未經取代之C2 -C4稀基）；L9 116131 -146- 200804277 為一個鍵結、Ο、S、-S(=0)、S(=0)2、NH、C(O)、 -NHC(〇)0、-0C(0)NH、-NHC(0)NH-、-〇C(〇)0-、-NHC(O)-、 -C(0)NH-、-C(0)0-或-OC(O)- ; & 3 為 H、（經取代或未經 取代之Ci -c6烷基）、（經取代或未經取代之c3 -c6環烷 基）、（經取代或未經取代之芳基）、（經取代或未經取 代之雜芳基）或（經取代或未經取代之雜脂環族基團）； 或R7與R! 2可一起形成4至8-員雜環。 於進一步或替代方面，本文中所提供者為式（D)化合物， 如下：
其中，Z係選自-NI^CCOP-、-NR^CCCONRr、-CRfN-N-，其 中各R!係獨立為Η、CF3或視情況經取代之低碳烷基； Y 為 Η、-C02H、四唑基、-NHS(=〇)2R3b、S(=0)2N(R4)2、OH、 -OR3b、-0(=0)((^ -C5 氟烷基）、-C(0)NHS(=0)2 R3b、-S(=0)2NHC(0)R4、 CN、N(R4 )2、-N(R4 )C(0)R4、-C(=服3 )N(R4 )2、-啊 C(=NR3 )N(R4 )2、 -nr4c(cr3)n(r4)2、-c(o)nr4c(=nr3)n(r4)2、_c(o)nr4c(=cr3)n(r4)2 、-C〇2R3b、-C(0)R4、-C〇N(R4)2、-SR3b、-S(=0)R3b、-S(=0)2R3b、 -(經取代或未經取代之烷基）、丄丨-(經取代或未經取代之 烯基）、-L!-(經取代或未經取代之炔基）、-1^ -(經取代或未經 取代之環烷基）、-1^ -(經取代或未經取代之雜脂環族基團）、 -(經取代或未經取代之雜芳基）、-(經取代或未經取代 之芳基）或-!^-〇^1114)风1^4)2、、 116131 -147- 200804277 -L1-NR4C(-CR3)N(R4)2 ί 其中Li為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取代或 未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未 經取代之雜脂環族基團、經取代或未經取代之雜芳基、經 取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜烷基、 經取代或未經取代之雜烯基、經取代或未經取代之雜炔基 或經取代或未經取代之芳基； 其中各取代基為（LsRs)j，其中各Ls係獨立選自一個鍵結、 ^ -C(-O). . -s- > -S(=0)- > -S(=0)2» . -NHC(O)- ^ -C(0)NH- > s(=〇)2NH-、-NHS(=0)2、-0C(0)NH-、-丽。(〇)〇-、-〇c(〇)〇-、 -nhc(o)nh_、-C(0)0、-0C(0)…Cl-C6 烷基、c2-c6 烯基、七夂 就烧基、雜芳基、芳基或雜脂環族基團；且各&係獨立選 自 Η、鹵素、_n(r4)2、_CN、_N〇2、、名(=〇)2丽2、低碳烷 基、低碳環院基、-C! -C6氟烷基、雜芳基或雜烷基；其中j 為 〇, 1，2, 3 或 4 ; 各反3 係獨立選自 Η、-S(=〇)2R8、-S(=〇)2NH2-C(0)R8、-CN、-N02、 雜芳基或雜烷基；各RSb係獨立選自經取代或未經取代之低 碳烷基、經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基； 各心係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷基、經取 代或未經取代之低碳環烷基、苯基或芊基；或兩個r4基團 可一起形成5-，6-，7-或8項雜環；或以“與r4可一起形成5-，6_， 7_或8-員雜環； R6為Η、Ly(經取代或未經取代之烷基）、l2_(經取代或未經 取代之環烷基）、Ly(經取代或未經取代之烯基）、(經取 116131 -148- 200804277 代或未經取代之環烯基）、l2-(經取代或未經取代之雜脂環 族基團）、L2-(經取代或未經取代之雜芳基）或L2-(經取代或 未經取代之芳基），其中L2為一個鍵結、〇、s、-s(o)、-s(=o)2、 C(O)、-CH(〇H)、-(經取代或未經取代之Ci -C6烷基）或-(經取 代或未經取代之C2-C6烯基）； R?為L3 -X-L4 -Gi ’其中L3為一個鍵結、經取代或未經取代之 烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之 烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳 基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜 脂環族基團；X 爲一個鍵結、Ο、-C(=0)、-CR9(OR9)、S、-s(=o)、 -S(=0)2、-NR9、C(〇)、-C(0)NR9、-8(=0)2 NR9-、-^^98(=0)2、 -0C(0)NR9 -、-NR9 C(0)0-、-CH=NO-、-ON^CH-、-NR9 C(0)NR9 _、 雜芳基、芳基、-NR9C(=NR1())NR9-、-NR9C(=NR1())-、 -C(=NRi q )NR9 -、-〇C(=NRi q )-或-C(=NRi q )0- ; L4 為^一 個鍵結、 經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、 經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基；A 為 Η、四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、-0R9、-c(=o)cf3、 -c(o)nhs(=o)2r8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、n(r9)2、-n(r9)c(o)r9、 -C(=NR10)N(R9)2 > -NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -co2r9 ^ -c(o)r9、-CON(R9)2、-sr8、-s(=o)r8、-s(=o)2r8、-l5-(經取代 或未經取代之烷基）、-l5-(經取代或未經取代之烯基）、 -l5-(經取代或未經取代之雜芳基）或-l5-(經取代或未經取代 之芳基），其中 L5 為-0C(0)0-、-NHC(0)NH-、-NHC(0)0、 116131 -149- 200804277 -〇(〇)CNH-、-NHC(〇）、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O);或 Gi 為 W-G5， 其中w為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之 雜脂環族基團或經取代或未經取代之雜芳基，且G5為Η、 四唑基、-NHS(二0)2R8、S(=〇)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=0)CF3、 -c(o)nhs(=o)2r8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、 -C(=NR10)N(R9)2 > -NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(-NR10)N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -co2r9 ^ -C(0)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=0)R8 或-S(=〇)2R8 ;各 R8 係獨立 選自經取代或未經取代之低碳烷基、經取代或未經取代之 低碳環烷基、苯基或苄基；各R9係獨立選自Η、經取代或 未經取代之低碳烷基、經取代或未經取代之低碳環烷基苯 基或苄基；或兩個R9基圑可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環； 或118與119可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環，且各111()係獨立選 自 Η、-S(=0)2R8、-S(=0)2NH2-C(0)R8、-CN、-N02、雜芳基或 雜烷基； R_5為Η、_素、-N3、-CN、-〇N〇2、-Ls -(經取代或未經取代 之Ci -C6烷基）、-L6-(經取代或未經取代之c2-c6烯基）、-L6-(經 取代或未經取代之雜芳基）或-L6-(經取代或未經取代之芳 基），其中 L6 為一個鍵結、Ο、S、-S(=0)、S(=0)2、NH、C(O)、 -NHC(0)0、-0C(0)NH、-NHC(O)、-NHC(〇)NH-或-C(0)NH ; & 丨為 L7 〇 -G6 ;其中 L7 為一個鍵結、-O、-S、-S(=0)、-S(=0)2、 -NH、-C(O)、-C(0)NH、-NHC(O)、（經取代或未經取代之 Ci -C6 烷基）或（經取代或未經取代之C2-C6烯基）；L1G為一個鍵結、 (經取代或未經取代之烷基）、（經取代或未經取代之環烷 116131 -150- 200804277 基）、（經取代或未經取代之環烯基）、(經取代或未經取代之 雜芳基）、（經取代或未經取代之芳基）或（經取代或未經取代 之雜脂環族基團），且G6為Η、CN、SCN、N3、N02、鹵素、 OR9、-c(=o)cf3、-C(=0)R9、-SR8、-S(=0)R8、_S(=0)2R8、N(R9)2、 四唑基、-NHS(=0)2R8、-S(=〇)2N(R9)2、-C(〇)NHS(=0)2R8、 -S(=0)2NHC(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、 -NRgCpCK 〇)N(R9)2、-L5-(經取代或未經取代之烷基）、-L5-(經 取代或未經取代之烯基）、-l5-(經取代或未經取代之雜芳 基）或-L5-(經取代或未經取代之芳基），其中L5為-NHC(0)0、 -NHC(0)NH---0C(〇)0…0C(0)NH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-oc(o);或G6為W-G7，其中w為（經取代或未經取代之環 烷基）、（經取代或未經取代之環烯基）、（經取代或未經取代 之芳基）、（經取代或未經取代之雜脂環族基團）或（經取代或 未經取代之雜芳基），且G7為Η、四唑基、-NHS(=0)2R8、 S(=0)2N(R9)2、oh、-or8、-c(=o)cf3、_c(o)nhs(=o)2r8、 -S(=0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、 -NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=NR10) N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -C02R9 ^ -C(0)R9 > -CON(R9)2 > -SR8、-S(=0)R8或-S(=0)2 R8、-L5 -(經取代或未經取代之烷基）、 -L5-(經取代或未經取代之烯基）、-L5-(經取代或未經取代之 雜烷基）、-L5-(經取代或未經取代之雜芳基）、-L5-(經取代或 未經取代之雜脂環族基團）或丄5-(經取代或未經取代之芳 基），其中 L5 為 _NH、-NHC(0)0、-NHC(0)NH-、-0C(0)0-、 -0C(0)NH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O); 116131 -151 - 200804277
Ru為、丄9-%3，其中h為一個鍵結、（經取代或未經取代之 q-Q烷基）或（經取代或未經取代之^^4烯基）；b為一個鍵 結、〇、S、-S(=〇)、s(=0)2、NH、C(0)、-NHC(〇)〇、〇(：(〇)紐、 -NHC(0)NH-、-0C(0)0-、-NHC(O)-、-C(〇)NH-、-C(0)0-或-OC(〇)一；
Rn為H、（經取代或未經取代烷基）、（經取代或未經 取代之q-c：6環烷基）、（經取代或未經取代之芳基）、（經取 代或未經取代之雜芳基）或（經取代或未經取代之雜脂環族 基團）；或與Ri2可一起形成4至8項雜環。 於式（D)化合物之進一步或替代具體實施例中，z為 -NHC(0)0-、-NHC(0)NH-或一CH，一N… 於式（D)化合物之進一步或替代具體實施例中，γ為丄1 _ 經取代或未經取代之芳基。於進一步或替代具體實施例 中，Υ為-Li-經取代或未經取代之雜芳基。於進一步或替代 具體貫施例中，Y為4 -經取代或未經取代之雜脂環族基 團。於進一步或替代具體實施例中， 心-服4 C(=皿4 )N(R4 )2 或 4 -NR4 c(==cr3 )n(r4 )2。 於式（D)化合物之進一步或替代具體實施例中，心為 L2-(經取代或未經取代之烷基）或L2_(經取代或未經取代之 環烷基）、L2·(經取代或未經取代之芳基），其中、為一個鍵 結、0、S、-S(0)2、-C(O)、-CH(〇H)或經取代或未經取代之 烧基。 於式（D)化合物之進一步或替代具體實施例中，％為 h-X-L^Gi ;其中L3為經取代或未經取代之烷基；χ為一個 鍵結、〇、（(=〇)、-CR9(OR9)、s、、·、 116131 -152- 200804277 -服9C(〇)、-c(o)nr9、-S(=0)2NR9-、-NR9S(=0)2、-oc(o)nr9-、 -NR9C(0)0-、-CH=NO、-〇N=CH-、-NR9C(0)NR9-、雜芳基、 方基、-NR9 C(=NRi 〇 )NR9 -、-NR9 C(=NRi 〇 )-、-CpNRi 〇 )NR_9 -、 -OCpNRi 〇)-或-CpNRi 〇)〇-;且L4為一個鍵結、經取代或未經 取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經 取代之烯基、經取代或未經取代之炔基。於進一步或替代 具體實施例中，Gi為四唑基、-NHS(=〇)2R8、S(0)2N(R9)2、 -or9、-c(=o)cf3、-c(o)nhs(=o)2r8、-s(=o)2nhc(o)r9、CN、 N(R9)2 > -N(R9)C(0)R9 ' -C(=NR10)N(R9)2 ^ -NR9C(-NR10)N(R9)2 ^ -NR9 C(=CR! 0 )N(R9 )2 ^ -C(0)NR9 C(=NR! 0 )N(R9 )2 > -C(0)NR9 C(=CR! 0) N(R9 )2、-C〇2 R9、-C(0)R9、-CON(R9 )2、-SRg、-SpOjRg、-S(=0)2 Rg ’ 或Gi為W-G5，其中W為經取代或未經取代之雜脂環族基團 或經取代或未經取代之雜芳基，且G5為四唑基、 -NHS(=0)2R8 、 s(=〇)2n(r9)2 、OH 、 -OR8 、-C(=0)CF3 、 -C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、_N(R9)C(0)R9、 -C(=NR10)N(R9)2 > -NR9C(=NR10)N(R9)2 > -NR9C(=CR10)N(R9)2 ' -C(0)NR9C(=NR1())N(R9)2、-C(0)NR9C(=CR1())N(R9)2、-C02R9、 -C(0)R9、-CON(R9)2、-sr8、_s(=o)r8 或-s(=o)2r8。於進一步或 替代具體實施例中，x為一個鍵結、-Ο-、-CR9(OR9)、s、 -S(O)、-S(0)2、-NR8、-0-N=CH、-CH=N-0、-NHC(=0)或-C(=0)NH。 於式（D)化合物之進一步或替代具體實施例中，Ri i為 L7-L1G-G6，其中L7為一個鍵結、（經取代或未經取代之Ci-C6 烷基），且Li 〇為（經取代或未經取代之芳基）、（經取代或未 經取代之雜芳基）或（經取代或未經取代之雜脂環族基團）。 116131 -153 - 200804277 於進一步或替代具體實施例中，G6為四唑基、-NHS(=0)2R8、 -C(〇)NHS(=0)2 R8 、 -S(=0)2NHC(0)R9 、 -C(=NR10)N(R9)2 、 -NR9 CpNRi 〇 )N(R9 )2、-NR9 CtCRi 〇 )N(R9 )2、-L5 -(經取代或未經 取代之烷基）、-l5-(經取代或未經取代之雜芳基）或-L5-(經取 代或未經取代之芳基），L5為-〇C(0)〇-、-NHC(0)NH-、 -NHC(0)0、_0(0)CNH-、-NHC(〇）、-C(〇)NH、_C(0)0 或-OC(O)。 於進一步或替代具體實施例中，L1G為（經取代或未經取代 之芳基）。於進一步或替代具體實施例中，G6為W-G7，其中 W為（經取代或未經取代之雜脂環族基團）或（經取代或未經 取代之雜芳基），且g7為四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)、 OH、-C(=0)CF3、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R8、N(R9)2、 -CeNR10)N(R8)2 ^ -NR9C(=NR10)N(R9)2 > -NR9 〇 )N(R9 )2 ^ -c(o)nr9c(=nr1())n(r9)2、-C(0)NR9C(=CR1())N(R9)2、-CON(R9)2、 -L5 -(經取代或未經取代之烧基）、-L5 -(經取代或未經取代之 雜芳基）、-L5-(經取代或未經取代之雜脂環族基團）或-L5-(經 取代或未經取代之芳基），L5為-0C(0)0-、·ΝΗ〇Χ〇)ΝΗ-、 -NHC(0)0、-0(0)CNH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O)。 於式（D)化合物之進一步或替代具體實施例中，L8為一個 鍵結、（經取代或未經取代之q -C6烷基）；L9為一個鍵結、 、一S---S(=0)、-S(=0)2、-NH-、-C(0)-、-(CH2)_、-NHC(0)0-、 -NHC(O)-或-C(0)NH; R13為H、（經取代或未經取代之(^-(：6烷 基）或（經取代或未經取代之C3-C6環烷基）。 上文關於各種變數所述基團之任何組合係意欲被涵蓋於 本文中。應明瞭的是，在本文中所提供化合物上之取代基 116131 -154- 200804277 與取代型式可由一般熟諳此藝者選擇，以提供化學上安定 且可藉由此項技藝中已知以及本文所提出之技術合成之化 合物。 4 (F)化合物： 式（F)化合物，其藥學上可接受之鹽、藥學上可接受之N-氧化物、醫藥活性新陳代謝產物、藥學上可接受之前體藥 物及藥學上可接受之溶劑合物，會拮抗或抑制FLAP，且可 用以治療患有白三烯素依賴性或白三烯素所媒介症狀或疾 病之病患，該症狀或疾病包括但不限於氣喘、心肌梗塞、 慢性阻塞肺病、肺高血壓、組織間隙肺纖維變性、鼻炎、 關節炎、過敏反應、牛皮癬、炎性腸疾病、成人呼吸困難 试候簇、心肌梗塞、動脈瘤、中風、癌症、内毒素休克、 增生病症及炎性症狀。 於一方面，本文中所提供者為式（F)化合物，如下：
其中， z係選自 N(RD、S(0)m、CRfCRi、-C 三 C-、、 [C(R2 )2 ]n CXR )2 Ο、OC^ )2 [C(R2 )2 ]n、[C(R2 )2 ]n )2 S(0)m、 [^2)2^0^)23, ^ ^ -C(〇)NR2- ^ -NR2C(〇)-、-nr2c(o)o- 、-oc(o)nr2_ 、-s(o)2nr2_、 -CRfN-N- 、NR2C(0)NR2- 、-0C(0)0- 、 S(0)2NR2 或 ^6131 -155- 200804277 -NR2S(0)2-，其中各心係獨立為Η、CF3或視情況經取 代之低碳烷基，且在相同碳上之兩個Ri可接合而形成 羰基（=〇）；及各R2係獨立為Η、OH、OMe、CF3或視情 況經取代之低碳烷基，且在相同碳上之兩個R2可接合 而形成羰基（=〇); m為0, 1或2;各η係獨立為0, 1，2或3 ; Υ 為 Η、-C02H、四唑基、-NHS(=0)2R3b、S(=0)2N(R4)2、ΟΗ、 -OR3b、-CC-OXCVQ 氟烷基）、-C(0)NHS(=0)2R3b、 -S(=0)2NHC(0)R4 、CN 、N(R4)2 、-N(R4)C(0)R4 、 -C(=撤3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CR3)N(R4)2、 -C(0)NR4 C(=NR3 )N(R4 )2 ^ -C(0)NR4 C(=CR3 )N(R4 )2 ^ -co2 r3 b > -C(0)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=0)R3b、-S(=0)2R3b、4-(經 取代或未經取代之烷基）、-Li -(經取代或未經取代之 烯基）、-Li -(經取代或未經取代之炔基）、-Li -(經取代 或未經取代之環烷基）、-1^ -(經取代或未經取代之雜 脂環族基團）、-1^ -(經取代或未經取代之雜芳基）、 -(經取代或未經取代之芳基）或-L! -C(=NR4)N(R4)2、 -L1-NR4C(=NR4)N(R4)2 ^ -L1-NR4C(=CR3)N(R4)2 ； ，其中為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取 代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔 基、經取代或未經取代之雜脂環族基團、經取代 或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷 基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經 取代之雜烯基、經取代或未經取代之雜炔基或經 取代或未經取代之芳基； 116131 -156- 200804277 其中各取代基為（LsRs)j，其中各Ls係獨立選自一個鍵 結、-Ο-、-C(=0)-、-S-、-S(=0>、-s(=0)2-、-NHC(O)-、 -C(0)NH-、S(=0)2NH-、-NHS(=〇)2、_〇c(〇)NH-、 视 C(0)0-、-〇C_-、-通C(0)NH-、_C(0)〇…0C(0)_、 Cl -C6烧基、C2-C6烯基、-C! -c6氟烧基、雜芳基、芳 基或雜脂環族基團，且各Rg係獨立選自Η、_素、 -N(R4)2、-CN、-Ν02、Ν3、-s(=〇)2nh2、低碳烷基、 低碳環烷基、氟烷基、雜芳基或雜烷基；其 中 j 為 〇, 1，2, 3 或 4 ; 各汉3 係獨立選自 Η、-S(=0)2R8、-S(=〇)2nh2-C(C〇R8、-CN、 -N02、雜芳基或雜烷基； 各及3 b係獨立選自經取代或未經取代之低碳烷基、經 取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或爷基； 各R·4係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基；
及3 b與R4可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環；
Re 為 Η、
經取代之環烷基）、Ly(經取代或未經取代之烯基）、
取代或未經取代之Cl 烷基）或 C(〇)、-CH(OH)、-(經 -(經取代或未經取代 116131 -157- 200804277 之C2 -C6稀基）， R?為H或經取代或未經取代之烷基； R5為Η、齒素、刊、_CN、顶&、(經取代或未經取 代之Ci -Q烷基）、-L6-(經取代或未經取代之烯 基）、-k-(經取代或未經取代之雜芳基）或經取代 或未經取代之芳基），其中L6為一個鍵結、〇、s、 -SK))、s(=0)2、NH、C(0)、视c(〇)〇、〇c(〇)丽、 -NHC(O)、-臓⑼祕或，顺；
Rn為（經取代或未經取代之雜芳基）或（經取代或未經取 代之雜脂環族基團）；且
Ri2為Ls-L9-R13，其中為一個鍵結、（經取代或未經取代 之心七6烷基）或（經取代或未經取代之C2_C4烯基）；b 為一個鍵結、〇、s、-S(=C〇、s(=C〇2、NH、qc〇、 -NHC(0)〇、-〇c(〇)NH、视哪細…〇c⑼。…丽哪)、 -C(0)NH- ' _C(0)0-或-0C(0)-;心 3 為 H、（經取代或未經 取代之Ci-C6烷基）、（經取代或未經取代環烷 基）、（經取代或未經取代之芳基）、（經取代或未經取 代之雜芳基）或（經取代或未經取代之雜脂環族基 團）。 於進一步或替代方面，本文中所提供者為式（F)化合物， 如下：
(F) 116131 -158- 200804277 其中，Z 係選自 >!(&)、S(0)m、C& =<：&、-C 三 C-、)2 [C(R2 )2 ]n、 [C(R2)2]nC(R1)2〇 ^ 00(^)2^)2^ ^ [0(^)2^0(^)2 8(0), ^ SCOLCXRiMC^Wn、、 [C(R2)2 3n〇[C(Ri)2]n、[C^ )2 ]n 0[C(R2 )2 ]n、-C(0)NR2-、 I2C(0)-、-m2C(0)0-、-OC(O)厭2-、-S(0)2NR2-、-CRfN-N-、 nr2c(o)nr2-、-〇c(o)o-、S(〇)2NR24-NR2S(0)2-，其中各& 係獨立為H、CF3或視情況經取代之低碳烷基，且在相同碳 上之兩個Ri可接合而形成羰基（=0);及各R2係獨立為Η、 OH、OMe、CF3或視情況經取代之低碳烷基，且在相同碳 上之兩個R2可接合而形成羰基（二0) ; m為0，1或2 ;各η係獨 立為0, 1，2或3 ; Υ 為 Η、-C〇2H、四唑基、-NHS(二0)2R3b、S(=0)2N(R4)2、ΟΗ、 -ORaiCtOXC^ -C5 氟烷基）、-C(0)NHS(=0)2R3b、-S(=0)2NHC(0)R4、 CN ^ N(R4 )2 ^ -N(R4 )C(0)R4 ' -C(=NR3 )N(R4 )2 > -NR4 C(-NR3 )N(R4 )2 > -nr4c(=cr3)n(r4)2、-c(o)nr4c(=nr3)n(r4)2、-c(o)nr4c(=cr3)n(r4)2 、<02尺313、-C(0)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=0)R3b、-S(=0)2R3b、 -Li -(經取代或未經取代之烷基）、-Li -(經取代或未經取代之 烯基）、-1^ -(經取代或未經取代之炔基）、-L〗-(經取代或未經 取代之環烷基）、-(經取代或未經取代之雜脂環族基團）、 -L!-(經取代或未經取代之雜芳基）、-(經取代或未經取代 之芳基）或-Ι^-(：(=ΝΚ4)Ν(η4)2、-Ι^-Μ14(：(=ΝΚ4)Ν(Π4)2、 -Li-NR4C(二CR3)N(R4)2 ; 其中h為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取代或 未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未 116131 -159- 200804277 經取代之雜脂環族基團、經取代或未經取代之雜芳基、經 取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜烷基、 經取代或未經取代之雜烯基、經取代或未經取代之雜炔基 或經取代或未經取代之芳基； 其中各取代基為（Ls Rs )j ’其中各Ls係獨立選自一個鍵結、 -〇-、-C(=〇)-、-S-、-SpO)-、4(=0)2-、-NHC(O)-、-C(0)NH-、 S(=〇)2 顺…-NHS(=〇)2、-0C(0)NH-、_NHC(0)0-、-0C(0)0-、 -nhc(o)nh_、_c(0)0-、_0C(0>、Cl-c6烷基、C2_C6烯基、-Ci_C6 氟烧基、雜芳基、芳.基或雜脂環族基團；且各Rs係獨立選 自 Η、鹵素、_n(R4)2、_CN、-N02、N3、-S(=〇)2NH2、>(氐碳烧 基、低碳環烷基、-氟烷基、雜芳基或雜烷基；其中j 為 0, 1，2, 3 或 4 ; 各 R3 係獨立選自 Η、-s(K))2R8、-s(=o)2nh2-c(o)r8、-CN、-N〇2、 雜芳基或雜烧基；各b係獨立選自經取代或未經取代之低 碳烷基、經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基； 各R4係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷基、經取 代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基；或兩個心基團 可一起形成5-56-，7-或8_員雜環；或&1?與]^可一起形成5_，6_， 7-或8-員雜環； 心為Η、L2 -(經取代或未經取代之烷基）、& _(經取代或未經 取代之環烷基）、L^(經取代或未經取代之烯基）、L2-(經取 代或未經取代之環烯基）、L厂(經取代或未經取代之雜脂環 私基團）、1^-(經取代或未經取代之雜芳基）或L2_(經取代或 未經取代之芳基），其中L2為一個鍵結、Ο、S、_SH))、 116131 -160- 200804277 _S(=C>)2 ' C(O)、-CH(OH)、-(經取代或未經取代之Cl ^基） 或-(經取代或未經取代之C2 _c6烯基）； R7為Η或經取代或未經取代之烧基； R5為η、齒素、-ν3、一⑶、项〇2、經取代或未經取代 之q -C0烷基）、-L0-(經取代或未經取代之C^C6烯基）、丄6_(經 取代或未經取代之雜芳基）或、-(經取代或未經取代之芳 基），其中l6為一個鍵結、0、8、_、_、 ^NHC_、Κ〇)ΝΗ、__(〇)、_廳(〇)丽或-c(〇)NH ; 心i為（經取代或未經取代之雜芳基）或（經取代或未經取代 之雜脂壤族基團），且 心2為L8-L9-Rls，其中h為一個鍵結、（經取代或未經取代之 q-C6烷基）或（經取代或未經取代之^(4烯基）；“為一個鍵 結、Ο、S、-S(-〇)、s(=0)2、NH、c(〇)、、七哪丽、 -NHC(0)NH- ^ -OC(0)〇. > >NHC(0). > -C(0)NH- ^ -C(0)0- ^ ^OC(O)-； R"為H、（經取代或未經取代之Ci-C6烧基）、（經取代或未經 取代之CW裒烧基）、（經取代或未經取代之芳基）、（經取 代或未經取代之雜芳基）或（經取代或未經取代之雜脂環族 基團）。 於式（F)化合物之進一步 代之烷基。 或替代具體實施例中 R7為經取 於式（F)化合物之造一牛弋祛 、 進步或替代具體實施例中，R7為經單 取代之烧基。 於式（F)化合物之進一牛弋 運 v或替代具體實施例中，心為經雙 取代之烷基。 116131 -161 - 200804277
本文中。應明瞭的是，在本文中所提供化合物上之取代基 與取代型式可由一般熟諳此藝者選擇，以提供化學上安定 且可藉由此項技藝中已知以及本文所提出之技術合成之化 合物。 式(H)化合物·· 於另一方面為式（H)化合物，其藥學上可接受之鹽、藥學 上可接受之N-氧化物、醫藥活性新陳代謝產物、藥學上可 接受之前體藥物及藥學上可接受之溶劑合物，其會拮抗或 抑制FLAP，且可用以治療患有白三烯素依賴性症狀或疾病 之病患’该症狀或疾病包括但不限於氣喘、慢性阻塞肺病、 肺高血壓、組織間隙肺纖維變性、鼻炎、關節炎、過敏反 應、牛皮癬、炎性腸疾病、成人呼吸困難徵候簇、心肌梗 基、動脈瘤、中風、癌症、内毒素休克、增生病症及炎性 症狀。 於一方面，本文中所提供者為式（H)化合物，如下：
其中， Z 係選自 N(R〇、S(0)m、CR广C&、-CEC-、、 [C(R2 )2 ]n )2 Ο、〇c(Rl )2 [c(R2 )2 ]n、[c(R2 )2 ]n c(Rl )2 s(0)m、 116131 -162- 200804277 S(0)mC(R〇2[C(R2)2]n>[C(R2)2]nC(R〇2NR1 > [C(R2)2]n〇[C(Ri)2]n ^ [C(Ri)2]n〇[C(R2)2]n ^ -C(0)NR2 - ^ -NR2C(0>、-NR2C(0)0-、-0C(0)NR2-、-S(0)2NR2-、 -CRfN-N-、NR2C(〇)NR2-、-OC(〇)〇-、S(〇)2NR2 或 -NR2S(0)2-，其中各Ri係獨立為H、CF3或視情況經取 代之低碳烷基，且在相同碳上之兩個Ri可接合而形成 羰基〇=〇);及各&係獨立為Η、OH、OMe、CF3或視情 況經取代之低碳烷基，且在相同碳上之兩個R2可接合 而形成羰基(=〇); m為0, 1或2;各η係獨立為0, 1，2或3 ; Υ 為-C02H、-CONH2、-C(=0)N(R4b)2、C02R4b、-〇R3b、 -CCOXCVQ 氟烷基）、-C(=NOH)R4b、c(二NOR3b)R4b、 -(經取代或未經取代之烷基）、-(經取代或未經取 代之烯基）、-(經取代或未經取代之炔基）、丄丨-(經 取代或未經取代之環烷基）、-(經取代或未經取代 之雜芳基）、-1^ -(經取代或未經取代之雜脂環族基團） 或-(經取代或未經取代之芳基）； 其中 為-C(=0)、CR80H、CR8OMe、C(=N0H)、 C(=NOR4b)、C(=0)NH、C(=0)NR4b、-NHC(=0)、 NR4bC(=0)、S、S(=0)、S(=0)2、-NHC(=0)NH 或 NR4bC(=0)NR4b ； 其中在Y或Z上之各取代基為（LsRs)j，其中各Ls係獨立 選自一個鍵結、-NH、_0-、-C(=0)-、-S-、-S(=0)-、 -S(=0)2-、-NHC(O)-、-C(0)NH-、S(=0)2NH-、-NHS(=0)2、 -0C(0)NH-、-NHC(0)0-、-OC(〇P-、-NHC(0)NH-、 116131 -163- 200804277 -C(〇)〇-、<χχ0)_、Cl_c6烷基、C2-C6烯基、_Ci ^ 氟烷基、雜芳基、芳基或雜脂環族基團；且各心 係獨立選自 H、鹵素、^R4)2、-CN、-N02、N3、 -S(〜0)2ΝΗ2、低碳烷基、低碳環烷基、-Ci -C6氟烷基、 雜芳基或雜烷基；其中j為0，1，2,3或4; 各 R3 係獨立選自 Η、-s(=o)2R8、-s(=0)2NH2_q(^R8、CN、 -N〇2 '雜芳基或雜烷基； 各hb係獨立選自經取代或未經取代之低碳烷基、經 取代或未經取代之低碳環烧基、苯基或苄基； 各心係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、經取代或未經 取代之苯基或經取代或未經取代之苄基；或兩個 尺4基團可一起形成5-，6·，7-或8-員雜環；或^^與心 可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環； 各係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷基、 t取代或未經取代之低碳環烧基、經取代或未經取 代之芳基或經取代或未經取代之苄基；經取代或未 、、二取代之雜方基、經取代或未經取代之雜脂環族美 團； 心為Η、L2 -(經取代或未經取代之烷基）、h _(經取代或未 經取代之環烷基）、(經取代或未經取代之稀基）、 L2 -(經取代或未經取代之環烯基）、_(經取代或未經 取代之雜脂環族基團）、L2 -(經取代或未經取代之雜芳 基）或(經取代或未經取代之芳基），其中&為一個 116131 -164- 200804277 鍵結、Ο、S、-S(二Ο)、-S(=0)2、C(O)、-CH(OH)、-(經 取代或未經取代之Ci -c6烷基）或-(經取代或未經取代 之c2-c6烯基）； R7 為 ，其中， L3為一個鍵結或經取代或未經取代之烷基； X 為一個鍵結、0、_C(=0)、_CR9(OR9)、S、-s(=o)、 -S(=0)2、-NR9、-NR9C(0)、-C(0)NR9、-S(=0)2NR9-、 -NR9S(=〇)2、-OC(〇)NR9-、-NR9C(0)〇-、-CH=NO-、 -ON二CH-、-NR9C(0)NR9.、雜芳基、芳基、 -NR9 C(~NR| Q )NR，9 - λ -NR9 C(—NR| 〇 ) Λ -C(—NR] q )NR，9 -、-OCbNRi 〇)-或-CpNRi 0 )0-; L4為一個鍵結或經取代或未經取代之烷基；
Gi 為 Η、四唑基、_NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、-〇R9、 -c(=o)cf3、-c(o)nhs(=o)2r8、-s(=o)2nhc(o)r9、 CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、 -NR9C(=NR10)N(R9)2 、 -NR9C(=CR10)N(R9)2 、 -C(O)^9C(=^10)N(R9)2、-C(O)^9C(=CR10)N(R9)2 、-co2r9、-c(o)r9、-con(r9)2、-sr8、-s(=o)r8、 -S(=0)2R8、-L5-(經取代或未經取代之烷基）、 -L5-(經取代或未經取代之烯基）、-L5-(經取代或 未經取代之雜芳基）或-l5-(經取代或未經取代之 芳基），其中 L5 為-0C(0)0-、-NHC(0)NH-、 -NHC(〇)0、-0(〇)CNH-、-NHC(〇）、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O); 116131 -165- 200804277 或G!為W-G5，其中W為經取代或未經取代之芳基、 經取代或未經取代之雜脂環族基團或經取代或 未經取代之雜芳基，且G5為Η、四唑基、 -NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、ΟΗ、-OR8、-c(=o)cf3、 -C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、 -N(R9 )C(0)R9 ^ -C(=NR! 〇 )N(R9 )2 ^ -NR9 C(=NR! 〇 )N(R9 )2 ^ -NR9C(=CR10)N(R9)2 ' -C(O)NR9C(-NR10)N(R9)2 > -C(0)NR9 C(=CR! 0 )N(R9 )2、-co2r9、-c(o)r9、 -CON(R9)2、-sr8、-s(=o)r8*-s(=o)2r8 ; 各r8係獨立選自經取代或未經取代之低碳烷基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或芊基； 各R9係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷 基、經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或 爷基；或兩個R9基團可一起形成5-，6-，7-或8-貝 雜環；或118與119可一起形成5-, 6-，7-或8-員雜環， 及 各111()係獨立選自 Η、-S(=0)2R8、-S(=0)2NH2-C(0)R8、 -CN、-N02、雜芳基或雜烷基； R5為Η、鹵素、-N3、-CN、_ON〇2、-L6-(經取代或未經取 代之Cl -C6烧基）、-L6 -(經取代或未經取代之C2 -C6稀 基）、-L6-(經取代或未經取代之雜芳基）或丄6-(經取代 或未經取代之芳基），其中L6為一個鍵結、Ο、S、 -S(=〇）、S(=0)2、NH、C(O)、-NHC(0)0、-0C(0)NH、 -NHC(O)、-NHC(0)NH-或-C(0)NH ; 116131 -166- 200804277
Rn為 L7-L10-G6 ;其中 l7為一個鍵結、_〇、名、_s(=〇)、 -S(=0)2、-NH、_C⑼、_c⑼顺、姻c⑼、（經取代或 未經取代之Cl _C6烷基）或（經取代或未經取代之c2-c6 炸基）； L10為一個鍵結、（經取代或未經取代之烷基）、（經取 代或未經取代之環烷基）、（經取代或未經取代之環 烯基）、（經取代或未經取代之雜芳基）、（經取代或 未經取代之芳基）或（經取代或未經取代之雜脂環 族基團）； G6 為 Η、CN、SCN、N3、N02、鹵素、〇r9、-C(=〇)CF3、 -C(=〇)R9、_SR8、-S(=0)R8、-S(K))2R8、n(R9)2、四唑 基、-NHSH))2R8、-S(=0)2N(R9)2、-C(0)NHS(=0)2R8、 - SHD)2 nhc(0)r9 <(=1^ G )N(R9)2、-nr9 c(=NRl Q MR9 、 -NR9C(=CR1G)N(R9)2、丄5_(經取代或未經取代之烷 基）、丄5 -(經取代或未經取代之烯基）、丄5 ·(經取代 或未經取代之雜芳基）、或丄5_(經取代或未經取代 之芳基），其中 L5 為-NHC(0)〇、-NHC(0)NH-、 -〇C(〇)〇-、-〇C(0)NH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-c(0)0 或-〇C(0); 或G6為W-G7 ’其中W為（經取代或未經取代之環烧 基）、（經取代或未經取代之環烯基）、（經取代或未 經取代之芳基）、（經取代或未經取代之雜脂環族基 團）或（經取代或未經取代之雜芳基），且G7為Η、 鹵素、CN、N02、N3、CF3、OCF3、q-Q烷基、C3-C6 116131 -167- 200804277 環$完基、-C1-C6敦烧基、四σ坐基、-NHS(=0)2R8、 s(=o)2n(r9)2、OH、-or8、-c(=o)cf3、-C(0)NHS(=0)2R8、 -S(二 0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、-n(r9)c(o)r9、 -C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CRi〇) N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10) n(r9)2、-co2r9、-c(o)r9、-con(r9)2、-sr8、-s(=o)r8 或-s(=o)2r8、-l5-(經取代或未經取代之烷基）、 -L5 -(經取代或未經取代之烯基）、-L5 -(經取代或未經 取代之雜烷基）、-l5-(經取代或未經取代之雜芳 基）、-L5-(經取代或未經取代之雜脂環族基團）或 -L5 -(經取代或未經取代之芳基），其中L5為一個鍵 結、-0_、C(=0)、S、S(=0)、S(=0)2、-NH、-NHC(0)0、 -NHC(0)NH-、- 0C(0)0-、-0C(0)NH-、_NHC(0)、 -C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O);且 R12為H、（經取代或未經取代之C「C6烷基）、（經取代或未 經取代之03-(：6環烷基）。 於進一步或替代方面，本文中所提供者為式（H)化合物， 如下：
其中， Z 係選自 Ν(Ι^)、S(0)m、C&CRi、-C= C-、QRACQRAL、 [C(R2)2]nC(R1)20 > ^ 116131 -168- 200804277 S^mCdMCXRAL、[CXRALQRAN^、N^CXRAIXXRA],、 [C(R2 )2 ]n 〇[〇队)2 ]n、[(：(& )2 ]n o[c(r2 )2 ]n、-c(o)nr2 -、-nr2 c(o)-、 -NR2C(0)0- > -OC(0)NR2- ^ -S(0)2NR2- -CR^N-N- - NR2C(0)NR2-、-0C(0)0-、S(0)2NR2 或-NR2S(0)2-，其中各 & 係獨立為 H、 CF3或視情況經取代之低碳烷基，且在相同碳上之兩個Ri 可接合而形成羰基（=〇);及各R2係獨立為Η、OH、OMe、CF3 或視情況經取代之低碳烷基，且在相同碳上之兩個R2可接 合而形成羰基（=0) ; m為0, 1或2 ;各η係獨立為0, 1，2或3 ; Υ 為-C02 Η、-conh2、-c(=o)n(r4 b )2、co2 R4 b、-OR3 b、-Ctoxq -c5 氟烷基）、-C(=NOH)R4b、C(=NOR3b)R4b、-Li -(經取代或未經取 代之烷基）、丄丨-(經取代或未經取代之烯基）、-(經取代或 未經取代之炔基）、-L!-(經取代或未經取代之環烷基）、 -1^ -(經取代或未經取代之雜芳基）、-1^ -(經取代或未經取代 之雜脂環族基團）或丄丨-(經取代或未經取代之芳基）； 其中 1^為-0：(=〇)、CR8OH、CR8OMe、C(=NOH)、C(=NOR4b)、 C(=〇)丽、C(=0)^4b、-丽C(=0)、NR4bC(=0)、S、S(=0)、S(=0)2、 -NHC(=0)NH 或 NR4 b C(=0)NR4 b ; 其中在Y或Z上之各取代基為（LsRs)j，其中各Ls係獨立選自 一個鍵結、-NH、-α、-C(=0)-、-S-、-S(=0)-、-S(=0)2-、-NHC(O)-、 -C(0)NH-、S(=0)2NH-、-NHS(=0)2、-0C(0)NH-、-NHC(0)0-、 -0C(0)0-、-NHC(0)NH-、-C(0)0-、-OC(O)-、q-Q 烷基、C2-C6 烯基、-Cl_C6氟烷基、雜芳基、芳基或雜脂環族基團；且各 Rs 係獨立選自 Η、鹵素、-N(R4)2、-CN、-N02、N3、-S(=0)2NH2、 低碳烷基、低碳環烷基、-CrQ氟烷基、雜芳基或雜烷基； 116131 -169- 200804277 其中j為〇, 1，2, 3或4 ; 各 & 係獨立選自 η、_S(=0)2R8、_s(=〇)2NH广C(0)R8、_CN、_N〇2、 雜芳基或雜烷基； 各化!)係獨立選自經取代或未經取代之低碳烷基、經取代或 未經取代之低碳環烷基、苯基或芊基； 各R4係獨立選自Η、經取代或未經取代之低竣烷基、經取 代或未經取代之低碳環烷基、經取代或未經取代之苯基或 經取代或未經取代之苄基；或兩個R4基團可一起形成5_，6_， 7-或8-員雜環；或R3b與r4可一起形成5-，6-，7-或8_員雜環； 各R4b係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷基、經取 代或未經取代之低碳環烷基、經取代或未經取代之芳基或 經取代或未經取代之爷基；經取代或未經取代之雜芳基、 經取代或未經取代之雜脂環族基團； R6為Η、L2 -(經取代或未經取代之烷基）、L2 _(經取代或未經 取代之環烷基）、Ly(經取代或未經取代之烯基）、L厂(經取 代或未經取代之環細基）、L2 -(經取代或未經取代之雜脂環 族基團）、L2 -(經取代或未經取代之雜芳基）或& _(經取代或 未經取代之芳基），其中L2為一個鍵結、〇、s、-S(=〇)、 -S(=0)2、C(O)、-CH(OH)、-(經取代或未經取代之^^烷基） 或-(經取代或未經取代之C2 -C6稀基）； R7 為 L3 -X-L4 -Gi ’ 其中， L3為一個鍵結或經取代或未經取代之烧基； X 為一個鍵結、Ο、-C(=〇)、-CR9(〇R9)、S、-s(o)、-s(=o)2、 -NR9 ^ -NR9C(0) ^ -C(〇)NR9 . -S(=0)2NR9- > -NR9S(-0)2 λ 116131 -170- 200804277 -0C(0)NR9---NR9C(0)0-、-CH=NO-、-〇N=CH-、-NR9C(0)NR9_、 雜芳基、芳基、-nr9c(=nr10)nr9-、-NR9C(=NR1{))-、 -C(=NRi 〇 )NR9 -、-OC(=NRi 〇)-或-C^NRi 〇 )0-， L4為一個鍵結或經取代或未經取代之烷基；
Gi 為 Η、四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、-OR9、-C(=0)CF3、 -C(0)NHS(=0)2R8 > -S(-0)2NHC(0)R9 ^ CN > N(R9)2 ^ -N(R9)C(0)R9 > -C(=NR10)N(R9)2 ^ -NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -NR9C(-CR10)N(R9)2 > -C(O)NR9C(-NR10)N(R9)2 > -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2 > -co2r9 > -C(0)R9、-CON(R9 )2、-SRg、-S(=0)R8、-S(=0)2 Rg、"^5 -(經取代 或未經取代之烷基）、-L5-(經取代或未經取代之烯基）、 -L5-(經取代或未經取代之雜芳基）或-L5-(經取代或未經取代 之芳基），其中 L5 為 _〇C(0)O、-NHC(0)NH-、-NHC(0)0、 -〇(0)CNH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O); 或Gi為W-G5，其中W為經取代或未經取代之芳基、經取代 或未經取代之雜脂環族基團或經取代或未經取代之雜芳 基，且G5為Η、四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、OH、 -or8、-c(=o)cf3、-c(o)nhs(=o)2r8、-s(=o)2nhc(o)r9、CN、 N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR1())N(R9)2、 -NR9 C(=CR! o )N(R9 )2 ^ -C(0)NR9 C(=NR! o )N(R9 )2 ^ -C(0)NR9 C(-CR! o) N(R9)2、-C02R9、-C(0)R9、-CON(R9)2、-SR8、-s(=o)r8 或-S(=0)2R8 ; 各r8係獨立選自經取代或未經取代之低碳烷基、經取代或 未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基； 各R9係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷基、經取 代或未經取代之低碳環烷基、苯基或芊基；或兩個r9基團 116131 -171 - 200804277 可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環；或118與119可一起形成5-，6-， 7-或8-員雜環，及 各 R1()係獨立選自 Η、-S(=0)2R8、-S(=0)2NH2-C(0)R8、-CN、 -N02、雜芳基或雜烷基； R5為Η、鹵素、-N3、-CN、-ON〇2、-Lg -(經取代或未經取代 之心-仏烷基）、-L6-(經取代或未經取代之c2-c6烯基）、-L6-(經 取代或未經取代之雜芳基）或-L6-(經取代或未經取代之芳 基），其中 L6 為一個鍵結、〇、s、-S(=0)、S(二0)2、NH、C(O)、 -NHC(0)0、-〇C(0)NH、-NHC(O)、-NHC(0)NH-或-C(0)NH ;
Ri 1 為 L7 -Li 〇 -Gs，其中 L7 為'個鍵結、-Ο、-S、-S(=〇）、-S(=0)2、 -NH、-C(O)、-C(0)NH、-NHC(O)、（經取代或未經取代之 q -C6 烷基）或（經取代或未經取代之c2-c6烯基）； L! 〇為一個鍵結、（經取代或未經取代之烷基）、（經取代或未 經取代之環烷基）、（經取代或未經取代之環烯基）、（經取代 或未經取代之雜芳基）、（經取代或未經取代之芳基）或（經取 代或未經取代之雜脂環族基團）； G6 為 Η、CN、SCN、N3、N02、i 素、OR9、-c(=o)cf3、-C(=0)R9、 -SR8、-s(=o)r8、-S(=0)2R8、n(r9)2、四唑基、-nhs(=o)2r8、 -S(=0)2N(R9)2 、 - C(0)NHS(=0)2R8 、 -S(=0)2NHC(0)R9 、 -C(=NR10)N(R9)2 ^ -NR9C(=NR10)N(R9)2 > -NR9C(=CR10)N(R9)2 > -L5-(經取代或未經取代之烷基）、-L5-(經取代或未經取代之 烯基）、-L5-(經取代或未經取代之雜芳基）或-L5-(經取代或未 經取代之芳基），其中 L5 為-NHC(0)0、-NHC(0)NH-、-0C(〇)0-、 -0C(0)NH-、-NHC(〇）、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O); -172- 116131 200804277 或G6為W-G7，其中W為（經取代或未經取代之環烷基）、（經 取代或未經取代之環烯基）、（經取代或未經取代之芳基）、 (經取代或未經取代之雜脂環族基團）或（經取代或未經取代 之雜芳基），且G7為Η、齒素、CN、N〇2、N3、CF3、OCF3、 CVC6烷基、03-(：6環烷基、-CVQ氟烷基、四唑基、-NHS(=0)2R8 、s(=o)2n(r9)2、oh、-or8、-c(=o)cf3、-c(o)nhs(=o)2r8、 -s(=o)2 丽c(o)r9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR10)N(R9 )2、 -NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -NR9C(=CR10)N(R9)2 > -C(O)NR9C(=NR10) N(R9)2、-0(0)1^9(3(=0^0^(119)2、-co2r9、-c(o)r9、-con(r9)2、 -SRg、-S(=0)R8，或-S(=0)2R8、-L5 -(經取代或未經取代之烧基）、 -L5-(經取代或未經取代之烯基）、-L5-(經取代或未經取代之 雜烷基）、-L5-(經取代或未經取代之雜芳基）、-L5-(經取代或 未經取代之雜脂環族基團）或-l5-(經取代或未經取代之芳 基），其中 L5 為一個鍵結、-0-、C(=0)、S、s(=o)、s(=o)2、 -NH、_NHC(0)0、-NHC(0)NH-、-0C(0)0-、-0C(0)NH-、-NHC(O)、 -C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O);且 R12為H、（經取代或未經取代iCrQ烷基）、（經取代或未經 取代之C3-C6環烷基）。 於式（H)化合物之進一步或替代具體實施例中，Z為 。於式（H)化合物之進一步或替代具體實施 例中，Y 為-C02H、-CONH2、-C(=0)N(R4b)2、C02R4b、-〇R3b、 <(=〇)(0：1-€：5氟烷基）、-0：(=风)11)1^、〇：=^〇11313)1^、丄1-(經取 代或未經取代之烷基）、-L!-(經取代或未經取代之環烷 基）、-1^ -(經取代或未經取代之雜芳基）、-(經取代或未經 116131 -173- 200804277 取代之雜脂環族基團）或-(經取代或未經取代之芳基）。 於式（H)化合物之進一步或替代具體實施例中，G6為W-G7， 其中W為（經取代或未經取代之環烷基）、（經取代或未經取 代之芳基）、（經取代或未經取代之雜脂環族基團）或（經取代 或未經取代之雜芳基）。 於式（H)化合物之進一步或替代具體實施例中，R! i為 g-G6 ;且L7為一個鍵結。於式（H)化合物之進一步或替 代具體實施例中，心為L2-(經取代或未經取代之烷基）或 L2-(經取代或未經取代之環烷基）、L2-(經取代或未經取代之 芳基），其中 L2 為一個鍵結、Ο、S、-S(0)2、-C(O)、-CH(OH) 或經取代或未經取代之烷基。於式（Η)化合物之進一步或替 代具體實施例中，L3為一個鍵結。 於式（H)化合物之進一步或替代具體實施例中，Gi為四唑 基、-NHS(=0)2R8 、S(=0)2N(R9)2 、-OR9、-C(=0)CF3 、 -C(0)NHS(=0)2R8 > -S(=0)2NHC(0)R9 > CN - N(R9)2 ^ -N(R9)C(0)R9 ^ -C(=NR10)N(R9)2 > -NR9C(=NR10)N(R9)2 > -NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 > -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -co2r9 ^ -c(o)r9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=0)R8*-S(=0)2R8。於式（H)化 合物之進一步或替代具體實施例中，X為一個鍵結、-〇-、 -CR9 (0R9 )、s、-S(O)、-S(0)2、-NR8、-NHC(=0)、芳基或-C(=0)NH。 關於任何與所有具體實施例（譬如式（A)、式（B)、式（C)、 式（D)、式（F)及式（Η))，取代基係選自替代方式之清單中。 例如，於一項具體實施例中，Υ之雜脂環族基團係選自喹 喷、二氧陸圜稀、六氫ρ比唆、嗎福ρ林、ρ塞啡、四氫ρ比唆、 116131 -174- 200804277 六氫吡哺、嘮畊烷 _ & —^氧p比口各、一知 二氫噚唑、環氢7 h —虱咪唑、四氫呋喃、 U私、四氫吡哈、 卜 四氫咪唑酮、四熱u 、四氫吡唑、二氫噻吩酮、 乳p比咯_、二_ 唑啶、六氫吡啶_、— 一乳吠喃酮、二氧伍圜酮、嘧 J、四氣口奈口定、 卜 氮七圜。 、、四氫喳啉、四氫噻吩及硫 Y <雜脂環族基團係選自包括
在進一步具體實施例中 下列結構： 在進一步或替代具體實施例中，，,G，，基團（例如&、&、 g4、G5、G6、g7)係為任何用以訂製分子之物理與生物學性 質之基團。此種訂製/改質係使用會調制分子之酸度、鹼 度、親脂性、溶解度及其他物理性質之基團達成。藉由此 種對G之改質所调制之物理與生物學性質，僅舉例言之， 係包括浴解度、活體内吸收及活體内新陳代謝作用。此外， 活體内新陳代謝作用，僅舉例言之，可包括控制活體内ρκ 性質，標的外活性，與cypP450交互作用、藥物_藥物交互作 用等有關聯之潛在毒性。再者，對f’G’f之改質允許訂製該化 116131 -175- 200804277 合物之活體内功效，兴 牛例S之，經過調制專_盥 一 蛋白質結合至▲漿蛋白質與脂 〃… 此外，此種對” G ”之，制/改％、及活體内之組織分佈。 口丁衣/改貝允許設計化合 化酶活化蛋白具選擇性，勝過其他蛋白質。肪乳 於進〃或替代具體實施例中，”G”為l ， 可以酵素方式分剽夕、查处甘 ”千ho為
If ^ ^ _ OK，^ 〜土’且Q為藥物或親和力部份基 v或替代具體實施例中，僅舉例言之，該荜物 純含白三料受體拮抗劑與消炎劑。於進-步或替代具 體貫施例中，白二檢参、<，舰>. 一烯素叉體拮抗劑包括但不限於cysLT1/
Cysrn雙拮抗劑，與CysLT1拮抗劑。於進一步或替代具體實 施例中，親和力部份基團允許位置專一性結合，且包括但 不限於抗體、抗體>5段、DNA、祖、siRNA及配位體。 上文關於各種變數所述基團之任何組合係意欲被涵蓋於 本文中。應明瞭的是，在本文中所提供化合物上之取代基 與取代型式可由一般熟諳此藝者選擇，以提供化學上安定 且可藉由此項技藝中已知以及本文所提出之技術合成之化 合物。 式⑷、式⑼、式（C)、式（D)、式（F)及式⑻之進一步具 體實施例，係包括但不限於圖8-11及表1-5中所示之化合物。 表1·非芳族Ri取代基與馬氣基/溴基取代基
CO2R4 116131 176. 200804277 化合物# Ri r2 r4 Μ+Η 1-1 2-乙醯胺 Cl Η 503 1-2 (S)-2-第三-丁氧羰基 胺基-2-苯基乙基 Cl Η 687 (M+Na) 1-3 (R)-2-第三-丁氧羰基 胺基-2-苯基乙基 Cl Η 687 (M+Na) 1-4 (S)-2-胺基-2-苯基乙基 Cl Η 565 1-5 (R)-2-胺基-2-苯基乙基 Cl Η 565 1-6 (S)-2-乙醯胺基-2-苯基乙基 Cl Η 607, 629 (M+Na) 1-7 (R)-2-乙酸胺基-2- 苯基乙基 Cl Η 607, 629 (M+Na) 1-8 2-[N-(3-N-第三- 丁氧羰基胺基丙基）] 乙驢胺 Cl Η 682 (M+Na) 1-9 2-[N-(3-胺基丙基）] 乙酸·胺 Cl Η 560 1-10 2-(4-亂基）苯乙酉同- Cl Η 582 Ml 2_(4-氣苯基）-2-經乙基 Cl Η 584 1-12 2-(4’-氟基）苯乙酮肟 Cl Η 597 1-13 2-(4’-氟基）苯乙酮月亏 甲基醚 Cl Η 611，633 (M+Na) 1-14 2-乙醯胺 Cl Et 531 1-15 氰基甲基 Cl Et 514 1-16 2-(N-芊基）乙醯胺 Br Et 667 1-17 2-醋酸 2·^塞唑基 Η 553 1-18 2-輕丙-1-基 2-噻唑基 Η 553 1-19 2-乙醯胺 2-p塞嗤基 Η 553 1-20 2-甲基-2-丙醯胺 2-p塞σ坐基 Η 580 1-21 2-(2,2-二曱基）醋酸 2-嘍唑基 Η 581 116131 -177- 200804277 化合物# Ri r2 r4 Μ+Η 1-22 2-甲氧基丙-1-基 2-甲氧基 外匕σ定-5-基 Η 591 1-23 2-經丙-1-基 2-甲氧基 口比ϋ定-5-基 Η 577 1-24 2-¾基-2-曱基丙-1-基 2-曱氧基 外匕^定-5-基 Η 591 1-25 3,3-二甲基-2-姓基丁 -1-基 2-甲氧基 外匕σ定-5-基 Η 620 1-26 2-(4-氟苯基)-2-羧乙基 2-甲氧基 口比σ定-5-基 Η 657 1-27 2-乙醯胺 2-口塞嗤基 Et 580 表2·非雜芳基W丨嗓三級醇類
化合物# Ri r2 Μ+Η 2-1 2-乙醯胺 4-氯爷基 475 2-2 2-乙醯胺 外匕σ定-4-基甲基 442 2-3 2-乙醯胺 4-亂基卞基 466 2-4 2-乙醯胺 4-石典基爷基 567 2-5 2-乙醯胺 環丙基甲基 405 2-6 N，N-二乙基-2-乙醯胺 4-氯卞基 545 2-7 N-(4-氟苯基）-2-乙醯胺 口比。定-4-基甲基 536 2-8 .N-(4-氯苄基）-N-〇比啶-3-基）-2-乙醯胺 4-氯爷基 676 2-9 Ν-(ί展丙基）-2-乙酸胺 叶匕σ定-4-基甲基 482 2-10 N-(4-碘基苄基）-2-乙醯胺 4-石典-卞基 783 2-11 2-乙醯胺 4-(口比口定-3-基）卞基 519 116131 -178- 200804277 化合物# Ri r2 M+H 2-12 羧甲基 4-氯卞基 476 2-13 2-(乙氧羰基甲基） 4-氯苄基 504 2-14 2-¾基-2-甲丙-1-基 4-氯爷基 490 2-15 2-經基-丙-1-基 4-氯爷基 476 2-16 2-羰基丙基 4-氯卞基 474 表3.酸置換
化合物# Ri r4 M+H 3-1 2-丙基 C(0)NH(CH2)2NMe2 542 3-2 。奎琳-2-基甲氧基 2-胺基-(1，3,4』号二唑-4-基） 626 3-3 口奎琳-2-基甲氧基 C(0)NH-噻唑-2-基 669 3-4 峻# -2-基甲氧基 C(0)NHC(0)NH2 614 3-5 口奎p林-2-基甲氧基 5-甲基-(1，2,4』号二唑-3-基） 625 3-6 喹啉-2-基甲氧基 C(=〇)NHw比咬-3-基 662 3-7 p奎琳-2-基甲氧基 C(=0)NH-嘧啶-3-基 663 表4·烷基C-2侧鏈
116131 179- 200804277 化合物# Ri r2 R3 r4 M+H 4-1 丙-2-；^ co2h 1¾ -2-¾. 2-甲基丙 小基 392 4-2 丙-2-基 2-羥基-乙 基-胺基幾 基 丙-2-基 2 -甲基丙 -1-基 435 4-3 丙-2-基 2-二甲胺 基-乙基-月安 基羰基 丙-2-基 2-甲基丙 -1-基 462 4-4 外匕唆-2-基 甲氧基 co2h 2-曱基-2- 丙基硫基 2,2-二曱基 丙-1-基 517 4-5 口比^定-2-基 甲氧基 C〇2 Me 2-曱基-2- 丙基硫基 2,2-二曱基 丙-1-基 531 4-6 叶匕σ定-2-基 甲氧基 co2h Η 2,2-二曱基 丙-1-基^ 429 4-7 吡啶-2-基 甲氧基 2-二曱胺 基-乙基-胺 基獄基 2-曱基-2- 丙基硫基 2,2-二曱基 丙-1-基 參閱 實驗 表5.雜芳基啕哚三級醇類
化合物# r2 M+H 5-1 曱基 399 5-2 N-乙醯基一氮四圜-3-基甲基 496 5-3 環丙基曱基 439 5-4 壞丁基-甲基 453 5-5 4-(N-環丙基NHC(=0))苄基 559 5-6 4-(2-經基-乙基-胺基魏基）爷基 562 5-7 2-乙醯胺 442 116131 -180- 200804277 於一方面，本文中所提供者為一種化合物，選自以下之 中： 3-[3-第二-丁基硫基-5-胺甲醯基甲氧基小(冬氯；基）_出_吲 哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物1-；1) ; 3-[5-((s)_2_第三_丁氧羰 基胺基-2-苯基·乙氧基）_3_第三__丁基硫基氯；基）_出·吲 哚冬基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物㈤；3K(R)各第三_丁氧羰 基胺基-2-笨基-乙氧基）_3_第三-丁基硫基小(4_氯_苄基）_1H^| 口木-2-基]_2,2_二甲基-丙酸（化合物1-3) ; 3_[5_((R)i胺基_2_苯基_ 乙氧基）-3-第三-丁基硫基小⑷氯_爷基）-1H一哚-2_基]_2,2_二 甲基-丙酸（化合物1-4) ; 3-[5-((S)-2-胺基-2-苯基·乙氧基）_3_第三 -丁基硫基小(4-氯-爷基）-iH-吲哚-2-基]_2,2_二甲基-丙酸（化合 物1-5)，· 3_[5-((R)冬乙醯胺基冬苯基_乙氧基）各第三_丁基硫基 小(4-氯-苄基）-1Η-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物1-6); 3-[5-((S)-2-乙醯胺基-2-苯基-乙氧基）-3-第三-丁基硫基-1_(4_氯_ +基）-IH-eh朵-2-基]-2,2-二甲基_丙酸（化合物1-7); 3-〇[(3-第三 -丁氧羰基胺基-丙基胺甲醯基）-甲氧基>3—第三-丁基硫基 小(4_氣-苄基HH-啕哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物丨_8); 3-[5-[(3-胺基-丙基胺甲醯基）_甲氧基]_3_第三_丁基硫基+(4_氯 -爷基HH_啕哚冬基]_2,2_二甲基-丙酸（化合物1-9) ; 3-{3-第三-丁基硫基-1-(4-鼠-爷基）-5-[2-(4-敗苯基）-2-_基-乙氧基]-1H-4丨 嗓-2-基}-2,2-二曱基-丙酸（化合物1-1〇) ; 3-{3-第三-丁基硫基 小(4-氣-苄基）-5-[2-(4-氟苯基）-2-羥基-乙氧基]_ih-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物Ml); 3-(3-第三-丁基硫基小(4-氯-芊基）-5-{2-(4-氟苯基）-2-[(ZH呈亞胺基]-乙氧基}-iH-吲哚-2- 116131 -181 - 200804277 基）-2,2-二甲基-丙酸（化合物1>42) ; 3_(3-第三_丁基硫基小(心氯_ 卞基）-5-(2-(4-氤苯基）-2-[(Z)-甲氧亞胺基卜乙氧基卜1Η_ ♦朵 基）-2,2-二甲基-丙酸（化合物丨-⑼；3_[3_第三叮基硫基冬胺甲 醯基甲氧基+(4-氯-苄基）-1Η-啕哚冬基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯 (化合物1-14); 3-[3-第三-丁基硫基小(4-氯_节基）各氰基曱氧基 -1Η4丨哚冬基]-2,2-二曱基_丙酸乙酯（化合物3_[5_(苄基胺 甲醯基-甲氧基）小(4-漠4基）各第三-丁基硫基_iH、丨哚冬 基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯（化合物M6) ; 3七_第三-丁基硫基净 羧基甲氧基-1-(4-嘧唑-2-基-爷基）_1H-吲哚基]_2,2_二甲基_丙 酸（化合物W7) ; 3-[3-第三-丁基硫基_5_(2_羥基_丙氧基）小沙 嘍唑冬基夺基）_1H，哚冬基>2,2二甲基·丙酸（化合物m8); 3-[3-第三-丁基硫基-5-胺甲醯基甲氧基_H冬嘧唑_2_基_苄 基丨哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物M9) ; 3_[3_第三-丁 基硫基-5-屮胺甲醯基小甲基_乙氧基）小塞唑j基1 基HH-4丨哚-2-基]-2,2·二曱基·丙酸（化合物uo) ; 3_[3_第三一丁 基硫基_5-(1邊基小甲基-乙氧基）小⑷嘍唑_2_基-爷基）_ιΗ_ρ?丨 口木_2_基]_2,2_二甲基-丙酸（化合物；3_(3-第三_丁基硫基 5 (2甲氧基-丙氧基）小[4-(6-甲氧基_ρ比啶·3•基）·苄基]_1Η-蚓哚 •2-基}-2,2-二曱基-丙酸（化合物；μ22) ; 第三·丁基硫基_5_(2_ 羥基-丙氧基）小[4-(6-甲氧基-吡啶_3、基）_芊基ΗΗ、丨哚_2_ 基}-2,2二甲基-丙酸（化合物M3); Η3_第三-丁基硫基_5_(2-羥 基_2_甲基_丙氧基甲氧基_吡啶！基）_爷基]_ιη_吲哚_2_ 基}-2>二曱基-丙酸（化合物1-24); 3-{3_第三-丁基硫基_5_(2_羥 基-3,3-一甲基-丁氧基曱氧基·吡啶各基）_苄基]_ιη_啕 116131 -182- 200804277 哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物1-25) ; 3-{3-第三-丁基硫基 -5-[2-(4-氣苯基）-2-經基-乙氧基]-l-[4-(6-曱氧基-p比ϋ定-3-基）-苹 基ΗΗ-4丨嗓-2-基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物1-26) ; 3-[3-第三-丁 基硫基-5-胺曱酿基甲氧基-1-(4-禮°坐-2-基-字基卜朵-2-基]-2,2-二曱基-丙酸乙酯（化合物1-27) ; 2-[3-第三-丁基硫基 -1-(4-氯-爷基）-2-(2-經基-2-曱基-丙基）-1Η-叫嗓-5-基氧基]-乙驢 胺（化合物2-1) ; 2-[3-第三-丁基硫基_2-(2-羥基-2-曱基-丙基）小 外匕唆-4-基甲基卜朵-5-基氧基]-乙酸胺（化合物2-2) ; 2-[3-弟二丁基硫基-1-(4-氰基-爷基）-2-(2-¾基-2-曱基-丙基）-1Η-ρ弓丨 哚-5-基氧基]-乙醯胺（化合物2-3) ; 2-[3-第三-丁基硫基-2-(2-羥 基-2-曱基-丙基）小(4-碘-爷基）-1Η-吲哚-5-基氧基]-乙醯胺（化 合物2-4) ; 2-[3-第三-丁基硫基小環丙基甲基-2-(2-羥基-2-甲基-丙基）-1Η-蚓哚_5-基氧基]-乙醯胺（化合物2-5) ; 2-[3-第三-丁基 硫基-1-(4-氣-辛基）-2-(2-經基-2-甲基-丙基丨嗓-5-基氧 基]-N，N-二乙基-乙醯胺（化合物2-6) ; 2-[3-第三-丁基硫基-2-(2-羥基-2-曱基-丙基）-1-咐啶-4-基曱基-1H-吲哚-5-基氧基]-N-(4-氟 苯基）-乙酸胺（化合物2-7) ; 2-[3-第三-丁基硫基小(4-氯-爷 基）-2-(2-羥基-2-甲基-丙基哚-5-基氧基]-N-(4_氯-爷基)-N-吡啶-3-基-乙醯胺（化合物2-8) ; 2-[3-第三-丁基硫基-2-(2-羥基 -2-甲基-丙基吡啶斗基甲基-1H-啕哚-5-基氧基]-N-環丙基-乙醯胺（化合物2-9) ; 2-[3-第三-丁基硫基-2-(2-羥基-2-甲基-丙 基）-1-(4-破-节基）-ih-吲哚-5-基氧基]-N-(4-碘-爷基）-乙醯胺（化 合物2_10) ; 2-[3-第三-丁基硫基_2_(2_羥基冬曱基_丙基）]井吡 唆-3-基-亨基HH-吨哚-5-基氧基]_乙醯胺（化合物2-11); [3-第三 116131 -183- 200804277 -丁基硫基小(4-氯-爷基）-2-(2-羥基-2-曱基-丙基）-1Η4丨哚-5-基 氧基]-醋酸（化合物2-12) ; 第三_丁基硫基小(4-氯_爷基)冬(2-羥基-2-曱基-丙基）-1Η-吲哚-5-基氧基]-醋酸乙酯（化合物 2_13) ; 1-[3-第三-丁基硫基-1-(4-氯-爷基）-5普羥基-2-甲基-丙氧 基）-1Η-吲哚冬基]冬甲基-丙醇（化合物2-14);丨發第三·丁基 硫基-1-(4-氯基）-5-(2-經基-丙氧基）_1H_蚓哚_2_基]_2_甲基-丙 _2_醇（化合物2-15); 1-[3-第三-丁基硫基小…氯-爷基）-2-(2-羥基 -2-甲基-丙基）-1ΕΜ丨哚-5-基氧基]-丙-2-酮（化合物2-16); 3-[3-第 三-丁基硫基-1-(4-氯-爷基）-5-異丙基-1H-M丨哚-2-基]-N-(2-二曱 胺基-乙基）-2,2-二曱基-丙醯胺（化合物3-1) ; 5-{2-[3-第三-丁基 硫基-1-(4-氯-爷基）-5-(口奎淋-2-基甲氧基丨嗓-2-基]-1，1-二甲 基-乙基}-[1，3,4]噚二唑-2-基胺（化合物3-2) ; 3-[3-第三-丁基硫 基-1-(4-氯-爷基）-5-〇奎琳-2-基曱氧基弓卜朵-2-基]-2,2-二曱基 噻唑-2-基-丙醯胺（化合物3-3) ; N-{3-[3-第三丁基硫基-1-(4-氯基）-5七奎淋-2-基曱氧基丨嗓-2-基]-2,2-二甲基-丙醯 基卜曱醯胺（化合物3-4) ; 2-{3-第三-丁基硫基-1-(4-氣-苄 基）-2-[2-曱基-2-(5-甲基-[1，2,4]呤二唑-3-基）-丙基]-1H-吲哚-5-基 氧基甲基}-喹啉（化合物3-5) ; 3-[3-第三-丁基硫基小(4-氯-爷 基）-5七奎p林_2_基甲氧基卜朵-2-基]-2,2-二曱基-Ν-ρ比唆-3_基 -丙醯胺（化合物3-6); 3-[3-第三-丁基硫基小(4-氯-爷基）-5七奎啉 -2-基甲氧基丨嗓-2-基]-2,2-二甲基-N-p比畊-2-基-丙聽胺 (化合物3-7) ; 4-(2-異丁基-3,5-二異丙基，哚-1-基曱基）_苯甲 酸（化合物4_1) ; N-(2_羥基-乙基）-4-(2-異丁基-3,5-二異丙基弓丨 哚小基甲基）-苯甲醯胺（化合物4-2); N-(2-二甲胺基-乙基）冰(2- 116131 -184- 200804277 異丁基-3,5-二異丙基哚小基甲基）-苯甲醯胺（化合物4-3); 4- [3-第三-丁基硫基-2-(2,2-二曱基-丙基）各(吡啶-2-基甲氧基）-啕哚-1-基甲基]-苯甲酸（化合物4-4); 4-[3-第三-丁基硫基-2-(2,2-二甲基-丙基）-5-(吡啶-2-基甲氧基丨哚小基曱基]-苯甲酸曱 酯（化合物4-5) ; 4-[2-(2,2-二甲基-丙基）-5-(吡啶-2-基甲氧基丨 哚小基甲基]-苯曱酸（化合物4-6) ; 4-[3-第三-丁基硫基-2-(2,2-二甲基-丙基）-5-(吡啶-2-基曱氧基）-蚓哚小基曱基]-N-(2-二曱 胺基-乙基）-苯曱酸胺（化合物4-7); 1-[3-第三-丁基硫基-1-曱基 -5-(口比咬-2-基甲氧基）-lH-Hi噪-2-基]-2-甲基-丙-2-醇（化合物 5- 1) ; 1-{3-[3-第三-丁基硫基-2-(2-羥基-2-曱基-丙基）-5-(吡啶-2- 基甲氧基）-啕哚-1-基曱基]-一氮四圜小基}-乙酮（化合物5_2); 1-[3-第三-丁基硫基-1-環丙基曱基-5-(吡啶冬基曱氧基弓丨 哚-2-基]-2-甲基-丙-2-醇（化合物5-3) ; 1·[3-第三-丁基硫基小環 丁基曱基-5七比啶-2-基甲氧基）-1Η-啕哚_2_基]冬曱基_丙-2-醇 (化合物5-4) ; 4-[3-第三-丁基硫基-2-(2-經基-2-曱基_丙基)_5七比 啶-2-基曱氧基丨哚-μ基甲基]環丙基_苯甲醯胺（化合物 5-5)，4-[3-第三-丁基硫基-2-(2-羥基-2-甲基-丙基）_5七比啶_2-基 曱氧基）-吲哚小基甲基]-N-(2-羥基-乙基y苯甲醯胺（化合物 5-6);及2-|>第三-丁基硫基4(2-羥基冬甲基-丙基>5七比啶冬 基甲氧基）-吲哚小基]-乙醯胺（化合物5-7)。 化合物之合成 在先前段落中所述之式（A)、式（B)、式（〇、式（D)、式（F) 及式（Η)化合物，可使用熟諳此藝者已知之標準合成技術， 或使用此項技藝中已知之方法，併用本文中所述之方法合 116131 -185- 200804277 成。此外’本文中所提出之溶劑、溫度及其他反應條件可 根據熟諳此藝者而改變。 本文中所述用於化合物合成之起始物質可被合成或可得 自商業來源，譬如但不限於Aldrich化學公司（Milwaukee，wis.) 或Sigma化學公司⑻· Louis，M〇 )。本文中所述之化合物及具 有不同取代基之其他相關化合物，可使用熟諳此藝者已知 之技術與物質合成，譬如在March，高等有機化學，第4版， (Wiley 1992); Carey與Simdberg，高等有機化學，第4版，第a與 B卷（Plenum 2000, 2001)，及有機合成之保護基， 第3版，（Wiley 1999)中所述者（其全部均以其全文併於本文供 參考）。關於製備如本文中所揭示化合物之一般方法，可衍 生自此領域中之已知反應，且反應可利用適當試劑與條件 作修改，此為熟練人員所明瞭，以引進如本文所提供化學 式中所發現之各種部份基團。可利用下述合成方法，作為 指引。 藉由親電子劑與親核劑之反應以形成共價鏈結 本文中所述之化合物可使用各種親電子劑或親核劑改 質’以形成新穎官能基或取代基。表6，標題為"共價鍵結 :其先質之實例”’係列出共價鏈結與先質官能基之經選擇 實例’其會產生且可作為針對可採用親電子劑與親核劑組 合變型之指引使用。先質官能基係被顯示為親電子性基團 與親核性基團。 116131 -186- 200804277 表6:共價鏈結及其先質之實例 .共價鏈結產物 親電子劑 親核齊J 羧醯胺類 活化酯類 胺類/苯胺類 羧醯胺類 酿基疊氮化物 胺類/¥胺類 羧醯胺類 酉藍基ifi化物 胺類/苯胺類 酯類 醯基鹵化物 醇類/酚類 酯類 醯基腈類 醇類/酚類 羧醯胺類 醯基腈類 胺類/苯胺類 亞胺類 醛類 胺類/苯胺類 月宗類 醛類或酮類 肼類 肟類 醛類或酮類 羥基胺類 烷基胺類 烧基i化物 胺類/苯胺類 酯類 烧基iS化物 羧酸類 硫醚 烧基i化物 硫醇類 醚類 烷基i化物 醇類/酚類 硫醚類 烷基磺酸酯類 硫醇類 酯類 烷基磺酸酯類 羧酸類 醚類 烷基磺酸酯類 醇類/酚類 酯類 酐類 醇類/酚類 羧醯胺類 酐類 胺類/苯胺類 硫酚類 芳基i化物 硫醇類 芳基胺類 芳基鹵化物 胺類 硫醚類 畊啶類 硫醇類 二羥基硼烷酯類 二羥基硼烷化物 二醇類 羧醯胺類 羧酸類 胺類/苯胺類 酯類 羧酸類 醇類 肼類 醯肼類 羧酸類 N-醯基脲類或酐類 碳化二亞胺類 羧酸類 116131 -187- 200804277 酯類 ----------- 重氮基烷類 __ 硫_類 環氧化物 酸類 Λ»·η 疏鱗類 鹵基乙醯胺類 __g孚類 ^----- 了4\ Jii 胺三畊類 鹵基三畊類 —手類 三啡基_類 鹵基三畊類 本胺類 脒類 酸亞胺基酯類 ^類/酚類 月安類/贫Η士毕S 脲類 異氰酸酯類 —~fee 類 月安類/ f Η々伞s 胺基曱酸酯類 異氰酸酯類 --fee 類 酉1逮苜/ π八 硫脲類 異硫氰酸酯類 s分類 硫_類 順丁烯二醯亞胺類 —_’ 本 &C 類 '^~-___ 石奋芮4泮δ 亞構酸|旨類 石粦酿胺酸酯類 —头貝 西菜翻 碎烧基鱗類 矽烷基ii化物 口予姻 ---- 醇麵 烧基胺類 績酸酯類 口予犬貝 胺類/苯胺類 硫_類 續酸酯類 St Si 酯類 石黃酸酯類 ' ----- 竣酸翻 醚類 石黃酸酯類 /久W又六只 —---- 醇類 磺醯胺類 績@篮基齒化物 胺類/苯胺類 績酸酯類 績醯基i化物 酚類/醇類 ’、 w 丁犬只 -----—____ 保護基之用途 於所述之反應中，可能必須保護反應性官能基，例如羥 基、胺基、亞胺基、硫基或羧基，在此等為最後產物中所 需要之情況下，以避免其不期望之參與反應。保護基係用 以阻斷一些或全部反應性部份基團，且防止此種基團參與 化學反應，直到保護基被移除為止。各保護基較佳係可藉 由不同方式移除。在完全不同反應條件下分裂之保護基， 係具備差別移除之要求條件。保護基可藉由酸、鹼及氫解 作用移除。一些基團，譬如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、 116131 -188- 200804277 I佰Sir及弟二-丁基二甲基石夕烧基，係為酸不安定，且可在以
Cbz基團（其可藉由氫解作用移除）與Fm〇c基團（其係為鹼不 安定）保護之胺基存在下，用以保護羧基與羥基反應性部份 基團。羧酸與羥基反應性部份基團可以鹼不安定基團阻 斷，譬如但不限於甲基、乙基及乙醯基，於胺類存在下， 該胺類係以酸不安定基團譬如胺基甲酸第三-丁酯阻斷，或 以胺基甲酸酯類阻斷，後者係為酸與鹼均安定，但可以水 解方式移除。 氧化方式可移除之保護基阻斷，#如2,4_:甲氧基爷基，而 共同存在之胺基可被氟化物不安定残基胺基甲酸醋類阻 羧酸與羥基反應性部份基團亦可以水解方式可移除之保 護基阻斷，譬如：¥：基，而能夠與酸類氫鍵結合之胺基可以 驗不安定基B!譬如:FmGe阻斷。賴反應性部份基團可藉由 轉化成單純酯化合物而被保護，如本文所舉例，或其可以 烯丙基阻斷基團可詩酸·錢_保護基存在下，因前者 係為安定的，且可接著被金屬或酸觸媒移除。例如，經 烯丙基阻斷之缓酸可於酿 坎臥j於g文不女疋胺基甲酸第三_丁酯或鹼 ^定醋酸鹽胺保護基存在下，㈣。_催化之反應去除保 ^呆蒦基之又另一種形式為樹脂，化合物或中間物可連 &八上^要^基被連接至樹脂，該官能基即被阻斷且 不此反應。一旦自樹脂釋出，官能基即可用以反應。 典型上，阻斷/保護基可選自·· 116131 -189- 200804277
H3C〆 h2 H3C、/CH3 (H3c)3c〆 （H3C)3(TSi\ h3c〆 Me
TBDMS (CH3)3C^〇Y^ o Boc ;三-丁基
pMBn (c6h5)3c— 三茉甲某
其他保護基，加上可應用於產生保護基及其移除技術之 詳細說明，係被描述於Greene與Wuts，有機合成之保護基， 第 3 版，John Wiley & Sons，New York，NY，1999，與 Kocienski，保護 基，Thieme Verlag，New York，NY，1994中，其係以其全文併於本 文供參考。 含有啕哚之化合物可使用標準文獻程序製備，譬如在 Katritzky，’’ 雜環化學手冊 n Pergamon 出版社，Oxford，1986 ; Pindur 專 k , J. Heterocyclic Chem。第 25 卷，1，1987，及 Robinson ’’Fisher 叫口朵合成 ’’，John Wiley & Sons，Chichester，New York，1982 中所發現 者，其每一個係以其全文併於本文供參考。 針對本文中所述啕哚化合物之合成途徑之非限制性實 例，係根據圖1中所示反應圖式I所顯示，其中4-取代之苯 胺（1-1)可使用標準操作法轉化成其相應之肼（1-2)。肼（1-2)與 經適當取代之酮（1-3)在標準Hsher^?丨哚化作用條件下之反 應，係產生吲哚（M)。啕哚（1-6)係由於(1-4)與苄基鹵化物（1-5) (或甲苯磺酸鹽（OTs)或甲烷磺酸鹽（OMs))，在溶劑譬如四氫 呋喃（THF)或二曱基甲醯胺（DMF)中，於鹼譬如NaH存在下之 N-烷基化作用而造成。在蚓哚環上之5-取代基為甲氧基（意 116131 -190- 200804277 即Z為Me〇）之情況中，甲基可在標準條件下被移除，例如 使用BB]：3，在溶劑中，譬如cj^c!2，而得酚（1_7)。此酚可使 用親電子劑（YX)烷基化，以提供烷基化產物屮8)。或者，在 以下情況中，當吲哚環上之5_取代基為例如鹵化物或三氟 甲烷磺酸鹽（OTf ; 1-7)時，其可與極多種試劑偶合，使用熟 諳有機合成技藝者所習知之標準金屬所媒介之偶合反應， 而得結構（1-6)之替代化合物。此種化學係被描述於綜合有 機金屬化學 II，第 12 卷，pergamon，由 Abd，St〇ne 及 WUkins〇n 編 著。吲> (1-6)之Z取代基可使用標準化學程序進一步改質。 此外，當亿7或心為溴基或碘時，標準交又偶合反應允許引 進多種官能基，使用熟練有機合成技藝者所習知之程序。 再者，當R?為Η時，在某些條件下，可使用強鹼譬如邱乩士， 以區域遥擇性方式經化，然後使此陰離子與親電子劑縮合， 以引進取代基於C-2上（參閱Hasan等人，J ，46, 157_ 164, 1981)。 針對本文中所述化合物之合成途徑之另一個非限制性實 例，係顯示於圖2之反應圖式π中。以肼Μ開始，以苄基鹵 化物（或甲苯磺酸鹽或甲烷磺酸鹽；1-5)之队烷基化作用， 使用上述條件，係提供肼衍生物（ΙΜ)。與經適當取代之酮 (1-3)反應，使用標準扒也沉吲哚化作用條件，係提供峋哚屮句。 針對本文中所述化合物之合成途徑之另一個非限制性實 例，係顯示於圖2之反應圖式ΠΙ中，其中3_H_p㈣叫^可使 用上述程序直接製成，或者，其可經由以溶劑譬如CH2Cl2 中之潮濕A1Cl3處理，製自3-硫基♦朵。在3_位置上之官能基 116131 -191- 200804277 化作用，可使用多種反應與程序達成，以允許引進廣範圍 取代基。僅舉例言之，於路易士酸譬如A1C13存在下，使用 氯化醯（或酐）之醯化作用，允許引進醯基（1-6 ; R6= C(O)R’）， 參閱 Murakami 等人//eieraqye/ey，v 14，1939-1941，1980，及其中引 述之參考資料。以（III-1)開始，且僅舉例言之，使用適當溶 劑中之次磺酸氣化物，可製備一般結構(III-2)之化合物，其 中 為 SR1’（Raban，7： Org. v45, 1688, 1980)。可進行使用蚓 哚（III-3)之類似化學，或者，可於鹼譬如NaH存在下，在DMF 中，使用二芳基二硫化物，以產生（III-4) (Atkinson等人，合成， 480-481，1988)。缺電子烯烴與3-H啕哚（III-1)或（III-3)，於路易 士酸（譬如Yb(0Tf)3.3H20)存在下之反應，允許安裝一般結構 (III-2)或（III-4)之3-;)：完基取代基（其中&為經取代之烧基；參閱 Harrington 與 Kerr，故，1047-1048, 1996)。或者，沔卜朵（III-3)可與 苄基衍生物（1-5)，於溫熱DMF中反應，以產生（III-4)，其中 R6 為經取代之苄基（Jacobs 等人，J： MM. C/z·.，v36，394-409, 1993)。 〃弓丨嗓與Μ丨嗓型化合物之進一步合成 針對本文中所述化合物之啕ρ朵或似4丨嗓骨架之合成策略 之其他非限制性實例，係包括對啕哚之各種合成之修正， 包括但不限於；Batcho-Leimgruber Η丨嗓合成、Reissert p?丨嗓合 成、Hegedus卩?丨嗓合成、Fukuyama卩5卜朵合成、Sugasawa卩?丨嗓合 成、Bischler卩?丨卩朵合成、Gassman卩5卜朵合成、Fischer卩?丨嗓合成、 Japp-Klingemann卩?卜朵合成、Buchwald卩?丨嗓合成、Larock卩?丨嗓合 成、Bartoli卩5卜朵合成、Castro卩?卜朵合成、Hemetsberger卩?卜朵合成、 116131 192- 200804277
Mori-Ban 朵合成、]viadelung 4卜朵合成、Nenitzescu啕嗓合成及 其他無名稱之反應。此種合成方法之非限制性實例係示於 圖3-7中。 化合物之其他形式 式（A)、式（B)、式（C)、式（D)、式（F)及式（H)化合物可被 製成藥學上可接受之酸加成鹽（其係為藥學上可接受鹽之 一種類型），其方式是使該化合物之自由態鹼形式與藥學上 可接受之無機或有機酸反應，包括但不限於無機酸類，馨 如鹽酸、氫漠酸、硫酸、确酸、麟酸、偏鱗酸等；與有機 酸類’譬如醋酸、丙酸、己酸、環戊烧丙酸、乙醇酸、丙 酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反 丁烯二酸、對甲苯磺酸、酒石酸、三氟醋酸、檸檬酸、苯 曱酸、3-(4-羥苯甲醯基）苯曱酸、桂皮酸、苯乙醇酸、芳基 磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羥基乙燒 磺酸、苯磺酸、2-蓁磺酸、4_甲基雙環_[2·2·2]辛么烯小魏酸、 葡庚糖酸、4,4，-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯小羧酸）、3_苯基丙酸、 二曱基酷酸、第三丁基醋酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麵 胺酸、莕酚曱酸、柳酸、硬脂酸及黏康酸。 或者，式（Α)、式（Β)、式（C)、式（D)、式（F)及式（Η)化合 物可被製成藥學上可接受之鹼加成鹽（其係為藥學上可接 受鹽之一種類型），其方式是使該化合物之自由態酸形式與 藥學上可接受之無機或有機鹼反應，包括但不限於有機 驗，譬如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、丁三醇胺、队甲 基葡萄糖胺等，與無機驗，譬如氫氧化铭、氫氧化約、氫 116131 -193 - 200804277 氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉等。 ’式⑷式(B)、式(c)、式⑼、式⑺及式⑻化合物可被 衣成藥子上可接叉之鹽，其係當酸性質子存在於母體化合 物中時形成’無論是被金屬離子置換，例如鹼金屬離子： 驗土離子或銘離子；或與有機驗配位。此外，所揭示化人 物之鹽形式可使用起始物質或中間物之鹽製成。 。 應明瞭的是，對筚學μ / ^上可接受鹽之指稱係包括其溶劑加
成形式或結晶形式，特別θ W 特別疋洛劑合物或多晶型物。溶劑人 物含有無論是化學計量或非化學計量： 藥學上可接受之溶劑嬖如k 7 Μ、 τ在以 Q 水、乙醇專之結晶化作用程序期 間形成。當溶劑為水時， ’ 形成水合物，或當溶劑為醇時， 形成醇化物。本文令所述化合物之溶劑合物可合宜地在本 文所述方法期間製成或形成。僅之 化合物之水合物可人官A 不又干所k供 曰 σ且也自^水/有機溶劑混合物，藉再結 曰曰I成，使用有機溶劑 。南或甲醇。此外，二 不限於二氧陸圜、四氮吱 所提供之化合物可以未溶劑化合 乂及/谷劑化合形式存在。一 物與方法之目的而〜〜本文中所提供化合 σ，〉谷劑化合形式係被認為相當於未溶 劑化合形式。 q仰田π木/奋 本文中所述化合物可 -^ . 口種形式，包括但不限於非晶質 化式、經研磨形式及毫彳 化入b 立子形式。此外，本文中所述 之Γ結晶形式，亦稱為多晶型物。多晶型物包括化 ==同元素組成之不同晶體堆積排列。多晶型物通常 χ-射線繞射圖樣、紅外光譜、熔點、密度、硬度、 116131 -194- 200804277 晶體形狀、光學與電性質、安定性及溶解度 譬如再結晶作用溶劑、& a 。ί 口素， 、…… 曰曰化作用之速率及儲存溫度，可 造成單晶形式占優勢。 呈未氧化形式之式(Α)、式⑼、式(c)、式⑼、式 (=二製“•式⑼、式(°)，、式_ 或式⑻化5物之N-氧化物’其方式是以還原劑處理，壁如
但不限於硫、二氧化祐、— 。X 乳爪二本膦、硼氫化鐘、删氫化鋼、 三氯化攝、三演化物等，在適當惰性有機溶劑中’譬如作 不限於乙腈、乙醇、二氧陸圜水溶液等，在叱至啊下。 一本文中所述化合物可被製成前體藥物。前體藥物通常為 藥物先質，其在投予病电日垃| 隹仅卞届心且接者吸收後，係被轉化成活性 或更活性物種，經由某種過程，譬如藉由代謝途徑之轉化。 :些丽體藥物具有化學基團，存在於前體藥物上，其使得 藥物較不活性，及/或賦予藥物溶解度或某種其他性質。— 旦化學基團已自前體藥物分裂及/或改質，即產生活性藥 物。前體藥物經常是有用的，因在一些狀況中，其可比母 體藥物更易於投藥。其可例如藉口服投藥而為生物可利 用’然而母體則否。前體藥物亦可在醫藥組合物中具有經 改良之浴解度，勝過母體藥物。 前體藥物可被設計成可逆藥物衍生物，供使用作為改質 劑，以加強藥物輸送至位置專一組織。迄今，前體藥物之 没計已增加治療化合物之有效水溶解度，以瞄準其中水為 主要洛劑之區域。參閱例如Fed〇rak等人，2的： G210-218 (1995) , McLoed ^ A, Gastroenterol, 106 405-413 (1994); 116131 -195- 200804277
Hochhaus 等人，C/zrom·，6 : 283-286 (1992) ; J· Larsen 與 Η. Bundgaard，/批 /· P/zarmac從"os·，37，87 (1987) ; J. Larsen 等人，/；7ί· J· 47, 103 (1988); Sinkula 等人，J· P/2arm. 5W” 64: 181-210 (1975) ; T. Higuchi 與 V· Stella，A.C.S·論集系列之君邀# # 作 4 # 藉摩·^肩·絲，第14卷；及Edward Β· Roche，名##設好尹之至 翁T逆戴;f/，美國醫藥協會與Pergamon出版社，1987，全部均 以其全文併於本文。 此外，本文中所述化合物之前體藥物衍生物可藉一般熟 諳此藝者已知之方法製成（例如，關於進一步細節，可參閱 Saulnier 等人，（1994)，Bioorganic and Medicina! Chemistry Letters，第 4 卷，第1985頁）。僅舉例言之，適當前體藥物可經由使本文 中所述未經衍化之化合物與適當胺甲醢基化劑反應而製 成，譬如但不限於碳氯酸1，1-醯氧基烷酯、碳酸對-确基苯酯 等。本文中所述化合物之前體藥物形式，其中前體藥物係 在活體内經生物代謝，以產生如本文所提出之衍生物，係 被包含在請求項之範圍内。事實上，一些本文所述之化合 物可為另一種衍生物或活性化合物之前體藥物。 在式（A)、式（B)、式（C)、式（D)、式（F)及式（H)化合物之 芳族環部份上之位置，可容易接受各種代謝反應，因此併 入適當取代基於芳族環結構上，僅舉例言之，譬如鹵素， 可減少、降至最低或排除此代謝途徑。 本文中所述之化合物可以同位素方式（例如使用放射性 同性素）或藉由另一種其他方式標識，包括但不限於利用發 色團或螢光部份基團、生物發光標識或化學發光標識。本 116131 -196- 200804277 文中所逑化合物可具有—或多個立體中心，且各中心可以 恶存在。本文所提出之化合物包括所有非對映显 掌異構及差向立體異構形式，以及其適當混合物。 文中所述化合物可被製成其個別立體異構物，並方式是 ⑽物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應，以形成 二非對映異構化合物’分離此非對映異構物及回收光學 、、、屯對掌異構物。雖然對掌異構物之解析可使用本文中所 物之共價非對映異構衍生物進行，但可解離複合物 生非對映異構鹽）。非對映異構物具有不 。勿理性質（例如熔點、滩點、溶解度、反應性等），且可 2 =經由制此等相異性而被分離。非對映異構物可藉 、w生層析，或較佳係藉由以溶解度上之差異為基礎之 二離/解析技術分離。然後，回收光學上純對掌異構物，伴 現者解析劑，藉任何不會造成消旋作用之實用方法。可岸 :於化合物之立體異構自其外消旋混合物解析物之技術， ,:、更坪細描述可參閱 Jean Jacques，Andre collet，Samud h•響如 對掌異構物、外消旋物及解析，WGhn，& s⑽公司， 1981 ’以其全文併於本文供參考。 此外’本文中所提供之化合物與方法可以幾何異構物存 在。本文中所提供之化合物與方法包括所有順式、反式、 ^ ^ #1 ^ ^(entgegen) (E) A ,11 ^ (zusammen) (z) ^ # ^ ； ^及其適當混合物。在-些狀況中，化合物可以互變里構 =在。被包含在本文所述化學式中之所有互變異構物， 糸精由本文之化合物與方法提供。於本文中所提供之化人 116131 -197- 200804277 Μ方法之其他具體實施财，由於 或相互轉化所疮#々魁# 衣備力“、組合 入蜘女 ^ 對旱異構物及/或非對映異構物之混 “勿，亦可用於本文中所述之應用。 投藥途徑 膠適t投？途徑包括但不限於靜脈内、口^直腸、氣溶 / 3 :腸、眼部、肺、經黏膜、經皮、陰道、耳、鼻及 局礼Μ。此外，僅舉例言之，非經腸傳輸包括肌内、皮 下、靜脈内、髓内注射，以及勒内、直接室内、腹膜腔内、 淋巴内及鼻内注射。 一或者，吾人可以局部而非系統方式投予此化合物，例如 、工由化合物直接注射至器官中，、經常以積貯製劑或持續釋 出配方。此種長期作用配方可藉由植人（例如皮下方式或肌 内方式)或藉由肌内注射投藥。再者，吾人可以標的藥物傳 輸系統投予此藥物’例如以器官專一之抗體塗覆之微脂 粒。微脂粒將以器官作為標的，且選擇性地被其吸收。此 外，藥物可被提供，呈快速釋出配方形式，呈長期釋出配 方形式，或呈中間釋出配方形式。 醫藥組合物/配方 醫藥組合物可以習用方式調配，使用一或多種生理學上 了接受之載劑’包含職形劑與辅助劑，其有助於活性化合 物加工處理成為可以藥學方式使用之製劑。適當配方係依 所選擇之投藥途徑而定。任何習知技術、載劑及賦形劑可 按適當且如此項技藝中所明瞭之方式使用。本文中所述醫 樂組合物之摘述’可參閱例如及·ζ七她··農濞存學與實務 116131 -198- 200804277 第十九版（Easton，Pa. : Mack 出版公司，1995) ; Hoover，John E.， 戌醫襄存學，Mack 出版公司，Easton，Pennsylvania，1975; Liberman，Η·Α·與 Lachman，L·，編著，醫秦彦/ 麥，Marcel Decker， New York，Ν·Υ·, 1980 ;及醫#漱堃典、統，第七版 (Lippincott Williams & Wilkins 1999)，以其全文併於本文供參考。 本文中所提供者為醫藥組合物，其包含本文中所述之化 合物，及藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑。此外， 本文中所述化合物可以醫藥組合物投予，其中係將本文中 所述化合物與其他活性成份混合，如同在組合療法中之情 況。 於本文中使用之醫藥組合物係指任何式（A)、式（B)、式 (C)、式（D)、式（F)或式（H)化合物與其他化學成份之混合物， 譬如載劑、安定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑及/ 或賦形劑。醫藥組合物有助於化合物對生物體之投藥。在 實施本文中所提供治療或使用之方法時，係將治療上有效 量之本文中所提供之任何式（A)、式（B)、式（C)、式（D)、式 (F)或式（H)化合物，以醫藥組合物投予具有欲被治療疾病或 症狀之哺乳動物。哺乳動物較佳為人類。治療上有效量可 廣泛地改變，依疾病之嚴重性、病患之年齡與相對健康情 況、所使用化合物之功效及其他因素而定。化合物可單獨 使用，或併用一或多種治療劑作為混合物之成份。 關於靜脈内注射，可將本文中所述之化合物調配於水溶 液中，較佳係在生理學上可相容之緩衝劑中，譬如Hank氏 溶液、林格氏溶液或生理食鹽水缓衝劑。對經黏膜投藥而 116131 -199- 200804277 言’對於欲被滲透障„當之浸透劑，係被使用於此配方 中。此種浸透劑係為此項技藝中—般已知。關於其他非婉 腸注射，_方可包括水性或非水性溶液，較佳係使用 生理學上可相容之緩衝劑或賦形齊卜此種賦形劑係為此項 技藝中一般已知。 關於口服投樂’本文中所述化合物可容易地經由使活性 化合物與此項技藝中所習知之藥學上可接受之載劑或賦形 劑合併，調配而成。此種載劑使得本文中所述化合物能夠 被调配成片劑、粉末、丸劑、糖衣鍵、膠囊、液體、凝膠、 糖漿、酏劑、漿液、懸浮液等，供欲被治療之病患口腔攝 食0 i、口服使用之醫藥製劑可以下述方式獲得，將—或多種 固體賦形劑與一或多種本文中所述之化合物混合，若需 要，於添加適當輔助劑後，視情況將所形成之混合物研磨， 及處理顆粒之混合物，以獲得片劑或糖衣錠核芯。適當賦 形剤係為特別是填料，譬如糖類，包括乳糖、蔗糖、甘露 醇或花楸醇；、纖維素製劑，譬如：叾米殿粉、小麥殿粉、 稻米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、西黃蓍樹膠、曱基纖維素、 微晶性纖維素、羥丙曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉；或其 他 吕女•來乙烯基四氣p比略酮（PVP或波威酮（povidone))或 碟酸詞。若需要’可添加崩解劑，譬如交聯羧甲基纖維素 鈉、聚乙烯基四氫吡咯酮、瓊脂，或海藻酸或其鹽，譬如 海藻酸鈉。 糖衣錠核芯具有適當塗層。為達此項目的，可使用濃糖 116131 -200- 200804277 溶液’其可視情況含有阿拉伯膠、滑石、 來乙烯基四氫吡 咯酮、聚羧乙烯凝膠、聚乙二醇及/或二義 虱化鈦、漆溶液及 k §有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或 乂邑素添加至片劑 或糖衣錠塗層中，以供識別或特徵表現出活性 之不同組合。 j里 可以口服方式使用之醫藥製劑包括由明膠製成之推送配 二料’以及由明谬與增塑劑（譬如甘油或花楸醇）製成之 幸人性岔封膠囊。推送配合膠囊 辟 ^爰j S有活性成份，與填料， 言如礼糖，黏合劑，譬如澱粉，及/或 次，閏滑劑，譬如滑石或 更…，及視情況選用之安定劑混合。在軟性膠囊中， =使活性化合物溶解或料於適當液體中，譬如脂肪油 .類、液態石蠟或液態聚乙二醇。 和此外，可添加安定劑。所 有供口服投藥之配方應在適用 I π此種投樂之劑量中。 關於面頰或舌下投藥，此等 物可採取以習用方式調 配之片劑、糖錠或凝膠形式。 „ 式非經腸注射可涉及大丸劑注 射或連縯灌注。注射用配方 _ . , ^ ^ J x早位劑型呈現，例如在安 口瓦瓶中或在多劑量容器中，呈 (Αλ Λ , 4 / /、百添加之防腐劑。任何式 呈、高用V非/日c)物、式(F)或式⑻之醫藥組合物可 呈適用於非經腸注射之形式 ^ m ^ ^ ^ w 4 乍成在油性或水性媒劑中之 無函懸子液、溶液或乳化液， 工了 S有调配劑，譬如懸浮、 女疋化及/或分散劑。供非經 ^ ^ -V ^ ^ ^ X 腳仅枭之醫樂配方包括呈水溶 f生形式之活性化合物之水 、、右7 4木士上 此外，活性化合物之懸浮 / 口文I §方式製成油性注 媒劑包括脂肪油類，#如^心子液。適當親脂性溶劑或 之麻油，或合成脂肪酸酯類，譬 116131 -201 . 200804277 如油酸乙酯或三酸甘油萨 -曰 或被知粒。含水注射懸浮液可 含有會增加懸浮液黏声夕私所 ^ ^ #度之物質，譬如羧甲基纖維素鈉、花 楸醇或葡聚醣。此懸洋潘介π、目达人 〜于，夜亦可視情況含有適當安定劑或會 增加化合物溶解度之作用 、 ^ 以允許製備尚度濃縮溶液。 或者，活性成份可呈粉太 ,m 物禾形式，在使用之前，以適當媒劑 賦形，例如無菌、不含熱原之水。 本文中所述化口物可以局部方式投藥，且可被調配成多 種可以局部方式投藥之組合物，譬如溶液、料液、洗劑、 旋膠、糊劑、力口藥棒狀物、香油、乳膏或軟膏。此種醫藥 化口物可s有增溶劑、安定劑、滲透性增強劑、緩衝劑及 防腐劑。 適合經皮投予具有任何式⑷、式⑼、式(c)、式⑼、式 (F)或式（H)結構化合物之配方，可採用經皮傳輸裝置與經皮 傳輸貼藥，且可為親脂性乳化液，或經緩衝水溶液，經溶 解及/或分散於聚合體或黏著劑中。此種貼藥可經建構，以 供連續、搏動或依要求傳㈣劑。又再者，任何式㈧、式 ⑻、式⑹、式⑼、式（F)或式⑻化合物之經皮傳輸可利用 離子電渗貼藥等達成。此外，經皮貼藥可提供任何式⑷、 式⑻、式(C)、，、式⑺或式⑻化合物之經控制傳輸。 吸收速率可湘速率㈣細胞膜，或藉由在聚合體基質或 凝膠内捕獲化合物而被減緩。反之，可使用吸收增強劑以 增加吸收。吸收增強劑或载劑可包括可吸收之藥學上可接 受溶劑，以幫助通過皮膚。例如，經皮裳置係呈端帶形式， 其包含背襯’含有化合物之健器’視情況伴隨著載劑，視 116131 -202- 200804277 情況具有速率控卿壁1在受控且預 物至宿主之皮膚，歷#县细 半下傳輪化合 W L二長期％間，及固定 設置。 罝至皮膚之 關於藉吸入投藥，本文中所述之化合 霧氣或粉末形式。任何_、式(B)、_^Z溶膠、 或式⑻之醫藥組合物可合宜地以來自力，包裝或霧:(: 霧呈現形式傳輸，並利用適當推進劑，例如二 二隱、三氯氣甲烧、二氯四氣乙燒、二氧化碳或且 他H乳體。在加I氣溶膠之情況中，劑量單位可瘦由提 供閥門測定，以傳輸經計量之量。僅舉例言之，孽如供使 用於吸入器或吹入器之明膠之膠囊與藥筒，可經調配而含 有化合物與適當粉末基料譬如乳糖或澱粉之粉末混合物。 本文中所述之化合物亦可被調配在直腸組合物中，孽如 灌腸劑、直腸凝膠、直腸泡泳物、直腸氣溶膠、检劑:膠 狀栓劑或保留灌腸劑，含有習用栓劑基料，譬如可可豆脂 或其他甘油’以及合成聚合體’譬如聚乙烯基四氫峨略綱、 peg等。在此等組合物之栓劑形式中，低熔點蠟，譬如但 不限於月曰肪g文甘油酯之混合物，視情況併用可可豆脂，係 首先被熔解。 醫藥組合物可以習用方式調配，使用一或多種生理學上 可接受之載劑，包括賦形劑與輔助劑，其有助於活性化合 物之加工處理成為可以藥學方式使用之製劑。適當配方係 依所選擇之投藥途徑而定。任何習知技術、載劑及賦形劑 可按適當且如此項技藝中所明瞭之方式使用。包含本文中 116131 200804277 所述化合物之醫藥組合物可以習用方式製造，僅舉例言 之，譬如利用習用混合、溶解、粒化、糖衣鍵製造、研末口、 乳化、包覆、捕獲或壓縮方法。 醫藥組合物係包含至少一種藥學上可接受之載劑、稀釋 誠賦形劑，及本文中所述之化合物作為活性心分，呈自 由態酸或自由態鹼形式，或呈藥學上可接受之鹽形式。此 外，本文中所述之方法與醫藥組合物包括使用N-氧化物、 結晶形式(亦稱為多晶型物），以及此等化合物具有相同類 里活性之活性新陳代謝產物。在一些狀況中，化合物可以 互變異構物存在。所有互變異構物均被包含在本文所提出 化合物之耗圍内。此外，本文中所述之化合物可以未溶劑 化合以及溶劑化合形式存在，伴隨著藥學上可接受之溶劑， 譬如水、乙醇等。本文所提出化合物之溶劑化合形式亦被 認為是揭示於本文中。此外，醫藥組合物可包含其他藥用 或醫藥劑、載劑、佐劑，譬如防腐、安定化、潤濕或乳化 劑’溶解促進劑，調節滲透壓之鹽及/或缓衝劑。此外，醫 藥組合物亦可包含其他治療上有價值之物質。 製備包含本文中所述化合物之組合物之方法，包括將此 等化合物與一或多種惰性、藥學上可接受之賦形劑或載劑 一起調配，以形成固體、半固體或液體。固體組合物包括 但不限於粉末、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。 液體組合物包括其中溶解化合物之溶液，包含化合物之乳 化液，或含有微脂粒、微胞或毫微粒子之溶液，包含如本 文中所揭示之化合物。半固體組合物包括但不限於凝膠、 116131 -204- 200804277 懸子液及：賞。此等組合物可呈液體溶液或懸浮液，適合 =使用=轉解或懸浮於液體中之固體形式，或作成乳化 液寻組合物亦可含有少量之無毒性、辅助物質，嬖如 潤濕或乳化劑、PH緩衝劑等等。 八包含任何式⑷、式⑻、式(c)、式⑼、式(f)或式⑼化 之組合物’可說明性地採取液體形式，其中藥劑係以 溶液、以懸浮液或以兩者存在。典型上，當組合物以溶液 或懸浮液投藥時，藥劑之第—部份係存在㈣液中，而藥 劑之第一部份係以微粒子形式存在，懸浮於液體基質中。 於-些具體實施例中，液體組合物可包含凝膠配方。於豆 他具體實施例中，液體組合物係為水性。 '、 有用之含水懸浮液亦可含有一或多種聚合體作為懸浮 劑。有用之聚合體包括水溶性聚合體，譬如纖維素聚合體， 例如經丙甲基纖維素，與水不溶性聚合體，譬如㈣含幾 基聚合體。可用之組合物亦可包含黏液黏著性聚合體，選 自例如缓甲基纖維素、碳聚體（Carb〇mer)(丙稀酸聚合體）、 料甲基丙烯酸甲酉旨）、聚丙烯醯胺、多嗜碳酸劑、丙烯酸/ 丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸鈉及葡聚醣。 、有用之組合物亦可包含促溶劑，以幫助任何式、式田）、 式（C)、式（D)、式（F)或式（H)化合物之溶解度。，，促溶劑"一 詞通常包括會造力ϋ劑之微胞溶液或真冑溶液形成之作用 劑。某些可接受之非離子性界面活性劑，例如聚花楸_ 8〇，可作為促溶劑使用，眼睛上可接受之二醇類、聚二醇 類，例如聚乙二醇400，及二醇醚亦然。 116131 -205 - 200804277 有用之組合物亦可包含一或多種pH值調整劑或緩衝劑， 其包括酸類，譬如醋酸、酸、檸檬酸、乳酸、磷酸及鹽 酸；鹼類，譬如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、 醋酸鈉、乳酸鈉及參-羥曱基胺基曱烷；及緩衝劑，譬如檸 樣酸鹽/右旋糖、碳酸氫納及氯化錢。此種酸類、驗類及緩 衝劑係以為保持組合物之pH值在可接受範圍内所需要之 量力口入0 有用之組合物亦可以需要將組合物之重量滲莫濃度帶到 可接受範圍内之量，包含一或多種鹽。此種鹽包括具有鈉、 鉀或銨陽離子，與氯根、檸檬酸根、抗壞血酸根、硼酸根、 磷酸根、重碳酸根、硫酸根、硫代硫酸根或酸性亞硫酸根 陰離子者；適當鹽包括氣化鈉、氯化鉀、硫代硫酸鈉、亞 硫酸氫鈉及硫酸銨。 其他有用之組合物亦可包含一或多種防腐劑，以抑制微 生物活性。適當防腐劑包括含汞物質，譬如汞吩(merfen)與 硫=汞；被安定化之二氧化氯；及四級銨化合物，譬如氯 化爷烧氧錄、純輯基三甲基銨及氯化料基峨旋。 又其他有用之組合物可包含一或多_界面活性劑，以增 :金物理女疋性’或用於其他目的。適當非離子性界面活性 劑包括聚氧化乙烯脂肪酸甘油酯與植物油，例如聚氧化乙 :㈣氫化萬麻油；及聚氧化乙烯烷基醚類與烷基苯基醚 '，例如辛苯醇_ 10、辛苯醇醚4〇。 又其他有用之組合物可包含一或多種抗氧化劑，在•要 之情況下，以增強化學安定性。適當抗氧化劑，僅二言 116131 -206- 200804277 之係包括抗壞血酸與偏亞硫酸氫鈉。 中含合物可被包裝在單—劑量不可再封閉容器 血型… 夕重劑量可再封閉容器，於此情況中， /、i上係在組合物中加入防腐劑。 或者，可採用疏水性醫藥化合物之其他 少 粒與乳化液係為疏水性藥物之傳輸媒劑或载劑之習::: :列二亦可採用某些有機溶劑，譬如队甲基四 二 Γ常以較大毒性為代價。此外，化合物可使特續釋出Γ j傳輪’譬如含有治療劑之固體疏水性聚合體之半透性基 質。各種持續釋出物質已被確立，且係為熟諸此藝者所^ 知。一持續釋出膠囊，依其化學性質而定，可釋出化合物， 歷經數週，至高達超過！⑻天。依治療試劑之化學性質與生 物安定性而定，可採用其他供蛋白質安定化之策略。、 所有本文中所述之配方可得利於抗氧化劑、金屬養合 劑、含有硫醇之化合物及其他一般安定劑。此種安定敎 實例包括但不限於：⑷約娜至約甘油，⑼約01% 至約Ww/v甲硫胺酸，（〇約〇.1%至約2%wv單硫基甘油，⑷ 約1毫米至約1 〇祕EDTA，⑷約〇鳩至約2% w/v抗壞血酸， (f) 0施％至約0.02% w/v聚花楸酸醋8〇，⑻_⑼至約〇规 w/v承化楸酸酯2〇 ’ (h)精胺酸，①肝素，①葡聚醣硫酸鹽， (k)環糊精’ ω五醣多硫酸鹽及其他類肝素，㈣二價陽離 子，譬如鎂與鋅；或⑻其組合。 服藥方法與治療服用法 式㈧、式⑼、式（C)、式（D)、式⑺及式⑻化合物可用 116131 -207- 200804277 ;製備π劑，以治療白二烯素依賴性或白三烯素所媒介之 疾病或症狀。此外，-種在需要治療之病患中治療任何本 文中所述疾病或症狀之方法，係涉及投予醫藥組合物，其 3有至少一種任何式⑷、式⑻、式（c)、式⑼、式⑺或式 (H)化合物’或其藥學上可接受之鹽、藥學上可接受之队氧 化物、fr藥活性新陳代謝產物、藥學上可接受之前體藥物 或藥學上可接受之溶劑合物，以治療上有效量投予該病患。 含有本文中所述化合物之組合物可被投予，用於預防及/ 或治療處理。纟治療應用中，係將此等組合物投予已經患 有疾病或症狀之病患、’以足以治癒或至少部 <分遏制該疾病 f症狀之徵候之量。對此用途有效之量係依疾病或症狀之 嚴重性與期間、先前療法、病患之健康情況、體重及對藥 物之回應，以及治療醫師之判斷而定。關於藉由例行實驗 術（包括但不限於劑量逐步修正臨床試驗）以測定此種治療 上有效量，係被認為是良好地在此項技藝之技術範圍内’。、 在預防應用中，係將含有本文中所述化合物之組合物投 予奋易感染或者處於特定疾病、病症或症狀之危險下之病 患。此種量係被定義為，，預防上有效量或劑量"。在此項用 途中，正確量亦依病患之健康狀態、體重等而定。關於藉 由例行實驗術（包括但不限於劑量逐步修正臨床試驗）以測 定此種預防上有效量，係被認為是良好地在此項技藝之技 術範圍内。當被使用於病患中時，對此項用途之有效量係 依疾病、病症或症狀之嚴重性與期間、先前療法、病串、之 健康情況及對藥物之回應，以及治療醫師之判斷而定。 116131 200804277 在病患之症狀並未改善之情況中，於醫生之判斷下，化 合物之投藥可以慢性方式投予，意即歷經長期時間，包括 病患之整個生命延續時間，以改善或以其他方式控制或限 制病患之疾病或症狀之徵候。 在病患之狀況確實改善之情況中，於醫生之判斷下，化 合物之投藥可連續地給予；或者，所投予藥物之劑量可暫 時減少或暫時中止，達特定長度之時間（意即，，藥物停止期，，) 。藥物停止期之長度可在2天與丨年之間變化，僅舉例言 之，係包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、1〇天、12 天、15 天、20 天、28 天、35 天、50 天、70 天、1〇〇 天、12〇 天、150 天、180 天、200 天、250 天、280 天、300 天、320 天、 天及365天在藥物彳τ止期間之劑量減少可為⑽％， 僅舉例言之，係包括 10%、15%、2〇%、25%、3〇%、35%、 、45%、鄕、55%、㈣、⑽、鳩、乃％、8q%、85%、 90%、95% 及 1〇〇〇/0。 一旦病患症狀之改善已發生，若必要即投予維持劑量。 接著，投藥之劑量或頻率或兩者可減少，作為徵候之函數， 至經改善疾病、病症或症狀被保持下之程度。但是，於徵 候之任何復發時，病患可能需要以長期基礎之間歇性治療。 相應於此種量之特定藥劑量，係依一些因素而改變，譬 如特定化合物、疾病狀態及其嚴重性、需要治療病患或宿 主之身分（例如體重），但雖然如此，可以此項技藝中已知 之方式例行性地測定，根據圍繞此病例之特定環境，包括 例如被投k特定藥劑、投㈣徑、被治療之症狀及被治 116131 -209- 200804277 療之病f或宿主。但是，-般而言，對成年人類治療所採 用之劑里，典型上係在每天0 〇2_5〇〇〇毫克之範圍内，較佳 每天⑽〇毫克。所要之劑量可合宜地以單—劑量呈現j 以分離劑量同時投予(或歷經短期時間），或 ： 下，例如每天二、三、四或更多亞劑量。 、 本文中所述之醫藥組合物可呈適合正確劑量之單一投藥 之單位劑型。在單位劑型中’配方係被區分成含有適當量 ^一0，化合物之單位劑量。單位劑量可呈包裝形式里 3有刀立里之配方。非限制性實例為包裝片劑或膠囊，及 在小玻觀或安瓶瓶中之粉末。含水懸浮液組合物可被包裝 在單-劑量不可再封閉之容器 1。或者，可使用多重劑量 可再封閉容器’於此情況中，典型上係在組合物中加入防 腐劑。僅舉例言之，供非經腸注射之配方可以單位劑型呈 見八包括但不限於安瓶瓶，或在具有外加防腐劑之多 量容器中。 —於-項具體實施例中，適於本文中所述化合物之每日劑 量係為根據體4，約_至㈣克/公斤。在較大哺乳動二 包括但不限於人類中所需要之日服劑量，係在約G.5毫克至 約細毫克之範圍内，可合宜地以分離劑量投予，包括但 不=於—天至高四★’或呈長期釋出形式。供π服投藥之 :當單位劑型包含約1毫克至5。〇毫克活性成份。前述範圍 係僅，、疋指不，因關於個別治療服用法之變數數目是报大 21且來自此等建議值之相當可觀漂移並非不尋常。此種 d里可依許多變數而改變，不限於所使用化合物之活 116131 -210- 200804277 欲被治療之疾病或症狀、投藥模式、個別病 被治療疾病或症狀之嚴重性及執業醫師之判斷。 此種治療服用法之#性與治療功效，可在細胞與 ，㈣物中，'藉由標準醫藥程序敎，包括但不限於⑺ (達50%個體群致死之劑量）與ee>5。（在鳩個體群 二 療上有效之劑量）之、、目丨丨$ Μ主k t ； /〇 /、J疋。於毋性與治療作用間之 為治療指數，且苴可以LD盥pn % 匕係 5〇與5〇間之比例表示。顯示高 Ι療曰化合物為較佳。得自細胞培養物檢測與動物研 九之數據’可用於調配-範圍之劑量，供使用於人類。此 難合物之劑量較佳係位於循環濃度之範圍内，其包括具 有隶小毒性之ED5 0。此齋丨晉可尤+m 5〇 ^里了在此靶圍内改變，依所採用 之劑型及所使用之投藥途徑而定。 利用flap調制劑以預防及/或治療白三稀素依賴性或白三 烯素所媒介之疾病或症狀 白三烯素依賴性或白三烯素所媒介疾病或症狀之療法， 係經設計以調fmAP之活性。此種調制，僅作為實例，可 包括抑制或拮抗FLAP活性。例如，可投予？1^处抑制劑，以 降低個體内之白三烯素之合成’或可能地向下調節或降低 FLAPmRNA或FLAPmRNA之專一接合變種之表現或利用性。 向下調節或降低原本FLAP mRNA或特定接合變種之表現或 利用丨生，可使有缺損核酸或特定接合變種之表現或活性降 至最低，且藉以使有缺損核酸或特定接合變種之衝擊降至 最低。 根據一方面，本文中所述之組合物與方法，包括用於治 116131 -211 200804277 療、預防、逆轉、停止或減緩白三稀素依賴 所媒介疾病或症狀（一曰A错 、或白二烯素 、 —具，交成臨床上顯著時）之淮屏，成 治療伴隨著或相關於白三稀 ^ 病或症狀之徵候之組編=賴：或白三婦素所媒介疾 任…Λ、. 舁方法，其方式是對該病患投予 Π )、式(C)、式(D)、式(F)或式⑻化合物 合物之醫藥組合物或藥劑。I:在 二烯素依賴性或白三烯素 八有白 展白三婦素依賴性或白三婦狀，或處於發 下。在病*由夕a 一 X ”某；丨疾病或症狀之危險 症狀之徵：，…二：素依賴性或白三烯素所媒介疾病或 書中。"、，彳㉟諳此藝者敎，且係描述則票準教科 接=動：中’ 5_脂氧合酶活化蛋白之活性可直接或間 至少ί:ΓΓ是對哺乳動物投予(至少-次)有效量之 ^ V^(C)' ^(D)' ^(F)^^(H) X G 3任何式（A)、式（B)、式Γ 式(H)化合物之醫藥組合物或藥劑。此種，、以F)或 降低及/或抑制5_脂氧合酶活化蛋 二弋但不限於 動私士 之，舌性。此外，在哺瑣 中之白三烯素活性可直接. 或包含任何式（A)、式（B)、式仍^ (H)化合物¥ 、式（D)、式（F)或式 低及/或抑制“勿或樂劑。此種調制包括但不限於降 ^抑制孓脂氧合酶活化蛋白之活性。 116131 -212- 200804277 广^防及/n療白三料依賴性或白三料所媒介之疾 病或症狀，可包括對喝乳動物投予至少-次有效量之至少 :重：:綱、式⑻、式(c)、式⑼、式(f)或式嶋 化人:：3任何式(A)、式⑻、式(C)、式⑼、式(F)或式⑻ 之予^之醫1組合物或藥劑。舉例言之，發炎疾病或症狀 方及/或治療，可包括對哺乳動物投予至少一次有效量 =一種任何式(A)、式⑻、式(C)、式⑼、峨式⑻ '(:Γ含任何式⑷、式⑻、式(C)、式 …化5物之醫藥組合物或藥劑。可藉由一種包括對哺乳 動物投予至少—次有效量之至少—種任何式⑷、式⑻、式 (C)、式⑼、式(F)或式(H)化合物或包含任何式⑷、式⑻、 式（C)、式（D)、式（1〇或式_匕合物之醫藥組合物或藥劑之 方法所治療之白三烯素依賴性或白三烯素所媒介之疾病或 症狀，係、包括但不限於骨質疾病與病纟、心血管疾病與病 症、炎性疾病與病症、皮膚疾病與病症、眼部疾病與病症、 癌症與其他增生疾病與病症、呼吸道疾病與病症及非癌性 病症。 、僅舉例言之’被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 治療呼吸道疾病之方法，其包括對哺乳動物投予至少一次 有效量之至少一種任何式⑷、式⑻、式(〇、式⑼、式二 或式（H)化合物，或包含任何式（A)、式（B)、式⑹、式①）、 式（F)或式（H)化合物之醫藥組合物或藥劑。舉例言之，呼吸 運疾病可為氣喘；參閱Riccioni等人，义⑽c^ 379-387 (20〇4)。此外，呼吸道疾病可包括但不限於成人啤吸 116131 -213 - 200804277 困難徵候襄與過敏性（外因性）氣喘、非過敏性（内因性）氣 喘、急性嚴重氣喘、慢性氣喘、臨床氣喘、夜間氣喘、過 敏原所引致之氣喘、阿斯匹靈敏感性氣喘、運動所引致之 氣喘、等二氧化碳換氣過度、兒童展開氣喘、成人展開氣 喘、咳嗽變型氣喘、職業性氣喘、類固醇抗藥性氣喘、季 節性氣喘、過敏性鼻炎、血管回應、内毒素休克、纖維生 成、肺纖維變性、過敏性疾病、慢性發炎及成人呼吸困難 徵候簇。 被包含在此種治療方法中者為預防慢性阻 /、包括對哺乳動物投予至少一次有效量之 僅舉例言之 塞肺病之方法 至少-種任何式㈧、式⑻、式（c)、式⑼、式（f)或式⑼ 化合物，或包含任何式㈧、式⑼、式（c)、式⑼、式⑺或 式⑻化合物之醫藥組合物或藥劑。此外，慢性阻塞肺病包 括但不限於慢性枝氣管炎或氣腫、肺高血塵、組織間隙肺 纖維變性及/或氣道發炎及膽囊纖維變性。 僅舉例言之，被包含在此種治療方法中者為預防疾病或 症狀中之增加黏臈分泌物及/或水腫之方法，其包括對哺乳 動物投予至少一次有效量之至少一種任何式⑷、式⑻、式 (C)、式（D)、式（F)或式（H)化合物或包含任何式（A)、式（b)、 式（C)、式（D)、式（F)或式（η)化合物之醫藥組合物或藥劑。 僅舉例言之，被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 預防或治療血管緊縮、動脈粥瘤硬化及其後遺症心肌絕 血、心肌梗塞、主動脈瘤、脈管炎及中風之方法，其包括 對哺乳動物投予至少一次有效量之至小 1 , 另双里冬主）一種任何式（A)、式 116131 -214- 200804277 (B)、式（C)、式（D)、式（ρ)或式⑻化合物，或包含任何式⑷、 式（B)、式（C)、式（D)、式（F)或式（H)化合物之醫藥組合物或 藥劑；參閱 Jala 等人，7>四2* 〜V25, 315-322 (2004)，與
Mehrabian 等人，CWt: 〇坤.你油/，ν14, 447·457 (2〇〇3)。 僅舉例言之，被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 降低心肌絕血及/或内毒素休克後之心臟再灌注損傷之方 法，其包括對哺乳動物投予至少一次有效量之至少一種任 何式㈧、式（B)、式（C)、式⑼、式（F)或式⑻化合物，或 包含任何式⑷、式⑻、式（〇、式⑼、式（F)或式（H)化合 物之醫藥組合物或藥劑。 僅舉例言之，被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 在哺乳動物中降低血管挾縮之方法，其包括對哺乳動物投 予至少—次有效量之至少一種任何式（A)、式（B)、式（c)、 式（D)、式（F)或式（H)化合物，或包含任何式、式（b)、式 (C)、式（D)、式（F)或式（H)化合物之醫藥組合物或藥劑。 僅舉例言之，被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 :低或預防哺乳動物血壓增加之方法，其包括對哺乳動物 ::、至少—次有效量之至少一種任何式(A)、式⑻、式(C)、 '、/切）或式⑻化合物，或包含任何式(A)、式⑼、式 、式（D)、式（F)或式（H)化合物之醫藥組合物或藥劑。 僅舉例言之’被包含在本文所述之預防 預防嗜伊^ ^ 縻万忐中者為 性白、工細胞及/或嗜鹼細胞及/或樹突細胞及/或嗜令 至少：：及/或單細胞添補之方法，其包括對哺乳動㈣ 夕_人有效量之至少一種任何式（A)、式（B)、式（C)、式 116131 -215- 200804277 :)式7式⑻化· (),、式(F)或式⑻化合物之醫藥組合物或藥劑。 預之’被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 預防或、切異常骨質改造、_或增進之方法，舉例言之， 包括之疾病或症狀如骨質缺之、 ^ ^ ^ ^ 月貝症、柏哲德氏病、 二他疾病’其包括對哺乳動物投予至少—次有效量 之至乂 —種任何式（A)、式（B)、式⑹、i _ 化人物㈠式（c)、式(D)、式(F)或式⑻ 二1人？ 式(A)、式⑻、式(°)、式⑼、峨 式（H)化合物之醫藥組合物或藥劑。 僅舉例言之，被包含在本文所述之預防/治療 預防眼睛發炎與過敏性結 τ者為 ^士人&火 胰人春季角膜結臈炎及乳頭 :、、、。…之方法，其包括對哺乳動物投予至少一次有效 式⑷、式⑻、式(C)、式(D)、式(F)或式 )化“勿’或包含任何式⑷、式⑻、式(〇、式(D)、式⑻ 或式⑻化合物之醫藥組合物或藥劑；參閱一等人
Arch· 0Ptha!m〇L，vm，615-620 (2003)。 ’ 僅舉例言之，被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 預防CNS病症之方法，丨包括對哺乳動物投予至少—次有 :量之至少一種任何式⑷、式⑼，、式⑼、式⑺或 式⑻化合物，或包含任何式(A)、式⑻、式⑹、式⑼、式 (F)或式(H)化合物之醫藥組合物或藥劑。cns病症包括但不 限於夕叙性硬化、巴金生氏病、阿耳滋海默氏疾病、中風、 大腦絕血、視網膜絕血、手術後認知機能障礙、偏頭痛、 末梢神經病/神經病原性疼痛、脊髓損傷、大腦水腫及頭部 116131 -216- 200804277 傷害。 僅舉例言之，被包含在本文所述之預防/治療方法中 治療癌症之方法，其包括對嗜乳動物投予至少一次有效: =-：任何式⑷、式.⑻、式(c)、式(d)、式: 化合物，或包含任何式㈧、式(W(c)、式(D)、她) 式⑻化合物之醫藥組合物或藥劑。癌症之類型可包括作不 ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 1 ^ ^ Μ Γ, . ^ M Poff,, Balazy ^ ~及挪喻麵·施观v3，19_33 (細），與s她等人，’广 流疗病學戽苈啟，v8, 467-483 (1999)。 山正 僅舉例言之，被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 ==克與？血性休克之方法，其包括對哺乳動物 :乂，_人有效置之至少—種任何式⑷、式⑻、式（〇、 “）、式(F)或式⑻化合物，或包含任何式⑷、式⑻、式 (C)、式(D)、式(F)或式⑻化合物之醫藥組合物或藥劑。 僅舉例δ之，被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 ㈣風濕性關節炎與骨關節炎之方法，其包括對哺乳動物 ，予至少—次有效量之至少—種任何式⑷、式⑻、式（〇、 、式(F)或式(η)化合物’或包含任何式⑷、式⑼、式 ()式（D)、式（F)或式⑻化合物之醫藥組合物或藥劑。 僅舉例5之’被包含在本文所述之預防厂冶療方法中者為 :防增加之GI疾病之方法，其包括對哺乳動物投予至少一 次有效量之至少一種任何式(A)、式⑻、式⑹、式⑼、式 (:)或式⑻化合物，或包含任何式㈧、式⑻、式(〇、式⑼、 式（F)或式（HH匕合物之醫藥組合物或藥劑。此種以疾病，僅 116131 -217- 200804277 牛例言之丄係包括炎性腸疾病（IBD)、結腸炎及克隆氏病。 僅舉例"之’被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 減少發炎，同時亦防止移植排斥’或預防或治療腫瘤，或 加速傷口癒合之方法，其包括對哺乳動物投予至少欠有 =量之至少—種任何式⑷、式⑼、式⑹、式⑼、式(F)或 工（）化口物’或包含任何式(A)、式⑼ '式(C)、式⑼、式 (F)或式（H)化合物之醫藥組合物或藥劑。 僅舉例言之，被包含在本文所述之預防/治療方法中者 預防或治療經移植器官或組織中之排斥或機能障礙之方 去’、其包括對哺乳動物投予至少一次有效量之至少一種任 :式(A)式⑼、式（c)、式(D)、式⑺或式⑻化合物 之面樂組合物或藥劑。 例"之’被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 …療弟II型糖尿病之方法包括對哺乳動物投予至少一 =有效量之至少一種任何式⑷、式⑹、式（c)、式⑼式 (=式⑻化合物，或包含任何式(A)、式⑻、式(C)、式(D)、 式（F)或式（H)化合物之醫藥組合物或藥劑。 、僅舉例言之’被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 j療皮膚之炎性回應之方法’其包括對哺乳動物投予至少 ;次有效量之至少一種任何式⑷、式⑼、式(〇、式⑼、 式(F)或式⑻化合物’或包含任何式㈧、式⑻、式⑹ =⑺或式(物物之醫藥組合物或藥劑。此種皮膚 人口應，舉例5之，係包括牛皮廯、皮膚炎、接觸性 116131 -218- 200804277 —胃火、濕疹、蓴麻疹、酒渣鼻、傷口癒合及傷疤。於另 2面係為降低皮膚、關節或其他組織或器官中之牛皮癬 ::之方法，纟包括對哺乳動物投予至少一次有效量之至 種任何式⑷、式⑻、式(C)、式⑼、式(F)或式⑻化 :或包含任何式(A)、式⑻、式(c)、式(d)、式(f)或式 (H)化合物之醫藥組合物或藥劑。 僅舉例言之，被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 ，療代謝徵候鎮譬如家族性地中海熱之方法，#包括對哺 礼動物板予至少—次有效量之至少〆種任何式⑷、式⑼、 式（C)、式（D)、式（F)或式（H)化合物，或包含任何式（八）、式 ^ ()式（D)式（F)或式（H)化合物之醫藥組合物或藥 k合治療 、在某些情況令，可適當地投予至少一種任何式（A)、式（B)、 式（C)、式（D)、式（F)或式（H)化合物，併用另一種治療劑。 僅皋例3之，若病患在接受此處化合物之一時所歷經副作 用之一為發炎，則可適當地投予消炎劑，且併用最初治療 劑。或者，僅舉例言之，本文中所述化合物之一之治療有 效性，可藉由佐劑之投藥而被增強（意即佐劑本身可具有最 小治療利益，但併用另一種治療劑，對病患之整體治療利 盃係被增強）。或者，僅舉例言之，病患所歷經之利益可藉 由投予本文中所述化合物之一，與另一種亦具有治療利益 之治療劑（其亦包括治療服用法）而被增加。僅舉例言之， 在涉及投予本文所述化合物之一以治療氣喘中，增加之户 116131 -219- 200804277 利皿可藉由亦對病患提供其他氣喘治療劑或療法而造 、〜之不g被治療之疾病、病症或症狀為何，病患所 止、工之i體利益可單純地為兩種治療劑之相加，或病患可 歷經增效利益。 1曰此藝者已知的是，t藥物被使用於治療組合時，治 療上有效劑量可以改變。以實驗方式敎供㈣於組合治 2服用法之藥物及其他藥劑之治療上有效劑量之方法，係 述於文獻上例如，利用節拍式服藥，意即提供較頻繁、 較低劑量，以使毒性副作用降至最低，已被廣泛地描述於 文獻上。-種組合治療服用法可涵蓋以下治療服用法，其 中本文中所述FLAP或則抑_之㈣，係在以上述第二 種藥劑治療之前、期間或之後起始，且持續直到以第二種 藥劑治療期間之任何時間，或以第二種藥劑治療終止後為 止。其亦包括以下治療法，其中本文中所述之flap或則 抑制诏與合併使用之第二種藥劑，係同時或在不同時間 下及7或在治療期間於減少或漸增間隔下投藥。組合治療 進一步包括週期性治療法，其係在不同時間下開始與停 止，以幫助病患之臨床管理。例如，在組合治療中之本文 所述FLAP或5-LO抑制齊卜可於開始治療時每週投藥，減少 至兩週一次，且按適當方式進一步減少。 關於組合療法之組合物與方法係提供於本文中。根據一 方面，於本文中所揭示之醫藥組合物係用以治療白三烯素 依賴性或白三烯素所媒介之症狀。根據另一方面，於本文 中所揭示之醫藥組合物係用以治療呼吸道疾病，其中需要 116131 200804277 以FLAP抑制劑治療’特別是氣喘，及在病患中引致枝氣管 擴大。於一項具體實施例中，本文所揭示之醫藥組合物係 用以治療患有血官發炎所驅動病症之病患。於一項具體實 施例中，本文所揭示之醫藥組合物係用以治療容易感染心 肌梗塞（MI)之病患。 本文中所述之組合療法可作為特定治療服用法之一部份 使用，其係意欲提供得自本文中所述FLAp抑制劑與共同治 療之/、作用之有利作用。應明瞭的是，治療、預防或改善 尋求緩解症狀之劑量服用法，可根據多種因素作修正。此 等因素包括病患所患有之呼吸道病症類型與枝氣管擴大類 型，以及病患之年齡、體重、性別、飲食及醫療症狀。因 此，實際上採用之劑量服法可廣泛地改變，因此可偏離本 文中所提出之劑量服用法。 ^對本文中所述之組合療法而言，共同投予化合物之劑量 當然係依所採用共藥物之類型、所採用之特定藥物、被治 療之疾病或症狀等等而改變。此外，當與一或多種生物活 性劑共同投藥時’本文中所提供之化合物可無論是與生物 活性劑同時，或相繼地投予。若相繼地投藥，則 將决疋投予蛋白質且併用生物活性劑之適當順序： 、總之，多重治療劑（其中之一為本文所述化合物之一 乂任何順序或甚至同時投予 單_、鉍 』了幻夕重冶療劑可以 、、先一形式，或以多重形式提供（僅舉例言 以單一 士卞丨 無确疋 μ或以兩顆個別丸劑）。治療劑之一可以多巧旦仏 ，或兩者均可以多劑量給予。若未同時，則多劑 116131 -221 - 200804277 日守機可自大於零週改變至小於四週。此外，組合方法、組 合物及配方並不限於僅使用兩種藥劑；使用多重治療組合 亦被設想到。 此外，任何式（A)、式（B)、式（C)、式（D)、式（F)或式（H) 化合物亦可與可對病患提供附加或增效利益之程序合併使 用。僅舉例言之，預期病患會在本文所述之方法中發現治 療及/或預防利益，其中任何式（A)、式（B)、式（c)、式（D)、 式（F)或式（Η)之醫藥組合物及/或與其他治療劑之組合，係 與基因測試合併，以測定該個體是否為突變基因之帶原 者已知其係與某些疾病或症狀有關聯。 任何式（Α)、式（Β)、式（C)、式（D)、式（F)或式（Η)化合物 /、、、且口療法，可在疾病或症狀發生之前、期間或之後投予， 且投予含有化合物之組合物之時機可以改變。因此，例如 化口物可作為預防劑使用，且可被連續投予具有發展症狀 或疾病傾向之病患，以防止該疾病或症狀之發生。化合物 與組合物可在徵候展_間或在展開後儘可能立即投予病 化合物之投藥可在徵候展開之最初你小時内起始，較 2在试候展開之最初6小時内，而最佳係在徵候展開之3 小付内。最仞投藥可經由任何實用途徑，例如靜脈内注射、 =丸劑，射、歷經5分鐘至約5小時之灌注、丸劑、膠囊、 、=貼樂、面頰傳輸等，或其組合。化合物較佳係於疾病 二 展開㈣測出或懷疑後，-旦為可行即投予，且 療疾病所必須之時間，例如約1個月至約3個 之％間長度可因各病患而改變，且此長度可使用 116131 -222- 200804277 已知標準決定。例如，此化合物或含有此化合物之配方可 投予至少2週，較佳為約1個月至約5年，且更佳為約1個月 至約3年。 舉例言之，將任何式（A)、式（B)、式（C)、式（D)、式（F) 或式（H)化合物與白三烯素合成之抑制劑或白三烯素受體 拮抗劑合併之療法，無論是作用在白三烯素合成途徑中之 相同或其他點上，可証實特別可用於治療白三烯素依賴性 或白三烯素所媒介之疾病或症狀。此外，舉例言之，將任 何式（A)、式（B)、式（C)、式（D)、式（F)或式（H)化合物與發 炎抑制劑合併之療法，可証實特別可用於治療白三烯素依 賴性或白三烯素所媒介之疾病或症狀。 消炎劑 於本文中所述之另一項具體實施例中，治療白三烯素依 賴性或白三烯素所媒介症狀或疾病之方法，係包括對病患 投予本文中所述之化合物、醫藥組合物或藥劑，且併用消 炎劑，包括但不限於阿斯若提克（arthrotec)、阿沙可（asacol)、 歐拉葛蘭（auralglan)、柳氮磺胺ρ比唆、代雅普羅（Daypro)、依 托多拉克（etodolac)、甲滅酸、沙洛發克（salofalk)及瑰納曱強 龍（solumedrol);非類固醇消炎劑，舉例言之，阿斯匹靈 (BayerTM，BufferinTM)、叫丨嗓美薩辛（indomethacin)(IndocinTM)、 羅費庫西比（rofecoxib)(VioxxTM)、塞拉庫西比（celecoxib) (CELEBREX™) ^ 維德庫西比（valdecoxib)(BextraTM)、二可吩拿 克（diclofenac)、依托多拉克（etodolac)、酮基丙吩（ketoprofen)、 羅0定（Iodine)、莫比克（mobic)、那布美東（nabumetone)、那丙新 116131 -223 - 200804277 (naproxen)、口比氧胺（piroxicam);及皮質類固醇，舉例言之，西 列史東（celestone)、潑尼松及得爾塔松（deltasone)。皮質類固醇 不會直接抑制白三烯素產生，因此，與類固醇之共服藥可 提供附加消炎利益。 舉例言之，氣喘為慢性炎性疾病，其特徵為肺嗜伊紅血 球過多與氣道高回應性。Zhao等人，蛋泠#,纽研梵，2005年7 月4日。在患有氣喘之病人中，白三烯素可自肥大細胞、嗜 伊紅細胞及嗜鹼細胞釋出。白三烯素係涉及氣道平滑肌之 收縮，血管滲透性與黏液分泌物之增加，且已經報告會吸 引且活化氣喘之氣道中之炎性細胞（Siegel等人編著，基本 神經化學，分子、細胞及醫學方面，第六版，Lippincott Williams & Wilkins，1999)。因此，於本文所述之另一項具體實施例中， 治療呼吸道疾病之方法包括對病患投予本文中所述之化合 物、醫藥組合物或藥劑，且併用消炎劑。 白三烯素受體拮抗劑
於本文所述之另一項具體實施例中，治療白三烯素依賴 性或白三烯素所媒介症狀或疾病之方法，係包括對病患投 予本文中所述之化合物、醫藥組合物或藥劑，且併用白三 烯素受體拮抗劑，包括但不限於CysLIVCysLT^雙受體拮抗 劑，與CysLA受體拮抗劑。於本文所述之另一項具體實施例 中，治療白三烯素依賴性或白三烯素所媒介症狀或疾病之 方法，係包括對病患投予本文中所述之化合物、醫藥組合 物或藥劑，且併用CysLl /CysLT2雙受體拮抗劑。CysLTi /CysLT2 雙受體拮抗劑包括但不限於BAY u9773，Cuthbert等人EP 116131 -224- 200804277 00791576 (1997 年 8 月 27 日出版），DuaLT (Galczenski 等人，D38, Poster F4於美國胸靡學會提出，2002年5月），及Tsuji等人，Og. 及_〇膨/· C72em·，1，3139-3141，2003。對特定病患而言，使用此種 組合治療之最適當配方或方法可依白三烯素依賴性或白三 浠素所媒介病症之類型’其中FLAP抑制劑用以治療病症之 時期’及其中CysLTVCysLT2雙受體拮抗劑用以抑制CysLT受 體活性之時期而定。僅舉例言之，此種組合治療可用於治 療患有呼吸道病症之病患。 於本文所述之另一項具體實施例中，治療白三烯素依賴 性或白三烯素所媒介症狀或疾病之方法，係包括對病患投 予本文中所述之化合物、醫藥組合物或藥劑，且併用CysLTi 受體拮抗劑。CysLTi受體拮抗劑包括但不限於雜呋路卡斯特 (ZafolukastX”AccolateTM ”)、蒙帖路卡斯特(M〇ntdukastX” 普朗路卡斯特（PranlukaSt)COnonTM”）及其衍生物或類似物。此 種組合可用以治療白三烯素依賴性或白三烯素所媒介之病 症，包括呼吸道病症。 本文中所述FLAP或5-L0抑制劑與CysLTi受體拮抗劑或雙 CysLT^/CysLT2受體拮抗劑之共同投藥可具有治療利益，勝過 且高於衍生自無論是FLAP或5七0抑制劑或〇731工111拮抗劑 單獨投藥之利益。在白三烯素生產之實質抑制具有不期望 作用之情況中，此途徑經過預發炎LTB4與半胱胺醯基白三 烯素作用之改善，且結合CysLl^受體之阻斷及/或雙CysLT^ / CysLT2受體阻斷之部份抑制，可提供實質治療利益，特別是 對呼吸道疾病。 116131 -225 - 200804277 其他組合療法 於本文所述之另一項具體實施例中，治療白三烯素依賴 性或白三烯素所媒介症狀或疾病（譬如增生病症，包括癌 症）之方法，係包括對病患投予本文中所述之化合物、醫藥 組合物或藥劑，且併用至少一種其他藥劑，選自包括阿連 圖馬伯（alemtuzumab)、三氧化二石申、天冬醯胺酶（經PEG化或 未經PEG化）、貝發西馬伯（bevacizumab)、些圖西馬伯 (cetuximab)，以舶為基礎之化合物，譬如順氯胺翻，克拉利 賓（cladribine)、道諾紅菌素/多克索紅菌素/依達紅菌素、伊 利諾提肯（irinotecan)、弗達拉賓（fludarabine)、5-氟尿喷咬、堅 圖住馬伯（gemtuzumab)、胺甲嗓呤、PaclitaxelTM、紅豆杉醇、 天莫洛醯胺（temozolomide)、硫基鳥嘌呤，或以下藥物種類， 包括激素（抗雌激素物質、抗雄激素物質或促性腺激素釋放 激素類似物），干擾素，譬如α-干擾素，氮芥末類，譬如白 血福恩（busulfan)或苯丙胺酸氮芥或氮芥，類視色素，譬如崔 替諾因（tretinoin)，拓樸異構酶抑制劑，譬如伊利諾提肯 (irinotecan)或拓波提肯（topotecan)，酪胺酸激酶抑制劑，譬如 吉非尼伯（gefinitinib)或愛馬汀尼伯（imatinib”或治療被此種療 法所引致之徵候或病徵之藥劑，包括異嘌呤醇、非葛拉亭 (filgrastim)、葛來尼西從（granisetron)/ 翁丹西從（ondansetron)/ 巴洛 諾西從（palonosetron)、卓那賓諾（dr〇nabin〇l)。 於本文所述之另一項具體實施例中，治療白三烯素依賴 性或白三烯素所媒介症狀或疾病之方法，譬如經移植器官 或組織或細胞之療法，係包括對病患投予本文中所述之化 116131 -226- 200804277 合物、醫藥組合物或藥劑，且併用至少一種其他藥劑，選 自包括硝基脒唑硫嘌呤、皮質類固醇、環磷醯胺、環孢素、 達路吉馬伯（dacluzimab)、分枝S分酸莫非替（mycophenolate mofetil) 、OKT3、雷帕黴素、塔可利馬斯（tacrolimus)、胸腺球蛋白。 於本文所述之另一項具體實施例中，治療白三烯素依賴 性或白三稀素所媒介症狀或疾病之方法，譬如動脈粥瘤硬 化，係包括對病患投予本文中所述之化合物、醫藥組合物 或藥劑，且併用至少一種其他藥劑，選自包括HMG-CoA還 原酶抑制劑（例如制菌素，呈其内酯化或二羥基開環酸形 式，及其藥學上可接受之鹽類與酯類，包括但不限於洛伐 制菌素（lovastatin);辛伐制菌素（simvastatin);二經基開環酸辛 伐制菌素（simvastatin)，特別是其銨或I弓鹽；普拉伐制菌素 (pravastatin)，特別是其鈉鹽；弗伐制菌素（fluvastatin)，特別是 其納鹽；阿托瓦制菌素（atorvastatin)，特別是其舞鹽；尼斯伐 制菌素（nisvastatin)，亦被稱為NK-104 ;洛蘇伐制菌素 (rosuvastatin));具有脂質變更作用及其他醫藥活性兩者之藥 劑；HMG-CoA合成酶抑制劑；膽固醇吸收抑制劑，譬如也 吉提麥伯（ezetimibe);膽固醇酯轉移蛋白質（CETP)抑制劑，例 如JTT-705與CP529,414 ;角鯊烯環氧合酶抑制劑；角鯊烯合成 酶抑制劑（亦稱為角鯊烯合成酶抑制劑）；醯基-辅酶A:膽固 醇醯基轉移酶（ACAT)抑制劑，包括ACAT-1或ACAT-2之選擇性 抑制劑’以及AC AT-1與-2之雙重抑制劑，微粒體二酸甘油 酯轉移蛋白質（MTP)抑制劑；普洛布可（probucol);菸鹼酸； 膽汁酸多價螯合劑；LDL (低密度脂蛋白）受體誘發物；血 116131 -227- 200804277
小板聚集抑制劑，例如糖蛋白Ilb/IIIa血纖維蛋白原受體拮抗 劑與阿斯匹靈；人類過氧化物酶體增生物活化受體T (PPAR 催動劑，包括常被稱為葛塔宗類（glitazones)之化合物，例 如卓葛塔宗（troglitazone)、皮歐葛塔宗（pioglitazone)及若西葛塔 宗（rosiglitazone)，且包括被包含在此結構種類中被稱為p塞吐 啶二酮類之化合物，以及在嘧唑啶二酮結構種類外之PPAR T催動劑；PPAR α催動劑，譬如氯苯丁酯（clofibrate)、非諾 纖酸自旨（fenofibrate)，包括微粉化非諾纖酸酯（fenofibrate)與傑非 布洛吉（gemfibrozil) ; PPAR 雙 α/τΜ崔動劑，譬如 5-[(2,4-二酮基-5-嘧嗤啶基）曱基]-2-曱氧基-Ν-[[4-(三氟曱基）苯基]甲基]-苯曱 醯胺，稱為KRP-297 ;維生素Β6 (亦稱為吡哆醇）及其藥學上 可接受之鹽，譬如HC1鹽；維生素Β12 (亦稱為氰鈷胺酸）； 葉酸或其藥學上可接受之鹽或酯，譬如鈉鹽與曱基葡萄糖 胺鹽；抗氧化劑維生素，譬如維生素C與Ε，及/3胡蘿蔔素； 尽阻斷劑；血管收縮素ΓΙ拮抗劑，譬如若沙坦（losartan);血 管收縮素轉化酶抑制劑，譬如安那拉普利（enalapril)與卡普脫 普利（captopril) ; #5通道阻斷劑，譬如石肖苯外(:唆（nifedipine)與迪 提阿簡（diltiazam);内皮拮抗劑；增強ABC1基因表現之藥劑； FXR與LXR配位體，包括抑制劑與催動劑兩者；雙膦酸鹽化 合物，譬如阿連宗酸鹽（alendronate)納；及環氧合酶-2抑制 劑，譬如羅費庫西比（rofecoxib)與塞拉庫西比（celecoxib)。 於本文所述之另一項具體實施例中，治療白三烯素依賴 性或白三烯素所媒介症狀或疾病之方法，譬如中風之療 法，係包括對病患投予本文中所述之化合物、醫藥組合物 116131 -228 - 200804277 或藥劑，且併用至少一種其他藥劑，選自COX-2抑制劑；氧 化氮合成酶抑制劑，譬如N-(3-(胺基曱基）爷基）乙脒；Rho激 酶抑制劑，譬如發蘇迪（fasudil);血管緊張II類型-1受體拮抗 劑，包括坎地沙坦（candesartan)、若沙坦（losartan)、愛貝沙坦 (irbesartan)、伊普洛沙坦（eprosartan)、貼米沙坦（telmisartan)及法 沙坦（valsartan);糖原合成酶激酶3抑制劑；鈉或鈣通道阻斷 劑，包括可洛貝尼汀（crobenetine) ; p38 MAP激酶抑制劑，包 括SKB 239063 ;前列凝素AX-合成酶抑制劑，包括衣玻葛瑞 爾（isbogrel)、歐札葛瑞爾（ozagrel)、利多葛瑞爾（ridogrel)及達 坐西邦（dazoxiben);制菌素（HMG CoA還原酶抑制劑），包括洛 伐制菌素（lovastatin)、辛伐制菌素（simvastatin)、二經基開環酸 辛伐制菌素（simvastatin)、普拉伐制菌素（pravastatin)、弗伐制 菌素（fluvastatin)、阿托瓦制菌素（atorvastatin)、尼斯伐制菌素 (nisvastatin)及洛蘇伐制菌素（rosuvastatin);神經保護劑，包括自 由基清除劑、舞通道阻斷劑、刺激胺基酸拮抗劑、生長因 子、抗氧化劑’譬如也達拉逢（edaravone)、維生素C、 TROLOXTM、胞二磷膽鹼及微小環素，以及反應性星形細胞 抑制劑，譬如（2R)-2-丙基辛酸；召腎上腺素能阻斷劑，譬如 丙嗜羅（propranolol)、莕經心安（nadolol)、替莫羅（timolol)、心 得靜(pindolol)、拉貝塔羅（labetalol)、美多心安（metoprolol)、胺 酿心安（atenolol)、伊斯莫羅（esmolol)及醋丁醯心安（acebutolol); NMDA受體持抗劑’包括美漫、汀（memantine) ; NR2B拮抗劑’ 譬如卓索洛迪爾（trax〇pr〇dil) ; 5-HT1A催動劑；受體血小板血 纖維蛋白原受體拮抗劑，包括提洛飛邦（tirofiban)與拉米飛邦 116131 -229- 200804277 (lamifiban) ; ^ , ^ %抑制劑；抗血栓劑，譬如阿革搓斥 (argatroban);抗离 巧血壓劑，譬如安那拉普利（enalapril);血營柄 張劑，譬如環^ &屏桃酯；感受傷害素拮抗劑；DPIV拮抗劑； GABA5逆催動*丨· 〃 ^ ’及選擇性雄激素受體調制劑。 於本文所述之s 、 <另一項具體實施例中，治療白三烯素依賴 性或白三烯素所媒介症狀或疾病之方法，譬如肺纖維變性 療 係包括對病患投予本文中所述之化合物、醫藥組 合物或藥劑，且报田 , ”''、 且併用至少一種其他藥劑，選自消炎劑，譬
如皮質類固醇、瑞I 予 角基脒唑硫嘌呤或環石粦醯胺。 於本文所述之另一項具體實施例中，治療白三烯素依賴 欧或白一烯素所媒介症狀或疾病之方法，譬如間質性膀胱 k之療法係包括對病患投予本文中所述之化合物、醫藥 、、、白物或市知丨！ ’且併用至少一種其他藥劑，選自二曱亞諷、 歐馬利祖馬（〇malizumab)及五醣多硫酸鹽。 於本文所述之另_項具體實施例巾，治療自三烯素依賴 性或白二烯素所媒介症狀或疾病之方法，譬如骨質病症之 療法係包括對病患投予本文中所述之化合物、醫藥組合 物或某劑，且併用至少一種其他藥劑，選自包括礦物質、 維生素、雙膦酸鹽、促蛋白合成類固醇、甲狀旁腺激素或 類似物及組織蛋白酶K抑制劑。 以白二烯素為基礎之症狀或疾病使用CysLTl 受體拮 抗劑之治療 根據另一方面，本文中所述之組合物與方法係經設計以 傳輸CysLT! /CysLT2雙受體拮抗劑，以阻斷CysLT受體活性。 116131 -230- 200804277 nCysLT拮抗劑”或”CysLT受體拮抗劑”或π白三烯素受體拮抗 劑π術語，係指減少CysLT之發出訊息經過CysLT受體之療 法。CysLT典型上係指無論是LTC4、LTD4或LTE4。半胱胺醯 基白三烯素為有效平滑肌挾縮劑，特別是在呼吸與循環系 統中。此等係經由至少兩種細胞受體CysLTi與CysLT2所媒 介。CysLA受體與CysLT2受體為G-蛋白質偶合受體，具有七 個推定之跨膜區域，與一個會與G-蛋白質交互作用之胞内 功能部位，Evans等人，#办康素β其他廣#分邀，68-69，第 587-597頁，（2002)。CysLTi /CysLT2雙受體拮抗劑之實例為BAY u9773，Cuthbert 等人 EP 00791576 (1997 年 8 月 27 日出版），DUOLT (Galczenski等人，D38, Poster F4在美國胸廓學會提出，2002年5 月），及 Tsuji 等人，仇篇〇/. C7z⑽·，1，3139-3141，2003 〇 於某些具體實施例中，治療白三烯素依賴性或白三烯素 所媒介疾病或症狀之方法，係包括對病患投予化合物、醫 藥組合物或藥劑，其包含CysUVCysLA受體拮抗劑。舉例言 之，此種化合物、醫藥組合物或藥劑可作為治療及/或預防 呼吸道疾病使用，包括但不限於慢性安定氣喘。 確認病患之診斷方法 可經選擇以本文中所述之任何式（A)、式（B)、式（C)、式 (D)、式（F)或式（H)化合物或包含任何式（A)、式（B)、式（C)、 式（D)、式（F)或式（H)化合物或其他FLAP調制劑之醫藥組合 物或藥劑治療之”白三稀素回應性病患11之篩選，可使用本 文中所述之技術與方法達成。此種技術與方法，舉例言之， 係包括基因單純類型之評估（基因型分析）、生物標記物之 116131 -231 - 200804277 監測/度量（表現型分析）、功能性標記物之監測/度量（表現 型分析），其係顯示病患對白三烯素途徑之已知調制劑或其 任何組合之回應。 基因型分析：FLAP多形質現象 人類FLAP已被純化與無性繁殖，且為18千道爾頓細胞膜 結合之蛋白質，其係最高度地被表現於人類嗜中性白血球 中。FLAP基因係位於13ql2上，且此基因已被連結至關於在 數種個體群中之心肌梗塞與中風兩者之增加風險上。在使 FLAP編碼之基因中，多種多形質現象與單純類型已於個體 中被確認（美國專利申請案 2005113408 ; Sayers，C/z>z.五；cp. 33⑻：1103-10，2003 ; Kedda 等人，C/z>?·五印· 35(3) ·· 332-8, 2005)。特定FLAP單純類型已被連結至數種個體群中之心肌 梗塞與中風（Helgadottir A 等人，iVamre G⑼说 36 : 233-239 (2004); Helgadottir A 等人，dm «/所洲 76: 505-509 (2004); Lohmussaar E 等人，汾rat 36: 731-736 (2005); Kajimoto K 等人，Cz>r /69: 1029-1034 (2005)。先前，在某些基因中之多形質現象已被証實與對特 定療法之回應性有關聯，例如癌症對特定化學治療劑之回 應性（Erichsen 等人，价 /· C例c% 90(4) : 747_51，2〇04 ; Sullivan 等 人，衮#基涿，23(19): 3328-37, 2004)。因此，對於考慮以本 文中所述之新穎FLAP抑制劑或包含此種新穎FLAP抑制劑 之藥物組合治療之病患，可經篩選，對於以其FLAP多形質 現象或單純類型為基礎之治療具潛在回應性。 此外，在專用於白三烯素途徑之任何合成或發出訊息基 因中之多形質現象，可造成病患對白三烯素調制劑療法（無 116131 -232- 200804277 論是FLAP或5-LO抑制劑或白三烯素受體拮抗劑）較具回應 性或較不具回應性。專用於白三烯素途徑之基因為5-脂氧 合酶、5-脂氧合酶-活化蛋白、LTAyK解酶、LTC4合成酶、LTB4 受體1 (BLTO、LTB4受體2 (BLT2)、半胱胺醯基白三烯素受體 1 (CysLA R)、半胱胺醯基白三烯素受體2 (CysLT2R)。例如， 5-LO基因已被連結至阿斯匹靈不耐性氣喘與氣道高回應性 (Choi JH 等人仇m 114 : 337-344 (2004) ; Kim SH 等人過 敗反應 60 : 760-765 (2005)。已証實5-LO之啟動子區域中之 基因變種，可預測氣喘中對5LO抑制劑之臨床回應（Drazen 等人，Atowe 如，22，第 168-170 頁，（1999))。LTC4 合成酶基 因已被連結至特異反應性與氣喘（Moissidis I等人Genet Med 7 : 406-410 (2005))。CysLT2受體已被連結至氣喘與特異反應性 (Thompson MD 等人遣淨# 淫學 13: 641-649 (2003) ; Pillai SG 等人 遺傳藥理學 14 : 627-633 (2004) ; Park JS等人 G⑼om/os1 15 : 483-492 (2005) ; Fukai Η 等人遺傳藥 理學14 : 683-690 (2004))。在任何白三烯素途徑基因中之任 何多形質現象或多形質現象或單純類型之組合，可造成病 患對以降低白三烯素病理學作用為目的之療法之變更敏感 性。可能對本文中所述白三烯素調制劑療法有最良好回應 之病患之選擇，可包括在白三烯素途徑基因中之多形質現 象之知識，以及白三烯素驅動介體之表現之知識。病患選 擇可以白三烯素途徑基因型單獨、表現型單獨（生物標記物 或功能性標記物）或基因型與表現型之任何組合為基礎施 行0 116131 -233 - 200804277 如本文中所述之"單純類型|，係指基因標記物（”對偶基因") 之組合。單純類型可包含一或多個對偶基因（例如含有單一 SNP之單純類型）、二或多個對偶基因、三或更多個對:基 因、四或更多個對偶基因或五或更多個對偶基因。基因標 記物為在與FLAP締合之”多形質位置"上之特定"對偶基因”。 在-個體群中，-種核苷酸位置，於其上超過一種順序是 可能的’在本文中係稱為，，多形質位置”。在多形質位置為 單-核錢長度之情況下，該位置係被稱為單—核替酸多 形質現象(實，)。例如，若在特定染色體位置上，個體群 之-個成員具有腺嘌呤’而個體群之另一個成員於相同位 置上具有胸腺Μ，則此位置料多形質位置，且更明確 5之’多形質位置為SNP。多形質位置可允許在以取代、 插入或刪除為基礎之順序上有差異。關於多形質位置之各 順序艾型’於本文中係、稱為多形質位置之"對偶基因"。因 此’在先W實例中’ SNP允許腺嗓呤對偶基因與胸腺哺咬 對偶基因兩者。 典型上，參考順序係指稱特定順序。與參考物不同之對 禺土口係被稱|變種"對偶基因。於本文中使用之”變種 FLAP’’二，係指與參考江綱序不同之順序，但在其他情 ;兄下係員貝上類似。構成本文中所述單純類型之基因標記 物為FLAP變#會。切v甘& « & ;某二具體實施例中，FLAp變種係至少約 90%類似茶考順床。 、 他具體實施例中，FLAP變種係至 少約91%類似參考盾床 ^可增序。於其他具體實施例中，FLAp變種 係至少約92。/。類仞失去w —
、4考順序。於其他具體實施例中，FLAP 116131 -234- 200804277 變種係至少約93%類似參考順序 FLAP變種係至少約94%類似參切序二，實施例中， 中’FLAP變種係至少約95%類似參考順序二：體實施例 施例中，FLAP變種係至少約％%類似參考料1具體實 體實施例中，FLAP變種係至少㈣％_ 序其^具 =體實施例…變種係至少約98%類似參=其 序:他具體實施例中，FLAP變種係至少約㈣類似參考順 此外，於某些具體實施例中，⑽變種係與參考 ^達至少-個驗基，而於其他具體實施例中，孔八 係與芬考順序不同，達至少兩個驗基。於其他且體杂 中，歸變種係、與參考順序不同，達至少三個驗基汽= 達至 又其他具體實施例中，FLAP變種係與參考順序不同 少四個鹼基。 其他變種可包括會影響多肽之改變，例如flap多肽。被 參考核^:酸順序編碼之多肽為,，參考"多肽，具有特定參考 ，基酸順序，而被變種對偶基因編碼之多肽係被稱為"變種” 多肽，具#變種酸順彳。當與參考核#酸順彳比較時， FLAP核酸順序差異可包括單一核苷酸或超過一個核芬酸 之插入或刪除，而造成骨架移位；至少一個核苷酸之改變7 會造成經編碼胺基酸中之改變；至少一個核苷酸之改變， 會造成早熟終止密碼子之產生；數個核苷酸之刪除，會造 成一或多個被核：y：酸編碼之胺基酸之刪除；一或數個核替 酸之插入，譬如藉由不相等重組或基因轉化，會造成編碼 116131 -235 - 200804277 順序之中斷；全部或一部份順序之複製；轉位；或核甞酸 順序之重排，如上文所詳述。此種順序變化會變更被flap 核酸編碼之多肽。例如，若在核酸順序中之改變會造成骨 架移位，則骨架移位可造成經編碼胺基酸中之改變，及/ 或可造成早熟終止密碼子之產生，造成截頭多肽之產生。 舉例言之，與對心肌梗塞（MI)、急性冠狀徵候簇（ACS)、 中風或末梢動脈堵塞疾病（PAOD)之易感染性有關聯之多形 質現象，可為在一或多個核苷酸中之同義變化（意即不會造 成胺基酸順序中變化之改變）。此種多形質現象可例如變更 接合位置、減少或增加表現程度、影響mRNA之安定性或輸 送，或以其他方式影響多肽之轉錄或轉譯。下文所述之單 純類型，在具有MI、ACS、中風或PAOD之個體中，比在未 具有MI、ACS、中風或PAOD之個體中，係更頻繁地被發現。 因此，此等單純類型可具有在個體中偵測對MI、ACS、中 風或PAOD之易感染性之預測價值。 FLAP基因之數種變種已經報告，與病患中之心肌梗塞發 生率有關聯（Hakonarson，293(18) : 2245_56, 2005)，加上據 報告與發展氣喘之風險有關聯之FLAP基因標記物，已被描 述於美國專利6,531，279中。確認FLAP順序變種之方法係被描 述於例如美國公報案號2005/0113408與美國專利6,531，279 中，以其全文併於本文供參考。 僅舉例言之，與對心肌梗塞或中風之易感染性有關聯之 單純類型，係包括在13ql2-13位點上之標記物SG13S99、 SG13S25、SG13S377、SG13S106、SG13S32 及 SG13S35。或者， 116131 -236- 200804277 對偶基因Τ、G、G、G、A及G之存在於個別SG13S99、 SG13S25、SG13S377、SG13S106、SG13S32 及 SG13S35 (B6 單純 類型）上，係為對心肌梗塞或中風之易感染性之診斷。或 者，與對心肌梗塞或中風之易感染性有關聯之單純類型， 係包括在13ql2-13位點上之標記物SG13S99、SG13S25、 SG13S106、SG13S30 及 SG13S42。或者，對偶基因T、G、G、 G及 A 之存在於個別 SG13S99、SG13S25、SG13S106、SG13S30 及SG13S42 (B5單純類型）上，係為對心肌梗塞或中風之易 感染性之診斷。或者，與對心肌梗塞或中風之易感染性有 關聯之單純類型，係包括在13ql2-13位點上之標記物 SG13S25、SG13S106、SG13S30 及 SG13S42。或者，對偶基因 G、 G、G 及 A 之存在於個別 SG13S25、SG13S106、SG13S30 及 SG13S42 (B4單純類型）上，係為對心肌梗塞或中風之易感 染性之診斷。或者，與對心肌梗塞或中風之易感染性有關 聯之單純類型，係包括在13ql2-13位點上之標記物SG13S25、 SG13S106、SG13S30 及 SG13S42。或者，對偶基因 G、G、G 及 A 之存在於個別 SG13S25、SG13S106、SG13S30 及 SG13S42 (Bs4 單純類型）上，係為對心肌梗塞或中風之易感染性之診斷。 於剛才所述之此種具體實施例中，於考慮中以任何式（A)、 式（B)、式（C)、式（D)、式（F)或式（H)化合物或本文所述包含 任何式（A)、式（B)、式（C)、式（D)、式（F)或式（H)化合物之 藥物組合治療之病患，可經篩選，對於以任何式（A)、式（B)、 式（C)、式（D)、式（F)或式（H)化合物之治療具潛在回應性， 以此種單純類型為基礎。 116131 -237- 200804277 僅舉例言之，與對心肌梗塞或中風之易感染性有關聯之 單純類型，係包括在13ql2-13位點上之標記物SG13S99、 SG13S25、SG13S114、SG13S89 及 SG13S32。或者，對偶基因 T、 G、T、G及 A之存在於個別 SG13S99、SG13S25、SG13S114、 SG13S89及SG13S32 (A5單純類型）上，係為對心肌梗塞或中 風之易感染性之診斷。或者，與對心肌梗塞或中風之易感 染性有關聯之單純類型，係包括在13ql2-13位點上之標記物 SG13S25、SG13S114、SG13S89 及 SG13S32。或者，對偶基因 G、 T、G 及 A 之存在於個別 SG13S99、SG13S25、SG13S114、SG13S89 及SG13S32 (A4單純類型）上，係為對心肌梗塞或中風之易 感染性之診斷。於剛才所述之此種具體實施例中，於考慮 中以任何式（A)、式（B)、式（C)、式（D)、式（F)或式（H)化合 物或本文中所述包含任何式（A)、式（B)、式（C)、式（D)、式 (F)或式（H)化合物之藥物組合治療之病患，可經篩選，對於 以任何式（A)、式（B)、式（C)、式（D)、式（F)或式（H)化合物 之治療具潛在回應性，以此種單純類型為基礎。 偵測單純類型可藉此項技藝中已知用於偵測多形質位置 上之順序之方法達成，因此病患可使用FLAP、5-LO或其他 白三烯素途徑基因多形質現象之基因型選擇而被選擇。白 三烯素途徑基因多形質現象或單純類型之存在或不存在， 可藉由各種方法測定，包括例如使用酵素放大、限制片段 長度多形質現象分析、核酸排序、來自個體核酸之電泳分 析或其任何組合。於某些具體實施例中’ SNP或單純類型 之測定可確認病患，其將對於以任何式（A)、式⑻、式（c)、 116131 -238- 200804277 工(D)、式（F)或式（H)化合物之、 益。舉^ 之〜療有回應，或自其獲得利 lJ =之，在個體中診斷對於 ^ ^ ，耵於〜肌梗基或中風之易残 法’係包括測定某些單—料酸多形質現象（柳) ;=:純類型之存在或不存在，其中-或單純類型」 *為對。肌梗塞或中風之易感染性之診斷。 表現型分析：生物標記物 (Η)11? "'Μ5Γ^(Α)' ^(Β)' ^(c)' ^(D)' 口或本文中所述包含任何式（A)、式（B)、式（c)、式 (Γ、式（F)或式⑻化合物之藥物組合治療之病患，可經篩 k對於以白三烯素驅動之炎性生物標記物表現型為基礎 之治療具潛在回應性。 ^ ^白三烯素驅動之炎性生物標記物表現型為基礎之病患 師遥’可作為藉由白三烯素途徑基因單純類型㈣之病患 篩選之替代方式使用，或其可為其補充。於本文中使用之，， 生物標記物·’-詞係指一種特徵’其可被度量與評估，作為 正常生物學過程、病理學過程或對治療介入之藥理學回應 之指標。因此，生物標記物可為任何物質、結構或過程， 其可在身體或其產物中度量，且其可影響或預測結果或疾 病之發生率。生物標記物可被分類成曝露、作用及易感染 性之標記物。生物標記物可為生理學終點，舉例言之為血 壓，或其可為分析終點，舉例言之為血糖或膽固醇濃度。 用以監測及/或度量生物標記物之技術，包括但不限於 NMR、LOMS、LC-MS/MS、GC-MS、GC-MS/MS、HPLC-MS、 HPLC-MS/MS、FT-MS、FT-MS/MS、ICP-MS、ICP_MS/MS、肽 / 116131 -239- 200804277 蛋白質排序、核酸排序、電泳技術、免疫檢測、免疫沾吸、 原位雜化作用、螢光原位雜化作用、pcR、放射免疫檢測 及酵素免疫檢測。單-核甞酸多形質現象（SNp)亦已用於確 :生物‘ 5己物’關於對某些疾病之傾肖，以及對藥物之易 感X性或回應纟，譬如化學治療劑與抗病毒劑。此等技術 或其任何組合可用以篩選病患之白三烯素依賴性或白三烯 素所媒介之疾病或症狀，其中此種病患可有利地以任何式 (A)式（B)、式（C)、式（D)、式（F)或式⑻化合物或本文中 所述包含任何式⑷、式⑻、式（c)、式⑼、式(f)或式⑻ 化合物之藥物組合治療。 、僅舉例言之，病患可經選擇以任何式（A)、式田）、式（c)、 式（D)、式（F)或式（H)化合物，或本文中所述包含任何式（a)、 式（B)、式（C)、式（D)、式⑺或式（H)化合物之藥物組合治療， 其方式是篩選經增強之炎性血液生物標記物，譬如但不限 於、、二刺激之LTB4、LTC4、LTE4、髓過氧合酶（MP0)、嗜伊紅 體過氧合酶（EPO)、反應性蛋白質（CRp)、可溶性胞内黏連 分子（sICAM)、單細胞化學吸引劑蛋白質（ΜαΜ)、單細胞炎 生蛋白貝（ΜΠΜ α)、間白血球活素_6 (IL—6)、ΤΗ2 τ細胞活化 劑間白血球活素4 (IL_4)與13 (IL-13)及其他炎性細胞活素。於 某些具體實施例中，患有炎性呼吸道疾病之病患、，包括但 不限於氣％與COPD，或患有心血管疾病之病患係被選擇， 因其最可能對白三烯素合成抑制具回應性，使用任何式 (A)、式⑼、式（c)、式⑼、式⑺或式⑼化合物，利用白 三烯素驅動之炎性生物標記物之試驗名單。 116131 -240- 200804277 表現型分析：功能性標記物 於考慮中以任何式（A)、式（B)、式（〇、式（D)、式（F)或式 (H)化合物或本文中所述包含任何式（A)、式、式〇、式 (D)、式（F)或式（H)化合物之藥物組合治療之病患，可經筛 選，關於對白三烯素途徑之已知調制劑之回應。藉由評估 功旎性標記物作為病患對白三烯素途徑之已知調制劑回應 之指標之病患篩選，可作為藉由白三烯素途徑基因單純類 型偵測（基因型分析）之病患篩選，及/或白三烯素驅動之炎 性生物標記物表現型之監測/度量之替代方式使用，或可為 其補充。功能性標記物可包括但不限於任何與白三烯素依 賴性症狀或疾病有關聯之物理特徵，或現行或過去藥物治 療服用法之知識。 '、 僅舉例言之，肺臟體積及/或功能之評估可作為白三烯素 依賴性或白三烯素所媒介疾病或症狀之功能性標記物使 用’譬如呼吸道疾㉟。肺功能測試可用以篩選患有此種白 二埽素依賴性或白三稀素所媒介疾病或症狀之病患，使用 =式⑷、式⑼、式(C)、式⑼、物或式⑻化合物或 :3任何式(A)、式⑻、式(C)、式(D卜式(F)或式⑻化合 體：醫：組合物或藥劑治療。此種測試包括但不限於肺臟 ^ 〇 ，朝^體積、吸氣儲備體積、呼氣 ί備體積、殘留體積、吸氣容量、功能性殘留容量、肺活 ^總肺容量、呼吸分鐘體積、肺胞換氣、定時肺活量及 呼量。度量肺臟體積與容量之方法包括但不限於最大 礼机置體積曲線、i秒内之強制呼氣體積（酬）、尖岭呼 116131 -241 · 200804277 氣流率。此外，其他作為本文中所述病患評估之功能性標 記物使用之肺功能測試，包括但不限於呼吸肌肉能力、最 咼吸氣壓力、最高呼氣壓力、經隔膜壓力、換氣分佈、單 -人呼吸氮測試、肺氮沖失及氣體轉移。 此外，病患過去或現行治療服用法之知識可作為功能性 裇圯物使用，以幫助篩選病患，使用任何式（A)、式（B)、式 (C)、式（D)、式（F)或式⑻化合物或包含任何式（A)、式（B)、 式（C)、式（D)、式（F)或式（H)化合物之醫藥組合物或藥劑， 治療白三烯素依賴性症狀或疾病。僅舉例言之，此種治療 服用法可包括過去或現行治療，使用吉留通（zileut〇n) (Zyfl0TM)、蒙帖路卡斯特（麵tekto)(s_iairTM)、普朗路卡 斯特（pmnlUkast)(〇nonTM)、雜呋路卡斯特(zafirlukast)(Acc〇iateTM)。 而且’於考慮中以任何式（A)、式⑻、式（C)、式（D)、式 (F)或式（H)化合物或本文中所述包含任何式（A)、式田卜式 (C)、式（D)、式（F)或式（H)化合物之藥物組合治療之病患， 可經篩遥功旎性標記物，其包括但不限於減少之嗜伊紅細 胞及/或嗜鹼細胞及/或嗜中性白血球及/或單細胞及/或樹 突細胞及/或淋巴細胞添補，減少之黏膜分泌物，降低之黏 膜水腫及/或增加之枝氣管擴大。 確認需要治療自三烯素依賴性或白三烯相媒介症肖 疾病之病患之方法，及舉例、非限制性治療方法，係〒 圖12、圖13及圖14中，其中係分析病患試樣，且使用戶 得之訊息以確認可能之治療方法。預期熟諸此藝者㈣ 此訊息，並搭配其他病患訊息，丨包括但不限於年齡 116131 -242- 200804277 ^生別飲良及醫療症狀，以選擇治療方法。亦預期每 牛fl α將在决疋過程中給予特定份量。於某些具體實施 例中，付自上述診斷方法之訊息與任何其他病患訊息，包 括C不限於年齡、體重、性別、飲食及醫療症狀，係被併 入用以闡明治療方法之演算法中，其中每一件訊息將在決 定過程中給予特定份量。 於某些具體實施例中，病患試樣係被分析其白三稀素基 因單純類型，僅舉例言之，為FLAp單純類型，且所獲得之 訊息係確認需要使用各種治療方法治療之病患。此種治療 方法包括但不限於投予治療有效量之任何式、式（b卜式 (C)式（D)、式（F)或式（H)化合物或包含任何式（A)、式（B)、 式（C)、式（D)、式（F)或式（H)化合物之醫藥組合物或藥劑， 投予治療有效量之任何式（A)、式田）、式（(：）、式（D)、式（f) 或式（Η)化合物，或醫藥組合物或藥劑，其包含任何式、 式（B)、式（C)、式（D)、式（F)或式（H)化合物，且併用治療有 效里之白二烯素受體拮抗劑（舉例言之為CysLTi/CysLT2拮抗 劑或CysLT!拮抗劑），或投予治療有效量之任何式、式 ()式（C)式（D)、式（F)或式（η)化合物，或醫藥組合物或 藥劑，其包含任何式㈧、式⑻、式（c)、式⑼、式（F)或式 (H)化合物，且併用治療有效量之另一種消炎劑。於其他具 體貝靶例中，病患試樣係被分析其白三烯素基因單純類 型’僅舉例言之為對白三烯素改變劑之FLAp單純類型及/ 或表現型生物標記物及/或表現型功能性標記物回應。然 後，病患可使用各種治療方法治療。此種治療方法包括但 116131 -243 - 200804277 不限於投予治療有效量之任 式m心. 碌)式⑻、式(c)、式(D)、 ()或式⑻化合物’或包含任何式⑷、式( (D)、式（F)或式（H)化合物之醫藥 ^ ^ 西市、、且口物或樂劑，投予治療 有效I之任何式（Α)、式 4h人& 4 式（C)式（D)、式（F)或式（Η) 口 ’或醫樂組合物或藥劑，其包含任何式㈧、式⑻、 :(C)、式⑼、峨式(Η)化合物，且併用治療有效量之 白二烯素受體拮抗劑（舉 J 口之為CysLTi圮_2拮抗劑或 3^ 口抗劑），或投予治療有效量之任何式⑷、式⑻、 ，)、式⑼、式(F)或式⑻化合物，或醫藥組合物或藥劑， 二包含任何式⑷、式⑻、式(c)、式(D)、式(F)或式⑻化 :物’且併用治療有效量之另一種消炎劑。於又其他具體 芦知例中’病患試㈣被分析其白三烯素基因單純類型， 僅舉例5之為對白三烯素改變劑之FLAp單純類型與表現 型生物標記物及表現型功能性標記物回應。然後，病患可 使用各種治療方法治療。此種治療方法包括但不限於投予 治療：效量之FLAP_，或包含⑽抑制劑之醫藥組合 物或藥劑’投予治療有效量之孔处抑制劑，或醫藥組合物 ^藥劑’纟包含孔处抑制劑且併用冶療有效量之白三婦素 :體私抗剤（舉例言之為CysLT〗 /CysLT2拮抗劑或CysLTi拮抗 劑），或投予治療有效量之FLAp抑制劑，或醫藥組合物或 藥劑，其包含FLAP抑制劑且併用治療有效量之另一種消炎 劑。 套件/製造物件 供使用於本文中所述治療應用之套件與製造物件，亦被 116131 -244- 200804277 ^逑於本文中。此種套件可包括載體、包裝或容器，其係 ^區分以容納一或多個容器，譬如小玻瓶、管件等，各容 裔包含欲被使用於本文中所述方法中之個別元件之一。適 當容器包括例如瓿子、小玻槪、注射器及試管。容器可$ 自夕種材料’譬如玻璃或塑膠。例如，容器可包含一或多 種本文中所述之化合物，視情況以組合物，或併用另—種 如本文中所揭示之藥劑。容器視情況具有無菌入口 (例如容 ::為：脈内溶液袋或小玻瓶，其具有可被皮下注射針頭 貝牙之基子）。此種套件視情況包含化合物，伴隨著關於其 在本文所述方法t之用途之確認描述或標籤或說明書。 套件典型上可包含一或多個其他容器，各具有一或多種 不同物料（譬如試劑，視情況呈濃縮形式，及/或裝置），從 商業#使用者觀點’係為對本文中所述化合物之用途所要 的。此種物料之非限制性實例包括但不限於緩衝劑、稀釋 劑、濾器、針頭、注射哭·#触 τ貞庄射為，載體、包裝、容器、小玻瓶及/ 5歹1不内容物之管件標籤，及/或使用說明書，以及且有使 用=書之包裝插圖。典型上亦包含一套說明書/、 ^籤可於谷益上或伴隨著容器。當形成標籤之字母、數 :或文字被貼附、模製或蝕刻至容器本身中時，標籤 可於谷盗上；當標籤存在於亦容納容器之貯藏器或載體（例 :作為包裝插圖)内時’其可伴隨著容器。標籤可用以指示 内谷物係欲被使用於特定治療應用。標鐵亦可顯示内容物 4用之拓引，譬如在本文中所述之方法中。 【實施方式】 116131 -245 - 200804277 實例 提供此等實例僅供說明目的用，而非限制本文中所提供 之晴求範圍。 用於合成式(A)、式⑻、式(Q、式⑼、式(F)及式(H)化合 物之中間物之製備 用於合成式⑷、式(B)、式(C)、式⑼、式(F)及式⑼化 合物之起始物質與中間物係為市購可得，或可藉由此項技 藝中已知或本文中所述之合成方法合成。一些中間物，例 表7中所示者，其係於本文中使用而不能市講取得，其製 備係“述於下文中。其他未於本文中特別提及而被使用於 式（A) ^⑻、式（C)、.式（D)、式（F)及式（H)化合物合成之 中門物可使用本文中所述或此項技藝中已知之方法製備。 表7·用於合成式(A)、式⑻、式(C)、式(D)、式(F)及式(H) 化合物之中間物 化合物 # —-—— 結構 1---——-- 化合物名稱 製備方法 Int-5 ο ο ~-—--__ C-(二-咪唑-μ基）_ 亞甲基胺 途徑8步驟1 Int-l〇 ηΛΒΓ boc 3-溴基甲基一氮 四圜小叛酸第三 -丁酯 途徑1步驟l-3a SM: 3_ —氮四圜魏酸 (Sigma Aldrich) Int-19 Η 2-氯-Ν-環丙基-乙醯胺 途徑2步驟1 SM ·壞丙基胺 (Sigma Aldrich) Int-20 ci^0 Η 2-氣基甲基 -1，4,5,6-四氫-嘧啶 鹽酸鹽 途徑3步驟1-2 SM ·氣-乙赌 (Sigma Aldrich) — 116131 -246- 200804277
Int-21 Q^0Ts 1 boc (S)-2-(甲苯-4-磺 氧基甲基）-四 氫吡咯小羧酸第 三-丁酯 途徑1步驟3c SM : (S)-㈠小(第三-丁 氧羰基）-2-四氫吡咯 曱醇（Sigma Aldrich) Int-22 boc (R)-2-(曱苯-4-磺 醯氧基甲基）-四 氫外1：洛-1-魏酸第 三-丁酯 途徑1步驟3c SM : (R)-(+)-l-(第三-丁氧幾基）-2-四氮p比 p各曱醇（Sigma Aldrich) Int-23 ζΧ/OMs 1 boc (S)-2-甲烷磺醯氧 基甲基-六氳p比 啶小羧酸第三-丁酯 途徑1步驟3d SM ： l-Boc-(S)-2-六氫叶1:σ定甲醇 (Chem Impex) Int-24 甲苯_4_石黃酸（S)-5_ 酮基-四氳卩比口各 -2-基曱酯 途徑1步驟3c SM : (S)_(+)-5-(羥甲 基）-2-四氫卩比洛酮 (Sigma Aldrich) Int-25 〇 乂^X、/〇Ts 甲本-4-石黃酸(R)-5·* 酮基-四氳卩比口各 -2-基甲酯； 6-27-途徑1步驟3c SM : (R)-(-)-5-(羥甲 基）-2-四氳卩比略酮 (Acros Organics) Int-27 V^ci 3-氯基甲基-5-曱 基-異4。坐鹽酸 鹽 途徑4步驟4 SM: (5-甲基異呤唑-3- 基）甲醇 (Acros Organics) Int-28 -N^l 3-氯基甲基-1，5-二甲基-1H-吡唑 鹽酸鹽 途徑4步驟4 SM : (1，5-二曱基-1H-吡唑-3-基）曱醇 (Acros Organics) Int-29 Nv^cl 5-氯基甲基-1，3_ 二甲基-1H-吡唑 鹽酸鹽 途徑4步驟4 SM : (1，3-二曱基-1H-吡唑-5-基）曱醇 (Acros Organics) Int-30 CC^OTs boc 2-(甲苯-4-磺醯氧 基曱基）-2,3-二氮 哚小羧酸第 三-丁酯 途徑1步驟l-3c SM :二氫Η卜朵-2-緩 酸（Sigma Aldrich) 116131 -247- 200804277
Int-31 OQ^OTS boc (S)-2-(甲苯-4-磺 醯氧基甲基）-2,3-二氫丨嗓小魏 酸第三-丁酯 途徑1步驟1、3c SM : (S)-(+)-2-二氫蚓 嗓甲醇（Sigma Aldrich) Int-32 O^c, 2-氯基甲基-味唑 并[l，2-a]吡啶 途徑4步驟4 SM :咪唑并[1，2^>比 啶-2-基甲醇 (Acros Organics) Int-33 b〇c、N^\^OTs H 甲苯-4-績酸（S)_ 2-第三-丁氧羰基 胺基-2-苯基-乙酉旨 途徑1步驟1、3c SM: (S)-(+)-2-苯基甘 胺醇（Sigma Aldrich) Int-34 boc、N'、、、^OTs H 甲苯_4_磺酸（R)-2-第三-丁氧羰基 胺基-2-苯基- 乙酉旨 途徑1步驟3c SM : (R)-(-)-N-(第三-丁氧Μ基）-2-苯基甘 胺醇（Sigma Aldrich) Int-38 FxyVci 2-氯-N-(4-氟苯 基）-乙醯胺 途徑2步驟1 SM: 4-氟苯胺 (Sigma Aldrich) Int-39 〇rV 2-氯i -N-口比口定-3-基-乙醯胺 途徑2步驟1 SM : 3-胺基吡啶 (Sigma Aldrich) Int-44 (X〇. 2-氣基曱基-吡啶小醇 途徑4步驟1 SM : 2-氯基曱基-吡啶鹽酸鹽 (Sigma Aldrich) Int-45 2-氯基甲基-6-曱 基-说唆鹽酸鹽 途徑4步驟‘4 SM: 6-曱基_2-咐啶曱 醇（Sigma Aldrich) Int-46 2-氯基甲基-5-曱 基-吡啶鹽酸鹽 途徑4步驟1-4 SM : 2,5-二甲基吡啶 (Sigma Aldrich) Int-47 6cc, 2-氯基甲基-4-甲 基-吡啶鹽酸鹽 途徑4步驟1-4 SM : 2,4-二甲基吡啶 (Sigma Aldrich) 116131 -248- 200804277
Int-48 2-氣基曱基-3-甲 基-吡啶鹽酸鹽 途徑4步驟1-4 SM : 2,3-二甲基吡啶 (Sigma Aldrich) Int-49 2-氯基甲基-3,5_ 二曱基-峨唆鹽 酸鹽 途徑4步驟1-4 SM: 2,3,5-三甲基吡啶 (Sigma Aldrich) Int-50 χχ〇, F N 2-氯基曱基-6-氟_ 外匕唆鹽酸鹽 途徑5步驟3c SM: 2-氟基-6-曱基吡 口定（Oakwood Product) Int-51 BrXX-C， 2-氯基甲基-6->臭_ 吡啶鹽酸鹽 途徑4步驟4 SM: (6-溴-p比啶-2-基）-甲醇（Sigma Alrich) Int-52 2-氣基曱基-5-乙基-P比σ定 途徑4步驟1-4 SM: 5-乙基-2-曱基吡 咬（Sigma Aldrich) Int-53 c，XXc， 2-氯基曱基-5-氯_ ρ比啶 途徑1步驟2 ; 途徑4步驟4 SM: 5-氣吡啶-2-羧酸 (Matrix Scientific) Int-54 〇y〇ms 甲烷磺酸（S)-l-叶匕ϋ定-2-基-乙酉旨 途徑1步驟3 SM : (R)_a-曱基-2-吡 咬甲醇（Sigma Aldrich) Int-55 Ov〇ms 甲烷磺酸（R)小 口比ϋ定-2-基-乙酉旨 途徑1步驟3 SM : (S)-a-甲基-2-吡 σ定甲醇（Sigma Aldrich) Int-57 2-漠基曱基-7-敦_ Ρ奎Ρ林 途徑5步驟3a SM: 7-氟基-2-曱基喹 淋（Sigma Aldrich) Int-58 F10Xer 2-溴基曱基-6-氟· 口奎口林 途徑5步驟3a SM: 6-氟基-2-甲基喹 琳（Sigma Aldrich) Int-59 xxx〇. 2-獻ι基甲基-6_ 曱基-峻淋 途徑4步驟1-4 SM : 2,6-二甲基喳啉 (Sigma Aldrich) 116131 -249- 200804277
Int-60 2-氯基-6-溴基甲 基-P奎p林 途徑5步驟l-3a SM :氯化桂皮醯 (Sigma Aldrich)與 對-甲苯胺（Sigma Aldrich) Int-71 F 5_氣基-2-(4-礙基 曱基-苯基）-P塞嗤 途徑6步驟l-2a ; 途徑1步驟3b Int-72 〇Ms 甲烷磺酸4-(5-曱基-嘍唑-2-基）- 苄酯 途徑6步驟l-2b ; 途徑1步驟3d Int-73 OMs MeO N 曱烷磺酸4-(6-甲氧基-说唆-3-基)-爷酉旨 途徑6步驟1 ; 途徑1步驟3d Int-74 Br 4-(3-溴基曱基-苯基)4曱氧基- 四氳底喃 途徑9步驟1 ; 途徑5步驟3a Int-75 Cl 5-溴基-2-氯基甲 基-峨。定 途徑4步驟4 (5-溴-吡啶-2-基）-甲 酉享（Biofine International) Int-76 2->臭基-5-蛾基甲 基^比。定 途徑1步驟3b (6-溴-吡啶-3-基）-甲 醇（Biofine International) Int-118 Br N人] y nh2 5-溴-吡畊-2-基胺 途徑5步驟3b SM :胺基吡畊 (Lancaster) Int-135 a0^' 氣化3-苯乳基_ 苯曱醯 途徑7步驟1 SM : 3-苯氧基-苯甲酸（Sigma Aldrich) Int-136 α0^ 獻i化4-苯乳基_ 苯曱醯 途徑7步驟1 SM: 4-苯氧基-苯曱酸（Sigma Aldrich) 116131 -250- 200804277
Int-140 -----.—一 9 I . 1-第 三-丁基硫基 -4,4- 一甲基-戍烧 -2-酮 途徑10步驟1-2 途徑1 : 步驟 1 : BOC 保護（Int_10) 使3 —氮四圜羧酸（Sigma Aldrich，0.25克，2.5毫莫耳）溶於 tBuOH (5毫升）與IN NaOH (2·7毫升，2.7毫莫耳）中。添加二 石反酸二-第三-丁酯（〇·59克，2.7毫莫耳），並將反應物在室溫 下攪拌過夜。將反應物以水稀釋，以1Ν Ηα慢慢酸化至ρΗ 4，並以EtOAc萃取混合物，直到所有產物藉由寧海準染色， 自水層移除為止。使合併之有機層脫水乾燥，過濾、，並濃 I侣’而得所要之產物。 步驟2:爛烷還原作用（int_l〇) 使得自步驟1之酸（0·7克，3.5毫莫耳）溶於THF中，並於叫 下冷卻至Ot：。將硼烷-THF複合物添加至溶液中，並將反應 物在室溫下攪拌過夜。使反應物冷卻至0^，並以水使反應 淬滅。將混合物以EtOAc萃取3次，使合併之有機層以MgS〇4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將粗製物質經過矽膠充填柱過 渡，並以EtOAc溶離，而得所要之化合物。 步驟3a : Br2溴化物形成（int-io) 使三苯膦（1·7克，6.5毫莫耳）溶於DMF中，並冷卻至。 慢慢添加溴（0_31毫升，5.9毫莫耳），並將溶液攪拌3〇分鐘。 將得自步驟2之醇（0.32克，2·〇毫莫耳）添加於〇]^中，並將 反應物在室溫下攪拌過夜。以水稀釋混合物，以Et〇Ac萃取 3次，並使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。 116131 -251 - 200804277 將粗製物質經過矽膠充填柱過濾，並以EtOAc溶離，而得所 要之化合物。 步驟3b : 12碘化物形成（lnt-73) 使（6-溴-吡啶-3-基）-曱醇（0.5克，2.7毫莫耳）溶於甲苯(20毫 升）中。逐滴添加三苯膦（0.9克，3.5毫莫耳）與咪唑（〇.4克， 6·〇毫莫耳），接著為碘（〇·88克，3·5毫莫耳）在甲苯中之溶液。 將反應物在室溫下攪拌15分鐘，然後倒入飽和Na2 c〇3水溶 液中。將有機層以硫代硫酸鈉水溶液、水洗滌，然後以MgS〇4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質於矽膠上純化（Et〇Ac: 己烧梯度液），而得所要之產物。 步驟3c :曱苯磺醯化作用（Int-21) 使⑻-(-)-1-(第三··丁氧羰基）-2-四氫吡咯甲醇（1〇克，5 〇毫莫 耳）溶於批。定（3毫升）中，並添加氯化曱苯磺醯（1〇克，5·5 毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌過夜，並以水稀釋，且以 Et〇Ac萃取。將合併之有機層以水洗滌，以MgS04脫水乾燥， 過濾、’並濃縮。使殘留物於矽膠上純化（在己烷中之〇至1〇〇/〇 EtOAc)，而得所要之產物。 步驟3d:甲磺醯化作用（Int-55) 使（R)-a-甲基-2-吡啶甲醇（丨.0克，81毫莫耳）溶於CH2Cl2㈤ 毛升）中’並冷卻至0〇c。逐滴添加三乙胺（17毫升，12·2毫 莫耳），接著為氣化甲烷磺醯（〇·66毫升，8·4毫莫耳）。將反 應物攪拌30分鐘，然後以Ch2C12稀釋，以水洗滌，以MgS〇4 脫水乾燥，過濾，並濃縮，以獲得所要之產物。 途徑2 : 116131 -252- 200804277 步驟1 :醯胺形成（Int-19) 使環丙基胺（0.35毫升，5.0毫 ，5·0毫莫耳）與三乙胺（0.7毫升，5·1
濃縮，而得所要之產物。 途徑3 : 步驟1 :亞胺形成（Int-20) 使氯乙腈（0.5克，6.6毫莫耳）溶於段2〇 (1〇毫升）中，並冷
攪拌4天，然後濃縮，而得所要之產物，為白色固體。 步驟2 :環化作用（Int_2〇) 使得自步驟1之亞胺（〇·3克，2·〇毫莫耳）溶於Et〇H (4毫升） 中，並冷卻至〇 C。添加1，3-二胺基丙焼（o p毫升，2 〇毫莫 耳），接著為iPi^NEt (0.35毫升，2.0毫莫耳）。將反應物在〇 C下攪拌2小時，然後添加μ-二氧陸圜中之4N HQ (〇·5毫 升，2毫莫耳）。過濾混合物，並使濾液濃縮，而得所要之 產物。 途徑4 : 步驟1 : mCPBA氧化作用（int-46) 使2,5-二甲基吡啶（5.0克，46·7毫莫耳）溶於CHCl3 (125毫升） 中’並冷卻至〇°C。添加間-氯基過氧苯甲酸（7〇〇/〇 ; 13 9克， 116131 -253 - 200804277 55.2毫莫耳），並將反應物在室溫下攪拌過夜。將混合物以 飽和NasCO3水溶液洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，並濃 縮’而得所要之產物。 步驟2 :乙醯化作用（Int_46) 使得自步驟1之N-氧化物（46.7毫莫耳）溶於醋酸酐（25毫 升）中，並在10(TC下加熱至回流，歷經一小時。使混合物 冷卻至室溫，並慢慢添加乙醇（46.7毫莫耳），以使反應淬 滅。使溶液蒸發至乾涸，並於矽膠上純化，而得所要之產 物。 步驟3 :水解作用（Int-46) 使得自步驟2之醋酸鹽（46.7毫莫耳）溶於濃HC1 (2〇毫升） 中，並回流1小時。使反應物冷卻，並蒸發至乾涸，而得橘 色固體，將其直接使用於下一反應中。 步驟4 : SOCl2氣化物形成（Int_46) 使得自步驟3之醇（1·〇克，毫莫耳）溶於二氣化亞硫醯 (3毫升）中，並在室溫及Ν2下攪拌3〇分鐘。使混合物蒸發至 乾涸，而得所要之產物，為鹽酸鹽，將其直接使用於後續 反應中。 途徑5 : 步驟1 :縮合(Int-60) 於室溫下’使對·曱苯胺（1〇克，6〇 〇毫莫耳）與三乙胺（8 4 毫升’ 60.3毫莫耳）溶於CH2cl2(2⑻毫升）中。添加氣化桂皮 酿（6.5克’ 60.7毫莫耳），並將反應物攪拌1小時。將反應物 以水洗務，脫水乾燥，過濾，及濃縮。於殘留物中添加氯 116131 -254- 200804277 化邪克，37.5毫莫耳），將其在*含溶劑下加熱。於必分 鐘後，添加冰，以形成沉澱物。將混合物於室溫下攪拌過 夜。然後過濾沉澱物，並溶中，以1ΝΗα、鹽水洗 滌，以MgSCU脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物自乙醇再 結晶’而得所要之p奎琳酮產物。 步驟2 : POCI3氣化物形成（jnt_6〇) 將得自步驟1之喳啉酮（3·12克，19·6毫莫耳），在p〇cl3(1〇 毫升）中，加熱至90°C。一旦無起始物質殘留，立即使反應 物冷卻，並濃縮。將殘留物以Et〇Ac與飽和NaHC〇3水溶液稀 釋’並以EtOAc萃取水層。使合併之有機物質脫水乾燥，過 滤’亚ί辰’而付氣0奎?林產物。 步驟3a : NBS溴化物形成（烷基）（jnt_60) 將得自步驟2之喳啉（19.6毫莫耳），在具有NBS (3.6克，20.2 毫莫耳）與催化用過氧化二苯甲醯之苯（200毫升）中，加熱至 80°C，歷經1小時。使反應混合物濃縮，並於矽膠上純化， 而得所要之產物。 步驟3b : NBS溴化物形成（芳基）（int_n8) 使2-胺基吡畊（4克，42毫莫耳）溶於水（2毫升）與DMS0 (70 毫升）中，並在0°C下，添加NBS (7.5克，42毫莫耳），歷經1 小時。使反應物溫熱至室溫，並攪拌過夜。將混合物傾倒 在冰上，並以EtOAc萃取4次。將合併之有機層以5% Na2 C03、 水及鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留 物於石夕膠上純化，而得所要之產物。 步驟3c : NCS氣化物形成（Int-50) 116131 -255 - 200804277 使2-氟基-6-甲基吡啶（L11克，10毫莫耳）、NCS(2 〇克，15 宅莫耳）及催化用過氧化二苯甲醯溶於苯中，並加熱至回流 過仪。使反應物濃縮，並以水與Et〇Ac稀釋。將有機層以飽 和NaHCCb水溶液洗滌，脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留 物於石夕膠上純化，而得所要之產物。 途徑6 : 步驟 1 ·· Suzuki 偶合（Int_7l) 於DME/H2〇 (16毫升，2 : 1)中之（4-羥甲基苯基）二羥基硼 烷（Combi-Blocks ; 1·〇克，6·6毫莫耳）内，添加2_溴基嘧唑（12 克，7.2毫莫耳）與K：2C〇3(2.7克，19.7毫莫耳）。使反應物以 N2脫氣20分鐘。添加Pd(pph3)4(〇.76克，0.7毫莫耳），並使反 應物進一步脫氣10分鐘。然後將反應物於N2下加熱至9〇°c 過仪。LCMS確認產物之形成。使反應物於水與扮〇Ac之間 作分液處理，並以EtOAc萃取水層兩次。使合併之有機層以 MgS〇4脫水乾餘’過濾’濃縮，並於碎膠上純化（Et〇Ac :己 烷梯度液），而得所要之產物。 步驟2a : F-烧基化作用（int_71) 使得自步驟1之遠唾（0.35克，1.8毫莫耳）溶於THF (15毫 升）中’並於N2下冷卻至-78°C。逐滴添加正-丁基鐘（1.6M ; 4.6毫升，7.3毫莫耳），接著為NFSi (1.2克，3·7毫莫耳）。於 -78 C下’以飽和NH4 C1水溶液使反應淬滅，並以Et〇Ac與水 稀釋。將水層以EtO Ac萃取兩次，並使合併之有機物質以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於;5夕膠上純化， 而付所要之化合物。 116131 -256- 200804277 步驟2b : Me-炫基化作用（int_72) 使得自步驟1之嘧唑（0·33克，L7毫莫耳）溶於ΤΗρ⑴毫 升）中，並於W下冷卻至-78。(：。逐滴添加正叮基鋰（ι·6Μ^ 4.3毫升，6·7毫莫耳），接著為碘曱烷（〇16，％毫莫耳卜於 -78°C下，以飽和N^Cl水溶液使反應淬滅，並以Et〇Ac與水 稀釋將水層以Et0Ac卒取兩次，並使合併之有機物質以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，且濃縮。使殘留物於矽膠上純化， 而付所要之化合物。 途徑7 : 步驟1:氣化醯形成（Int 135) 使3-苯氧基_苯甲酸（0·50克，〇·23毫莫耳）溶於cH2ci2中。 添加氯化草醯（0.32克，0.25毫莫耳），接著為丨_2滴DMp。將 反應物在室溫下攪拌，然後濃縮，而得所要之氯化醯。 途徑8 : 步驟1·烧基化作用（Int-5) 於CH2C12中之咪唑（0·41克，6·〇毫莫耳）内，添加溴基乙腈 (0·21克，2.0毫莫耳），並使反應物回流3〇分鐘。使混合物冷 部至室溫，並過濾，且濃縮濾液，而得所要之產物。 途徑9 : 步驟1 :甲基化作用（Int_74) ;THF (5〇笔升）中之4-間-曱苯基_四氫_喊喃冰醇（2·5克， =·〇毫莫耳）内，在室溫下，添加氳化鈉（6〇%; 〇8克，2〇〇 毫莫耳）。添加碘甲烷（L25毫升，20毫莫耳），並將反應物 攪拌1小時。以水使混合物淬滅，並以段〇八(：萃取水層。將 116131 -257- 200804277 合併之有機層以水洗滌，以]V[gS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮c 使殘留物於矽膠上純化，而得所要之化合物。 途徑10 : 步驟1 :溴化 於MeOH (2·8毫升）中之4,4-二甲基戊烷_2-酮（3.7毫升，26.3 笔莫耳）内，在o°c及單一氣流下，添加溴（134毫升，26·3毫 莫耳）。使反應物慢慢溫熱至1(rc，歷經3〇分鐘，以引發反 應；、、;、後於至/JHL下再稅拌15分鐘。將反應物以水與乙醚稀 釋並以乙醚卒取水層三次。使合併之有機層以脫水 乾燥’過濾幻農縮’而得所要之產物，為無色液體。 步驟2 :硫醇添加 使彳于自步驟1之溴化物（26·3毫莫耳）溶於THF (50毫升）中， 並使混合物冷卻至0°C。添加2-甲基-2-丙烷硫醇（2_45毫升， 21·6宅莫耳），接著為三乙胺（7.9毫升，56.8毫莫耳）。將反應 物在至7里下攪拌18小時，然後以水稀釋。以乙醚萃取水層， 並使合併之有機層錢gS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得 所要之產物。 116131 200804277 圖式A :
X = Br 或 B(OH)2 實例1 : 3-[3-第三-丁基硫基小[4_(6-甲氧基‘淀各基)-爷基 ㈣啶-2-基甲氧基)_1H_吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸 步驟1: N-[4-(吡啶-2-基甲氧基)·苯基】-乙醢胺 將4_乙醯胺基酚（Sigma-Aldrich ; 73.6克）、2-氯基曱基吡啶鹽 酸鹽（80克）及碳酸鉋（320克）在DMF (1升）中之混合物，於70 °C下攪拌2天。使混合物冷卻，倒入水（2升）中，並以;gt〇Ac 萃取（χ6)。將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥如§8〇4)，及過 濾，而得黃褐色固體（Α-1，114克），將其以本身使用於下一 步驟中。 116131 -259- 200804277 步驟2 : 4-〇比咬-2-基甲氧基)-苯胺鹽酸鹽 使A-1 (114克）溶於EtOH (1升）中，並於其中添加水（2〇〇毫 升）中之KOH (50克）。將溶液加熱至n(rc，歷經2天，添加 KOH (20克’在100耄升水）’並持續再加熱2天。使溶液冷 卻，於真空中移除EtOH，並使殘留物於Et〇Ac與水之間作分 液處理。於水以EtOAc (x3)萃取後，將有機層以鹽水洗滌， 脫水乾燥（MgS〇4) ’及過濾。於此溶液中，添加jgtQAc中之 飽和HC1，並立即形成沉澱物。藉過濾收集固體，接著在真 空下乾燥’提供標題化合物（A-2，95克），為粉紅色固體。 步驟3 : [4-(^比咬-2-基甲氧基)-苯基]-肼二鹽酸鹽 於0 C下’使A-2 (95克）溶於水（1升）中，並於其中添加水 (100毫升）中之NaN〇2(26克）。使重氮鹽形成，歷經45分鐘， 然後在〇°C下，將其慢慢傾倒至Na2S2〇4(350克）在水（1升）與 醚（1升）中之經迅速攪拌之混合物内，歷經15分鐘。持續搜 拌40分鐘’接著使用濃KOH使混合物呈驗性。使用Et〇Ac (χ2) 萃取後，將有機層以水洗務，然後以鹽水，脫水乾燥 (MgS〇4) ’並過濾。於此溶液中，添加Et〇Ac中之飽和HC1， 並立即形成沉澱物。藉過濾收集固體，接著在真空下乾燥， 提供標題化合物，為黃褐色固體（A-3，75克）。 步驟4 : 3_[3_第三丁基硫基_5七比咬_2_基曱氧基）-He丨嗓一2_ 基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯 將曱苯（800毫升）與HOAc (400毫升）中之a-3 (75克）、5-(第 二-丁基硫基）-2,2-二曱基-4-酮基·戍酸乙酯（根據1994年2月 22曰頒予之美國專利5,288,743中所述之程序製成；64克）、 116131 -260- 200804277
NaOAc (40克）於室溫下攪拌3天。將混合物倒入水中，並以 固體Na2 C〇3使其呈驗性。將混合物以EtOAc (x3)萃取，然後 以水（x2)、鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮， 而得深紅黑色油。母液之管柱層析（裝填在己烧中之石夕膠； 以己烷溶離，然後己烷-EtOAc 9 : 1上升至4 : 1)，獲得68克 標題化合物（A-4) ’為黃色固體。 步驟5 : 3-[3-第三-丁基硫基小[4-(6-甲氧基^比啶_3_基)-苄基]· 5-(吡啶-2-基甲氧基)-lHW丨哚_2_基】-2,2-二甲基·丙酸乙酯 使3-[3-第三-丁基硫基-5-(p比。定-2-基甲氧基丨嗓-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙g旨（A-4 ; 20.0克，45.4毫莫耳）溶於DMF (150毫升）中，並於N2下冷卻至-l〇°C。分次添加氫化鈉（在 礦油中之60%分散液；2.0克，50.0毫莫耳），並將反應物於 -10 C下攪拌45分鐘，直到泡沫物已消失為止。於此深褐帶 紅色溶液中，逐滴添加DMF中之曱烷磺酸4-(6-曱氧基^比啶 -3-基）-苄酯（Im-72 ; 16.0克，54.5毫莫耳）。然後將反應物在4〇 c下攪拌1小時，並使其慢慢溫熱至室溫。於16小時後， LCMS確認產物之形成。以飽和NH4C1使反應淬滅，並以甲 基第二-丁基(MTBE)與水稀釋。將水相以MTBE萃取兩 次。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，且 使粗產物藉管柱層析純化，而得所要之產物（A_5)。 步驟6 : 3_[3_第三-丁基硫基小[4_(6_甲氧基^比咬各基)_爷基】· 5十比咬_2_基甲氧基）_πκ哚：基】_2,2二甲基-丙酸 使Α-5 (21_5克，33.7毫莫耳）溶於THF (1〇〇毫升）與Me〇H (1〇〇
毫升）中，並攪拌，直到其變成透明溶液為止。添加3N Li〇H 116131 -261 - 200804277 水溶液（56毫升，168.5毫莫耳），並使反應物於80°C下回流2 小時。LCMS確認產物之形成，故使反應物冷卻至室溫，並 於EtOAc與水之間作分液處理。將水溶液之pH值以10% HC1 調整至pH 1，並以EtOAc萃取水相三次。將合併之有機層以 水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得所要之自 由態酸（A-6)。 圖式B :
C〇2Et
CI
NEt3 Bu4NBr THF ^Jl^C02Et Η rk "°ΥΎΪ-λ AICI3i f-BuSH /-PrOH C〇2Et H CH2CI2 〇°c至室溫
het-X Pd(PPh3)4 K2C03 DME, H20 R = C6H4-X, B-6a R = C6H4-het, B-6b X = Br 或 B(OH): 實例2 :化合物2-1、化合物2-2、化合物2-3、化合物2_4、化 合物2-5、化合物2-6、化合物2-7、化合物2-8、化合物2-9、 化合物2-10、化合物2-11、化合物2-12、化合物2-13、化合 物2_14、化合物2-15、化合物2-16、化合物5-1、化合物5_3、 116131 -262- 200804277 化合物5_4及化合物5-7之製備 化合物2-1、化合物2-2、化合物2-3、化合物2-4、化合物 2-5、化合物2-6、化合物2-7、化合物2-8、化合物2-9、化合 物2-10、化合物2-11、化合物2-12、化合物2-13、化合物2-14、 化合物2-15、化合物2-16、化合物5-1、化合物5-3、化合物 5-4及化合物5-7係按圖式B中所概述製成。圖式B中所示反 應條件之詳細說明例，係描述關於^[3-第三-丁基硫基小(4-氯-苄基）-5-(吡啶-2-基甲氧基）-1Η-吲哚-2-基]-2-甲基-丙-2-醇之 合成。 步驟1 : 4-第三-丁基硫基_3_酮基-丁酸乙酯 使4-氣基乙醯醋酸乙酯（7·5毫升，51·9毫莫耳）、2_曱基冬 丙烧硫醇（5.6毫升，49·7毫莫耳）、三乙胺（ΐ〇·8毫升，77.4毫 莫耳）及催化用四丁基溴化銨溶於THF (25〇毫升）中，並在室 溫下攪拌過夜。添加矽膠，並使混合物濃縮，且以矽膠充 填柱過濾、’以獲得所要之產物（Β_ι)，使用之而無需進一步 純化。 步驟2 : (3_第三_丁基硫基_5_甲氧基―他吲哚丨基）_醋酸乙酿 使4-甲氧苯基肼鹽酸鹽（7·7克，441毫莫耳）與(7·4克， 33.9毫莫耳）溶於2_丙醇（15〇毫升）中，並加熱至回流，歷經 24〗使反應混合物濃縮，並於EtOAc與飽和NaHC03水溶 液之間作分液處理。以Et0Ac萃取水層，並將合併之有機層 以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留^ 於矽膠上純化（在己烷中之0至3 〇% EtOAc)，而得所要之產物 (B-2) 〇 116131 -263 - 200804277 步驟3: (3_第三_丁基硫基_5_羥基_1H_^哚基）_醋酸乙酯 於〇°C下，使氯化鋁（7.5克56·〇毫莫耳）懸浮於第三叮基硫 醇（21毫升，186.7毫莫耳）中。將队2 (6_〇克，18·7毫莫耳）添 加於CH2 (¾ (21耄升）中，並使反應物溫熱至室溫。於2小時 後，藉TLC分析得知反應已完成，故將溶液倒入冰中，並 以10% HC1水溶液酸化。將水層以Et〇Ac萃取三次，使合併 之有機物質以MgS〇4脫水乾燥，過濾，並濃縮，而得所要之 產物（B-3)。 步驟4 : 3-第三-丁基硫基：屮羥基：甲基-丙基)_1EM丨哚·七醇 使Β-3(2·2克，7.0毫莫耳）溶於THF(7〇毫升）中，並冷卻至 〇°C。逐滴添加氯化甲基鎂（3Μ; η毫升，42.0毫莫耳），並 將反應物在室溫下攪拌丨小時。以水溶液使反應淬 滅，並以EtOAc萃取。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥， 過濾，濃縮，並於矽膠上純化，而得所要之產物（B_4)。 步驟5 ·· 1-[3_第三-丁基'硫基吡啶_2_基甲氧基吲哚： 基】-2-甲基-丙-2-醇 於DMF (6毫升）中之B-4 (0.18克，0.61毫莫耳）内，添加碳 酸鉋（1.0克，3.1毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌3〇分鐘， 然後添加2-氯基甲基吡啶鹽酸鹽（〇11克，〇·67毫莫耳）與碘化 四丁基銨（0.05克，〇_13毫莫耳），並將反應物在室溫下再攪 拌16小時。使反應物於水與乙醚之間作分液處理，並將水 層以乙醚萃取。將合併之有機層以水洗滌，以MgS〇4脫水乾 燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化，而得所要之 產物（B-5)。 116131 -264 - 200804277 步驟6 : 1-[3_第三-丁基硫基-l-(4_氣·爷基）_5七比咬_2_基甲氧 基)-1Η-峭哚_2_基]-2_甲基-丙-2-醇 於DMF (3毫升）中之Β_5 (0·05克’ 0.13毫莫耳）内，添加碳 酸铯（0.21克，0.65毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌3〇分鐘， 然後添加1-氯基-4-氯基甲苯（0.03克，0·20毫莫耳）與蛾化四丁 基銨（0.05克，〇·ΐ3毫莫耳），並將反應物於室溫下攪拌過夜。 使反應物於水與EtOAc之間作分液處理，並以;ac萃取水 層。將合併之有機物質以水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 並於矽膠上純化（EtOAc :己烷梯度液），而得所要之化合物 (B-6)。 化合物2-1、化合物2-2、化合物2-3、化合物2-4、化合物 2-5、化合物2_6、化合物2-7、化合物2_8、化合物“、化合 物2-10、化合物2-11、化合物2-12、化合物2_13、化合物2-14、 化合物2-15、化合物2-16、化合物5-丨、化合物5_3、化合物 5-4及化合物5-7之質量光譜數據係顯示於表μ中。 註： 關於化合物2-8，係在步驟6期間，使先質中之兩個二取 代氮烧基化，而得最後產物。 關於化合物2-10，係在步驟6期間，使單_與二取代氮兩 者烧基化，而得最後產物。 關於化合物2-11，係在步驟6後，按實例5步驟2中所述， 進行Suzuki交叉偶合反應，而得化合物B_6b。 關於化合物2-12，係在步驟6後，按實例丨步⑽中所述， 使先質中之乙酯水解’而得最後產物中之酸。 116131 -265 - 200804277 關於化合物2-14，係在步驟6後，將先質中之乙酯以氯化 甲基鎮處理，而得最後產物中之2-經基-2-曱基丙氧基。 關於化合物2-15，係在步驟6後，使先質中之酮以氫化 鈉還原，而得最後產物中之醇。 圖式C :
R1-X R1
實例3 ··化合物1-1、化合物1-2、化合物1-3、化合物1-8、化 合物1-10、化合物1_11、化合物1-12、化合物1-13、化合物 1-14、化合物1-15、化合物1-16、化合物4-1、化合物4-4及化 合物4-5之製備
Cs2C03i Bu4NI DMF 化合物Μ、化合物1-2、化合物1-3、化合物1-8、化合物 1-10、化合物1-11、化合物1-12、化合物1-13、化合物1-14、 化合物1-15、化合物1-16、化合物4-1、化合物4-4及化合物 116131 -266- 200804277 ‘5係按圖式C中所概述製成。圖式C中所示反應條件之詳 、、、田況明例’係描述關於⑻冬[3_第三-丁基硫基冬(2_羧基冬曱 基-丙基H-(4-氯啐基）·1Η•啕哚士基氧基曱基]_四氫吡咯]-羧 酸第三-丁酯之合成。 步驟1 · Ν-(4-氣-宇基)-Ν_(4_曱氧基_苯基)_肼鹽酸鹽 將4-曱氧苯基肼鹽酸鹽（1〇·〇克，57·3毫莫耳）、‘氯化氯基 下（9.2克，57.2耄莫耳）、四丁基溴化銨（3 7克，η·5毫莫耳） 及二異丙基乙胺（20毫升，115毫莫耳）在CH2a2(25〇毫升）中 之/谷液於室溫下攪拌數天。將反應混合物以水稀釋，並使 有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物溶於甲 苯（200毫升）與乙醚（1〇〇毫升）中，並在〇。〇下，添加1當量之 二氧陸圜中之4N HC1。將混合物於室溫下攪拌2小時，然後 蒸發至乾涸，而得所要之產物（c-1 ; χ=α)，為紫色固體。 步称2 : 3-[1-(4-氣-爷基)-3-第三-丁基硫基-5-曱氧基-1Η-吲嗓-2-基】-2,2-二甲基-丙酸乙酯 將曱苯（120毫升）與HOAc (66毫升）中之C-1 (〜16克，57.3毫 莫耳）、5-(第三-丁基硫基）-2,2-二曱基-4-酮基-戊酸乙酯（根據 1994年2月22日頒予之美國專利5,2δ8,743中所述之程序製 成；14.8克，57.3毫莫耳）、NaOAc (5.2克），於室溫下，在黑 暗中攪拌5天。使混合物於EtOAc與水之間作分液處理，並 將有機層與固體NaHC03 —起攪拌，過濾，及蒸發。使殘留 物於矽膠上純化（在己烷中之0至55% CH2C12)，並使已單離 之產物自己烷再結晶，而得所要之產物（C-2 ; X=C1)。 116131 -267- 200804277 步驟3 : 3_[1_(4_氣_爷基）各第三_丁基硫基-5-羥基-ΙΗ，哚-2_ 基卜2,2-二曱基-丙酸乙醋 使氣化铭（0.820克，6.15毫莫耳）懸浮於第三-丁基硫醇（1.8 毫升，16毫莫耳）中，並冷卻至0它。將c-2 (1.0克，2.0毫莫 耳）添加於CH2 Cl2 (2.4毫升）中，並使反應物溫熱至室溫。於 3小時後，藉TLC分析得知反應已完成，故將溶液以CH2Cl2 稀釋，並以10%經冰冷HC1水溶液洗滌。將水層以CH2C12萃 取三次，使合併之有機物質以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃 縮，而得所要之產物（C-3 ; χ=α)，為無色泡沫物。 步驟4 ·· (S)-2_[3-第三-丁基硫基小(4_氣_爷基)-2_(2_乙氧羰基： 甲基-丙基）-1Η-Η丨嗓_5_基氧基甲基】-四氫p比略小叛酸第三丁酯 於DMF (2·5毫升）中之^叫冬氯_爷基）各第三_丁基硫基-5_ 經基-1H-啕哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸乙酯（C-3 ; 0.5克，1.05毫 莫耳）内’添加N-BOC-(S)-2-(甲苯-4-石黃酿氧基甲基）四氫p比略 (〇·39克，1·ΐ〇毫莫耳）與Cs2C〇3(a69克，21毫莫耳）。將反應 物在45 C下攪;拌2小時，然後添加催化用破化鉀，並將反應 物加熱至60°C過夜。將反應混合物以EtOAc稀釋，以水洗條， 以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純 化（在己烧中之0至15% EtOAc)，而得所要之產物（c-4; X=C1)。 步驟5 · (S)-2_[3_第三-丁基硫基-2-(2-叛基_2_甲基丙基)_1_(4_氣_ 卞基）_1Η·吲哚_5_基氧基甲基]_四氫吡咯士羧酸第三_丁酯士工) 使得自步驟4之酯（0.16克，0.26毫莫耳）溶於Me〇H (丨毫 升）、THF (1宅升）及水（1毫升）中。添加氫氧化鋰（〇·6克， 毫莫耳）’並將反應物加熱12小時，直到沒有起始物質被 116131 -268- 200804277 TLC分析觀察到為止。將反應物以水稀釋，以檸檬酸酸化 至pH 5 ’並以Et〇Ac萃取。將合併之有機層以水洗滌，以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化（在 己烷中之0至40% EtOAc)，而得所要之產物（C-5 ; X=C1)。 化合物Μ、化合物、化合物1-3、化合物1-8、化合物 1-10、化合物1-11、化合物、化合物1-13、化合物1-14、 化合物1-15、化合物、化合物4-1、化合物4—4及化合物 4- 5之質量光譜數據係顯示於表中。 言主· 關於化a物1-8 ’係在步驟4後’使先質中之四氮Ρ密σ定與 二碳酸二-第三_丁酯反應，其係造成四氫嘧啶之開環，以產 生最後產物中之BOC-胺基丙基胺甲醯基。 關於化合物Ml ’係在步驟4後，使先質中之酮以硼氫化 納還原，而得最後產物中之醇。 關於化合物M2，係在步驟4後，使酮與羥胺反應，而得 最後產物中之羥亞胺基。 關於化合物1-13，係在步驟4後，使酮與鄰_甲基羥胺反 應，而得最後產物中之甲氧亞胺基。 關於化合物1-14、化合物丨_15及化合物丨_16係不進行步驟 5 〇 關於化合物4-1，i)在步驟1期間，使用μ(4_異丙基苯基） 肼代替4-甲氧苯基肼，並使用冬(溴基曱基）苯甲酸曱酯代替 ‘氯化氯基苄；ii)在步驟2期間，使用2,6二甲基斗庚酮代替 5- (第三-丁基硫基）_2,2_二甲基冰酮基_戊酸乙酯；m)不進行步 116131 -269- 200804277 驟3與4 ;得自步驟2之產物（C-2)係直接使用於步驟5中。 關於化合物4-4，i)在步驟1期間，使用4_(溴基甲基）苯甲 酉文甲S曰代替4-氯化氯基+，ii)在步驟2期間，使用第三_丁 基硫基·4,4-二甲基-戊烷冬酮代替5-(第三叮基硫基>2,2二曱 基-4-酮基-戊酸乙酯。 關於化合物4-5，i)在步驟1期間，使用4_(溴基甲基）苯甲 酉文甲S曰代替4-氯化氯基苄，ii)在步驟2期間，使用卜第三-丁 基硫基-4,4-二甲基-戊烷_2-酮代替5<第三叮基硫基二曱 基-4-酮基-戊酸乙酯；iii)不進行步驟$。 圖式D :
C00Et
R2-X
Pd(PPh3)4l K2C03 DME, H20
Cs2C03, Bu4NI DMF D-2
PdCI2dppf, KOAc 1,4-二氧陸圜
CO,Et R1-X
CO，Et D-3
LiOH
MeOH THF H20
^6131 -270- 200804277 實例4 :化合物l-l7、化合物148、化合物1-19、化合物1-20、 化合物1·21、化合物1_22、化合物1-23、化合物][_24、化合 物U5 '化合物1-26及化合物1-27之製備 化合物1-17、化合物1-18、化合物1-19、化合物1-20、化 a物1-21、化合物1-22、化合物1-23、化合物1-24、化合物 1-25、化合物1_26及化合物1-27係按圖式D中所示製成。圖 式D中所示反應條件之詳細說明例，係描述關於3_{3_第三_ 丁基硫基-5-(6-氟啉-2-基甲氧基）小[4-(6-曱氧基4啶各基）-+基]-lH-p?丨嗓-2-基}-2,2-二甲基-丙酸之合成。 步驟1 : 3_{3_第三-丁基硫基_5_輕基小[4_(4,4,5,5_四甲基#，3,2】 二氧硼伍圜_2_基）-爷基]-1Η-Θ丨嗓基卜2,2-二甲基-丙酸乙酯 使得自實例3步驟3之酚（C-3，X=Br; 35.0克，67.5毫莫耳）、 雙（品p内可基）二石朋（Combi-Blocks ; 25.0克，98.4毫莫耳）及KOAc (19·9克，209.1毫莫耳）溶於l，4-二氧陸圜（350毫升）中，並以 N2脫氣，歷經30分鐘。添加PdChdppf (2.5克，3.1毫莫耳）， 並使反應混合物以N2再脫氣30分鐘。將反應物在85°C下加 熱過夜。使反應混合物於水與EtOAc之間作分液處理，將水 層以EtOAc卒取二次’將合併之有機層以水、鹽水洗務，以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質於矽膠上純化 (在己烷中之I5% EtOAc)，而得所要之產物（ΪΜ，33·5克）。 步驟2 : 3_{3_第三-丁基硫基冬幾基小[4_(6_甲氧基比咬-3_基)_ 爷基]-lH-p?丨嗓_2_基}_2,2_二甲基-丙酸乙g旨 使D-1 (25.34克’ 44:8宅莫耳）、5-演基-2-甲氧基p比π定 (Combi-Blocks; 10.9 克，70.3 毫莫耳）及k2C03(15.5 克，112.1 毫 116131 -271 - 200804277 莫耳）溶於DME (300毫升）與水（150毫升）中，並以n2脫氣30 分鐘。添加Pd(PPh3)4(1.6克，1.4毫莫耳），並使反應混合物 以N2再脫氣15分鐘。將溶液加熱至8〇它過夜，然後冷卻至 室溫，並以EtOAc與水稀釋。以EtOAc萃取水層；3次，將合併 之有機層以水、鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃 縮。使粗製物質於矽膠上純化（在己烷中之〇至8% Et〇Ac)， 而得所要之產物（D-2，23_7克）。 步驟3 : 3-{3-第三-丁基硫基_5_(6_氟4奎啉_2_基曱氧基)小[4-(6_ 甲氧基-p比咬_3_基）-苄基卜1H-H卜朵_2_基卜2,2_二甲基-丙酸乙酯 於MeCN (75毫升）中之3-{3-第三-丁基硫基_5_羥基小[4·(6_甲 氧基-ρ比啶-3-基）-苄基;μΐΗ_啕哚-2-基}-2,2_二甲基-丙酸乙酯 (D-2; 6·5克，11.9毫莫耳）内，添加2-溴基甲基_6κ啉（3·14 克，13·1耄莫耳）與Cs2C03 (9.7克，29_8毫莫耳）。於LCMS顯 示反應已完成後，將反應物在室溫下攪拌過夜。使反應混 合物於EtOAc與水之間作分液處理，以EtOAc萃取水層，並 將合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留 物於矽膠上純化（在己烷中之〇至25% EtOAc)，而得所要之產 物（D_3，7.6 克）。 步驟4 : 3-{3_第三-丁基硫基-5-(6-氟—奎琳_2_基甲氧基)小[4_(6_ 甲氧基比咬基)-爷基]-lH-p?丨嗓-:2-基卜2,2_二甲基丙酸 使 D-3 (6.58 克，9.3 毫莫耳）溶於 MeOH (36 毫升）、THF (75 毫升）及水（36毫升）中。添加氫氧化鋰（2·42克，57·7毫莫 耳）’並將反應物在60°C下加熱6小時，直到沒有起始物質 被TLC分析觀察到為止。將反應物以水稀釋，以檸檬酸酸 116131 -272- 200804277 化至pH 5 ’並以EtOAc卒取。將合併之有機層以水洗蘇，以
MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。將殘留物以己烷：Et〇Ac (9 · 1)研製過夜，並過濾，而得所要之產物（D_4，5.9克）。 化合物M7、化合物Mg、化合物ι_ΐ9、化合物1-20、化 合物1-21、化合物1_22、化合物ι_23、化合物i_24、化合物 1-25、化合物1-26及化合物1-27之質量光譜數據係顯示於表 1-5 中。 註： 關於化合物Μ7，係在步驟4期間，亦使先質之乙酯水 解’而得最後產物。 關於化合物Μ8，係在步驟3後，使先質中之酮以硼氫化 納還原，而得最後產物中之醇。 關於化合物1-20，係在步驟3後，使先質中之氰基曱基烷 基化’而得化合物D_3b，然後使其在步驟4中水解，而得最 後產物中之1-胺甲醯基_丨_甲基乙氧基。 關於化合物1-21，係在步驟3後，使先質中之氰基曱基烷 基化，而得化合物D-3b，然後使其在步驟4中水解，而得最 後產物中之羧基-1-甲基乙氧基。 關於化合物1-22，係在步驟3後，使先質中之酮以硼氫化 納還原，而得醇，然後使其以碘甲烷烷基化，而得最後產 物中之2-曱氧基丙氧基。 關於化合物1-23，係在步驟3後，使先質中之酮以硼氫化 納還原’而得最後產物中之醇。 關於化合物1_25，係在步驟3後，使先質中之酮以硼氫化 116131 -273 - 200804277 納還原，而得最後產物中之醇。 關於化合物1-26，係在步驟後，使先質中之酮以硼氫化 鈉還原，而得最後產物中之醇。 關於化合物1-27係不進行步驟4。 圖式E :
R2 E-3 實例5 : 3_[3·第三-丁基硫基小卜(6_甲氧基^比啶各基)_爷基卜 5_(5_甲基^比啶_2_基甲氧基)·1Η_，哚_2_基】二甲基_丙酸 步驟1 : 3_[1-(4-演-爷基)各第三_丁基硫基各(6κ啉：基曱 氧基嗓基卜从工甲基_丙酸乙酯 於DMF (2毫升）中之3-[1-(4-溴…爷基）各第三-丁基硫基_5-經 基-1H-H卜朵_2_基]'2-二甲基-丙酸乙酯（C-3 ; 〇·25克，0·48毫莫 116131 -274- 200804277 耳）内’添加2-氣基甲基-5-曱基^比。定鹽酸鹽（ο」]克，〇 72毫 莫耳）、eh CO3 (0.39克，1.21毫莫耳）及催化用碘化四丁基銨。 於LCMS顯示反應已完成後’將反應物在室溫下授摔過夜。 使反應混合物於EtOAc與水之間作分液處理，以段〇萃取 水層’並使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。 使粗製物質於矽膠上純化（在己烷中之〇至15Q/〇Et〇Ac)，而得 另外所要之產物（E-1，0.30克）。 步驟2 : 3-{3-第三_丁基硫基_5_(6_氟^奎啉：基甲氧基)_[[4_(6_ 曱氧基^比啶_2_基)-爷基]-1H-吲哚-2_基}_2,2_二曱基-丙酸乙酯 使E-1 (0.06克’ 0·1〇耄莫耳）、2-甲氧基比咬_5_二經基石朋烧
(0.02克’ 0_14耄莫耳）及K：2C〇3(〇.〇3克，0.24毫莫耳）溶於DME (1毫升）與水（0_5耄升）中，並以n2脫氣1〇分鐘。添加pd(pph3 & (0.01克’ 0.01耄莫耳），並使反應混合物以再脫氣1〇分鐘。 將/谷液加熱至80 C，歷經4小時，然後冷卻至室溫，並以
EtOAc與水稀釋。以Et0Ac萃取水層3次，將合併之有機層以 水、鹽水洗滌’以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製 物質於矽膠上純化（在己烷中之〇至5〇% Et〇Ac)，而得所要之 產物（E-2)。 步称3 : 3_{3_第三_丁基硫基邻氟峙啉1基甲氧基)小[4_(6_ 甲氧基-叶b咬_2_基)_爷基】_1Ημ^哚_2_基卜2,2_二甲基_丙酸 使 E_2 (0.22 克 ’ 〇·3ΐ 毫莫耳）溶於 Me〇H (〇]毫升）、ΤΗρ (〇1 宅升）及水（0.1毫升）中。添加氫氧化鋰1N水溶液（〇1毫升）， 並將反應物在60°C下加熱4小時，直到沒有起始物質被 LCMS觀察到為止。將反應物以水與Et〇Ac稀釋，以檸檬酸 116131 -275- 200804277 酸化至pH 5，並以Et〇Ac萃取。將合併之有機層以水洗滌， 以MgS〇4脫水乾燥，過渡，及濃縮，而得所要之產物（F_4)。 圖式F : hotyC R1-X f-k r，0tyV^ >|-C〇2Et Cs2C03, Bu4NI DMF /[-C02Et P Br C-3, X=Br p Br F-l
R2-X
C02Et
Pd(PPh3)4l K2C03 DME, H20
C〇2Et
co2h
LiOH -»
MeOH
THF H20 實例6 : 3-{3_第三_丁基硫基_5_(6_氟奎啉_2_基甲氧基)小[4_(6_ 甲氧基峨鳴：_2_基爷基】,朵1基}_2,2_二甲基-丙酸 步驟1 : 3-[1-(4_溴-苄基)-3_第三·丁基硫基冬(6-氟-喹啉-2-基甲 氧基)_1H-吲哚_2_基卜2,2_二甲基_丙酸乙酯 於MeCN (25毫升）中之3-[1-(4-溴-爷基）各第三·丁基硫基-5-搜基-1KM丨嗓-2-基;μ2,2_二曱基_丙酸乙酯（c_3 ; 2 〇克，3·9毫莫 耳）内’添加2_溴基曱基-6-氟-喹啉（ΐ·〇克，4_2毫莫耳）與 116131 -276- 200804277
Cs2 CO3 (2·5克，7.7毫莫耳）。於LCMS顯示反應已完成後，將 反應物在室溫下攪拌過夜。使反應混合物於EtOAc與水之間 作分液處理’以EtOAc萃取水層，並使合併之有機層以MgS〇4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物在EtOAc ··己烷中再結 晶，而得所要之產物（F-1，1.9克）。濃縮濾液，並於石夕膠上 純化（在己烷中之0至I5% EtOAc)，而得另外之1克。 步驟2 : 3-{3-第三-丁基硫基-5-(6-氟-峻淋_2_基甲氧基)小[4_ (4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2_基）-苄基】-111_^嗓_2-基}-2,2-二甲基-丙酸乙酯 使F-1 (1.0克，I·5毫莫耳）、雙（品吶可基）二硼（c〇mbi B]l〇cks ; 1·1克，4·3毫莫耳）及KOAc (0·44克，4.5毫莫耳）溶於丨，‘二氧 陸圜（15毫升）中，並在密封容器中以叫脫氣1〇分鐘。添加 PdCUdppf (0.13克，〇_16毫莫耳），並使反應混合物以％再脫 氣10分鐘。密封容器，並將反應物在95°C下加熱過夜。使 反應混合物於水與EtOAc之間作分液處理，以EtOAc萃取水 層三次，將合併之有機層以水、鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾 燥，過濾，及濃縮。使粗製物質於石夕膠上純化（在己烧中之 0至20% EtOAc)，而得所要之產物（f_2)。 步驟3 · 3_{3_第二丁基硫基-5-(6-氟-P奎淋_2_基甲氧基)小[4-(6_ 曱氧基^比唆-2_基)-苄基】-1Η-Θ卜朵_2_基}-2,2-二甲基-丙酸乙醋 使F_2 (0.25克’ 0.35 ^:莫耳）、2-演基-6-甲氧基p比咬（〇·〇9克， 〇·48毫莫耳）及K2C〇3(0.15克，1·〇5毫莫耳）溶於〇ΜΕ(3·5毫升） 與水（1.8毫升）中，並以N2脫氣1〇分鐘。添加Pd(PPh3 )4(〇 〇6 克，〇·〇5毫莫耳）’並使反應混合物以n2再脫氣1〇分鐘。將 116131 -277- 200804277 洛液加熱至85°C，歷經4小時，然後冷卻至室溫，並以Et〇Ac 與水稀釋。以EtOAc萃取水層3次，將合併之有機層以水、 鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質 於矽膠上純化（在己烷中之〇至25% Et〇Ac)，而得所要之產物 (F_3) 〇 步驟4 : 3-{3-第三_丁基硫基_5_(6_氟奎啉_2_基甲氧基)小[4-(6_ 甲氧基^比啶_2_基)-爷基]-1H·吲哚_2_基卜2;二甲基-丙酸 使好_3 (0.22克，0.31毫莫耳）溶於MeOH (1.5毫升）、THF (3 宅升）及水（1.5毫升）中。添加氫氧化鋰（〇 〇8克，19毫莫耳）， 並將反應物在60°C下加熱3.5小時，直到沒有起始物質被 TLC分析觀祭到為止。將反應物以水稀釋，以擰檬酸酸化 至pH 5 ’並以EtOAc萃取。將合併之有機層以水洗滌，以
MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得所要之產物（F_4)。 圖式G : R1、N/R2 TFA R1X R2 人 boc CH2C,2 ^ iPr2NEt, CH2C!2 G-l
LiOH -► MeOH THF h2o
化合物1-7、化 實例7 :化合物1*4、化合物1-5、化合物K 合物1-9及化合物5-2之製備 化合物1-4、化合物1-5、化合物1-6、化合物1-7、化合物 1-9及化合物5-2係按圖式G中所示製成。圖式g中所示反應 條件之詳細說明例，係描述關於3-{5-((S)小乙醯基_2,3_二氫 116131 -278- 200804277 -1H-吲哚-2-基曱氧基）-3-第三-丁基硫基-l-[4-(6-甲氧基-嗒畊一3-基）-芊基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸之合成。 步驟1 : 3-{3_第三-丁基硫基-5-[(S)-l-(2,3-二氫-1H-蚓哚-2-基）甲 氧基]_1-[4_(6_甲氧基-嗒畊-3-基)-芊基]_1H-啕哚_2_基卜2,2_二甲 基-丙酸乙酯 使⑻-2·{3-第三-丁基硫基-2-(2-乙氧羰基-2-甲基-丙基）小[4-(6-甲氧基-嗒畊各基）-苄基;μΗ-⑼哚-5-基氧基曱基}_2,3_二氫-蚓哚小羧酸第三-丁酯（〇·23克，〇·3〇毫莫耳）溶於CH2C12(L5毫 升）中。添加TFA (1.5毫升），並將反應物在室溫下攪拌1〇分 鐘，直到沒有起始物質被TLC分析觀察到為止。使溶液在 真空中濃縮，並使用粗產物（G-1)，無需進一步純化。 步驟2: 3_{5_((S)_1_乙醯基-2,3_二氳_1H-啕哚_2_基甲氧基)_3_第三 •丁基硫基小[Φ·(6-甲氧基_嗒畊各基）_芊基】_1H-啕哚_2-基}_2,2_ 二甲基-丙酸乙酯 使G-1 (0.30毫莫耳）溶於毫升）中。添加二異丙基 乙胺（0.5毫升），接著為醋酸酐（33微升，〇·35毫莫耳），並將 反應物在室溫下攪拌，直到沒有起始物質被1^〇48觀察到為 止。將反應物以0¾¾與MeOH稀釋，濃縮，再溶解於CH2cl2 中，並以水洗滌，以NhSO4脫水乾燥，過濾，且濃縮。使 殘留物於矽膠上純化，而得所要之產物（G_2)。 步驟3: 3_(5-((s)小乙醯基_2,3_二氫-1H_啕哚：基甲氧基)各第三 -丁基硫基-1-[4-(6_甲氧基_嗒畊各基）_苄基HH吲哚_2基卜2,2_ 二甲基_丙酸 使G-2_5克，_毫莫耳）溶於Me〇H(〇5毫升卜挪恥 116131 -279- 200804277 毫升）及水（0.5毫升）中。添加氫氧化鐘（〇 〇3克，〇·7毫莫耳）， 並將反應物在60°C下加熱6小時，直到沒有起始物質被TLC 分析觀祭到為止。將反應物以水稀釋，以摔樣酸酸化至pH 5 ’並以EtOAc萃取。將合併之有機層以水洗滌，以MgS〇4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化，而得 所要之產物（G-3)。 化合物1-4、化合物1-5、化合物ι_6、化合物μ7、化合物 1-9及化合物5-2之質量光譜數據係顯示於表丨_5中。 關於化合物1-4與化合物1-5係僅進行步驟1與3。 圖式Η :
R3 Η-4 實例8 :化合物4_6之製備 化合物4-6係按圖式η中所示製成 件之詳細說明例，係描述關於w 丨八η不裝成。圖式η中所示反應條 係描述關於3-{5-(笨并嘧唑基曱氧基)各 116131 -280 - 200804277 環丁基甲基-l-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基）-芊基]_iH_w嗓_2_ 基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-124)之合成。 步驟1 : 3-{5-(苯并嘧唑-2-基甲氧基)小[4-(6_甲氧基_峨啶_3-基)_ 苄基HH·钊哚-2-基}_2,2_二甲基-丙酸乙酯 使氣化鋁（〇·18克，1·37毫莫耳）懸浮於CH2C12(1毫升）中， 並在室溫下，慢慢添加水（19微升，1.0毫莫耳）。將混合物 攪拌5分鐘，然後冷卻至〇°C。將3-{5-(苯并嘧唑冬基曱氧 基）-3-弟二-丁基硫基-l-[4-(6-曱氧基-p比ϋ定-3-基）-爷基]丨噪 -2-基卜2,2-二甲基-丙酸乙酯（0.12克，0·17毫莫耳）添加於 CHsCldl毫升）中，並將反應物在室溫下攪拌2小時。_旦 沒有起始物質被tic觀察到，即添加水，並以CH2 Cl2萃取混 合物。將合併之有機層以水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 及濃縮。使殘留物純化，而得所要之產物（H-1)。 步驟2 : 3-{5-(苯并嘧唑_2_基曱氧基)各環丁烷羰基小[4_(6_甲氧 基比唆-3-基）-卞基】丨嗓-2-基}-2,2-二曱基-丙酸乙g旨 於二氯乙烷（5毫升）中之H_1 (0.10克，0.17毫莫耳）内，添 加環丁烷氯化碳醯（57微升，0_50毫莫耳）與氣化鋁（0.09克， 0.66毫莫耳）。將反應物於N2下加熱15小時，然後冷卻至室 溫，並以飽和酒石酸鉀鈉水溶液使反應淬滅。將混合物以 EtOAc萃取，並使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 濃縮，且於矽膠上純化，而得所要之產物（H_2)。 步驟3 : 3-{5-(苯并嘧唑：基曱氧基)各環丁基甲基-l-[4-(6-甲氧 基-峨啶-3-基）_苄基]_ih-吲哚-2-基}_2,2-二甲基_丙酸乙酯 使H_2 (0.05克，〇.〇8毫莫耳）懸浮於CH2C12中，並將硼氫化 116131 -281 - 200804277 鈉（0.03克，0·8毫莫耳）逐滴添加在TFA (丨毫升）與CH2 Ci2 (丨毫 升）中。將混合物於室溫下攪拌4小時，然後以水使反應淬 滅，並以固體NaOH顆粒鹼化。將混合物以Ch2 Ci2萃取，並 使合併之有機物質以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘 留物於石夕勝上純化，而得所要之產物（H-3)。 步驟4 : 3-{5-(苯并嘧唑-2-基甲氧基)·3_環丁基曱基小[4-(6-甲氧 基·峨啶各基）_苄基]-1H-啕哚-2_基}-2,2-二甲基·丙酸 使H-3 (0.03克，0.04毫莫耳）溶於MeOH (0_5毫升）與THF (0.5 毫升）中。添加氫氧化鋰水溶液（1N，0·5毫升），並將反應物 在60°C下加熱4小時，直到沒有起始物質被LCMS觀察到為 止。將反應物以水稀釋，以檸檬酸酸化至pH 5，並以EtOAc 举取。將合併之有機層以水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過渡， 及濃縮，而得所要之產物（JJ-4)。 化合物4-6之質量光譜數據係顯示於表1-5中。 註： 關於化合物4-6係僅進行步驟1。 116131 -282- 200804277 圖式i:
R-CN 1. NH20H, KOH 2· DMA縮醛t
1-5 1-4
(COCI)2 CH2CI2i DMF ,0 HXR1 I-l XRt 1-2 HXR1
1-3
OR
(EtO)3CH 或
nh-nh2 1-6
BrCN, NaHC03
H 或 NH2 1-7 或 實例9 :化合物3_1、化合物3-2、化合物3_3、化合物3-4、化 合物3-5、化合物3-6、化合物3-7、化合物4_2、化合物4_3、 化合物‘7、化合物5-5及化合物5-6之製備 化合物3-1、化合物3-2、化合物3-3、化合物3_4、化合物 3-5、化合物3-6、化合物3-7、化合物4-2、化合物4-3、化合 物4-7、化合物5-5及化合物5-6係按圖式工中所概述製成。圖 式Ϊ中所示反應條件之詳細說明例，係描述關於3_[3_第三_ 丁基硫基-1-(4-氯-爷基>5-異丙基-1H-吲哚_2_基]-N-(2-羥基·乙 基）-2,2-二甲基-丙醯胺之合成。 步称1 · 3-[3·第三-丁基硫基_ι_(4|爷基)-5_異丙基吲哚_2_ 基卜2,2-二甲基-氣化丙醯 在已懸浮於CH2C12(5毫升）中之3_[3_第三-丁基硫基小(4_氯_ 卞基）士異丙基-1H_啕哚冬基；]_2,2_二曱基-丙酸（根據辦2年1 月Η日頒予之美國專利5,〇81，138中所述之程序製成；〇·25 116131 -283 - 200804277 克，0.53毫莫耳）内， 添加氯化草醯（48微升，〇·56毫莫耳）
而得1-1，使用之而無需進一步純化。
溫下攪拌2天，然後濃縮， 汁’ 0.19毫莫耳）。將反應物在室 並於矽膠上純化（EtOAc ··己烷梯 度液），而得所要之產物（1-2)。 步驟3 : 3-[3-第三-丁基硫基…(心氣-苄基）_5七查啉：基甲氧 基哚_2_基]_2,2_二甲基_丙腈 於CH2C12中之1-1内，使氨氣起泡2〇分鐘。將反應物以鹽 水稀釋，並分離有機層，脫水乾燥，及濃縮。使殘留物於 石夕膠上純化，而得所要之產物（1-4)。 步驟4 : 2-{3-第三_丁基硫基+(4_氣苄基)：[2_甲基：(5•甲基 _[1，2,4]崎二唑-3_基)_丙基；|-1H_啕哚-5_基氧基甲基卜喹啉 於乙醇（2毫升）中之^4(0.05克，〇〇9毫莫耳）内，添加羥胺 鹽酸鹽（0.07克，L〇毫莫耳）與氫氧化鉀（〇〇〇5克），並使反應 物回流過夜。將反應混合物以水與Et〇Ac稀釋，並分離有機 層’脫水乾燥，且濃縮。於矽膠上純化後，在1〇〇〇c下，將 脒中間物以二甲基乙醯胺二曱基縮醛（2毫升）處理1小時。 使反應混合物冷卻至室溫，濃縮，並於矽膠上純化，而得 所要之產物〇5) 〇 116131 -284- 200804277 步驟5 ·· 5]4_[3-第三_丁基硫基_2_(2,2_二甲基_丙基）_5-(峨啶-2-基甲氧基）_吲哚-1-基甲基l·苯基}-[1，3,4】噚二唑-2-基胺 於DMF (1毫升）中之1-6 (0.05克，0.10毫莫耳）内，添加〇(二 -味唆小基）_亞曱基胺（〇·〇8克，〇.50毫莫耳），並將反應物在85 C下加熱3小時。使混合物冷卻至室溫，並於水與EtOAc之 間作分液處理。將水層以Et〇Ac萃取，並使合併之有機層以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化 (EtOAc •己烧梯度液），而得所要之產物（1-7)。 化合物3-1、化合物3-2、化合物3-3、化合物3-4、化合物 3-6、化合物3-7、化合物4-2、化合物4-3、化合物5-5及化合 物5-6之質量光譜數據係顯示於表丨_5中。 化合物4-7之NMR數據係示於下文。 註： 關於化合物 4-7，iH NMR (CDC13) 5 8·60 (d，1H)，7.69 (m，3H)， 7·57 (d，1H)，7·32 (d，1H)，7.20 (m，1H)，7.01 (d，1H)，6·85 (m，4H)，5.46 (s，2H)，5_28 (s，2H)，3.49 (q，2H)，2·52 (t，2H)，2.27 (s，6H)，2_13 (m，2H)， 1.21 (s5 9H)，0·99 (s，9H). 關於化合物3-1、化合物3_3、化合物3_4、化合物3_6、化 ΰ物3 7化a物4-2、化合物4-3、化合物4_7、化合物及 化合物5-6，係僅進行步驟丨與2。 關於化合物3-2係進行步驟1、2及5。 關於化合物3-5係進行步驟1至4。 實例10 ·· FLAP結合檢測 此種FLAP結合檢測之非限制性實例係如下述： 116131 -285 - 200804277 使裝填人類多形核細胞之丸粒（1·8 x 109個細胞）（生物學 特用品公司）再懸浮、溶解，並按所述製備100,000克細胞膜 (Charleson 等人 Mo/. P/wrmaco/，41，873-879, 1992)。使 100,000 克粒 化細胞膜再懸浮於Tris-Tween檢測緩衝液（100 mM Tris HC1 pH 7.4, 140 mM NaCl，2 mM EDTA，0·5 mM DTT，5% 甘油，0.05% Tween 20)中，產生50-100微克/毫升之蛋白質濃度。將10微升細胞 膜懸浮液添加至96井微孔板、78微升Tris-Tween緩衝劑、10 微升3 Η MK886或3 Η 3-[5-(吡啶-2-基甲氧基）-3-第三-丁基硫基 -1-苄基丨哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸（或125I MK591衍生物， Eggler ^ A J. Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals，1994, vXXXIV，1147)中，至〜30,000 cpm，2微升抑制劑，並在室溫下 培養30分鐘。將100微升冰冷洗滌緩衝劑添加至培養混合物 中。然後，將板過濾，並以200微升冰冷Tris-Tween緩衝劑洗 滌3x，將閃爍底部密封。添加100微升閃爍體，振盪15分鐘， 然後在TopCount中計算。測定專一性結合，其係被定義為於 10 //Μ MK886存在下，總放射性結合減去非專一性結合。 IC5 〇係使用藥物滴定曲線之GraphPad Prism分析測定。 實例11 :人類血液LTB4抑制檢測 此種人類血液ltb4抑制檢測之非限制性實例係如下述： 將血液自同意人類志願者抽出至經肝燐脂化試管中，並 將125微升液份添加至含有2.5微升50% DMSO (媒劑）或2.5微 升50% DMSO中之藥物之井中。將試樣在37°C下培養15分鐘。 添加2微升鈣離子載體A23817 (就在檢測之前，將50 mM DMSO儲備液在Hanks平衡鹽溶液（Invitrogen)中稀釋至1.25 116131 -286- 200804277 mM)，將溶液混合，並在3rt下培養3〇分鐘。使試樣於 下，在l，〇〇〇rpm (〜200 x克）下離心10分鐘，移除血漿，並使 用ELISA (檢測設計）檢測1 : 1〇〇稀釋液之LTB4濃度。達成媒 劑LTB4之50%抑制之藥物濃度（π”），係藉由％抑制對峋藥 物濃度之非線性回歸（GmphPad Prism)測定。 實例12 :大白鼠腹膜發炎與水腫檢測 此種大白鼠腹膜發炎與水腫檢測之非限制性實例係如下 述： 白三烯素生物合成抑制劑之活體内功效，係使用腹膜發 炎之大白鼠模式評估。使雄性史泊格多利（Sprague_Dawi叻大 白乳（體重200-300克）接受3毫升含有酵母聚糖（5毫克/毫 升）之鹽水之單次腹膜腔内（Lp·)注射，接著立即為伊文斯藍 染料（2毫升1.5%溶液）之靜脈内（ί·ν·)注射。在酵母聚糖注射 刖之2至4小時，化合物係以經口方式投予（3毫升/公斤，在 〇·5°/。甲基纖維素媒劑中）。於酵母聚糖注射後一至二小時， 使大白鼠安樂死，並將腹膜腔以1〇毫升磷酸鹽緩衝之鹽水 溶液(PBS)沖洗。使所形成之流體在u〇〇ipm下離心1〇分鐘。 血管水腫係藉由定量伊文斯藍染料在上層清液中之量，使 用分光光度計（吸光率610毫微米）評估。在上層清液中之 LTB4與半胱胺醯基白三烯素濃度係藉由elisa測定。達成血 漿滲漏（伊文斯藍染料）之5〇%抑制與腹膜^^^及半胱胺醯 基白三烯素之抑制之藥物濃度，可藉由％抑制對1〇g藥物濃 度之非線性回歸（GraphPad prism)計算而得。 實例13 :人類白血球抑制檢測 116131 -287- 200804277 人類白血球抑制檢測之之非限制性實例係如下述·· 將血液自同意人類志願者抽出至肝燐脂化管件中，並添 加等體積之3%葡聚醣、0.9%鹽水。於紅血球沉降後，進行 其餘紅血球之低滲性溶胞作用，並使白血球在1〇〇〇印㈤下沉 降。使丸粒於1·25 X 1〇5個細胞/毫升下再懸浮，並分成數液 份至含有2.5微升20% DMSO (媒劑）或2.5微升2〇% DMS〇中之 藥物之井中。將試樣在37t：下培養5分鐘，並添加2微升鈣 離子载體A23817 (就在檢測之前，將5〇 mM DMS〇儲備液於 Hanks平衡鹽溶液（Invitr〇gen)中稀釋至125 mM)，將溶液混合， 並在37°C下培養30分鐘。使試樣於々它下，在…㈧印瓜（〜2〇〇χ 克）下離心ίο分鐘，移除血漿，並使用ELISA (檢測設計）檢 測1 · 4稀釋液之LTB4濃度。達成媒劑LTB4之5〇%抑制之藥物 濃度（IQo)，係藉由％抑制對1〇g藥物濃度之非線性回歸 (GmphPad Prism)測定。在表丨_5中所呈現之化合物係以此項檢 測具有1 nM至5 //M之檢測值。 實例14 ··大白鼠枝氣管與肺胞灌洗程序 大白鼠枝氣管與肺胞灌洗檢測之非限制性實例係如下 述： 利用大白鼠離子載體肺臟灌洗模式測定白三烯素生物合 成抑制劑在標的組織中對呼吸道療法之功效。在肺臟灌洗 鈿2至24小日守，對雄性史泊格多利大白鼠（體 重200-300克）以經口方式投予化合物（3毫升/公斤，在〇·5%甲 基纖維素媒劑中）。於化合物投藥後，在適當時間下，將大 白鼠置於密封膠質玻璃室内，並曝露至c〇2，歷經丨_2分鐘 116131 -288 - 200804277 期間，或直到呼吸停止。然後將其移除，並經由心臟穿刺 採取血液。進行頸脫位，以確保大白鼠不會從c〇2恢復。接 著將被實驗者放置在仰臥位置，使氣管藉由鈍器解剖外 露，並將含有20微克/毫升A23187之冰冷磷酸鹽緩衝之鹽水 溶液（具有7% DMS0之_之7毫升大丸劑，使用裝有汾號 ’十大頭之10笔升注射器滴注。於3分鐘期間後，抽取流 體，與相等樣份之冰冷甲醇混合，並於代下，在聊〇 χ 克:’離心1〇分鐘。在上層清液令之吨與半胱胺酿基白 二烯素濃度係藉由EIA測定。達成肺臟LTB4與半胱胺酿基白 三烯素之5〇%抑制之藥物濃度’可藉由％抑制對1〇g藥物濃 度之非線性回歸（GraphPad Prism)計算而得。 實例15:醫藥組合物 實例15a :非經腸組合物 衣備適σ藉庄射投藥之非經腸醫藥組合物，使1⑻毫克 ^何式⑷、式⑻、式⑹、式⑼、式 性鹽，溶於DMS0中，然後與1〇毫升〇·9%無菌鹽水混 :將犯合物併入適合藉注射投藥之劑量單位形式中。 實例l5b ·•口服組合物 两衣備供口服傳輸之醫藥組合物，將綱毫克任何式 J 式（C)式（D)、式（F)或式（H)化合物與75〇毫克 Γ ^、。將混合物併人π服劑量單位中，譬如硬明膠朦 展/、係適用於口服投藥。 實例广：舌下(硬質錠劑)組合物 為衣傷i'面頰傳輸之醫藥組合物，譬如硬質鍵劑，將_ 116131 200804277 毫克任何式⑷、式⑻、式（〇、式（D)、式（F)或式⑻化合 物與420毫克粉末狀糖混合，其係_毫升淡玉米糖浆、μ 毫升蒸餾水及0.42毫升薄荷萃液混合。將混合物溫和地摻 合，亚倒入模具中，以形成適用於面頰投藥之錠劑。 實例15d :吸入組合物 為製備供吸入傳輸之醫藥組合物，將20毫克任何式、 f⑻、式(C)、式⑼、式(F)或式⑻化合物與5()毫克^水轉 檬：及100毫升〇.9%氯化鈉溶液混合。將混合物併入吸入傳 輸早兀中，譬如霧化罐，其係適用於吸入投藥。 實例15e ··直腸凝膠組合物 為製備供直腸傳輸之醫藥組合4勿，將1〇〇毫克任何式 ㈧、式⑻、式（〇、式（D)、式(F)或式⑻化合物與25克甲 基纖維素（15GGmPa)、则毫克龍基苯甲酸甲_、5克甘油 及1〇〇毫升純水混合。然後’將所形成之凝膠混合物併入直 腸傳輸單it中，譬如注射器，其係適用於直腸投藥。 實例15f :局部凝膠組合物 為製備醫藥局部凝膠組合物，將應毫克任何式⑷、式 ⑻、式⑹、式(D)、式⑺或式(H)化合物與1·75克羥丙基纖 維素、心升丙二醇、10毫升肉豆謹酸異丙醋及100毫升經 、、屯化之酉予USP此口。然後，將所形成之凝膠混合物併入容 為中g如官件，其係適用於局部投藥。 實例l5g :眼用溶液組合物 為製備醫藥眼用溶液組合物，將100毫克任何式（A)、式 (B)式（C)式（〇)、式⑺或式⑻化合物與刚毫升純水中 116131 -290- 200804277 之〇·9克NaCl混合，並使用0.2微米濾器過濾。然後，將所形 成之等張溶液併入眼用傳輸單元中，譬如眼藥水容器，其 係適用於眼部投藥。 本文中所述之實例與具體實施例係僅供說明目的用，而 對熟諳此藝者由然心生之各種修正或改變，係欲被包含在 本申請案及隨文所附請求項範圍之精神與條款内，所有於 本文中引用之刊物、專利及專利申請案，均據此針對所有 目的併於本文供參考。 【圖式簡單說明】 圖1呈現關於合成本文中所述化合物之說明性圖式。 圖2呈現關於合成本文中所述化合物之說明性圖式。 圖3呈現關於合成本文中所述化合物之說明性圖式。 圖4呈現關於合成本文中所述化合物之說明性圖式。 圖5呈現關於合成本文中所述化合物之說明性圖式。 圖6呈現關於合成本文中所述化合物之說明性圖式。 圖7呈現關於合成本文中所述化合物之說明性圖式。 圖8呈現本文中所述化合物之說明例。 圖9呈現本文中所述化合物之說明例。 圖10呈現本文中所述化合物之說明例。 圖11呈現本文中所述化合物之說明例。 圖12呈現使用本文中所述化合物與方法以治療病患之說 明性綱要。 圖13呈現使用本文中所述化合物與方法以治療病患之說 明性綱要。 116131 -291 - 200804277 圖14呈現使用本文中所述化合物與方法以治療病患之說 明性綱要。 116131 292-

Claims (1)

  1. 200804277 十、申請專利範圍： 1· 一種具有式（A)結構之化合物··
    Z係選自吼⑽队以、[C(R2)2]nC(Ri)2〇 、 、[c(R1)2]n0[c(R2)2]n，其中各心係 獨立為Η、CF3或視情況經取代之低碳烷基，且在相 同碳上之兩個R!可接合而形成羰基（=〇);及各&係獨 立為Η、OH、OMe、CF3或視情況經取代之低碳烷基， 且在相同碳上之兩個&可接合而形成羰基（=〇); 111為 0, 1或2 ;各η係獨立為〇,丨，2或3 ; Υ為Η、-LH經取代或未經取代之烷基）、_Li_(經取代或 未經取代之烯基）、_Li _(經取代或未經取代之炔基）、 -LH經取代或未經取代之環烷基）、_Li_(經取代或未 經取代之雜芳基）、_[^ _(經取代或未經取代之芳基）； 其中Li為一個鍵結、經取代或未經取代之燒基、經 取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔 基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經 取代之環烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經 取代或未經取代之雜烯基、經取代或未經取代之 雜炔基或經取代或未經取代之芳基； 其中各取代基為（LsRs)j，其中各Ls係獨立選自一個鍵 116131 200804277 結、-Ο-、-C(=0)-、-S-、-S(=0)、-S(=0)2-、-Nhc(O)-、 -C(〇)NH-、S(=〇)2NH-、-NHS(=0)2、-〇C(〇)NH_、 -NHC(0)0-、-〇C(〇)〇、-NHC(0)NH-、-c(〇)〇、 -OC(O)-、Ci-Cy完基、C2-C6 烯基、氟烧基、 雜芳基、芳基或雜脂環族基團；且各心係獨立選 自 Η、鹵素、-N(R4)2、-CN、-N02、N3、-S(=〇)2NH2、 低石反纟元基、低碳環烧基、-q -C6氟烧基、雜芳基或 雜烷基；其中j為〇, 1，2, 3或4 ; 各R4係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烧基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或；基； 或兩個&基團可一起形成6_，7_或8_員雜環； 心為Η、Ly(經取代或未經取代之烷基）、^(經取代或 未、、二取代之環烧基）、L2 -(經取代或未經取代之稀 基）、L^(經取代或未經取代之環烯基）、L^(經取代 或未經取代之雜脂環族基團）、L2_(經取代或未經取 代之雜芳基）或(經取代或未經取代之芳基），其中 h 為一個鍵結、〇、s、-S(=〇)、_s(=〇)2、c⑼、_CH(C)ii)、 -(經取代或未經取代之Ci-Q烷基）或_(經取代或未經 取代之c2-c6烯基）； 心係選自 (a) L3 -X-L4 -G2，其中， L3為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取 代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之 烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未 116131 -2 - 200804277 經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、 經取代或未經取代之雜脂環族基團； X 為-NR9C(〇)、-C(0)NR9、-S(=0)2NR9-、-NR9S(=〇)2、 _0C(0)NR9_、-NR9C(0)0_、-CH=NO_、-ONCH-、 -NR9C(0)NR9-、雜芳基、芳 *、-NR9C(=NR1())NR9-x -NR.9 C(—NRj q )- λ -C(~NRi q )NR9 - x -OC(=NRj q )-或-C(=NR10)O-; L4為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取 代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取 代或未經取代之炔基； G2 為 Η、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、-OR9、 -C(=0)CF3 、CN、N(R9)2、-n(r9)c(o)r9、’ -C(=NRi 〇 )N(R9 )2 、 -NR9 C(=NR! 〇 )N(R9 )2 、 -NR9C(=CR10)N(R9)2 > -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 > -C(0)NR9 C(=CR! 0 )N(R9 )2、-co2r9、-c(o)r9、 -CON(R9)2、-SR8、-S(=0)R8、-S(=0)2R8、-L5-(經取 代或未經取代之烷基）、-L5 -(經取代或未經取代 之烯基）、丄5-(經取代或未經取代之雜芳基）或 -L5-(經取代或未經取代之芳基），其中L5為 -0C(0)0-、-NHC(0)NH_、_NHC(0)0、_0(0)CNH-、 -NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O); 或G2為W-G5，其中w為經取代或未經取代之芳 基、經取代或未經取代之雜脂環族基團或經取 代或未經取代之雜芳基，且G5為Η、 116131 200804277 -NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、OH、-OR8、-c(=o)cf3、 _CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、 -NR9C(=NR10)N(R9)2 、 -NR9C(=CR10)N(R9)2 、 -C(0)NR9 C(=NR! o )N(R9 )2 ^ -C(0)NR9 C(=CR! o )N(R9 )2 ^ -co2r9、-c(o)r9、-con(r9)2、-sr8、-s(=o)r84 -s(=o)2r8 ; 各R8係獨立選自經取代或未經取代之低碳烷基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄 基； 各R9係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷 基、經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或 苄基；或兩個R9基團可一起形成5-，6-，7-或8-員 雜環；或R8與R9可一起形成5-，6-，7-或8-員雜 環，及 各111()係獨立選自 Η、-S(=0)2R8、-S(=0)2NH2_C(0)R8、 -CN、-N02、雜芳基或雜烷基； 或（b) L3 -X-L4 -G4 ’ 其中， L3為一個鍵結、經取代或未經取代之烧基、經取 代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之 烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未 :經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、 經取代或未經取代之雜脂環族基團； X 為一個鍵結、0、-C(=0)、-CR9(OR9)、S、-s(=o)、 -S(=0)2、-NR9、视9。(〇)、-c(o)nr9、_oc(o)nr9·、 -4- 116131 -NR9C(〇)〇、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(〇)NR9-、 雜芳基、芳基、-nr9c(=nr1())nr9-、-nr9c(=nr10)-、-C(二NT^ 〇 )NR9 -、〇)-或-CpNRi 〇 )0_ ; L4為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取 代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之 烯基、經取代或未經取代之炔基； G4 為-C(=NR10)N(R9)2 、 -NR9C(=NR10)N(R9)2 、 -NR9C(=CR1())N(R9)2、-l5-(經取代或未經取代之 烷基）、-L5-(經取代或未經取代之烯基）、-L5-(經 取代或未經取代之雜芳基）或-l5-(經取代或未 經取代之芳基），其中L5為-NHC(0)0-、 -0(0)CNH-、-(O)CO-或-OC(O); 或G4為-L5-(經取代或未經取代之烯基）、-L5-(經取 代或未經取代之雜芳基）或-L5-(經取代或未經 取代之芳基），其中L5為-NHC(0)0、-0(0)CNH-、 -NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O); 或G4為W-G5，其中w為經取代或未經取代之芳 基、經取代或未經取代之雜脂環族基團或經取 代或未經取代之雜芳基，且G5為Η、鹵素、 -NHS(二0)2R8、S(=0)2N(R9)2、OH、-0R8、-C(=0)CF3、 -CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、 -NR9C(=NR10)N(R9)2 、 -NR9C(=CR10)N(R9)2 、 -C(0)NR9 C(=NR! 0 )N(R9 )2 > -C(0)NR9 C(=CR! o )N(R9 )2' -co2r9、-c(o)r9、-con(r9)2、-sr8、-s(=o)r84 80427' -S(K))2R8，其條件是G4不為四唑； 各汉8係獨立選自經取代或未經取代之低碳烷基、 經取代或未經取代之低碳環烧基、經取代或未 經取代之苯基或經取代或未經取代之芊基； 各R9係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷 基、經取代或未經取代之低碳環烷基、經取代 或未經取代之苯基或經取代或未經取代之苄 基；或兩個R9基團可一起形成5-，6-，7-或8-員雜 環；或118與汉9可一起形成5_，6-，7-或8-員雜環， 及 各 Ri 〇 係獨立選自 Η、-S(=0)2R8、-s(=o)2nh2-c(o)r8、 -CN、-N02、雜芳基或雜烷基； 汉5為Η、鹵素、經取代或未經取代之Ci -q烷基、經取代 或未經取代之O-q-Q烷基； Rii 為 L7-L1(rG6 ;其中 L7 為一個鍵結、-〇、_S、-S(=〇)、-S(=〇)2、-NH、-c(〇)、 、-NHC(O)、（經取代或未經取代之Cl_c$ 基）或（經取代或未經取代之c2-c6烯基）； Lio為一個鍵結、（經取代或未經取代之烷基）、（經取 代或未經取代之環烷基）、（經取代或未經取代之 環烯基）、（經取代或未經取代之雜芳基）、（經取代 或未經取代之芳基）或（經取代或未經取代之雜脂 環族基團），且 G6 為 Η、CN、SCN、N3、N02、鹵素、〇R9、-C(0)NHR9、 116131 -6 - 200804277 -nhc(o)r9、-c(=o)cf3、-c〇=o)r9、-SR8、-s(=o)r8、 -s(=o)2r8、N(R9)2、-NHS(=0)2R8、-S(=0)2N(R9)2、 -C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、 -NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2 ; R12為H、（經取代或未經取代之^-仏烷基）、（經取代或 未經取代之c3-c6環烷基）； 或其活性新陳代謝產物，或溶劑合物，或藥學上可接受之 鹽，或藥學上可接受之前體藥物。 2·如請求項1之化合物，其中z為[CXRALQRAO。 3. 如請求項1之化合物，其中Y為-L!-(經取代或未經取代之芳 基）或-Li -(經取代或未經取代之雜芳基）。 4. 如請求項3之化合物，其中為一個鍵結或經取代或未經 取代之烷基。 5. 如請求項1之化合物，其中化為Η、L2-(經取代或未經取代 之烷基）、L2-(經取代或未經取代之芳基）或L2-(經取代或未 經取代之環烷基），其中L2為一個鍵結、Ο、S、-S(〇)2、' -CH(OH)或（經取代或未經取代之(^-(36烷基）。 6. 如請求項5之化合物，其中R12為Η。 7. 如請求項6之化合物，其中R7為L3-X-L4-G2，其中’ L3為經取代或未經取代之烷基； X 為-NR9C(〇)、-C(0)NR9、-S(=0)2NR9-、孤98(=0)2、 -oc(o)nh9_、-NR9C(〇)〇、-nr9c(〇)nr9_、雜芳基、芳基、 -C(=NRi 〇 )NR9 _、_〇C(=NRi 〇)-或-C(=NRi 〇 )0-， L4為經取代或未經取代之烷基； 116131 200804277 G2 為 Η、-OR9、-C(=0)CF3、-CN、-N(R9)2、-Ν(Κ9)(：(0)ί19、-C02R9、 -C(0)R9、-CON(R9 )2、-L5 -(經取代或未經取代之纟完基）、 -L5-(經取代或未經取代之雜芳基）或-L5-(經取代或未經 取代之芳基），其中L5為-0C(0)0-、-NHC(0)NH-、 -NHC(0)0、-0(0)CNH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或 -OC(O)； 或G2為W-G5，其中w為經取代或未經取代之芳基、經取代 或未經取代之雜脂環族基團或經取代或未經取代之雜 芳基，且 G5 為 Η、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、OH、-OR8、 -C(=0)CF3、-CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、 -NR9 C(=NR! 0 )N(R9 )2 ^ -NR9 C(=CR! 0 )N(R9 )2 > -C(0)NR9 C(=NR! 0) N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2 > -C02R9 > -C(0)R9 > -CON(R9)2、-SR8、-S(=0)R8*-S(=0)2R8。 8. 如請求項7之化合物，其中X為-NR9C(0)、-C(0)NR9、 -0C(0)NR9-、-NR9C(〇)〇-、-NR9C(0)NR9-、雜芳基或芳基。 9. 如請求項8之化合物，其中02為Η、-OR9、-C(=0)CF3、-CN、 -n(r9)2、-n(r9)c(o)r9、-co2r9、-c(o)r9 或-CON(R9)2。 10. 如請求項6之化合物，其中R7為L3 -X-L4_G4，其中， L3為經取代或未經取代之烷基； X 為一個鍵結、〇、-C(=0)、-CR9(OR9)、s、-s(=o)、-s(=o)2、 -nr9、-nr9c(o)、-c(o)nr9、-s(=o)2nr9-、-NR9S(=0)2、 -oc(o)nr9-、-nr9c(o)o-、-nr9c(o)nr9-、雜芳基、芳基； L4為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經 取代之環烷基； 116131 200804277 G4為-L5-(經取代或未經取代之烷基）、-L5-(經取代或未經取 代之雜芳基）或-l5-(經取代或未經取代之芳基），其中l5 為-NHC(0)a、-0(0)CNH-、-(0)C〇-或-〇C(0); 或G4為-L5-(經取代或未經取代之烯基）、-L5-(經取代或未經 取代之雜芳基）或-L5-(經取代或未經取代之芳基），其中 L5 為-NHC(0)0、-0(0)CNH-、-NHC(O)、-C(〇)NH、-C(0)0 或-OC(O); 或G4為W-G5，其中w為經取代或未經取代之芳基、經取代 或未經取代之雜脂環族基團或經取代或未經取代之雜 芳基，且G5為H、鹵素、四唑基、-NHS(=0)2R8、 S(=0)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=0)CF3、-CN、N(R9)2、 -N(R9)C(0)R9、-C02R9、-C(0)R9、-CON(R9)2。 11·如請求項10之化合物，其中： X為一個鍵結、〇、-c(=o)、_cr9(〇r9)、-nr9、-nr9c(〇）、 -C(0)NR9、-0C(0)NR9-、-NR9C(0)0-、-NR9C(0)NR9-、雜芳 基、芳基。 12. 如請求項11之化合物，其中·· G4為W-G5，其中W為經取代或未經取代之芳基、經取代或 未經取代之雜脂環族基團或經取代或未經取代之雜芳 基，且 G5 為 Η、OH、-OR8、-C(=0)CF3、-CN、N(R9)2、 -N(R9)C(0)R9、-C02R9、-C(0)R9 或-CON(R9)2。 13. 如請求項1之化合物，其中： L7 為一個鍵結、-0、-C(O)、-C(0)NH、-NHC(O)、（經取代或 未經取代之Ci -c6烷基）； 116131 -9- 200804277 Li 〇為一個鍵結、（經取代或未經取代之烧基）、（經取代或 未經取代之環烷基）、（經取代或未經取代之雜芳基）、（經 取代或未經取代之芳基）；及 G6 為 Η、CN、SCN、N3、N02、鹵素、〇R9、-NR9C(0)、 -C(0)NR9-C(=0)CF3、-c(=o)r9、-SR8、-S(=0)R8、-S(=0)2R8、 N(R9)2、四唑基、-NHS(=0)2R8、-S(=〇)2N(R9)2。 14·如請求項13之化合物，其中： l7為一個鍵結；且 Li 〇為（經取代或未經取代之芳基）。 I5·如請求項Μ之化合物，其中仏為^!、CN、SCN、叫、N〇2、 鹵素、OR9、视9 C(o)、-c(0)概9、-C(=〇)CF3、<(=〇识9 或 16·如請求項k化合物，其中式⑷化合物為5_脂氧合酶_活化 蛋白（FLAP)之抑制劑。 17. 如請求項16之化合物，其中抑制劑係對μ具選擇性。 18. 划睛求項16之化合物，其中抑制劑在驗結 50mM之ic5〇。 ，、兩低於 19·-種醫藥組合物，其包含有效量之 藥學上可接受之骑形劑。 欠員1之化合物與 20.:種在哺乳動物中治療發炎之方法，其包括 乳動物投予、;Λ瘃μ ^有而要之哺 21-種^ 有效量之如請求項1之化合物。 .在哺乳動物中治療呼吸道疾病之方 要之哺乳動物投予治療上有效量之 ^括對有需 22·—種在哺乳動 月衣項1之化合物。 南礼動物中治療心血管疾病之方 要之哺乳動物投 ”包括對有需 °療上有〜如請求们之化合物。 116131 -10- 200804277 23_ —種具有式（B)結構之化合物：
    其中， Z 係選自 )2 [C(R2 )2 ]n、[C(R2 )2 ]n )20、OC^ )2 [C(R2 )2 ]n 、[CXRJAOIARAh、[C^WnOI^RJA，其中各 & ' 係獨立為Η、CF3或視情況經取代之低碳烷基，且在 相同碳上之兩個Ri可接合而形成羰基（=0);及各R2 係獨立為Η、OH、OMe、CF3或視情況經取代之低碳 烷基，且在相同碳上之兩個R2可接合而形成羰基 0=0) ; m為0, 1或2 ;各η係獨立為0, 1，2或3 ; Υ為 Η、-C02H、四唑基、-NHS(-0)2R3b、S(=0)2N(R4)2、 OH、-OR^b、-C(=0)(Ci-C5 氣烧基）、_C(0)NHS(=0)2R3b、 -S(=0)2NHC(0)R4、CN 、N(R4)2、-N(R4)C(0)R4、 -C(=NR3 )N(R4 )2、-NR4 C(=NR3 )N(R4 )2、-NR4 C(=CR3 )N(R4 )2、 -C(0)NR4 C(=NR3 )N(R4 )2 > -C(0)NR4 C(=CR3 )N(R4 )2 ^ -co2 r3 b 、-C(0)R4、_CON(R4)2、-SR^b、_S(=0)R3b、，S(=0)2R3b、 -Li -(經取代或未經取代之烷基）、-Li -(經取代或未經 取代之烯基）、-Li -(經取代或未經取代之炔基）、 -(經取代或未經取代之環烷基）、-1^ -(經取代或未 經取代之雜芳基）、-(經取代或未經取代之芳基）； 其中L!為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經 取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔 -11 - 116131 200804277 基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經 取代之環烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經 取代或未經取代之雜烯基、經取代或未經取代之 雜炔基或經取代或未經取代之芳基； 其中各取代基為（LsRs)j，其中各ls係獨立選自一個鍵 結、-0-、-c(=0)-、-S-、_S(=0)-、-s(=0)2-、-NHC(O)-、 _C(0)NH_、s(=0)2NH，、-NhS(=0)2、_〇c⑼丽… -NHC(0)0- , -0C(0)0- ^ -NHC(0)NH- > -C(0)0- > -OC(O)-、Ci-C6烷基、c2-c6烯基、-CrQ 氟烷基、 雜芳基、芳基或雜脂環族基團；且各&係獨立選 自 Η、鹵素、-N(R4)2、-CN、-N02、N3、-S(=〇)2NH2、 低碳烷基、低碳環烷基、_cl-C6氟烷基、雜芳基或 雜烷基；其中j為〇, 1，2, 3或4 ; 各 r3 係獨立選自 Η、-s(=o)2R8、_s(=c〇2nh2-cx〇)r8、 -CN、-N02、雜芳基或雜烷基； 各& b係獨立選自經取代或未經取代之低碳烧基、經 取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或节基； 各％係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基； 或兩個R4基團可一起形成、6-，7-或8-員雜環；或 R3 b與R4可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環； h為Η、L2·(經取代或未經取代之烷基）、L2-(經取代或 未經取代之環烷基）、Ly(經取代或未經取代之烯 基）、L2_(經取代或未經取代之環烯基）、L^(經取代 116131 • 12 - 200804277 或未經取代之雜脂環族基團）、l2-(經取代或未經取 代之雜芳基）或l2 -(經取代或未經取代之芳基），其中 L2 為一個鍵結、0、s、-S(=0)、-S(=0)2、C(O)、-CH(OH)、 -(經取代或未經取代之Cl-C6烷基）或-(經取代或未經 取代之c2-c6烯基）； h為Η、未經取代之烷基或被取代基取代之烷基，取代 基選自OH、q -C6烷氧基、C(0)0H及¢:(0)0((^ -C6烷基） 之中； 為Η、i素、經取代或未經取代之Cl _c6烷基、經取代 或未經取代之aq-Q烷基； i為Η、（經取代或未經取代之烷基）或（經取代或未經 取代之環烷基）； R12為 Η 或 L^X-LfGi，其中， L3為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取 代或未經取代之環烧基、經取代或未經取代之 烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未 經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、 經取代或未經取代之雜脂環族基團； X 為一個鍵結、Ο、-C(=0)、-CR9(〇R9)、s、-S(=0)、 -s(=o)2、-NR9、-NR9C(0)、-c(o)nr9、-S(=0)2NR9-、 -NR9S(=0)2、-OC(0)NR9-、-NR9C(0)0·、-CH=N0-、 -ON=CH_、-NR9C(0)NR9-、-NR9C(=NR10)NR9-、 -NR9C(=NR10)-、_C(=NR10)NR9-、-〇c(=NR10)-或 -C(=NRi 〇 )0-; Π6131 -13- 200804277 L4為一個鍵結、經取代或未經取代之烧基、經取 代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之 烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未 經取代之雜脂環族基團； Gi 為 Η、四唑基、鹵素、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、 -OR9 、 -C(=0)CF3 、 -c(o)nhs(=o)2r8 、 -SH))2NHC(0)R9、-CN、-N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、 -C(=NR10)N(R9)2 、 -NR9C(=NR10)N(R9)2 、 -NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、 -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-C02R9、-c(o)r9、 -CON(R9)2、-SR8、-S(=0)R8、-S(=0)2R8、-L5-(經取 代或未經取代之烷基）、-l5 -(經取代或未經取代 之環烷基）、七5-(經取代或未經取代之烯基）， 其中 L5 為-0C(0)0-、-NHC(0)NH-、-NHC(0)0、 -0(0)CNH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或 _0C(0); 各r8係獨立選自經取代或未經取代之低碳烷基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、經取代或未 經取代之苯基或經取代或未經取代之苄基； 各R9係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷 基、經取代或未經取代之低碳環烷基、經取代 或未經取代之苯基或經取代或未經取代之芊 基；或兩個R9基團可一起形成5-，6-，7-或8-員雜 環；或Rg與R9可一起形成5-，6·，7-或8-貝雜ί哀， 及 116131 -14- 200804277 各 Ri 〇 係獨立選自 Η、-s(=o)2r8、-s(=〇)2nh2 -c(o)R8、 -CN、-N02、雜芳基或雜烷基； 或其活性新陳代謝產物，或溶劑合物，或藥學上可接受之 鹽’或藥學上可接受之前體藥物。 24·如請求項23之化合物，其中： Z 為 C(R1 )2 [C(R2 )2 ]n 或[C(R2 )2 ]n (:队)2 〇。 25.如晴求項24之化合物，其中： Y 為 Η、-C02H、四唑基、〇H、-〇R3b、-CN、-C02R3b、-C(0)R4、 -CON(R4)2、_(經取代或未經取代之烷基）、-Li _(經取代 或未經取代之雜芳基）、七厂(經取代或未經取代之芳 基）；且 Li為一個鍵結。 26·如請求項25之化合物，其中： Y為Η、-CN、-1^ -(經取代或未經取代之烷基）、-(經取代 或未經取代之雜芳基）或-(經取代或未經取代之芳 基）；且 b為一個鍵結。 27.如請求項26之化合物，其中： Y為Η、-CN、-1^ -(經取代或未經取代之烷基）或丄丨-(經取代 或未經取代之雜芳基）。 28·如請求項23之化合物，其中： Rg為Η、L2 -(經取代或未經取代之烧基）或L2 -(經取代或未經 取代之環烷基）、L2-(經取代或未經取代之芳基），其中 L2 為一個鍵結、Ο、S、-S(0)2、-C(O)、-CH(OH)或經取代 116131 -15- 200804277 或未經取代之烷基。 29·如請求項23之化合物，其中&丨為Η。 30. 如請求項29之化合物，其中R7為未經取代之烷基。 31. 如請求項30之化合物，其中： R12 為 ，其中； L3為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基或（經取代或 未經取代之芳基）； X 為一個鍵結、〇、-c(=o)、-cr9(or9)、s、-s(=o)、-S(=0)2、 -nr9、-nr9c(o)、-c(o)nr9、-s(=o)2nr9-、-nr9s(=o)2、 -0C(0)NR9- 、-NR9C(0)0- 、-CH=NO- 、-ON=CH-、 -NR9 C(0)NR9 - x -NR9 C^NRi q )NR9 - % -NR9 C^NRj q )- λ -C(=NRi 〇 )ΝΪ^9 _、_OC(=NRi 〇)-或-C(=NRi q )〇-，及 L4為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取代或未 經取代之環烷基。 32. 如請求項31之化合物，其中： X為一個鍵結、Ο、-C(=0)、-CR9(OR9)、_NR9、-NR9C(0)、 -c(o)nr9、-oc(o)nr9-、-NR9C(0)0-或-NR9C(0)NR9-。 33·如請求項32之化合物，其中： Gi 為 Η、鹵素、四唑基、-OR9、-C(=0)CF3、CN、N(R9)2、 -N(R9)C(0)R9、-C02R9、-C(0)R9 或·CON(R9)2。 34·如請求項33之化合物，其中： X 為一個鍵結、0、-c(=o)、-cr9(or9)、-nr9c(o)、-c(o)nr9、 -〇C(0)NR9-、-NR9C(0)0-或-皿9〇：0)魔9-;且 L4為一個鍵結或（經取代或未經取代之烧基）。 116131 -16- 200804277 35·如請求項34之化合物，其中： 各R9係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烧基、經取 代或未經取代之低碳環烷基。 36.如請求項29之化合物，其中： R7為被取代基取代之烷基，取代基選自OH、烷氧基、 C(0)0H 及 ¢:(0)0((^ -C6 烷基）之中。 37·如請求項36之化合物，其中： R12 為 ，其中， L3為一個鍵結、經取代或未經取代之芳基、經取代或未 經取代之雜脂環族基團； X 為一個鍵結、〇、-C(=0)、-CR9(OR9)、-nr9c(o)、 -C(0)NR9、-〇C(〇)NR9-或-鳳9。(〇)〇 ; L4為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取代或未 經取代之環烷基；及 Gi 為鹵素、-OR9、-c(=o)cf3 、-C(0)NHS(=0)2R8、 -s(=o)2nhc(o)r9、-CN、-N(R9)2、-n(r9)c(o)r9、-C02R9、 -C(0)R9、-CON(R9 )2、-L5 -(經取代或未經取代之烧基）、 -L5-(經取代或未經取代之烯基），其中1^5為-oc(o)o、 -NHC(0)NH-、-NHC(0)0、-0(0)CNH-、-NHC(O)、-C(0)NH、 -c(o)o 或-OC(O)。 38. 如請求項37之化合物，其中： L3為經取代或未經取代之芳基，或經取代或未經取代之雜 脂環族基團。 39. 如請求項23之化合物，其中式（B)化合物為5-脂氧合酶-活 116131 -17- 200804277 化蛋白（FLAP)之抑制劑。 I::;項39之化合物’其中抑制劑係對FLAP具選擇性。 :，9之化合物，其中抑制劑姐ΛΡ、结合中具有低於 50 mM之lc5〇。 巧鼠 42· —種醫藥組合物， 、3有放置之如請求項23之化合物與 杀予上了接雙之賦形劑。 :在哺礼動物中治療發炎之方法，其包括對有需要之哺 礼動物投予治療上有效量之如請求抑之化合物。 44.-種在哺乳動物中治療呼吸道疾病之方法，其包括對有需 要之甫礼動物投予治療上有效量之如請求項Μ之化合物。 種在f礼動物中治療心血管疾病之方法，其包括對有需 要之哺乳動物投予治療上有效量之如請求項23之化合物。 46· 一種具有式（H)結構之化合物：
    其中 Z係選自 c(Ri)2[c(R2)2]n、[c(R2)2]nc(Rl)2〇、oc(Rl)2聊 、[C^WnOfCXRWn、[C(Rl)2]n〇[C(R2)2]n，其中各& 係獨立為Η、CF3、或視情況經取代之低碳烷基，且 在相同碳上之兩個R!可接合而形成羰基（=〇);及各& 係獨立為Η、OH、〇Me、CF3或視情況經取代之低碳 烧基，且在相同碳上之兩個R2可接合而形成羰基 (=0) ; m為〇，1或2 ;各η係獨立為〇，1，2或3 ; 116131 -18- 200804277 Y 為-co2h、-CO顺2、-C(=0)N(R4b)2、c〇2R4b、偶 b、 -(：Η))(κ5 氟烧基）、_c(=N0H)R4b、c(=NOR3b)R4b、 丄厂(經取代或未經取代之烷基）、丄H經取代或未經 取代之烯基）、-Li -(經取代或未經取代之炔基）、 -1^-(經取代或未經取代之環烷基）、丄κ經取代或未 經取代之苯基）； 其中 Li 為-c(=0)、CR8〇H、CR8OMe、C(=NOH)、 C(-NOR4b) - C(=0)NH - C(=0)NR4b > -NHC(=0) λ NR4bC(=0)、S、S(=〇)、S(=0)2、-NHC(=0)NH 或 nr4 b C(=0)NR4 b ; 其中在Y或z上之各取代基為（LsRs)j，其中各、係獨 立選自一個鍵結、-NH、-0-、-C(=0)-、_s-、-s(=0)_、 -S(=0)2-、-NHC(O)-、-C(0)NH-、S(=0)2NH_、 NHS(=0)2、_〇C(〇)NH_、_NHq0)0_、-〇c(〇p_、 -NHC(0)NIl·、-C(0)0-、-〇C(〇)-、CpQ烷基、C2-C6 烯基、-Ci -c0氟烷基、苯基；且各Rs係獨立選自H、 鹵素、-N(R4)2、-CN、-N02、N3、-S(=〇)2NH2、>[氏碳 烧基、低碳環烧基、-C6氟烧基、雜芳基或雜烧 基；其中j為0, 1，2, 3或4 ; 各R3 b係獨立選自經取代或未經取代之低破烧基、經 取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或芊基； 各R4係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烧基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、經取代或未經 取代之苯基或經取代或未經取代之苄基； 116131 -19- 200804277 各R4b係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷 基、經取代或未經取代之低碳環烷基、經取代或 未經取代之苯基或經取代或未經取代之苄基； 為Η、L2 -(經取代或未經取代之烧基）、L2 -(經取代或 未經取代之環烷基）、L2-(經取代或未經取代之烯 基）、L2-(經取代或未經取代之環烯基）、L2-(經取代 或未經取代之雜脂環族基團）、L2-(經取代或未經取 代之雜芳基）或L2-(經取代或未經取代之芳基），其中 L2 為一個鍵結、〇、s、-S(=0)、-S(=0)2、C(O)、-CH(〇H)、 -(經取代或未經取代之Ci -c6烷基）或-(經取代或未經 取代之c2-c6烯基）； R7 為 L3 -X-L4 -Gi ’ 其中， l3為一個鍵結或經取代或未經取代之烷基； X 為一個鍵結、〇、-c(=o)、-CR9(OR9)、S、-s(=o)、 -S(=0)2、麗9、覆9。(0)、-c(o)nr9、-S(=0)2NR9-、 -NR9S(=0)2、-0C(0)NR9-、-NR9C(0)O、-CHNNO-、 -ON=CH-、-NR9C(0)NR9-、雜芳基、芳基、 -NR9 C(=NRi 〇 )NR9 - > -NR9 C(=NR! 〇)- > -C(=NR! 〇 )NR9 -、-OCbNI^ 〇)-或-。卜啊 〇 )0-; L4為一個鍵結或經取代或未經取代之烷基； G!為 Η、四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、-OR9、 -c(=o)cf3、-c(o)nhs(=o)2r8、-S(=0)2NHC(0)R9、 CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、 -NR9 C(=NR10)N(R9)2 、 -NR9 C(=CR10)N(R9)2 、 116131 -20- 2〇〇8〇4277 -C(0)NR9 C(=NR! 〇 )N(R9 )2 、 -C(0)NR9 C^CRi 〇 )N(R9 )2、-C〇2 R9、-C(〇)R9、 ，C〇N(R9)2、-SR8、-s(=o)r8、-S0=O)2R8、七5-(經取 代或未經取代之烧基）、-L5 -(經取代或未經取代 之烯基）、-L5-(經取代或未經取代之雜芳基）或 七5-(經取代或未經取代之芳基），其中l5為 -OC(0)0-、_NHC(0)NH_、-NHC(0)0、-0(0)CNH-、 -NHC(O)、-C(〇)NH、-C(0)0 或-OC(O); 各心係獨立選自經取代或未經取代之低碳烷基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、經取代或未 經取代之苯基或經取代或未經取代之苄基； 各R9係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烧 基、經取代或未經取代之低碳環烷基、經取代 或未經取代之苯基或經取代或未經取代之苄 基’或兩個R9基團可一起形成5-，6-，7-或8-員雜 環；或118與119可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環， 及 各 Ri 〇 係獨立選自 Η、-S(=0)2R8、-s(=o)2nh2-c(o)r8、 -CN、-N02、雜芳基或雜烷基； 汉5為Η、1¾素、經取代或未經取代之q _c6烧基、經取代 或未經取代之O-Ci-Q烷基； Rii 為 L7_Li〇-G6 ;其中 L7為一個鍵結、-〇、_s、-s(=o)、 -S(=0)2、-NH、-c(0)、-C(0)NH、-NHC(O)、（經取代或 未經取代之q -C6烧基）或（經取代或未經取代之c2 -C6 116131 -21 - 200804277 烯基）； 〇為一個鍵結、（經取代或未經取代之烧基）、（經取 代或未經取代之環烷基）、（經取代或未經取代之 環烯基）、（經取代或未經取代之雜芳基）、（經取代 或未經取代之芳基）或（經取代或未經取代之雜脂 環族基團）； G6 為 Η、CN、SCN、N3、N〇2、鹵素、0R9、_C(=0)CF3、 -c(=o)r9、-SR8、-s(=o)r8、-s(=o)2r8、N(R9)2、四唑 基、-nhs(=o)2r8、-S(=0)2N(R9)2、-C(0)NHS(=0)2R8、 -S(=0)2 NHC(0)R9 > -C(=NR! 〇 )N(R9 )2 ^ -NR9 C(=NR! 〇 )N(R9 )2 、-1^9(3(<：111()如(119)2、丄5-(經取代或未經取代之烷 基）、-L5-(經取代或未經取代之烯基）、-L5-(經取代 或未經取代之雜芳基）或-L5-(經取代或未經取代 之芳基），其中 L5 為-NHC(0)0、-NHC(0)NH-、 -〇C(0)0-、-0C(0)NH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O); 或G6為W-G7，其中w為（經取代或未經取代之環烷 基）、（經取代或未經取代之環烯基）、（經取代或未 經取代之芳基）、（經取代或未經取代之雜脂環族 基團）或（經取代或未經取代之雜芳基），且G7為 Η、鹵素、CN、N02、N3、CF3、OCF3、Ci-Q 烷基、 (：3-(：6環烷基、-Cj-Q氟烷基、四唑基、-NHS(=0)2R8、 S(=0)2N(R9)2 、 oh 、 -or8 、 -c(=o)cf3 、 -c(o)nhs(=o)2r8、-s(=o)2nhc(o)r9、CN、N(R9)2、 116131 -22- 200804277 -N(R9)C(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NRi〇)N(R9)2、 -NR9C(-CR10)N(R9)2 、 -C(0)NR9 C(=NR! o )N(R9 )2 、 -C(0)NR9 C(=CR! o )N(R9 )2 、-co2r9 、-c(o)r9 、 -CON(R9)2、-SR8、-S(=0)R8 或-S(=0)2R8、-L5-(經取代 或未經取代之烷基）、-l5-(經取代或未經取代之烯 基）、七5-(經取代或未經取代之雜烷基）、-L5-(經取 代或未經取代之雜芳基）、-l5-(經取代或未經取代 之雜脂環族基團）或-l5-(經取代或未經取代之芳 基），其中 L5 為一個鍵結、-0-、C(=0)、S、s(=o)、 S(=0)2、-NH、-NHC(0)0、-NHC(0)NH-、-0C(0)0-、 -0C(0)NH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O); R12為H、（經取代或未經取代之(^-(36烷基）、（經取代或 未經取代之C3 -C6環烷基）； 或其活性新陳代謝產物，或溶劑合物，或藥學上可接受之 鹽，或藥學上可接受之前體藥物。 47·如請求項46之化合物，其中Z為[CXRALCd )20。 48. 如請求項47之化合物，其中： Y 為-C02H、-C〇NH2、-C(=0)N(R4b)2、C02R4b、-〇R3b、 -CtOXCi -C5 氟烷基）、-C(=NOH)R4 b、C(=NOR3 b )r4 b、-(經 取代或未經取代之烷基）、-Li -(經取代或未經取代之環 烷基）或-Li -(經取代或未經取代之苯基）。 49. 如請求項48之化合物，其中： Y 為-C02H、-CONH2、-C(=0)N(R4b)2、C02R4b、-0R3b、 -C(=NOH)R4b、C(=NOR3b)R4b、-L!-(經取代或未經取代之 116131 -23- 200804277 燒基）或七1 -(經取代或未經取代之苯基）。 5〇·如請求項49之化合物，其巾： R6為L2、(經取代或未經取代之烷基）或L2-(經取代或未經取 /U X 四 環燒基）、Ly (經取代或未經取代之芳基），其中l2 兔_ 固鍵結、〇、s、-s(0)2、-C(O)、-CH(OH)或經取代 或未經取代之烷基。 51·如明求項50之化合物，其中R12為H。 52. 如請求項51之化合物，其中： Rn為L7丄丨g-G6 ;且L7為一個鍵結。 53. 如請求項52之化合物，其中： G6為IG?，其中w為（經取代或未經取代之環烷基）、（經取 代或未經取代之芳基）、（經取代或未經取代之雜脂環族 基團）或（經取代或未經取代之雜芳基）。 54. 如請求項53之化合物，其中： G7為 Η、鹵素、CN、N〇2、％、％、ο%、Ci_c6烷基、 ◦3 _C6環烧基、-C6就烧基、四σ坐基、-〇H、_〇r8、 -CH))CF3、-CN、-co2r9、-C(0)R9 或-CON(R9)2。 55·如請求項52之化合物，其中： L10為一個鍵結、（經取代或未經取代之烷基）、（經取代或 未經取代之環烷基）、（經取代或未經取代之雜芳基）或 (經取代或未經取代之芳基）；且 G6 為 Η、CN、SCN、N3、N02、_ 素、0R9、-C(=〇)CF3、-C(=〇)R9、 四唑基或丄5 -(經取代或未經取代之烷基）。 56·如請求項46之化合物，其中l3為一個鍵結。 116131 -24- 200804277 57. 如請求項56之化合物，其中： L4為一個鍵結或經取代或未經取代之烷基； Gi 為 Η、四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、-OR9、-C(=0)CF3、 -C(〇)NHS(=0)2R8、-S(=〇)2NHC(0)R9、CN 、N(R9)2、 -N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、_NR9C(=NR10)N(R9)2、 -NR9C(=CR10)N(R9)2 、 -C(0)NR9 C(=NR! o )N(R9 )2 、 -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-C02R9 ' -C(0)R9 或-CON(R9)2。 58. 如請求項57之化合物，其中X為一個鍵結。 59. 如請求項58之化合物，其中： Gi 為 Η、四唾基、-OR9、-C(=0)CF3、-CN、-C〇2 R9、-C(0)R9 或-CON(R9)2。 60. 如請求項46之化合物，其中式（Η)化合物為5-脂氧合酶-活 化蛋白（FLAP)之抑制劑。 61. 如請求項60之化合物，其中抑制劑係對FLAP具選擇性。 62. 如請求項60之化合物，其中抑制劑在FLAP結合中具有低於 50 mM 之 IC5 〇 〇 63. —種醫藥組合物，其包含有效量之如請求項46之化合物與 藥學上可接受之賦形劑。 64. —種在哺乳動物中治療發炎之方法，其包括對有需要之哺 乳動物投予治療上有效量之如請求項46之化合物。 65. —種在哺乳動物中治療呼吸道疾病之方法，其包括對有需 要之哺乳動物投予治療上有效量之如請求項46之化合物。 66. —種在哺乳動物中治療心血管疾病之方法，其包括對有需 要之哺乳動物投予治療上有效量之如請求項46之化合物。 116131 -25- 200804277 67_ —種化合物，選自以下之中： 3-[3-第三-丁基硫基-5-胺曱醯基曱氧基+(4-氯-苄基）_1迅吲 哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物M); 3_[5_(⑻_2_第三叮氧羰 基胺基-2-苯基-乙氧基）-3-第三-丁基硫基-丨普氯-爷基）-iH-吲 哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物μ2); 3-[5-((；R)-2-第三-丁氧羰 基胺基-2-苯基-乙氧基）-3-第三-丁基硫基氯-爷基）-ΐΗ-θ丨 哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物1-3) ; 3_[5_((R)冬胺基冬苯基_ 乙氧基）各第三-丁基硫基小(4-氯-爷基）_1H_蚓哚_2_基]-2,2-二 曱基-丙酸（化合物1-4) ; 3-[5-(⑻-2-胺基-2-苯基-乙氧基）各第 三-丁基硫基-1-(4-氯-爷基）-1Η-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化 合物1-5) ; 3-[5-((R>2-乙醯胺基冬苯基-乙氧基>3-第三-丁基硫 基-1-(4-氯-芊基）-1Η-啕哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物 1-6) ; 3-[5-((S)-2-乙醯胺基-2-苯基-乙氧基）各第三·丁基硫基 -1-(4-氯-苄基）-1Η-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物1-7); 3-[5-[(3-第三-丁氧羰基胺基-丙基胺曱醯基>甲氧基]各第三-丁基硫基-1-(4-氣4基）-1Η-啕哚-2_基]-2,2-二甲基-丙酸（化合 物1-8) ; 3-[5-[(3-胺基-丙基胺甲醯基）-曱氧基]-3-第三-丁基硫 基-1-(4-氯-爷基）-1Η-嘀哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物1-9); 3-{3-第三-丁基硫基小(4-氯-苄基）-5-[2-(4-氟苯基）-2-酮基-乙氧 基]-1Η-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物1-10) ; 3-{3-第三-丁基硫基-1-(4-氣-爷基）-5-[2-(4-敦苯基）-2-經基-乙氧基]-1H-W 哚-2-基}_2,2_二甲基-丙酸（化合物Ml) ; 3-(3-第三-丁基硫基 -1-(4-鼠-卞基）-5_{2_(4-象苯基）-2-[(Z)-|^L亞胺基]-乙氧基}_1Η-ρ5丨 哚-2-基）-2,2-二甲基-丙酸（化合物M2) ; 3-(3-第三-丁基硫基 -26- 116131 200804277 -1 -(4-氣-芊基）-5_{2-(4-氟苯基）-2-[(Z>甲氧亞胺基]_乙氧基}_1Η_ 4丨嗓-2-基）-2,2-二甲基-丙酸（化合物1-13); 3-[3-第三-丁基硫基 -5-胺甲醯基甲氧基小…氯_爷基）-1Η，哚冬基]_2,2_二甲基_ 丙酉文乙Sg (化合物1-14) ; 3-[3-第三-丁基硫基小(4_氯_爷基）_5_ 氰基甲氧基-1H-H丨嗓-2-基]-2,2-二曱基-丙酸乙酯（化合物 1-15)，3-[5-(苄基胺甲驢基-甲氧基）_i_(4_溴-苄基）各第三-丁基 硫基-1H-4卜朵-2-基]-2,2_二甲基-丙酸乙酯（化合物Mg) ; 3_[3一 弟二-丁基硫基-5-魏基甲氧基-1-(4-p塞唾-2-基-爷基）-ΐΗ-β卜朵 -2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物μπ); 3_[3β三叮基硫基冬(2」 羥基-丙氧基）-1-(4-嘧唑-2-基-爷基)-1Η-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物1-18) ; 3-[3-第三-丁基硫基-5-胺甲隨基甲氧基 -1 -(4-ρ塞。坐-2-基-苄基）-1Η-Η丨哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物 1-19) ; 3-[3-第三-丁基硫基-5-(1-胺曱醯基小甲基-乙氧基）小(4_ 口塞唾-2-基-苄基）-1Η-Η丨嗓-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物 1_20) ; 3-[3_第三-丁基硫基-5-(1_羧基-1-甲基-乙氧基）小(4^塞嗤 -2-基今基）-1Η-Η卜朵-2-基]-2,2_二甲基-丙酸（化合物ui) ; 3-{3_ 弟二-丁基硫基-5-(2-曱氧基-丙氧基）-i-[4-(6-曱氧基-说。定各 基）-爷基]-lH-p?卜朵-2_基}-2,2_二甲基-丙酸（化合物U2) ; 3-{3_ 第三-丁基硫基-5-(2-經基·丙氧基）小[4-(6-甲氧基4比咬_3_基)-+基]-1Η-Θ卜朵_2-基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物1_23) ; 3-{3-第三 -丁基硫基-5-(2-經基-2-甲基-丙氧基）小[4-(6_曱氧基-p比咬_3_ 基）-爷基]-1H-W丨嗓-2-基}_2,2_二曱基-丙酸（化合物U4) ; 3-{3_ 第三-丁基硫基-5-(2-經基·3,3-二甲基-丁氧基）小[4_(6_曱氧基· 外匕°定-3-基）-苄基]-1Η-4丨嗓-2-基}-2,2-二曱基-丙酸（化合物 116131 27· 200804277 1- 25) ; 3-{3-第三-丁基硫基-5-[2-(4-氟苯基）-2-羥基-乙氧 基]小[4-(6-甲氧基-p比啶-3-基）-芊基;1-1H-蚓哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物1-26) ; 3-[3-第三-丁基硫基-5-胺甲醯基甲氧基 -l-(4-p塞唾-2-基-爷基）-lH-p?卜朵-2-基]-2,2-二曱基-丙酸乙酯（化 合物1-27) ; 2-[3-第三-丁基硫基小(4-氯-爷基）-2-(2-經基-2-曱基 -丙基）-1ΗΜ丨哚-5-基氧基]-乙醯胺（化合物2-1); 2-[3-第三-丁基 硫基-2-(2-經基-2-甲基-丙基）-l-p比α定-4-基曱基-1HW卜朵-5-基氧 基]-乙醯胺（化合物2-2) ; 2-[3-第三-丁基硫基小(4-氰基-字 基）-2-(2-羥基-2-甲基-丙基）-m-啕哚-5-基氧基]-乙醯胺（化合 物2-3) ; 2-[3-第三-丁基硫基-2-(2-羥基-2-曱基-丙基）小(4-埃-苄 基）-1Η-吲哚-5-基氧基]-乙醯胺（化合物2-4) ; 2-[3-第三-丁基硫 基小環丙基曱基-2-(2-羥基-2-曱基-丙基）-1Η-啕哚-5-基氧基]-乙醯胺（化合物2-5) ; 2-[3-第三-丁基硫基小(4-氯-爷基）-2-(2-羥基-2-甲基-丙基）-iH-啕哚-5-基氧基]-N，N-二乙基-乙醯胺 (化合物2-6) ; 2-[3-第三-丁基硫基-2-(2-羥基-2-甲基-丙基）小 外匕啶-4-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基]-N-(4-氟苯基）-乙醯胺（化合 物2-7) ’ 2-[3-弟二_丁基硫基小(4-氯_爷基）-2-(2-經基_2_曱基-丙 基嗓I基氧基]-Ν-(4-氯-爷基）-N-吡啶-3-基-乙醯胺（化 合物2-8) ; 2-[3-第三-丁基硫基_2_(2_羥基-2-甲基-丙基）小说啶 •4-基曱基-1Η-吲哚-5-基氧基]-Ν-環丙基-乙醯胺（化合物 2- 9) ; 2-[3-第三-丁基硫基4-(2-羥基-2-甲基·丙基）小(4-蛾-爷 基）-1Η-β嗓_5-基氧基]善(4-碘-节基）-乙醯胺（化合物2-1〇); 2-[3-苐二-丁基硫基-2-(2-羧基-2-甲基-丙基）-ΐ-(4-ρ比π定-3-基-爷 基丨嗓基氧基]-乙醯胺（化合物2-11) ; [3-第三-丁基硫 116131 -28- 200804277 基小(4-氯-爷基）-2-(2-羥基-2_甲基-丙基）哚-5_基氧基]_ 醋酸（化合物2-12) ; [3-第三-丁基硫基+(4—氯-爷基於(2_羥基 -2-曱基-丙基卜朵-5-基氧基]-醋酸乙酯（化合物2-13); 1- [3-第三-丁基硫基小(4-氯-苄基）-5·(2_羥基-2-甲基_丙氧 基）-1Ηβ丨嗓-2-基]-2-甲基-丙-2-醇（化合物2-14); 1-[3-第三-丁基 硫基+(4-氯-爷基）-5-(2_經基-丙氧基）_1Η•㈤哚-2-基]-2-甲基一 丙-2-醇（化合物2-15) ; 1-[3_第三-丁基硫基小(4-氯-爷基）冬(2-羥基-2-曱基-丙基）-ΐΗ-Η丨哚-5-基氧基]-丙-2-酮（化合物2-16); 3-[3-弟二-丁基硫基小(4-氣-爷基）_5_異丙基_ιη_ η卜朵_2_ 基]-Ν-(2-二甲胺基-乙基）-2,2-二甲基-丙醯胺（化合物3-1); 5-{2-|>第三-丁基硫基小(4-氯基七奎啉-2_基甲氧基>1Η- 丨噪-2-基]-1,1-二甲基-乙基}-[ι，3,4]号二唾-2-基胺（化合物 3-2) ; 3-[3-第三_ 丁基硫基小(4-氯-苄基）_5七奎啉_2_基甲氧 基）-1Η-吲哚-2-基]-2,2-二曱基_N-p塞唑-2-基-丙醯胺（化合物 3_3) ; N-{3-[3-第三-丁基硫基-1-(4-氯-宇基）-5-(喹啉-2-基甲氧 基）-1Η-θ卜朵-2-基]-2,2-二甲基-丙醯基}-甲醯胺（化合物3-4); 2- {3-第三·丁基硫基-1-(4-氯·苄基甲基-2-(5-甲基-[1，2,4扣咢 二唑-3-基）-丙基]-1H-蚓哚-5-基氧基曱基}-喹淋（化合物3-5); 3- [3-苐二-丁基硫基-1-(4-氯-爷基）-5-(p奎p林-2-基曱氧基）_1Η-ρ引 哚-2-基]-2,2-二甲基-N-吡啶-3-基-丙醯胺（化合物3-6) ; 3-[3-第 三-丁基硫基小(4-氯-爷基）-5-〇奎琳-2-基甲氧基）-lH-蚓哚-2-基]-2,2-二甲基-Ν-ρ比_ -2•基-丙驢胺（化合物3-7) ; 4-(2-異丁基 -3,5-二異丙基4丨哚-1-基曱基）_苯甲酸（化合物‘ο ; N-(2-羥基 -乙基）-4-(2-異丁基-3,5-二異丙基-叫嗓-1-基甲基）_苯甲驢胺 116131 -29- 200804277 (化合物4-2) ; N-(2-二曱胺基-乙基）-4-(2-異丁基-3,5-二異丙基-啕嗓-1-基曱基）-苯甲醯胺（化合物4-3) ; 4-[3-第三-丁基硫基 -2-(2,2-二曱基-丙基）-5-(吡啶冬基曱氧基）-⑼哚-1-基甲基]-苯 甲酸（化合物4-4) ; 4-[3-第三-丁基硫基-2-(2,2-二甲基-丙 基）-5-(吡啶-2-基甲氧基）-吲哚小基甲基]-苯甲酸甲酯（化合 物4-5) ; 4-[2-(2,2-二甲基_丙基）_5-(吡啶-2-基曱氧基）-峋哚小基 甲基]-苯甲酸（化合物4-6); 4-[3-第三-丁基硫基-2_(2,2-二曱基-丙基）-5-(吡啶-2-基甲氧基）-啕哚小基曱基]-N-(2-二曱胺基-乙 基）-苯甲醯胺（化合物4-7) ; 1-[3-第三-丁基硫基小曱基-5-(吡 疋-2-基曱氧基丨p朵-2-基]-2-甲基-丙-2·酉手（化合物5-1); M3-[3-第三-丁基硫基-2-(2-羥基-2-甲基-丙基）-5-(吡啶-2-基甲 氧基）-吲哚小基甲基]-一氮四圜小基}-乙酮（化合物5-2); 1-[3-第三-丁基硫基小環丙基甲基-5-(吡啶-2-基甲氧基哚 4基]-2-甲基-丙-2-醇（化合物5-3); 1-[3_第三-丁基硫基小環丁 基甲基-5-(吡啶-2-基甲氧基）-1Η-，哚-2-基]-2-甲基-丙-2-醇 (化合物5-4); 4-[3-第三-丁基硫基_2-(2_羥基-2-甲基-丙基）-5-(吡 啶-2-基甲氧基）-吲哚小基曱基]-N-環丙基-苯甲醯胺（化合物 M) ; 4-[3-第三-丁基硫基-2_(2_羥基甲基-丙基）-5-(吡啶-2-基 甲氧基）-吲哚-1-基甲基]-Ν-(2-羥基·乙基）-苯甲醯胺（化合物 5_6) ; 2·[3-第三-丁基硫基_2-(2_經基甲基·丙基）-5七比°定-2-基 甲氧基）_吲哚小基]-乙醯胺（化合物5-7)。 116131 -30 -
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