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TW200804276A - 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors - Google Patents

5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors Download PDF

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TW200804276A
TW200804276A TW095140880A TW95140880A TW200804276A TW 200804276 A TW200804276 A TW 200804276A TW 095140880 A TW095140880 A TW 095140880A TW 95140880 A TW95140880 A TW 95140880A TW 200804276 A TW200804276 A TW 200804276A
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TW
Taiwan
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substituted
compound
unsubstituted
group
propionic acid
Prior art date
Application number
TW095140880A
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English (en)
Inventor
John H Hutchinson
Petpiboon Peppi Prasit
Mark Moran
Jillian F Evans
Yiwei Li
Jasmine Eleanor Zunic
Mustapha Haddach
Nicholas Simon Stock
Original Assignee
Amira Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37546284&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW200804276(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Amira Pharmaceuticals Inc filed Critical Amira Pharmaceuticals Inc
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Description

200804276 九、發明說明： 相關申請案 本申請案係主張2005年11月4日提出申請之美國臨時申 請案號60/734,030，其標題為”5-脂氧合酶活化蛋白（FLAP)抑 制劑” ；2006年5月12曰提出申請之美國臨時申請案號 60/747,174，其標題為”5-脂氧合酶活化蛋白（FLAP)抑制劑π ; 及2006年8月23曰提出申請之美國臨時申請案號60/823,344， 其標題為π5-脂氧合酶活化蛋白（FLAP)抑制劑”之權益，其全 部均併於本文供參考。 【發明所屬之技術領域】 本文中所述者為化合物，製造此種化合物之方法，包含 此種化合物之醫藥組合物與藥劑，及使用此種化合物以治 療或預防與5-脂氧合酶活化蛋白（FLAP)活性有關聯疾病或 症狀之方法。 【先前技術】 蛋白質5-脂氧合酶活化蛋白（FLAP)係與白三烯素合成之 途徑有關聯。特定言之，5-脂氧合酶活化蛋白（FLAP)係負責 結合花生四烯酸，且將其轉移至5-脂氧合酶。參閱，例如 Abramovitz，M.等人，215 : 105-111 (1993)。5,月旨氧 合酶可接著催化花生四烯酸之兩步驟氧合作用與脫水作 用，將其轉化成中間化合物5-HPETE (5-氫過氧基二十四烯 酸），且於FLAP存在下，使5-HPETE轉化成白三烯素A4(LTA4)。 白三烯素為在白三烯素合成途徑中製自花生四烯酸之生 物化合物（Samuelsson 等人，220, 568-575, 1983 ; Cooper，細 116038 200804276 胞，分子途徑，第2版，Sinauer聯合公司，Sunderland (MA)，2000) 。其主要係藉由嗜伊紅細胞、嗜中性白血球、肥大細胞、 嗜鹼細胞、樹突細胞、巨噬細胞及單細胞合成。白三烯素 係與生物作用有關聯，僅舉例言之，係、包括平滑肌收縮作 用、白血球活化作用、細胞活素分泌、黏膜分泌及血管功 能0 【發明内容】 本文所提出者為方法、化合物、醫藥組合物及藥劑，用 於⑷診斷、預防或治療過敏性與非過敏性發炎，（b)控制與 發炎有關聯之跡象與徵候，及/或⑷控制增生或代謝病症。 此等病症可源自遺傳、醫源性、免疫學、感染、代謝、膳 瘤學、毒性及/或外傷性病因學。於一方面，本文中所述之 方法、化合物、醫藥組合物及藥劑係包含本文中所述之& 脂氧合酶活化蛋白（FLAP)抑制劑。 ；方面本文中所彳疋供者為式（E)化合物，其藥學上可 接受之鹽、藥學上可接受之N_氧化物、醫藥活性新陳代謝 產物、藥學上可接受之前體藥物及藥學上可接受之溶劑合 物，其會拮抗或抑制FLAP ’且可用以治療患有白三烯；： ^性症狀或疾病之病患，該症狀或疾病包括但不限於氣又 喘、慢性阻塞肺病、肺高血壓、組織間隙肺纖維變性、'鼻 炎、關節炎、過敏反應、牛皮癬、炎性腸疾病、成人呼： 困難徵候竊、心肌梗塞、動脈瘤、中風、癌症、内毒素休 克、增生病症及炎性症狀。 式⑹係如下： 116038 200804276
Z 為 OqR! )2 [C(R2 )2 ]n、[qR2 从或[C(R2 h ]n C(Ri )2 〇，其中各 心係獨立為H、CF3或視情況經取代之低碳烷基，且在 相同妷上之兩個心可接合而形成羰基;及各心係 獨立為Η、OH、OMe、CF3或視情況經取代之低碳烷 基，且在相同碳上之兩個化可接合而形成羰基（=〇); 各η係獨立為〇，1，2或3 ; Υ為-LH經取代或未經取代之雜脂環族基團），其條件是 當雜原子直接結合至Ζ時，雜脂環族基團為經取代； 其中q為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取 代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔 基、經取代或未經取代之雜環、經取代或未經取 代之壞烧基、經取代或未經取代之雜烷基、經取 代或未經取代之雜烯基或經取代或未經取代之雜 炔基； 其中各取代基為（LsRs)j，其中各Ls係獨立選自一個鍵 結、-Ο-、-C(=0)-、-s-、-s(=0)·、-s(〇)2-、-NHC(O)-、 -C(0)NH-、S(=0)2NH-、-顺s(=〇)2、_〇c(〇)NH-、 -NHC(0)0-、-〇C(0)0-、-NHC(0)NH_、_c(〇)〇-、-OC(O)-、
Ci-Q烷基、c2-C6烯基、氟烷基、雜芳基、芳 基或雜脂環族基團；且各I係獨立選自Η、_素、 116038 -8- 200804276 -1^4)2 ' H 、N3、-S(=0)2NH2、低碳烷基、 低石反環纟兀基、-C! -C；6氟烧基、雜芳基或雜烧基；其 中 j 為 0, 1，2, 3 或 4 ; 各R4係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或爷基； 或兩個R4基團可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環；
Re為Η、La-(經取代或未經取代之烷基）、l2-(經取代或未 經取代之環烧基）、L2 -(經取代或未經取代之烯基）、 L2-(經取代或未經取代之環烯基）、l2 -(經取代或未經 取代之雜脂環族基團）、L2 -(經取代或未經取代之雜芳 基）或L2 -(經取代或未經取代之芳基），其中l2為一個 鍵結、〇、S、-S(=〇)、-s(=0)2、c(0)、-CH(OH)、-(經 取代或未經取代之Ci -Q烷基）或-(經取代或未經取代 之c2-c6烯基）； R7 為 ，其中， L3為一個鍵結、經取代或未經取代之烧基、經取代 或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之稀 基、經取代或未經取代之快基、經取代或未經 取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經 取代或未經取代之雜脂環族基團； X 為一個鍵結、Ο、-C(=0)、-CR9 (OR9)、S、-S(=〇)、 -S(=0)2、-NR9、-NR9C(0)、-C(0)NR9、-S(=0)2NR9-、 -NR9S(=0)2、-〇C(0)NR9_、-NR9C(0)0-、-CH=NO-、 -ONCH-、-NR9C(0)NIV、雜芳基、芳基、 116038 -9- 200804276 -NR9 C(—NRj q )NR9 - % -NR9 C(=NR2 〇)~ λ -C(—NRj q )NR9 -、-OC(=NRi 〇 )_ 或-C^NRi 〇 )〇-， L4為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取代 或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯 基、經取代或未經取代之炔基；
Gi 為 Η、四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、-OR9、 -c(=o)cf3、-c(o)nhs(=o)2r8、-S(=0)2NHC(0)R9、 CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、 -NR9C(=NR10)N(R9)2 、 -NR9C(=CR10)N(R9)2 、 -c(o)nr9c(二nr10)n(r9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2 、-co2r9、-c(o)r9、-con(r9)2、-sr8、-s(=o)r8、 -S(=0)2R8、-L5-(經取代或未經取代之烷基）、 -L5-(經取代或未經取代之烯基）、-L5-(經取代或 未經取代之雜芳基）或-l5-(經取代或未經取代之 芳基），其中 L5 為-0C(0)0-、-NHC(0)NH-、-NHC(0)0 、-〇(0)CNH-、·NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-〇C(0); 或Gi為W-G5，其中W為經取代或未經取代之芳基、 經取代或未經取代之雜脂環族基團或經取代或 未經取代之雜芳基，且G5為Η、四唑基、 -NHS(二0)2R8、S(=0)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=0)CF3、 -c(o)nhs(=o)2r8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、 -N(R9 )C(0)R9 ^ -C^NRi 〇 )N(R9 )2 ^ -NR9 C(=NR! 〇 )N(R9 )2 、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、 -C(0)NR9 C(=CR! 0 )N(R9 )2、-co2r9、-c(o)r9、 116038 -10 - 200804276 -C〇N(R9)2、-SR8、-8(=0)118或-8(=0)2118 ; 各Rs係獨立選自經取代或未經取代之低碳烷基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或芊基； 各R9係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷 基、經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或 苄基；或兩個119基團可一起形成5-，6-，7-或8-員 雜環；或118與119可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環， 及 各 Rio係獨立選自 Η、-S(=0)2R8、-S(=0)2NH2-C(0)R8、 -CN、-N02、雜芳基或雜烷基； 為Η、商素、經取代或未經取代之〇1-(：6烷基、經取代 或未經取代之O-CrQ烷基；
Ri 1 為 0-G6 ;其中 L7 為一個鍵結、-〇、-S、-S(=0)、 -S(=〇)2、-NH、-C(O)、-C(0)NH、-NHC(O)、（經取代或 未經取代之Ci -C6烷基）或（經取代或未經取代之c2-c6 缔基）；
Li 〇為一個鍵結、（經取代或未經取代之烷基）、（經取 代或未經取代之環烷基）、（經取代或未經取代之環 烯基）、（經取代或未經取代之雜芳基）、（經取代或 未經取代之芳基）或（經取代或未經取代之雜脂環 族基團），且 G6 為 Η、CN、SCN、N3、N02、函素、〇R9、-C(=0)CF3、 -c(=o)R9、_sr8、-s(=o)r8、_s(=o)2r8、n(r9)2、四口坐 基、-NHS(=0)2R8、-S(=0)2N(R9)2、_C(0)NHS(=0)2R8、 116038 -11 - 200804276 -S(—0)2 NHC(0)R9 λ -C(~NRi 0 )N(R9 )2 Λ -NR9 C(—NRj q )N(R9 )2 、-：^9(：(<^1())]^(119)2、丄5-(經取代或未經取代之烷 基）、-L5-(經取代或未經取代之烯基）、-L5-(經取代 或未經取代之雜芳基）或-l5-(經取代或未經取代之 芳基），其中 L5 為-NHC(0)0、-NHC(0)NH---0C(0)0-、 -0C(0)NH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O); 或G6為W-G7，其中w為（經取代或未經取代之環烷 基）、（經取代或未經取代之環烯基）、（經取代或未 經取代之芳基）、（經取代或未經取代之雜脂環族基 團）或（經取代或未經取代之雜芳基），且 G7 為 Η、四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、OH、-OR8、 -C(=0)CF3、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、 n(r9)2、-n(r9)c(o)r9、-c(=nr10)n(r9)2、-nr9c(=nr10) N(R9 )2 > -NR9 C(=CR! 0 )N(R9 )2 > -C(0)NR9 C(=NR! 0 )N(R9 )2 > -c(o)皿9C(=CR10)N(R9)2、-C02R9、-C(0)R9、-CON(R9)2、 -SR8、-S(=0)R8 或-S(=0)2R8、-L5 -(經取代或未經取代 之烧基）、-L5 -(經取代或未經取代之細基）、-L5 -(經 取代或未經取代之雜烷基）、-l5-(經取代或未經取 代之雜芳基）、丄5-(經取代或未經取代之雜脂環族 基團）或-L5-(經取代或未經取代之芳基），其中L5為 -NH、-NHC(0)0、-NHC(0)NH-、-0C(0)0---0C(0)NH-、 -NHC(O)、-C(〇)NH、-C(0)0 或-OC(O); R12為H、（經取代或未經取代之Ci -C6烷基）或（經取代或未 經取代之C2-C4烯基）；或其活性新陳代謝產物，或溶劑合 116038 -12- 200804276 物，或藥學上可接受之鹽，或藥學上可接受之前體藥物。 關於任何與所有具體實施例（譬如式（E)、式（E-I)及式 (E-Π))，取代基可選自所列示替代物之子集中。例如，在一 些具體實施例中，Y為-L!-(經取代或未經取代之雜脂環族基 團）。於進一步或替代具體實施例中，雜脂環族基團係選自 包括喹畊、二氧陸圜烯、六氳吡啶、嗎福啉、嘧畊、四氫 吡啶、六氫吡畊、噚畊烷酮、二氫吡咯、二氫咪唑、四氳 呋喃、二氫噚唑、環氧乙烷、四氫吡咯、四氫吡唑、二氳 嘧吩酮、四氫咪唑酮、四氫吡咯酮、二氫味喃_、二氧伍 圜酮、嘧唑啶、六氫吡啶酮、四氫萘啶、四氫喹啉、四氫 嘧吩、二氫啕哚、四氫喳啉及硫氮七圜。 於進一步或替代具體實施例中，雜脂環族基團係選自包
於進-步或替代具體實施例中，(經取代或未經取 代之烷基）或L2-(經取代或未經取代之環烷基經取代 或未經取代之芳基），其中l2為—個鍵結、〇、s、_s(〇)2、 -C(O)、-CH(OH)或經取代或未經取代之烧某。 於進-步或替代具體實施例中，r^L3_x_L4-Gi ;其中L3 為經取代或未經取代之烧基；x為—個鍵結、〇、_c(=〇)、 116038 -13- 200804276 -CR9(OR9)、s、-s(=o)、-S(=0)2、-NR9、-NR9C(〇)、-c(o)nr9、 -s(=o)2nr9-、-nr9s(=o)2、-oc(o)nr9 -、-NR9C(0)0-、-CH=NO-、 -ON=CH-、-NR9C(0)NR9-、雜芳基、芳基、-NR9C(=NR1())NR9-、 擺9。(=撤10)-、-C(=^10)NR9-、-OC(=NR10)-或-C(=NR10)O-; 且L4為一個鍵結或經取代或未經取代之烷基。 於進一步或替代具體實施例中，Gi為四唑基、 -NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、-or9、_c(=o)cf3、-C(0)NHS(=0)2R8、 -S(-0)2NHC(0)R9 ^ CN ^ N(R9)2 > -N(R9)C(0)R9 ^ -C(=NR10)N(R9)2 ^ : -NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=NR10) N(R9)2 > -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -C02R9 > -C(0)R9 ^ -CON(R9)2 ^ -SR8、-S(=0)R8、-S(=〇)2R8，或 Gi 為 W-G5，其中 w 為經取代或 未經取代之雜脂環族基團或經取代或未經取代之雜芳基， 且 G5 為四 ϋ坐基、_NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、〇H、-ORg、 -c(=o)cf3、-c(o)nhs(=o)2r8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、 -N(R9)C(0)R9 、 -C(=NR10)N(R9)2 、 -NR9C(=NR10)N(R9)2 、 -NR9 C(=CR! 0 )N(R9 )2 - -C(0)NR9 C(=NR! 0 )N(R9 )2 ^ -C(0)NR9 C(=CR! 0) N(R9 )2、-C〇2 R9、-C(0)R9、-CON(R9 )2、-SRg、-S(=0)R8 或，S(=0)2 Rg0 於進一步或替代具體實施例中，x為一個鍵結、-〇-、 CR9 (0R9 )、S、-S(O)、-S(0)2、-NR8、-0-N=CH、-CH=N-0、-NHC(=0) 或-C(=0)NH。 於進一步或替代具體實施例中，Ri 2為H，且Ri i為 L7Q-G6，其中·· L7為一個鍵結、（經取代或未經取代之q-C6 烧基）；且Li 〇為（經取代或未經取代之芳基）、（經取代或未 經取代之雜芳基）或（經取代或未經取代之雜脂環族基 -14- 116038 200804276 團）。於進一步或替代具體實施例中，Ll 0為（經取代或未經 取代之芳基）。 於進一步或替代具體實施例中，G6為W-G7，其中W為（經 取代或未經取代之雜脂環族基團）或（經取代或未經取代之 雜芳基），且 G7 為 Η、四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)、 OH、-c(=o)cf3、-c(o)nhs(=o)2r8、-s(=o)2nhc(o)r8、N(R9)2、 -C(=NR10)N(R8)2 > -NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -C(0)NR9 C(=NR! o )N(R9 )2 > -C(0)NR9 C(=CR! o )N(R9 )2 ^ -CON(R9 )2 ^ -L5-(經取代或未經取代之烷基）、-L5-(經取代或未經取代之 雜芳基）、-L5-(經取代或未經取代之雜脂環族基團）或-L5-(經 取代或未經取代之芳基），L5為-0C(0)O、-NHC(0)NH-、 -NHC(0)0、-〇(0)CNH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O)。 在一些具體實施例中，z為。 上文關於各種變數所述基團之任何組合係意欲被涵蓋於 本文中。應明瞭的是，於本文中所提供化合物上之取代基 與取代型式可由一般熟諳此藝者選擇，以提供化學上安定 之化合物，且其可藉由此項技藝中已知以及本文所提出之 技術合成。 於進一步或替代具體實施例中，本文中所提供之化合物 為5-脂氧合酶-活化蛋白（FLAP)之抑制劑。於進一步或替代 具體實施例中，本文中所提供之化合物為5-脂氧合酶·活化 蛋白（FLAP)之抑制劑，其中該抑制劑係對FLAP具選擇性。 於進一步或替代具體實施例中，此抑制劑在FLAP結合中具 有低於50 mM之IC50。 116038 -15- 200804276 於-方面，本文t所提供者為選自以下之中之化合物： (S)-2-[3-第三-丁基硫基-2-(2-羧基_2_曱基_丙基）小(4_氯-苄 基>1H-啕哚_5_基氧基甲基]-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁醋（化合 物M) ; 3-[5-((S)-l-乙醯基-四氫吡咯基甲氧基）_3_第三-丁基 硫基小(4-氯-芊基哚_2_基]-2,2_二曱基_丙酸（化合物 1-2) ; (R)-2_[3-第三-丁基硫基_2_(2_羧基-2—甲基-丙基）小(4_氯_爷 基HH-啕哚-5-基氧基曱基]•四氫吡咯小羧酸第三叮酯（化合 物1-3) ; 3-[3-第三_丁基硫基小(4-氯-爷基）士(⑻各酮基-四氫吡 哈_2_基甲氧基）-lH-啕哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物; 3-[3-第二-丁基硫基氣-苄基）_5-((R)_5-酮基_四氫吡咯_2_基 甲氧基HH-4卜呆-2_基]-2,2_二f基-丙酸（化合物1-5); 3-[5-《R)小 乙隨基，氫吡咯-2-基曱氧基）各第三-丁基硫基小(4-氯-苄 基HH-啕嗓-2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物1-6); 3-[3-第三丁基 硫基+(4-氯-芊基）-5-((R)-l-曱烷磺醯基-四氫吡咯冬基甲氧 基）-1Η-吲哚-2-基]-2,2·二曱基-丙酸（化合物1-7); 3-[3-第三-丁基 基-1-(4-氯-爷基）-5-((S)-l-甲烧績醢基-四氫ρ比洛_2_基甲氧 基弓卜朵-2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物1-8); 3-[3-第三-丁基 石爪基-1-(4-氯-爷基）-5-((R)-l-四氫p比洛-2-基甲氧基）_ιη·κ| ρ朵-2_ 基；h2,2-二甲基-丙酸（化合物1-9) ; 3-{3-第三-丁基硫基小(冬氯-卞基）-5-[1-(2,2,2-三I -乙酸基）-四氫p比略-2-基甲氧基]_ΐΗ-θ卜朵 1基}-2,2_二甲基-丙酸（化合物1-10) ; 2-[3-第三叮基硫基_2-(2_ 缓基-2-甲基-丙基）小(4-氣-字基）-1Η-吲哚-5-基氧基甲基]_4,5· 二氫米唑小羧酸第三-丁 g旨（化合物1-11); 3-〇第三-丁基硫基 1"·(4-鼠-卞基）-5-(4,5-二氫-ΙΗ-口米。坐-2-基甲氧基丨 ρ朵-2_ Π6038 -16 - 200804276 基>2,2-二甲基—丙酸（化合物1-12) ; (S)-2-[3_第三丁基硫基_2-(2-敌基-2-甲基_丙基）+(4_氯_辛基）-1H_吲哚_5_基氧基曱基]_2,3_ 一氮'^丨嗓+瘦酸第三-丁酯（化合物1-13); 3_[3-第三-丁基硫基 (氣卞基）-5-(2-嗎福淋-4-基-2-3同基-乙氧基）-出-4丨嗓-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物1-14) ; 3-{3-第三-丁基硫基小(4-氯 -下基）-5-[(S)小(2}二氫·1H-吲哚1基）曱氧基]]H_吲哚_2_ 基卜2,2-二甲基·丙酸（化合物1-15) ; 3-[5-(⑻小乙醯基-2,3-二氳 -1H_㈤嗓1基甲氧基）各第三丁基硫基-1-(4-氣4基）-1Η-吲哚 基]_2,2-二甲基-丙酸（化合物1_16); 3-[5-((S)-l-乙醯基-2,3-二氩 -1H4卜朵！基曱氧基）小⑷氣-芊基）各(2_甲基-丙烷_2_磺醯 基）_lH』?h朵-2-基]_2,2_二曱基-丙酸（化合物1-17) ; 3-[3-第三-丁 基硫基氯彳基)-5-((S)-l-環丙烷羰基-四氫吡咯_2_基甲氧 基）-1Η-4丨噪-2-基]_2,2_二曱基-丙酸（化合物1]8) ; 3-[5-((S)-l-苯 曱龜基-四氫吡咯4基甲氧基）各第三-丁基硫基小(4_氯-爷 基）-1Η-Μ丨嗓_2_基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物μΐ9) ; 3-[3-第三-丁 基硫基小(4-氯-爷基）-5-((8Η-異丁醯基-四氫吡咯1基甲氧 基）-1Η-啕哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物ι_2〇) ; 3-[3-第三-丁 基硫基-1-(4-氯-苄基）-5-((S)-l-丙醯基-四氳ρ比略_2_基曱氧 基）-1Η-4丨噪-2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物ι_2ΐ) ; 2-[3-第三-丁 基硫基-2-(2-羧基-2-甲基-丙基）-1_(4_氯-字基）_1H-啕哚_5_基氧 基甲基]-2,3-二氫-η丨哚-1-羧酸第三-丁酯（化合物μ22) ; 3-[3_第 二-丁基硫基-1-(4-氯-苄基）-5-(2,3·二氫-1Η-吲哚-2-基甲氧 基）_1HH2_基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物1-23); 3-[5-(1-乙醯基 二氫-1H-啕哚-2_基甲氧基）_3•第三_ 丁基硫基小(4_氯_爷 116038 -17 - 200804276 基HH-吲p朵-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物U4) ; 3-[5-((S)-l-乙 醯基二氫-1H4丨哚-2-基曱氧基）小(4-氯彳基）各(2-甲基_丙 烧_2_亞磺醯基HH-吲哚-2-基]_2,2_二甲基-丙酸（化合物μ25); 3_[5-((S)-l-乙驢基-2,3-二氫-ΙΗ-吲嗓-2-基甲氧基）-3-爷基-1-(4-氯— 爷基HH-p?卜朵-2-基]-2,2_二曱基丙酸（化合物1-26) ; 3-[5-((S)-l_ 乙醯基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-基甲氧基）-1-(4-氯-爷基）-iH-蚓哚-2- 基]_2,2-二甲基-丙酸（化合物丨-巧）；3_[5•(⑻小乙醯基_四氫吡咯 2-基甲氧基）+(4-氯-爷基）]h-p弓卜朵-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化 合物1-28) ; 3-[5-((S>4-乙醯基-四氫吡咯-2-基甲氧基)-1-(4-氣 基）-3_(3,3-二曱基-丁醯基）_1H_P?丨哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化 白物1_29) ; 3-[5_((S)-l-乙醯基_2,3-二氫-lH-p弓丨嗓_2_基曱氧 基Η-(4·•氯-爷基）-3_(3,3-二甲基-丁醯基HH-啕哚1基]-2,2-二甲 基丙酉夂（化合物1-30)，3-[5-((S)-l-乙酿基-2,3-二氯-1Η-ρ5丨嗓-2-基 甲氧基）-1-(4-氯-爷基）各乙基丨嗓-2-基]-2,2-二曱基-丙酸 (化合物1-31) ; 3-[5-((S)-l-乙醯基-2,3-二氫-1Η-吲哚-2_基曱氧 基）+(4-氯$基>3-丙基-1H-W哚冬基]-2,2-二甲基-丙酸（化合 物1-32) ; 3-[5-(⑻_丨_乙醯基_2,3_二氫-1Η-吲哚冬基曱氧基）+(4一 氣-节基）-3_異丁醯基-1Η-吲哚-2-基]-2,2_二曱基-丙酸（化合物 U3) ; 3-[5-(⑸小乙醯基-2,3-二氫-1Η-吲哚-2-基甲氧基）-1-(4_氯_ 卞基）-3-ί衣丙烧 >炭基丨嗓-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物 ^34) ; 3-[5-((S)-l-乙醯基-2,3-二氫-ΙΗ-啕哚-2-基甲氧基）-3•苯曱 酸基小…氯-苄基）_1Η_啕哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物 卜35) ; 3-[孓((幻_卜乙醯基二氫卜朵_2_基甲氧基）小(4_氯一 爷基）-3-環丁烷羰基-1Η-啕哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物 116038 -18 - 200804276 1-36) ; 3-[3-乙醯基-5-((S)-l-乙醯基-2,3-二氫_1Hw卜朵1基甲氧 基）-1-(4-氯-爷基；ΜΗ-Θ丨哚-2-基]-2,2-二甲基一丙酸（化合物 1-37) ; 3-[5-((S)-l_ 乙隨基-2,3-二氫-1H-4丨噪-2-基曱氧基）小(4-氯·* +基）-3-丙醯基-1H-H卜朵-2-基]_2,2-二曱基_丙酸（化合物U8); 3-[5-((S)-l-乙酸基-2,3-二氫-lH-p?丨嗓-2-基甲氧基）小(心氯 基）各異丁基-lH-p?丨嗓-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物U9); 3-[5-((SH_乙醯基-2,3-二氫-1H-W哚-2-基甲氧基）小(冬氯 基）-3-(3,3-二甲基-丁基哚冬基R2_二甲基_丙酸（化合 物 1-40)，3-[5-((S)-l-乙酿基-2,3-二氫-lH-p引嗓-2-基甲氧基）-1-(4_ 氯-爷基）-3-環丁基曱基-1H-H丨哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合 物1-41)，3-[5-[1-(聯苯基-4-獄基）-四氫p比略_2-基曱氧基]_3_第三 -丁基硫基-1-(4-氯-爷基）-1Η-β卜朵-2-基;μ2,2-二甲基-丙酸（化合 物1_42)，3-[3-第三-丁基硫基小(4-氯-爷基）^介苯乙醯基_四氫 叶匕洛-2-基甲氧基）-1Β^1哚-2-基]-2,2-二τ基-丙酸（化合物 1-43) ’ 3-{3-第三-丁基硫基小(4-氣-爷基）_5_[i_(3-苯基丙醯基）_ 四氫p比略-2-基甲氧基]-1H-H卜朵-2-基}-2,2-二甲基_丙酸（化合 物1-44) , 3-{3-苐二-丁基硫基小(4_氯_爷基)_5-[1-(3-苯氧基_苯甲 酿基）-四氫吡咯基甲氧基]_1Η-吲哚么基卜2,2_二甲基-丙酸 (化合物1-45); 3-{3-第三-丁基硫基+(4-氯；基）-Η1_(4_苯氧基 -苯甲醯基）-四氫吡咯_2_基甲氧基，哚冬基}_2,2_二甲基_ 丙酸（化合物1-46) ; 3-{3-第三-丁基硫基+(4_氯_爷基吡 啶各羰基）-四氫吡咯_2-基曱氧基ΗΗ_啕哚_2_基}_2,2_二甲基一 丙酸（化合物Μ7) ; 3_{3_第三_丁基硫基+(4_氯_爷基>5七-(吡 啶冰羰基:l·四氫吡咯_2_基甲氧基]_1Η-吲哚么基}_2,2_二甲基_ 116038 -19- 200804276 丙酸（化合物1-48); 3-[5-[ 1-(聯苯基-4-魏基）-四氫ρ比略-2-基甲氧 基]-3-第三-丁基硫基小(4-氯-爷基）-ΐΗβ丨哚-2-基]-2,2-二曱基_ 丙酸乙酯（化合物1-49) ; 3-[3-第三-丁基硫基-1-(4-氣-爷基）-5-(1-苯乙醯基-四氫吡咯-2-基甲氧基)-lH-峋哚-2-基]-2,2-二甲基-丙 酸乙酯（化合物1-50); 3-{3-第三-丁基硫基-1-(4-氯；基^[丨分 苯基-丙醯基）-四氫吡咯-2-基甲氧基]-1H-啕哚-2_基}-2,2-二甲 基-丙酸乙酯（化合物1-51) ; 3-{3-第三_丁基硫基小(4-氯4 基）-5-[1-(⑻-2-苯基-環丙烧羰基）_四氫批洛-2-基甲氧基]-lH-p弓丨 哚1基卜2,2·二甲基-丙酸乙酯（化合物1-52); 3-{3-第三-丁基硫 基-H4-氯-爷基）-5-[1·〇比啶各羰基）-四氩吡略-2-基曱氧基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二曱基-丙酸乙酯（化合物ι_53) ; 3-{3-第三-丁基 硫基小(4-氣-芊基）-5-[1-(吡啶-4-羰基）_四氫吡咯-2-基曱氧 基]-1Η-Μ卜朵-2-基}-2,2-二曱基·丙酸乙酯（化合物1-54) ; 3-{3_第 二-丁基硫基-1-(4-氯-爷基）-5-[l-((R)-2-苯基-環丙烧羰基）-四氫 外匕洛冬基甲氧基]丨哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物 1-55); 3_[3-第三-丁基硫基-5-[(S)小(4_氣-苯甲醯基）-四氫吡咯一2-基甲氧基]-1_(4-氯-爷基）-1Η-啕哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合 物1-56), 3-[5-{1-[2-(4-爷氧基-苯基）-乙醯基]-四氫p比咯-2-基甲氧 基}-3-弟二-丁基硫基_i-(4-氯-爷基）卜朵-2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物1-57) ; 3-[5-{1-[2-(4-苄氧基-苯基）-乙醯基四氫吡 略-2-基曱氧基}各第三-丁基硫基小⑷氯_爷基哚_2_ 基]-2,2-二曱基-丙酸乙酯（化合物1-58) ; 2-[3-第三-丁基硫基 -2-(2-羧基-2-甲基-丙基）小(4-氯-苄基）_1H-啕哚_5_基氧基甲基]_ 六氫。比啶-1-羧酸第三-丁酯（化合物μ59) ; 2-[3-第三-丁基硫基 116038 -20- 200804276 -1-(4-氯-爷基）-2-(2-乙乳¥厌基-2-曱基-丙基）—1迅4丨嗓_5-基氧基 曱基]-六氫吡啶小羧酸第三-丁酯（化合物1-60) ; 2-[1-(4-漠-爷 基）-3-第三·丁基硫基-2-(2-乙氧獄基-2-甲基_丙基）_ιη_θ丨嗓_5_ 基氧基甲基]-2,3-二氫卜朵-1-叛酸2-溴-乙@旨（化合物κι); 3-|>第三-丁基硫基小(4-氯-爷基）_5_((S)-：U四氫p比略_2_基甲氧 基丨嗓-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物1-62) ; 3-{i-(4-漠-爷 基）-3-第三-丁基硫基-5-[2-(2-曱基-[1，3]二氧伍圜_2_基）-乙氧 基]-1Η-4卜朵-2-基}_2,2-二曱基-丙酸（化合物1-63) ; (S)-2-[3-第三_ 丁基硫基-2-(2-缓基-2-甲基-丙基）-l-(4-p塞^坐-2-基-宇基弓丨 哚-5-基氧基甲基]-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（化合物2-1); 3-[3-第三-丁基硫基-5-((S)-l_四氫吡咯-2-基甲氧基>；μ(4_遠唑1 基-卞基）-1Η- 4丨p朵-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-2); 3-[5-((S)_l-乙酿基-四氫ρ比略-2_基甲氧基）-3•第三-丁基硫基 -1-(4^塞唑-2-基-苄基哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物 2- 3) ; 3-[5-((S)小乙醯基-四氫吡咯-2-基曱氧基）_1_(4^塞唑-2-基_ 苄基）-1Η-β卜朵-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-4) ; 3_{5-((S)-l-乙醯基-2,3-二氫-ΙΗ-Η丨哚-2-基甲氧基）-3•第三-丁基硫基 -1-[4-(6-曱氧基-嗒畊各基）-苄基]-1Η-啕哚-2-基}-2,2-二曱基-丙 酸（化合物2-5) ; 3-{5-((S)小乙醯基-四氫吡咯-2-基曱氧基）各第 二-丁基硫基_1-[4-(6-曱氧基·塔呼-3-基）-爷基]-1H-M丨嗓-2_ 基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物2_6) ; 3-{5-((S)-l-乙醯基-2,3-二氫 -1H-蚓哚-2-基曱氧基）各第三—丁基硫基小[4-(6-曱氧基比啶_3_ 基）-苄基HH-蚓哚-2-基}-2,2-二曱基·丙酸（化合物2-7); 3- {5-((S)-l-乙醯基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-基甲氧基）各第三-丁基 116038 -21 - 200804276 硫基-l-[4-(2-甲氧基-p塞嗤-4-基）-爷基]-1Η·Ή| p朵-2-基}-2,2-二甲 基-丙酸（化合物2_8) ; 3-{5-((S)-l-乙酸基_2,3_二氫-1H-吲嗓-2-基 甲氧基）-3-第三丁基疏基-l-[4_(5-甲氧基-π比u定-2-基）-爷基]-1H-W p朵冬基}-2,2_二甲基-丙酸（化合物2_9) ; 3-{3-第三-丁基琉基 -l-[4-(6-曱氧基-吡啶各基）-芊基]-5-[2-(2-甲基-[1，3]二氧伍圜-2-基）-乙氧基]-1H-4丨嗓-2-基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-1〇) ; 3-{3-弟二丁基硫基_5-[(S)_l-(2-曱氧基乙酿基）—2,3-二氫-1H-4丨嗓-2-基甲氧基H-[4-(5-三氟曱基-峨咬冬基）-苄基]-1H-H卜朵-2-基}_2,2_二甲基-丙酸（化合物m) ; 2-[3_第三_丁基硫基小(冬氯_ 爷基）-2-(2·羥基-2-甲基-丙基）-1ΕΜ丨哚-5-基氧基]小嗎福啉-4-基-乙S同（化合物3-1);⑻-2-[3-第三-丁基硫基_1_(4_氯_爷基）1(2-經基-2-甲基-丙基哚冰基氧基甲基 >四氩吡咯小羧酸 第三-丁酯（化合物3-2);⑻-2-[3-第三-丁基硫基_2_(2_羥基冬甲 基-丙基H-峨啶-2-基甲基]H-吲哚-5-基氧基甲基]_四氳吡咯 小魏酸第三-丁酯（化合物3_3) ; Η⑻第三-丁基硫基小(4_ 氯_爷基）1(2_羥基_2_甲基-丙基）_1Η，哚基氧基甲基]_四氫 吡咯+基卜乙酮（化合物3_4) ; Η盼2_[3_第三_丁基硫基_2_(2_ 經基-2-甲基-丙基）+吡啶冬基甲基_1Η_吲哚_5_基氧基曱基> 四氫吡咯-1-基}-乙酮（化合物3-5);及⑻_2_[3_第三-丁基硫基 小…氣-芊基>2-(3_羥基-2,2_二曱基-丙基ΜΗ，哚净基氧基甲 基四氫峨咯+羧酸第三_丁酯（化合物3-6)。 於方面，本文中所提供者為一種醫藥組合物，其包含 有效量之本文中所提供之化合物，與藥學上可接受之賦形 劑0 116038 -22- 200804276 万面，本文中 尸斤徒供者為一種在 ?::方法’其包括對有需要之喃乳動物投:::::療 罝之本文中所提供之化合物。 卞〜療上有效 J又另一方面，本文中所提供者為-種在哺乳動… 療氧喘之方法，其包括對有需要之哺乳動 效量之本文中所提供之化合物。…療上有 例中，本文中所提#去& 乂或曰代具體實施 本文中所、供者為一種在哺乳動物中治療氣 包括對有需要之哺乳動物投予治療上、旦 中所提供之化合物，其中Z為隊2)2]nC(R1)2〇/里之本文 呼吸二：二本文中所提供者為-種在哺乳動物中治療 病：方法，其包括對有需要之哺乳動物 中所提供之化合物。在進-步或替代具體 ^例中，本文中所提供者為—種在哺乳動物中治療呼吸 j病之方法’其包括對有需要之哺乳動物投予治療上有 效里之本文中所提供之化合物’其中2為卿咖⑹2〇。 、、於^方面’本文中所提供者為一種在哺乳動物中治療 心血管，病之方法，其包括對有需要之嚼乳動物投予治療 上有效量之本文中所提供之化合物。 上文關於各種變數所述基團之任何組合係意欲被涵蓋於 ^文中。應明瞭的是’於本文中所提供化合物上之取代基 人取代型式可由一般熟諳此藝者選擇，以提供化學上安定 且可藉由此項技藝中已知以及本文所提出之技術合成之化 合物。 於 另一方面係為以圖8, 9, 10或11之任一個所呈現之化合 116038 -23- 200804276 物或其条學上可接党之鹽、荜學上$ & & 殺Μ、工W 耒予上可接叉之N-氧化物、 酉樂活性新陳代謝產物、藥風 ， 条予上可接文之前體藥物及藥學 上可接受之溶劑合物’其會拮抗或抑制驗，且可用好 =、有白三烯素依難症狀或疾病之病患，該症狀或疾病 I舌但不限於氣喘、慢性阻塞肺病、肺高血壓、組織間隙 肺纖維變性、畠恭、關々々 關即火、過敏反應、牛皮癬、炎性腸 疾病、成人呼吸困難徵候簇、心肌梗塞、動脈瘤、中風、 癌症、内毒素休克、增生病症及炎性症狀。 於另一方面係為以表丨，2或3之任一個所呈現之化合物， 或其藥學上可接受之鹽、藥學上可接受之n_氧化物、醫藥 活|±新陳代謝產物、藥學上可接受之前體藥物及藥學上可 接又之洛劑合物，其會拮抗或抑制FLAp，且可用以治療患 有白—稀素依賴性症狀或疾病之病患，該症狀或疾病包括 但不限於氣喘、慢性阻塞肺病、肺高血壓、組織間隙肺纖 維^性、鼻炎、關節炎、過敏反應、牛皮癖、炎性腸疾病、 成人呼吸困難徵候簇、心肌梗塞、動脈瘤、中風、癌症、 内t素休克、增生病症及炎性症狀。 於進一步或替代具體實施例中，本文中所述之化合物可 為脂氧合酶活化蛋白（flap)之抑制劑，然而於又進一步或 替代具體實施例中，此種抑制劑係對於FLAP具選擇性。於 又再進一步或替代具體實施例中，此種抑制劑在FLAP結合 檢測中具有低於50mM之IC5〇。 於進一步或替代具體實施例中，本文中所述之化合物可 被包έ在醫藥組合物或藥劑中，以在病患中用於治療白三 116038 -24- 200804276 烯素依賴性或白三稀素所媒介之症狀或疾病。 广於方面，炎性症狀包括但不限於氣喘、慢性阻塞肺 肺高血壓、組織間隙肺纖維變性、鼻炎、主動脈瘤、 心肌梗塞及中風。在並他太；， ^ 广命’、 面，增生病症包括但不限於痒 二非癌性病症：包括但不限於涉及皮膚或淋巴組織者： /、他方面’代謝病症包括但不限於骨質改造 ::=二種症狀為醫源性，且白三烯素之： 、療去或w療或手術程序而引致。 在其他方面，本文中所+、 麄 斤述之方法、化合物、醫藥組合物 及樂劑可用以預防匕 他方面，本文中収：:：胞活化作用，然而在其 可用以 方法、化合物、醫藥組合物及藥劑 ΙΓ:烯素之形成。在其他方面，此種方法、化 口物、醫藥組合物及率 ^了包含本文巾所揭mflap抑制 电 ”方式疋⑻在某些身體組織中或在病 思之全身中降低白二、法 ^ 、 —烯素之》辰度，⑼在病患中調制酵素或 貝之活性，其中此種酵素或蛋白 徑，舉例言之，壁 曰一烯素迓 ° 月曰氧曰酶活化蛋白或5-脂氧合酶，或 ⑻、、、口 0⑻與⑻之作用。 〆 化合物、醫藥組合物及㈣ 本文中所述之方法、 合併使用。 条别可與其他醫療處理或手術形態 於 方面為在哺聋丨, 白_)之白三稀辛礼人動=降低/抑制5_脂氧合酶活化蛋 物投予至少^ 性之方法，其包括對該哺乳動 技予至/—次有效量之具有任何式⑹ 結構之化合物。 式（E-II) 116038 -25- 200804276 在進一步或替代具體實施例中，任何式⑹、式㈣ ㈣之"σ，基團(例如心化〜㈨係為用以德^ 物理與生物學性質之杯付其IS ,L ^ 、彳仃基團。此種訂製/改質係使用會氕 制該分子之酸度、驗度、親脂性、溶解度及其他物理性質 之基團達成。藉由此種對”G”之改質所調制之物理與生物學 性質，僅舉例言之，係包括溶解度、活體内吸收及活體内 新陳代謝作用。此外，活體内新陳代謝作用，僅舉例言之， , #P.tcypP450 it 互作用、藥物-藥物交互作用等之潛在毒性。再者，對”G,， 之改質允許訂製化合物之活體内功效，舉例言之，係經過 調制專-與非專-性蛋白質結合至血聚蛋白質與脂質及活 體内組織分佈。此外，此種對”G”之訂製/改質允許化合物 之設計，對於5-脂氧合酶活化蛋白具選擇性，勝過其他蛋 白質。於進一步或替代具體實施例中，”⑺為“^卩，其中 ho為可以酵素方式分裂之連結基，且Q為藥物或親和力部 份基團。於進一步或替代具體實施例中，僅舉例言之，藥 物係包括白三烯素受體拮抗劑與消炎劑。於進一步或替代 具體實施例中，白三烯素受體拮抗劑包括但不限於CysLTi/
CysLT2雙拮抗劑與CysLTl拮抗劑。於進一步或替代具體實施 例中，親和力部份基團允許位置專一性結合，且包括但不 限於抗體、抗體片段、DNA、RNA、siRNA及配位體。 於另一方面為在哺乳動物中直接或間接調制包括降低及 /或抑制5-脂氧合酶活化蛋白活性之方法，其包括對該哺乳 動物彳又予至y 次有效量之至少一種具有任何式（e)、式 116038 -26- 200804276 (E-I)或式（E-II)結構之化合物。 :另-方面為在哺乳動物中直接或間接調制包括降低及 或抑制白三烯素活性之方法， 一 去一包括對该哺乳動物投予至 -人有效置之至少一種具有任何式 結構之化合物。 厂飞式（E4I) 於另-方面為治療白三烯素依賴性或白三烯素所媒介症 ^大或疾病之方法，其包括對該哺乳動物投予至少—欠 =至少—種具有任何式(E)、式㈣或式_、结構之化； 於另一方面為治療發炎 予至少- /去、包括對該哺乳動物投 予至V -人有效！之至少一種具有任何 (E-II)結構之化合物。 飞出1)或式 於另一方面為治療呼吸道 甘—1 . 、疾病之方法，其包括對該哺乳 予〉次有效量之至少-種具有任何式⑹、式 (E-Ι)或式（E-II)結構之化人 飞（）式 你丨φ “苦 5物。於此方面之進-步具體實施 例中，呼吸道疾病為氣喘。 ,^ ^ ^ J 157 I進步具體實施例 中，呼吸道疾病包括但不限於成人啤吸困難雜 性（外因性）氣喘、非讲4 〜 …姚 非過敏性（内因性）氣喘、急性嚴重氣喘、 慢性氣喘、臨床氣喘、右^ ^ 仪間氣σ而、過敏原所引致之氣喘、 阿斯匹靈敏感性氣喘、、審缸％ w ^ ……動所引致之氣喘、等二氧化碳換 耽過度、兒里展開氣喘、成人展開氣喘、 職業性氣喘、類固醇抗藥性氣喘、季節性氣喘。 於另一方面為治療慢性阻塞肺病之方法， 乳動物投予至少一次右％旦—s ^ 有效里之至V 一種具有任何式（E)、式 116038 -27- 200804276 (E I)或式(E II)釔構之化合物。於此方面之進一步具體實施 例中’丨又性阻基肺病包括但不限於慢性枝氣管炎或氣腫、 肺同血[、组織間隙肺纖維變性及/或氣道發炎及膽囊纖維 變性。 、；另方面為在疾病或症狀中預防增加黏膜分泌物及/ 或水腫之方法，其包括對該哺乳動物投予至少—次有效量 ’種八有任何式（E)、式（Ε-ί)或式（E-Π)結構之化合物。 於另-方面為治療血管緊縮、動脈粥瘤硬化及其後遺症 心肌絕A、心肌梗塞、主動脈瘤、脈管炎及中風之方法， 其包括對該哺乳動物投予有效量之具有任何式(e)、式㈣ 或式（E-Π)結構之化合物。 =另彳面為在器官絕血及/或内毒素休克後治療器官 再灌主知傷之方法，其包括對該哺乳動物投予至少一欠有 效量之至少—種具有任何綱、式㈣或式㈣結構之化 於另-方面為在哺乳動物t降低血管挾縮之方法，盆包 ^該哺乳動物投予至少—次有效量之至少—種具有料 式（E)、式（E-Ι)或式（Ε-Π)結構之化合物。 於另-方面為降低或預防增加哺乳動物血壓之方法，豆 包括對該哺乳動物投予至少一次有 /、 ,, 巧双里之至少一種具有住 何式（Ε)、式（Ε4)或式（Ε_Π)結構之化合物。 驗細胞及/或樹突 之方法，其包括 一種具有任何式 於另一方面為預防嗜伊紅細胞及/或嗜 細胞及/或嗜中性白血球及/或單細胞添補 對該哺乳動物投予至少一次有效量之至少 116038 -28- 200804276 (E)、式㈣或式_)結構之化合物。 進步方面為預防或治療異常骨質改造、耗損或增進之 方法舉例吕之，包括之疾病或症狀為骨質缺乏、骨質疏 症柏哲德氏病、癌症及其他疾病，其包括對該哺乳動 物投予至少一攻古％旦> y , 效里之至 >、一種具有任何式（g)、式„_工) 或式（E-Π)結構之化合物。 於另 面為預防眼睛發炎與過敏性結合臈炎、 :結膜炎及乳頭狀結合膜炎之方法，#包括對該哺乳動物 投予至少—次有效量之至少—種具有任何式(E)、式㈣或 式（E-II)結構之化合物。
乃囬马治療CNS 物沪早s丨 ” 7成，共巴括對該哺乳動 予^ —次有效量之至少一種具有任何式（E)、式（EJ) 或式(E :、‘構之化合物。CNS病症包括但不限於多發性硬 、巴王生氏病、阿耳滋海默氏疾病、中風、大腦絕血、 視網膜絕血、手術後認知機能障礙、偏頭痛、末梢神經病/ 神！工病原性疼痛、脊聽損傷、大腦水腫及頭部傷宝。 進^方面為治療癌症之方法，其包括對該哺乳動物投 予至少一次有效量之至少一種具有任何式（E)、式（Eq)或式 ㈣結構之化合物。癌症之類型可包括但不 他固體或血液學腫瘤。 4及其 ;另 方面為治療内毒素休克與敗血性休吞 , 个兄t方法，苴 匕括對該哺乳動物投予至少一次有效量之一 ^ .夕—種具有任 何式（E)、式（E-Ι)或式（E-Π)結構之化合物。 於另一方面為治療風濕性關節炎與骨關節炎之方法 其 116038 -29· 200804276 包括對該哺乳動物投予至少一次 何式⑹、式_或式㈣結構之化合物。種具有任 方面為㈣增加GI疾病之方法，其 Γ 少一次有效量之至少-種具有任何式⑹t I)或式(E-II)結構之化合物。僅" 慢性胃* 私, j 口之此種疾病包括 、:火、脅伊紅胃腸炎及胃運動神經機能障礙。 物二予I了面為治療f臟疾病之方法，其包括對該哺乳動 或式_結構之化合物。僅舉例；：有：：;=、_ 體性腎炎'環孢素毒腎性再灌注。㈣匕括、絲球 、於另一方面為預防或治療急性或慢性腎機能不全之方 法，其包括對該哺乳動物投予至少—次有效量之至少 具有任何式(E)、式㈣或式(Ε_η)結構之化合物。 於另一方面為治療第π型糖尿病之 乳動物投予至少一-欠^^ 5 , 八包括對该喝 rFTW_ V久有效里之至少—種具有任何式（E)、式 (-1)或式（E-Π)結構之化合物。 之=方面為減少一或多種固體器官或組織内急性感染 九性方面之方法’譬如具有急性腎盂腎炎之腎臟。 作：另：方面為預防或治療涉及嗜伊紅細胞之添補或活化 1 乍用之急性或慢性病症之方法’其包括對該哺乳動物投予 夕次有效量之至少一種本文中所述之化合物。 ^另一方面為預防或治療因非類固醇消炎藥物（包括選 系性1Γ選Γ生環氧合酶-1或_2抑制劑）所造成胃腸道之 心，忮性浸蝕疾病或運動神經機能障礙之方法，其包括 116038 -30- 200804276 對該哺乳動物投予至少—次有效量 之化合物。 夕 種本文中所述 進一步方面為預防或治療經 — 機能障礙之方法，苴勺4… B或組織中之排斥或 量之至少-種本哺㈣物投予至少—次有效 種本文中所述之化合物。 於另-方面為治療皮膚之炎 哺乳動物投予至少一次有效量之==，其包括對該 合物。此種皮膚之炎性回二：―種本文中所述之化 接觸性皮膚炎、渴麥、#〜次、 ^括皮膚炎、 面為降低皮膚、關二今：棘4 ’酉’查鼻及傷宛。於另-方 ^關即或其他組織或器官中之 方法，其包括對該哺乳動物投予有效 ：=之 式间、式_或式㈣結構之化合物。I、有任何 ::步方面為治療膀胱炎之方法，僅舉例言之 釦胱火，其包括對該哺乳動物投予至少一次 有效2：之至φ 你a + , 人 化合物。種具有任何式⑹、式㈣或式㈣結構之 進纟方面為治療代謝徵候簇譬如家族性地 二其包括對該哺乳動物投予至少—次有效量之至；= 何式（E)、式㈣或式㈣結構之化合物。 哺乳動物投予至徵候族之方法’其包括對該 合物。 ^一-人有效1之至少一種本文中所述之化 、於另—方面為本文中所述之化合物於藥劑製造上之用 途，該藥劑係在動物中治療炎性疾病或症狀，其中至少一 116038 -31 - 200804276 種白二埽素蛋白質之活性會助長該疾病或症狀之病理學及 /或^候。在此方面之-項具體實施財，白三料途徑蛋 2質為5-脂氧合酶活化蛋白（FLAp)。在此方面之另一項或進 :步具體實施财，炎性疾病或症狀為呼吸道、心血管或 增生疾病。 於，何W文提及之方面中，係為進一步具體實施例，其 中杈藥係為經腸、非經腸或兩者，且其中(a)有效量之化合 ::係以系統方式投予哺乳動物;及/或(b)有效量之化合物係 經:投予哺乳動物；及/或（c)有效量之化合物係以靜脈内方 式投予哺乳動物；及/或⑷有效量之化合物係藉吸入投予； 及1 或㈦有效量之化合物係經鼻投藥；或及/或⑺有效量之 化合物係藉由注射投予哺乳動物；及/或（g)有效量之化合物 係乂局邛方式（真皮）投予哺乳動物；及/或（h)有效量之化合 物係藉由眼部投藥投予；及/或①有效量之化合物係以直腸 方式投予哺乳動物。 於任何刚文提及之方面中，係為進一步具體實施例，其 T哺礼動物為人類，包括具體實施例，其中（a)人類具有氣 =症狀，或一或多種其他症狀，選自包括過敏性（外因性） =喘、非過敏性（内因性）氣喘、急性嚴重氣喘、慢性氣喘、 、氣而、仪間氣喘、過敏原所引致之氣喘、阿斯匹靈敏 =性氣喘、運動所引致之氣喘、等二氧化碳換氣過度、兒 里展開氣喘、成人展開氣喘、咳嗷變型氣喘、職業性氣喘、 類固醇抗藥性氣喘或季節性氣喘，或慢性阻塞肺病，或肺 门血疋’或組織間隙肺纖維變性。於任何前文提及之方面 116038 -32- 200804276 "、為進步具體實施例，其中哺#丨細& 物模式，動物為肺發炎之私 、其貫例係提供於本文中。 人之動 於任何前文提及之方面中，係為進一 〜 包括單次投予右 /、體貫施例，复 人叔予有效量之化合物，包括進 ，、 其中（0化合物係浐早A ·广、7 乂具體貫施例， 仏 予一次，（11)化合物係多次庐；r 物，歷經一天期 人杈予哺乳動 大J限，（111)不k/f地；或（iv)連續地 於任何前文提及之方面中，係為進—步且二 包括多次投予有效量之化合物，包括進—二二:，其 物係以單一劑量投予，在多次投二： 二小岭，（111)化合物係每8小時投予哺乳動物。於進—牛 或替代具體實施例中，此方法包括藥物停止期，其中化二 物=投藥係暫時中止，或被投予化合物之劑量係暫時減少； 於藥物停止期結束時，恢復化合物之服藥。藥物停止期之 長度可從2天改變至1年。 於任何前文所提及涉及治療白三烯素依賴性疾病或症狀 之方面中，係為進一步具體實施例，其包括投予至少一種 其他藥劑，各藥劑可以任何順序投予，舉例言之，係包括 消炎劑，具有任何式（E)、式（E-Ι)或式（E-Π)結構之不同化合 物，CysLTi受體拮抗劑或CysLIVCysLT2雙受體拮抗劑。於進 一步或替代具體實施例中，CysLTi拮抗劑係選自蒙帖路卡斯 特（montelukast)(SingulairTM : [1-[[1-[3-[2·[(7-氯基喹啉基）]乙烯 基]本基]-3-[2-(1-經基-1-甲基-乙基）苯基]-丙基]硫基曱基]環丙 基]醋酸），雜吱路卡斯特（zafirlukast) (AccolateTM : 3-[[2-曱氧基 _4-(鄰-曱苯基磺醯基胺曱醯基）苯基]曱基]小甲基-1H-吲哚-5- 116038 -33- 200804276 基]胺基甲酸環戊基醋），或普朗路卡斯特（pranlukast) (Οηοητ Μ · 4-晒基-8-[對-(4-苯基丁氧基）苯甲酸胺基]-2-四嗤-5-基MH-1-苯并哌喃）。 於進一步或替代具體實施例中，消炎劑包括但不限於非 類固醇消炎藥物，譬如環氧合酶抑制劑（COX-1及/或COX-2)、 脂氧合酶抑制劑，與類固醇，譬如潑尼松或地塞米松。於 進一步或替代具體實施例中，消炎劑係選自包括Arthrotec®、 阿沙可（Asacol)、Auralgan®、柳氮磺胺吡啶、代雅普羅(；Daypro)、 依托多拉克（etodolac)、甲滅酸、沙洛發克（Salofalk)、索如曱 基氫化潑尼松（Solu-Medrol)、阿斯匹靈、⑼嗓美薩辛 (indomethacin)(IndocinTM)、羅費庫西比（rofecoxib)(VioxxTM)、塞 拉庫西比（celecoxib)(CelebrexTM)、維德庫西比（valdecoxib) (BextraT M )、二可吩拿克（diclofenac)、依托多拉克（etodolac)、面同 基丙吩(ketoprofen)、羅唆(Lodine)、莫比克（Mobic)、那布美東 (nabumetone)、那丙新（naproxen)、外!：氧胺（piroxicam)、西列史東 (Celestone)、潑尼松、得爾塔松（Deltasone)或其任何一般等效 物。 於任何前文所提及涉及治療增生病症（包括癌症）之方面 中，係為進一步具體實施例，其包括投予至少一種其他藥 劑，選自包括阿連圖馬伯（alemtuzumab)、三氧化二珅、天冬 酿胺酶（經PEG化或未經PEG化）、貝發西馬伯（bevacizumab)、 些圖西馬伯（cetuximab)，翻系化合物，譬如順氯胺翻，克拉 利賓（cladribine)、道諾紅菌素/多克索紅菌素/依達紅菌素、 伊利諾提肯（irinotecan)、弗達拉賓（fludarabine)、5-氟尿嘧啶、 116038 -34- 200804276 堅圖住馬伯（gemtuzumab)、胺甲喋呤、paditaxelTM、紅豆杉醇、 天莫洛醯胺（temozolomide)、硫基鳥噪呤，或藥物種類，包括 激素（抗雌激素物質、抗雄激素物質或促性腺激素釋放激素 類似物，干擾素，譬如％干擾素，氮芥末類，譬如白血福 恩（busulfan)或苯丙胺酸氮芥或氮芥，類視色素，譬如崔替諾 因（tretinoin)，拓樸異構酶抑制劑，譬如伊利諾提肯（irin〇tecan) 或拓波提肯（topotecan)，酪胺酸激酶抑制劑，譬如吉非尼伯 (gefimtimb)或愛馬汀尼伯（imatinib)，或治療因此種療法所引致 被候或病被之藥劑’包括異Π票呤醇、非葛拉亭（glgrastim)、 葛來尼西從（granisetron)/翁丹西從（ondansetrony巴洛諾西從 (palonosetron)、卓那賓諾（dronabinol)。 於任何前文所提及涉及經移植器官或組織或細胞之療法 之方面中，係為進一步具體實施例，其包括投予至少一種 其他藥劑，選自包括硝基脒唑硫嘌呤、皮質類固醇、環磷 醯胺、環孢素、達路吉馬伯（dacluzimab)、分枝S分酸莫非替 (mycophenolate mofetil)、OKT3、雷帕徽素、塔可利馬斯（tacrolimus) 或胸腺球蛋白。 於任何前文所提及涉及間質性膀胱炎之療法之方面中， 係為進一步具體實施例，其包括投予至少一種其他藥劑， 選自二甲亞颯、歐馬利祖馬（omalizumab)及五St多硫酸鹽。 於任何前文所提及涉及骨質病症療法之方面中，係為進 一步具體實施例，其包括投予至少一種其他藥劑，選自包 括礦物質、維生素、雙膦酸鹽、促蛋白合成類固醇、曱狀 旁腺激素或類似物，及組織蛋白酶K抑制劑卓那賓諾 116038 -35- 200804276 (dronabinol)。 於任何前文所提及涉及預防或治療發炎之方面中，係為 進一步具體實施例，其包括··（a)監測哺乳動物中之發炎·， ⑼度量哺乳動物中之枝氣管縮小；（c)度量哺乳動物中之嗜 伊紅細胞及/或嗜鹼細胞及/或樹突細胞及/或嗜中性白血 球及/或單細胞及/或淋巴細胞添補：⑷監測哺乳動物中之 黏膜分泌物；（e)度量哺乳動物中之黏膜水腫；㈤度量 在哺乳動物之鈣離子載體激發血液中之含量；⑺度量ltE4 在哺乳動物之尿排泄中之含量；或(g)藉由度量白三烯素驅4 動之炎性生物標記物以確認病患，該標記物譬如ltB4、 LTC4、11-6、CRP、SAA、MPO、EP0、MCIM、ΜΙρ_α、sICAM、 Π-4、11-13。 於任何前文所提及涉及預防或治療白三烯素依賴性或白 三烯素所媒介疾病或症狀之方面中，係為進一步具體實施 例，其包括藉由篩檢白三稀素基因單純類型以確認病患。 於進-步或替代具體實施例t，白三烯素基因單純類；為 白三稀素途徑基因，然而在又進—步或#代具體實施例 中，白三烯素基因單純類型為5-脂氧合酶活化蛋白（flap) 單純類型。 於任何前域提及涉及㈣或治療自三料依賴性或白 三稀素所媒介疾病或症狀之方面中，係為進—步具體實施 例，其包括藉由監測病患關於以下之任一個，以確認病患·· 1)至少-種白三烯素相關炎性生物標記物，·或 ϋ)對白三烯素改變劑之至少—種功能性標記物回應； 116038 -36- 200804276 或 m),少-種白三烯素相關炎性生物標記物，與對白三 婦素改交劑之至少—種功能性標記物回應。 標記物传、座或曰代具體霄施例中’白三稀素相關炎性生物 下D ’、〜自包括ltb4、半胱胺醯基白三埽素、cRp、SAA、 则、咖、MaM、_>_a、sICAM、IL_6、lL_4AiL i3 l 進—步或替代具體實施例中，功能性標記物回應為 顯者肺臟體積（FEV1)。 一於任何别文所提及涉及預防或治療白三烯素依賴性或白 三烯素所媒介疾病或症狀之方面中，係為進—步具體實施 例其包括藉由以下之任一個，以確認病患： 〇篩檢病患關於至少一種白三烯素基因SNp及/或單純 類型，包括在插入序列或表現序列位置中之幻研；或 ϋ)監測病患關於至少一種白三烯素相關炎性生物標記 物，或 m)監測病患關於對白三烯素改變劑之 、一 ^ ^ 禮功此性 標記物回應。 於進一步或替代具體實施例中’白三埽素基因snp或單 純類型為白三烯素途徑基因。於又進一步或替代具體實施 例中，白三烯素基因SNP或單純類型為5_脂氧合酶=化二白 (FLAP) SNP或單純類型。於進一步或替代具體實施例中，白 三烯素相關炎性生物標記物係選自包括Μ#、半胱胺醯基 白三稀素、CRP、SAA、MPO、EPO、MCIM、她_心沉碰土、 IL-6、IL_4&IL_13，然而於又進一步或替代具體實施例中， 116038 -37- 200804276 功旎性標記物回應為顯著肺臟體積（fevi)。 一=任何則文所提及涉及預防n療白三烯素依賴性或白 二烯素所媒介疾病或症狀之方面中，係為進一步具體實施 例其包括藉由下列之至少兩個以確認病患： i)篩檢病患關於至少一種白三烯素基因SNp或單純類 型； ⑴監測病患關於至少一種白三烯素相關炎性生物標記 物； I11)監測病患關於對白三烯素改變劑之至少一種功能性 標記物回應。 於進一步或替代具體實施例中，白三烯素基因SNP或單 純類型為白三烯素途徑基因。於又進—步或#代具體實施 例中，白二烯素基因SNp或單純類型為5_脂氧合酶活化蛋白 (FLAP) SNP或單純類型。於進一步或替代具體實施例中，白 三稀素相關炎性生物標記㈣選自包括叫、半胱胺酿基 白三稀素、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MlP_a、sICAM、 IL:、以及㈣’然而於又進一步或替代具體實施例中， 功成性標記物回應為顯著肺臟體積（FEV1)。 ^任何前文所提及涉及預防或治療白三烯素依賴性或白 二烯素所媒介疾病或症狀之方面中，係為進一步具體實施 例’其包括確認病患，藉由： 〇篩檢病患關於至少一種白三烯素基因SNp或單純類 型；與 ϋ)監測病患關於至少一種白三烯素相關炎性生物標記 116038 -38- 200804276 物；及 叫，病患關於對白三烯素改變劑之至少一種功能性 標記物回應。 :進-步或替代具體實施例中，白三烯素基因_或單 型為白三稀素途徑基因。於又進-步或替代具體實施 :中:白三烯素基因SNP或單純類型為5_脂氧合酶活化蛋白 (广或單純類型。於進—步或替代具體實施例中，白 :加素相關炎性生物標記物係選自包括LTB4、半胱胺酸基 彳 ϋ ' CRP、SAA、MPO、EP0、MQM、隐 ^、sK：am、 功：及Μ ’然而於又進一步或替代具體實施例中， 力月b性標記物回應為顯著肺臟體積（FEV1)。 :另-方面為預防或治療白三烯素依賴性或白三稀素所 病或症狀’其包括對病患投予有效量之黯調制 β =病患已使用藉由下述所獲得之訊息而被輕： 0篩檢病患關於至少—猶 型；與 白二稀素基因SNP或單純類 Θ監測病患關於至少一種白三烯素相關炎性 物；及 广病患關於對白二烯素改變劑之至少一種功能性 才示記物回應。 劑於二步或替代具體實施例中’ FLAP調制劑為FLAP抑制 料Γ 或替代具體實施例中’白三烯素基因聊或 早純類型為白二條I^ 施例中，白：二 。於又進一步或替代具體實 —、素基因SNP或單純類型為5_脂氧合酶活化蛋
U603S -39- 200804276 白（FLAP) SNP或單純類型。於進一步或替代具體實施例中， 白二稀素相關炎性生物標記物係選自包括、半胱胺酿 基白二細素、CRp、SAA、MPO、EPO、MCP-1、ΜΙΡ-α、sICAM、 IL-6、IL-4及IL-13，然而於又進一步或替代具體實施例中， 功能性標記物回應為顯著肺臟體積（FEV1)。於進一步或替 代具體κ施例中，得自三種診斷方法之訊息可被使用於演 异法中，其中係分析該訊息，以確認需要以FLAp調制劑治 療之病患，治療服用法及所使用FLAP調制劑之類型。 於任何前文提及之方面，白三烯素依賴性或白三烯素所 媒介之疾病或症狀係包括但不限於氣喘、慢性阻塞肺病、 肺高血壓、組織間隙肺纖維變性、鼻炎、關節炎、過敏反 應、炎性腸疾病、成人呼吸困難徵候簇、心肌梗塞、動脈 瘤、中風、癌症及内毒素休克。 某些化學術語 除非另有述及，否則於本申請案包括本專利說明書與請 求項：使用之下列術語，均具有下文所予之定義。必須指 出的疋，當使用於本專利說明書及隨文所附之請求項中時， 單數形式”-種"、"-個”及"該"係包括複數指示物，除非 内文另有清楚指述。標準化學術語之定義可參閲參考著作， 包括careywundberg "高等有機化學第4版"，第A (纖 (讀）卷，他麵出版社，NewY〇rk。除非另有指丨，否則係採 用此項技藝之技術範圍内之習用質量光譜、、gC、 貝化4·、生物化學、重組dna技術及藥理學方法。在 月案中或之使用係意謂"及/或"，除非另有述及。 116038 -40- 200804276 再者 匕括 阔，以及其他形式譬如，，包含”、，，加入，，及 Π被包含”之使用，並非限制。 少兀氧基係指（烷基）〇_基團，其中烷基係如本文定義。 浼基係私脂族烴基。烷基部份基團可為，，飽和烷基，，， 此係意謂其未含有任何烯烴或炔烴部份基團。烷基部份基 團亦可為”不飽和烷基”部份基團，此係意謂其含有至少一 個烯烴或炔烴部份基團。”烯烴”部份基團係指包含至少兩 個石反原子與至少一個碳_碳雙鍵之基團，而，，炔烴，，部份基團 係指包含至少兩個碳原子與至少一個碳-碳參鍵之基團。烷 基邛伤基團無淪是飽和或不飽和，可為分枝狀、直鏈或環 狀。 Π烷基’’部份基團可具有丨至1〇個碳原子（無論其何時在 本文出現，數字範圍，譬如”丨至1〇”，係指在特定範圍中之 各整數；例如”1至10個碳原子”係意謂烷基可包含丨個碳原 子、2個碳原子、3個碳原子等，至高達且包含川個碳原子， 惟本發明定義亦涵蓋其中未指定數字範圍之，，烷基，，一詞之 出現）。烷基亦可為”低碳烷基”，具有丨至5個碳原子。本 文中所述化合物之烷基可被稱為” Ci-C4烷基"或類似命名。 僅舉例a之，”Ci -C：4烷基”表示有一至四個碳原子在烷基鏈 中’意即烧基鏈係選自包括甲基、乙基、丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、第二_丁基及第三叮基。典型烷基係包 括但絕非受限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁 基、第三丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、 環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。 116038 -41 - 200804276 "烷基胺”―詞係指-N(烷基）XHy基團，其中父與7係選自 x-1，y=l，與父=2 , y=〇。當父=2時，烷基一起採用可視情況 形成環狀環系統。 L烯基"一詞係指一種烷基類型，其中烷基之最初兩個原 子係形成雙鍵，其並非芳族基團之一部份。意#，烯基係 以原子-c(r>〇r開始，其中R係指烯基之其餘部份，其可為 相同或不同。烯基之非限制性實例包括-CHNCH、 CH CCH3及-C(CH3 )=CCH3。烯基部份基團可為分枝狀、直 鏈或％狀（於此種情況中，其亦稱為"環烯基，，）。 1炔基”一詞係指一種烷基類型，其中烷基之最初兩個原 子係形成參鍵。意即，炔基係以原子開始，其中r 係才曰块基之其餘部份，其可為相同或不同。快基之非限制 ^生貝例包括-CeCH、-CSCCH3及-C = CCH2〇H3。炔基部份基 團之R。卩伤可為分枝狀、直鏈或環狀。 醯胺為化學部份基團，具有式_c(〇)NHR或， 其中R係選自包括烷基、環烷基、芳基、雜芳基(經過環碳 尨合）及雜脂環族（經過環碳結合）。醯胺可為連接至任何式 (E)式（E-Ι)或式（E-π)化合物之胺基酸或肽分子，於是形成 ^體藥物。於本文所述化合物±之任何胺或敌基側鍵可被 酉▲月女化。製造此種醯胺類之程序與特定基團係為熟諳此藝 者所已知，且可容易地參閱參考資料來源，譬如Greene與 Wuts’有機合成之保護基，第3版，了咖& s⑽，价…γ〇成 ΝΥ，1999 ’其^系以全文併於本文供參考。 方私’’或’’芳基”一詞係指芳族基團，其具有至少一個具 116038 -42- 200804276 且包括 雜環族芳基（或"雜I本基）與 -方基”或”雜芳族”）基團（ 者。此術語句；te留碑1 、u又p比〇疋）兩 展狀或稠合環多環狀（意即，丘有 原子對之環）基團。丨，碳产有相鄰碳 方彳Μ人π 长矢 岡係指含有一或多個以乒價 方式閉合環結構之仆人札 /、1貝 sr 〇 ，且形成環主鏈之原子均為碳；^ 子。因此，此術ϋ °°係&別碳環族與雜環族環，其中環主 含有至少一個不同於碳之原子。 中-主鏈 ”鍵結，，或，，單鍵，，術語係指兩個原子間之化學鍵十夢 5亥鍵結所接合之原子被認為是較大亞結構之—部份時，曰 為兩個部份基團間之化學鍵。 ’’氰基’’係指—CN基團。 〃 u兀基-巧係指單環狀或多環狀基團，其僅含有碳盘 :古且可為飽和、部份不飽和或完全不飽和。 ： 原子之基團。環烷基之說明例包括下列部份 暴團·
Α Ο) ，〇,0,0，〇，〇〇 &，走Ο，Ο ‘ 〇，Α 〇 〇〇，€〇 幾 0 ”酯”一詞係指具有式<0011之化學部份基團，其中r係選 自^括烧基、環院基、芳基、雜芳基（經過環碳結合）及雜 脂壤族（經過環石炭結合）。在本文中所述化合物上之任何鄉 基或羧基侧鍵可被3|化。製造此種_之程序與特定基團 116038 -43- 200804276 係為熟諳此藝者所已知’且可容易地參閱參考資料來源， 譬如Gr_與Wuts，有機合成之保護基，第3版， S〇nS，NewY〇rk，NY，1999 ’其得、以全文併於本文供參考。"函 基”或者·'鹵素"術語係意謂敦基、氯基、漠基或磁基。 ”函烷基”、烯基”、"南炔基”及"_烷氧基”術語包括 燒基、烯基、炔基及絲基結構，其係被—或多㈣基或 被….且口取代氣;^基與"氧貌氧基"術語個別包括齒烷 基與齒烷氧基，其中鹵基為氟。 ”雜烧基"、’’雜稀基”及”雜执| 雜块基術語包括視情況經取代 之烷基、烯基及炔基，且女 ^ ^ /、具有一或多個骨架鏈原子，選 自碳以外之原子’例如氧、氮、硫、磷，或其組合。 ”雜芳基"或者"雜芳族"術語係指芳基，其包含—或多個 選自氮、氧及硫之環雜屌早人Μ 衣雜原子。含Ν之”雜芳族"或，，雜 ， 部份基團係指芳族基團，Α ^ /、中缞之至少一個骨架原子為氮 原子。夕環狀雜芳基可為 為α稠合或未經稠合。雜芳基之說Ν ,ρο’οο .Ν
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等
Π雜環” 一詞係指雜芳 各選自〇、S及Ν之㈣；㈣團，含有—至四個 個原子在其#中各雜壤族基團具有4至10 ’、、、’，且其附帶條件是該基團之環未含有 116038 -44- 200804276 兩個相鄰〇戎s届 雜環料^含僅具有4個原 個原子在二中，但芳族雜環狀基圏必須具有至少5 在/、壞糸統中。雜環族基團包 4_員雜環族基團之^ & 〃 ㈣口 ％糸統。 團之Λ例為—氮四圜基（衍生自-氮四圜卜5_ 、二衣團之實例為·錢。6·員雜環族基團之實 峨σ定基’而1〇_員雜爹佐 — 、 胃“域目之㈣為。㈣族雜環 域團之貫例為四氫料基、四氫吱喃基、二氫吱喃基、 氫塞力基四氫哌喃基、二氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、 二虱口比咬基、嗎福琳基、硫代嗎福琳基、硫氧陸園基、六 氫吡畊基、一氮四圜基、環氧丙烷基、環硫丙烷基、高六 氫吡σ疋基、氧七圜基、硫七圜基、氧氮七圜烯基、二氮七 圜烯基、硫氮七圜烯基、四氫吡啶基、厶二氳吡咯基、 3-二氫峨洛基、二氫吲哚基、2凡哌喃基、4H_哌喃基、二氧 陸園基、1，3-二氧伍圜基、二氫吡唑基、二硫陸圜基、二硫 伍園基、二氳哌喃基、二氫嘧吩基、二氫呋喃基、四氫吡 °坐基、二氫咪唑基、四氳咪唑基、3-氮雙環并[3.1.0]己烷基、 3-氮雙環并[4.1.0]庚烷基、3Η，哚基及喹畊基。芳族雜環狀 基團之貫例為峨σ定基、喷σ坐基、嘴σ定基、喻σ坐基、三唾基、 峨畊基、四唑基、呋喃基、嘧吩基、異呤唑基、嘧唑基、 ’ σ坐基、異ρ塞。坐基、Ρ比ΪΙ各基、0奎琳基、異峻琳基、朵基、 苯并咪唑基、苯并呋喃基、唓啉基、蚓唑基、啕畊基、呔 啩基、嗒畊基、三畊基、異啕哚基、喋啶基、嘌呤基、嘮 一 σ坐基、魂二π坐基、咬咕基、苯并咬咕基、苯并硫苯基、 笨并碟嗤基、笨并崎ϋ圭基、Ρ奎唾淋基、Ρ奎嗜淋基、哈σ定基 116038 -45- 200804276 二夫：并：咬基。前述基團，當衍生自上文列示之基團時， 〇 -可仃之處M c-連接或N_連接。例如，衍生自峨略之 基團可為吨略-邮連接）或峨略_3姆·連接）。再者，街 :自:唾之基團可為咪蝴或偷基(兩者 或咪唑-2-基、口来口垒| ， 文；上4-基或咪唑_5_基（均為&連接團包括苯并稠合環系统盥 P衣奴基 m / 一被一或兩個酉同基（=〇)部份基團取 代之環系統’譬如四氫蛛2_酮。 團取 雜脂環族’’基團係指環燒其 ^ 衣炕基其包含至少一個選自氮、 氧及硫之雜原子，意即非若 美式雜芸其铜人 雜基團。此等基團可與芳 暴或雜方基稠合。雜環& f R/ β 衣烷基，亦稱為雜脂環族基團，1观 明例包括： 叫，、况 0
、s °ν
：)，0,
〇 Λν
〇
νΊ Ο ο 、Ν八〇人。:。各〇. ο 〇
，Ν、έ=0
Α ’ ，00 括碳水化合物之所有環形式，^雜脂環族—詞亦包 寡醣。 b括但不限於單醣、二醣及 ”員環”-詞可包括任何環狀結構 構成環之骨架原子之數目。 、 J係思欲表示 喃及硫代哌喃為6-員環 $、例如J衣己基、峨咬、哌 員環。 ％戊基、吡咯、呋喃及嘧吩為5、 116038 -46- 200804276 π異氰酸基’’係指-NCO基團。 ”異硫氰基fl係指-NCS基團。 ’’硫醇基’’係指（烷基）S-基團。 π部份基團’’ 一詞係指分子之特定鏈段或官能基。化學部 份基團經常被認為是被包埋在或經附加至分子之化學個 體。 ’’亞磺醯基π係指-S(=〇)-R，其中R係選自包括烷基、環烷 基、芳基、雜芳基（經過環碳結合）及雜脂環族（經過環碳結 合）。 ’’磺醯基f’係指-S(=0)2-R，其中R係選自包括烷基、環烷 基、芳基、雜芳基（經過環碳結合）及雜脂環族（經過環碳結 合）。 π氰硫基’’係指-CNS基團。 ’’視情況經取代’’或’’經取代”術語係意謂所指稱之基圑 可個別且獨立地被一或多個其他基團取代，取代基選自烷 基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族、羥基、烷氧基、 芳氧基、酼基、烷硫基、芳基硫基、烷基亞颯、芳基亞颯、 烷基颯、芳基颯、氰基、鹵基、羰基、硫代羰基、異氰酸 基、氰硫基、異硫氰基、硝基、全鹵烧基、全氣烧基、砍 烷基，及胺基，包括單-與二-取代之胺基，及其經保護之 衍生物。舉例言之，選用取代基可為LSRS，其中各！^係獨 立選自一個鍵結、-0-、-C(=0)-、-S-、_S(=0)-、-S(=0)2 -、-ΝΉ-、 -NHC(O)-、-C(0)NH-、S(=0)2NH-、-NHS(=0)2、-0C(0)NH-、 -NHC(0)0-、-(經取代或未經取代之q -C6烷基）或-(經取代或 116038 -47- 200804276 未、，工取代之c2-c6烯基），且各Rs係獨立選自h、（經取代或未 經取代之低碳炫基）、（經取代或未經取代之低碳環炫基）、 雜芳基或雜烧基。可形成上述取代基之保護性衍生物之保 護基’係為熟諸此疏去所p ^ π者所已知，且可參閱參考資料，譬如 上述 Greene 與 Wuts。 本文所提出之化合物可具有一或多個立體中心，且各令 心可以RMfe態存在。本文所提出之化合物係包括所有非 對映異構、對掌異構及差向立體異構形式，以及其適當混 口物。右需要’則立體異構物可藉此項技藝中已知之方法 獲得’例如立體異構物藉由對掌性層析管柱之分離。 ^文中所述之方法與配方包括使用本文中所述化合物之 Ν·氧化物、、结晶形式（亦稱為多曰曰曰型物）或藥學上可接受之 鹽’以及具有相同活性類型之此等化合物之活性新陳代謝 產物°在一些狀況中’化合物可以互變異構物存在。所有 互變異構物均被包含在本文所提出化合物之範圍内。此外， 本文中所述之化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形式存 在’伴隨著藥學上可接受之溶劑，譬如水、乙醇等。本文 所提出化合物之溶劑化合形式亦被認為是揭示於本文中。 某些醫藥術語 關於配方、組合物或成份之”可接受，，一詞，當於本文中 使用％，係意謂對於被治療病患之一般健康狀態未具有持 續不利作用。 於本文中使用之”催動劑”一詞係指一種分子，譬如化合 物、藥物、酵素活化劑或激素調制劑，其會增強另一種分 116038 -48 - 200804276 子之活性，或受體位置之活性。 於本文中使用之”拮抗劑”一詞係指一種分子，譬如化合 物、藥物、酵素抑制劑或激素調制劑，其會減少或預防另 一種分子之作用，或受體位置之活性。 於本文中使用之”氣喘”一詞係指肺臟之任何病症，其特 徵為與無論何種原因（内因性、外因性或兩者；過敏性或非 過敏性）之氣道挾縮有關聯之肺氣流上之變異。氣喘一詞可 與一或多種形容詞一起使用，以指示原因。 於本文中使用之”骨質疾病"一詞係指骨質之疾病或症 狀，包括但不限於不適當骨質改造、耗損或增進、骨質缺 乏 '骨軟化症、骨纖維變性及柏哲德氏病[Garcia，,，白三烯素 B4會在活體外與活體内刺激破骨細胞骨質耗損"，j 1996 ; 11 : 1619-27] 〇 於本文中使用之”心血管疾病”一詞，係指影響心臟或血 管或兩者之疾病’包括但不限於：節律不齊；動脈粥瘤硬 化及其後遺症；絞痛；心肌絕血；心肌梗塞；心臟或血管 動脈瘤，脈管炎，中風；肢體、器官或組織之末梢阻塞動 脈病；在腦部、心臟或其他器官或組織絕血後之再灌注損 傷’内毋素、手術或外知性休克；高血壓、瓣膜心臟病、 心臟衰竭、異常血壓；休克；血管緊縮（包括與偏頭痛有關 聯者）；限制於單一器官或組織之血管異常、發炎、機能不 全[Lotzer K等人，，，在動脈壁生物學與動脈粥瘤硬化上之孓脂 氧合酶途徑”，所伽MyU伽 2〇〇5 ; 1736 ·· 3〇_7 ;抱㈣a 等人，，，會使5-脂氧合酶活化蛋白編碼之基因係賦予心肌梗 116038 -49- 200804276 塞與中風之危險，，，胸G聲ί· 2〇〇4年3月；36(3): an Epub 2〇〇4 年2月8曰；[Heise CE，Evans JF等人，”人類半胱胺醯基白三烯 素2受體之特徵鑒定丨丨，/伽/ C/2_ 2〇〇〇年9月29曰；275(39): 30531-6]。 於本文中使用之”癌症”一詞，係指傾向於以未經控制之 方式增生，而在一些情況中會轉移（擴散）之細胞之異常生 長。癌症之類型包括但不限於固態腫瘤（譬如膀胱、腸、腦 部、乳房、子宮内膜、心臟、腎臟、肺臟、淋巴組織（淋巴 瘤）、卵巢、胰臟或其他内分泌器官（曱狀腺）、前列腺、皮 膚（黑色素瘤）或血液學腫瘤（譬如白血病）[Ding χζ等人， ’’新穎抗胰癌劑，LY293111，，，犮癤靡· 2005年6月；16(5) : 467- 73。回顧；ChenX等人，”5-脂氧合酶於大白鼠與人類食管腺 癌中之過度表現及吉留通㈣eut〇n)與塞拉庫西比（cdec〇xib) 在致癌作用上之抑制效果”，C/加Qmcer及從2004年10月1曰； 10(19) : 6703-9]。 於本文中使用之”載劑”一詞，係指相對較無毒性之化學 化合物或作用劑，其會促進化合物併入細胞或組織中。 於本文中使用之”共同投藥”或其類似術語，係意欲涵蓋 經選擇治療劑對單-病患之投藥，且係意欲包括治療服用 法，其中藥劑係藉由相同或不同投藥途徑，或在相同或不 同時間下投藥。 於本文中使用之，’皮膚病症（dermat〇l〇gical ^⑽Jer)” 一詞，係 指皮膚（Skin)病症。此種皮膚病症包括但不限於皮膚之增生 性或炎性病症，譬如異位性皮炎、大泡病症、成膠質病、 116038 -50- 200804276 接觸性皮膚炎濕疹、Kawasaki疾病、酒渣鼻、习喂如丄啦犯 徵候簇、蓴麻疹[WediB等人，”白三烯素在皮膚病中之病理 生理學角色：潛在治療關聯性”，: 43] 〇 ’’稀釋劑”一詞係指在傳輸之前用以稀釋吾人感興趣化合 物之化學化合物。稀釋劑亦可用以使化合物安定化，因其 可提供更安定環境。被溶解於緩衝溶液（其亦可提供阳控
制或維持）中之鹽，係在此項技藝中被利用作為稀釋劑，包 括但不限於磷酸鹽緩衝之鹽水溶液。 於本文中使用之，，有效量"或"治療上有效量，，術語，係指 足量之被投予藥劑或化合物，苴 刃具將減輕一或多種被治療疾 病或症狀之病徵達某種程度。其結果可為疾病之徵候、病 徵或原因之降低及/或減輕， 、 改變。例如，對治療用途之"有效 他所要之 供臨床上顯著降低所需要之5^ /為在疾㈣候上提 二5物里。在任何個別病例中之適當"有效"量可使用一此 技術測定，譬如劑量逐步修正研究。 二 於本文中使用之"加強"或"增強"術語 功效或延續時間上，捭 、w明無确疋在 加強治療劑之作用，"曰加口強^長戶 =之作用。因此，關於 時間上，增加或延n 周係私無論是在功效或延續 文中使用之，，加強有效量，，係^對系統作用之能力。於本 要系統中作用之量。 、 以加強另一種治療劑在所 於本文中使用之 可以酵素方 式分裂之連結基，， 一詞，係 116038 200804276 指不安定或可分解鏈結，其可# J被或多種酵素降解。 於本文中使用之”纖維變性" ^ ^ lt a减、准化病症丨丨術語係指 跟隨在急性或慢性發炎之德，H总 ^ H 人之後且係與細胞及/或膠原之異常 蓄積有關聯之症狀，並包括作 ^ 匕括但不限於個別器官或組織之纖 隹艾1~生s如〜臟、腎臟、關節、肺臟或皮膚，及包括一 些病症’譬如自發性肺纖維變性與隱原纖維化肺胞炎 [⑽_u…，|，類花生酸:纖維變性肺病令之介體與治 療標 L 制（L〇nd)· 2005 年 6 月；1〇8⑹：479_91]。 "醫源性"―詞係意謂因醫學或手術療法所造成或使盆亞 化之白三烯素依賴性或白三烯素所媒介之症狀、病症或疾 病0 ”炎性病症”-詞係指其特徵為一或多種以下徵候之疾病 或症狀，疼痛（痛恤，來自有毒物質之產生與神經之刺 激）、熱（为廨知/or)，來自血管擴張）、發紅（發釭和， 來自血管擴張與增加之血流）、腫脹（廬瘤，來自流體之過 度流入或限制流出）及功能喪失，其可為部份戋 完全、暫時或永久）。發炎係採取多種形式，且包括但不限 於下列一或多種之發炎：急性、黏連、萎縮、黏膜炎、慢 性、硬性、擴散、散佈性、滲出、纖維蛋白性、纖維化、 病灶、肉芽腫、增生、肥大、組織間隙、轉移性、壞死、 閉基、實質性、塑性、產出性、增生性、假膜性、膿性、 硬化性、裝液成形性、聚液性、單純、專一、亞急性、化 濃性、毒性、外傷性及/或潰瘍性。炎性病症進一步包括而 不受限於會影響以下者，血管（多動脈炎、顳動脈炎）；關 116038 -52- 200804276 即(關即炎.結晶性、骨、牛皮癬、反應性、風濕性、賴透 氏）；胃腸道（疾病）；皮膚（皮膚炎）；❹重器官與組織（系 先!生紅斑狼瘡）[Hamson氏内科原理，第丨6版，編輯者以啊 DL 等人；McGraw-Hill 出版社]。 ”間質性膀胱炎” 一詞係指特徵為下腹不舒服，頻繁且時 常疼痛排尿之病症，其並非因解剖學上之異常、感染、毒 素、外傷或腫瘤所造成[Bouchei〇uche κ等人，”半胱胺醯基白 一烯素D4义體拮抗劑篆帖路卡斯特用於治療間 質性膀胱炎 ”，/ t/ra/ 2001 ; 166 : 1734]。 於本文中使用之”白三烯素驅動介體”一詞係指能夠在病 患中被產生之分子，其可由於過度產生細胞之白三烯素刺 激所造成，僅舉例言之，譬如Μ%、LTQ、LTE4、半胱胺醯 基白三烯素、單細胞炎性蛋白質（Mjpq叻、間白血球活素_8 (IL-8)、間白血球活素_4 (IL-4)、間白血球活素—13 (IL]3)、單 細胞化學吸引劑蛋白質（ΜαΜ)、可溶性胞内黏連分子 (sICAM ;可溶性ICAM)、髓過氧合酶_〇)、嗜伊紅體過氧 合酶（EPO)，及一般發炎分子，譬如間白血球活素_6卬_6)、 Ο反應性蛋白質（CRP)及灰清殿粉狀蛋白a蛋白質（SAA)。 於本文中使用之”白三烯素相關介體”一詞係指能夠在病 患中被產生之分子’其可由於過度產生細胞之白三烯素刺 激所造成，僅舉例言之，譬如LTB4、LTC4、LTE4、半胱胺醯 基白三烯素、單細胞炎性蛋白質（Mpq α)、間白血球活素 (IL-8)、間白血球活素_4(IL_4)、間白血球活素]3(11^13)、單 細胞化學吸引劑蛋白質（ΜαΜ)、可溶性胞内黏連分子 116038 -53- 200804276 (sICAM;可溶性ICAM)、髓過氧合酶_〇)、嗜伊紅體過氧 口酶(EPO)，及一般發炎分子，譬如間白金球活素_6处6)、 C-反應性蛋白質(CRP)及血清澱粉狀蛋白A蛋白質(ΜΑ)。 於本Μ使用之|，白三烯素依賴性"一詞，係指於一或多 種白一烯素不存在下，不會發生或不會發生達相同程度之 症狀或病症。 於本文中使用之’，白 素不存在下可能發生 生之症狀或病症。 一稀素所媒介”一詞，係指於白三烯 但於一或多種白三稀素存在下可發 於本文中使用之，，白三稀素回應性病患"一詞係指已藉由 以下方式確認之病患，無論是⑽單純類型之定基因型， 或:或多種在白三稀素途徑中之其他基因之定基因型，及/ 或藉由病患之形成表現型，無論是藉由對另一種白三烯素 調制·劑之先前陽性臨床回應，僅舉例言之，係包括吉留通 (zile咖ΧΖ—，、蒙帖路卡斯特(m〇me— 朗路卡斯特、雜 ^ ㈣（zafMukas9t) (Accdate頂）’及/或藉由其白三婦素驅動介體之分佈形態， 該介體係顯示炎性細胞之過度白三烯素刺激，其可能會有 利地回應白三烯素調制劑療法。 "套件”與”製造物件"術語係作為同物異名使用。 於本文中所揭示化合物之"新陳代謝產物"係為當該化合 物被生物代謝時所形成該化合物之衍生物。，，活性新陳代謝 產物”-詞係指當該化合物被生物代謝時所形成該化合物 之生物活性衍生物。於本文中使用之"經生物代謝"一詞係 116038 -54- 200804276 指特定物質藉由生物體改變所藉用過程之總和（包括但不 限於水解反應與藉酵素催化之反應）。因此，酵素可對化人 物產生特定結構改變。例如，細胞色素p45〇會催化多種氧 化人還原反應，然而脲苷二麟酸葡萄糖酸酸基轉移酶备催 化經活化醛糖酸分子之轉移至芳族醇類、脂族醇類、羧酸 類、私類及自由恶氫硫基。關於新陳代謝作用之進一步資 訊可得自治療學之藥理學基礎，第9版，McGraw_Hm (1996)。 於本文中所揭示化合物之新陳代謝產物，可無論是藉由化 合物對宿主之投藥，及得自宿主之組織試樣之分析，或藉 由化合物以肝細胞於活體外之培養，及所形成化合物之分 析而確認。兩種方法均為此項技藝中所習知。 於本文中使用之”調制”一詞係意謂與標的交互作用，無 僅舉例言之，係包 限制標的之活性或 論是直接或間接，以改變標的之活性 括提昇標的之活性，抑制標的之活性 延長標的之活性。 於本文中使用之”調制劑，，一詞，係指無論是直接或間接 /、私的父互作用之分子。交互作用包括但不限於催動劑與 拮抗劑之交互作用。 於本文中使用之’’神經產生痂、忘”十" 座玍疾病或神經系統病症”術 語，係指會改變腦部、脊髓式虫她说// 为％次末梢神經系統之結構或功能 之症狀’包括但不限於阿耳滋洛骅 U吁/兹海默氏疾病、大腦水腫、大 腦絕血、多發性硬化、神經病、 竹、、工届巴金生氏病，於鈍或手術 外傷後所發現者（包括手術德切知撼 〇 彳了俊W知機忐|1早礙與脊髓或腦幹 才貝傷），以及病症之神經症古品后奈 甲、、1病方面，譬如變性盤疾病與坐骨神 116038 -55- 200804276 經痛。頭字語"CNS”係指中樞神經系統（意即腦部與脊髓） 之病症[Sugaya K等人，”於阿耳滋海默氏疾病上之新穎消炎 治療策略 ’’，J/w 2000 年 2 月；82(2) : 85-94 ; Yu G1 等 人，π蒙帖路卡斯特（montelukast)半胱胺酸基白三烯素受體-1 拮抗劑，劑量-與時間-依賴性地保護以抵抗老鼠中之局部 大腦絕血’’，# 湮2005 年1 月；73(1): 31-40· Epub 2004 年 9 月27日；[Zhang WP等人，’ΌΝΟ-1078白三烯素受體拮抗劑對 於大白鼠中局部大腦絕血之神經保護作用n，也的 Λ>2· 2002 年 10 月；23(10) : 871-7]。 於本文中使用之”眼睛疾病π或”眼部疾病”術語，係指會 影響一或兩個眼睛，以及潛在地影響周圍組織之疾病。眼 睛或眼部疾病包括但不限於結合膜炎、視網膜炎、鞏膜炎、 葡萄膜炎、過敏性結合膜炎、春季結合膜炎、乳頭狀結合 膜炎[Toriyama S·，π白三烯素Β4受體拮抗劑對於大白鼠中實 驗自身免疫葡萄膜視網膜炎之作用"，价如洲GaMaz· Ζα^/π·· 2000 年 6 月；104(6) : 396-40 ; [Chen F 等人，，，S 抗原葡萄 膜視網膜炎以脂氧合酶與環氧合酶抑制劑之治療’’， Qp/zi/za/m/c i?⑵· 1991 ; 23(2) : 84-91] 〇 於本文中使用之所謂”藥學上可接受”係指一種物質，譬 如載劑或稀釋劑，其不會消除化合物之生物學活性或性 質，且係為相對較無毒性，意即該物質可被投予個體，而 不會造成不期望之生物學作用，或不會以有害方式與組合 物中所包含之任何成份交互作用。 ’’藥學上可接受之鹽’’ 一詞係指化合物之調配物，其不會 116038 -56- 200804276 所投予之生物體造成顯著刺激，且不會消除該化合物 之生物學活性與性f。藥學上可接受之鹽可經由使本文中 所述之化合物與酸類反應而獲得，該酸類譬如鹽酸、氣漠 酸、硫酸、石肖酸、填酸、甲烧續酸、乙烧石黃酸、對-甲苯错 酸、柳酸等。藥學上可接受之鹽亦可經由使本文中所述之 化合物與鹼反應以形成鹽，譬如銨鹽，鹼金屬冑，孽如納 或钾鹽’驗土金屬冑’譬㈣或鎂鹽，有機驗譬如二環己 基胺、N-甲基葡萄糖胺、參（經曱基）曱胺之鹽，及盘胺基 酸類譬如精胺酸、離胺酸等之鹽，或藉由此項技藝中已知 之其他方法獲得。 於本文中使用之”醫藥組合” 一詞係意謂由於一種以上活 性成份之混合或合併所造成之產物，且包括該活性成份之 固定與非固定組合兩者。”固定組合”一詞係意謂活性成份， 例如本文中所述之化合物，與共作用劑，係以單一實體或 劑量形式同時投予病患。”非固定組合”一詞係意謂活性成 份，例如本文中所述之化合物，與共作用劑，係以個別實 體投予病患，無論是同時、共同或相繼，未具有特定介入 時間限制，其中此種投藥係在病患身體中提供該兩種化合 物之有效含量。後者亦適用於雞尾酒療法，例如三種或更 多種活性成份之投藥。 ”醫藥組合物”一詞係指本文中所述之化合物，與其他化 學成份之混合物，該成份譬如載劑、安定劑、稀釋劑、分 散劑、懸浮劑、增稠劑及/或賦形劑。此醫藥組合物有助於 該化合物對生物體之投藥。投予化合物之多種技術係存在 116038 -57- 200804276 於此項技藝中，包括但不限於··靜脈内、口腔、氣溶膠、 非、、二％、眼部、肺及局部投藥。 刚體藥物”係指會在活體内轉化成母體藥物之藥劑。前 體藥物經常是有用㈤，因在一些狀況中，其可比母體藥物 更易於投藥。#可例如藉口服投藥而為生物可利用，然而 母體則否。别體樂物亦可在醫藥組合物中具有經改良之溶 解度，勝過母體藥物。前體藥物之實例而非限制，係為任 何式（E)、式（E-Ι)或式（E-Π)化合物，其係以酯（”前體藥物，，) 杈予，以幫助傳送越過細胞膜，於此處水溶解度係不利於 私動丨生但其接著係以代謝方式水解成羧酸，為活性實體， 一旦在細胞内部，於此處水解度係為有利的。前體藥物之 另一項實例可為經結合至酸基之短肽（聚胺基酸），其中肽 係經生物代謝，以顯現出活性部份基團。 於本文中使用之呼吸道疾病”一詞係指會影響涉及呼吸 器官之疾病，該器官譬如鼻子、喉嚨、喉部、氣管、枝氣 管及肺臟。呼吸道疾病包括但不限於氣喘、成人呼吸困難 徵候簇與過敏性（外因性）氣喘、非過敏性（内因性）氣喘、 急性嚴重氣喘、慢性氣喘、臨床氣喘、夜間氣喘、過敏原 所引致之氣喘、阿斯匹靈敏感性氣喘、運動所引致之氣喘、 等二氧化碳換氣過度、兒童展開氣喘、成人展開氣喘、咳 味v、麦型氣％、職業性氣％、類固醇抗藥性氣喘、季節性氣 喘、季節性過敏性鼻炎、常年過敏性鼻炎，慢性阻塞肺病' 包括慢性枝氣管炎或氣腫、肺高血壓、組織間隙肺纖維變 性及/或氣道發炎與膽囊纖維變性，及缺氧田^加JF，”於過 116038 -58- 200804276 敏性鼻炎中之半胱胺醯基白三烯素（CysL丁）途徑”，劈摩變靡 及肩#2005，54 : 187-90) ; Kemp JP·，，，用於治療氣喘之白三烯 素文體拮抗劑 /Drwgs. 2000 年 4 月；3(4) : 430-41 ; Riccioni G 等 人，π兩種不同白三烯素受體拮抗劑蒙帖路卡斯特 (montelukast)與雜呋路卡斯特（zafirlukast)對於生命品質之作 用·· I2-週隨機研究”，是哪沧淡顧户⑽2_年叫2月；⑹： 445-8]。 ’’病患’’或"患者”術語係涵蓋哺乳動物與非哺乳動物。哺 礼動物之貫例包括但不限於哺乳動物種類之任何成員：人 類，非人類靈長類動物，譬如黑㈣，及其他無尾㈣狼 子物種；農場動物，譬如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家畜 動物，譬如兔子、狗及猶；實驗室動物，包括誓齒動物， 譬如大白鼠、纟鼠及天竺鼠等。非哺乳動物之實例包括但 不限於鳥類、魚等。於本文中所提供方法與組合物之一項 具體實施例中，哺乳動物為人類。 、 進行治療，’或”治療作業，，術語 於本文中使用之”治療 一 、， α呆術語 包括減輕或改善疾病或症狀徵候，預防其他病徵，改善或 預防病徵所從屬之代謝原因，抑制疾病或錢，例如= 疾病或症狀之發展，減輕疾病或症狀，造成疾病或 退化，舒解因該疾病或症狀所造成之症狀，或停止 症狀之徵候，無論是以預防方式及/或治療方式"。决病或 本文中所述方法與組合物之其他目的、特徵及優 下文詳述而變得明瞭。但應明瞭的是，該詳述 雖然指示特殊具體實施例，但僅以說明、、只例， 、、七予，因在本 116038 -59- 200804276 發明精神與範圍内之各種改變與修正，將為熟諳此藝者自 此詳細說明而明暸。本文中所引用之所有參考資料，包括 專利、專利申請案及刊物，均據此以其全文併於本文供參 發明詳述 說明性生物學活性 白三烯素（LT)為有效收縮與炎性介體，藉由花生四烯酸 自細胞膜之釋出，且藉由5-脂氧合酶、5-脂氧合酶活化蛋白、 LTA4水解酶及LTC4合成酶之作用轉化成白三烯素而產生。 白三稀素合成途徑或.5-脂氧合酶途徑係涉及一系列酵素反 應，其中花生四烯酸係被轉化成白三烯素LTB4，或半胱胺 醯基白三烯素，LTC4、LTD4及LTE4。此途徑主要係發生在核 被膜，且已被描述。參閱，例如Wood，JW等人，/. Exp. MM.， 178 ^ 1935-1946, 1993 ； Peters-Golden, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 157 : S227-S232, 1998 ; Drazen等人編著，於氣喘中之五種脂氧 合酶產物，於健康與疾病系列中之肺臟生物學，第120卷， 第1，2及7章，Marcel Dekker公司NY，1998。專用於白三烯素合 成途徑之蛋白質成份，包括5-脂氧合酶（5-LO)、5-脂氧合酶 活化蛋白、LTA4水解酶及LTC4合成酶。白三烯素之合成已 被描述於文獻中，例如Samuelsson等人，5W⑼叫220，568-575, 1983 ; Peters-Golden，π5-月旨氧合酶途徑之細胞生物學n «/及叫咖 Οζ·ί 157 : S227-S232 (1998)。白三烯素係藉由不同細 胞，包括嗜伊紅細胞、嗜中性白血球、嗜驗細胞、淋巴細 胞、巨嗤細胞、單細胞及肥大細胞，直接合成自花生四稀 116038 •60- 200804276 酸。過量LTA4，例如得自經活化之嗜中性白血球，可藉由 跨細胞途徑進入細胞中。纟體中之大部份細胞具有LTA曰4水 解酶，因此可產生ltb4。血小板與内皮細胞具有LTQ合成 酶，故當藉由跨細胞途徑，以LTA4呈現時，可製造LTC4。 花生四烯酸為多不飽和脂肪酸，且主要存在於身體細胞 之細胞膜中。於來自細胞外部之炎性刺激呈現時，係釋出 鈣，且結合至磷脂酶A2(PLA2)與5_L〇。細胞活化作用會造成 PLA2與5-LO從細胞質至内質網及/或核細胞膜之移位作用， 其中於FLAP存在下，所釋出之花生四烯酸係經由 中間物轉化成環氧化物ltA4。依細胞類型而定，LTA4可立 即藉由核結合之LTC4合成酶轉化成LT(：4，或藉由細胞溶質 性LTA4水解酶之作用轉化成LTBcLTB4係藉由仍尚未經特徵 鑒定之輸送子自細胞輸出，且可活化其他細胞，或其被製 造於其中之細胞，經由高親和力結合至兩種G蛋白質偶合 受體（GPCR)之一，意即 BLTiRJl BLT2R。LTC4係經由 MRP-1 陰 離子泵輸出至血液，且藉由麩胺醯轉肽酶之作用迅速地 轉化成LTD4，然後LTD4係藉由二肽酶之作用轉化成π%。 LTC4、LTD4及LTE4係總稱為半胱胺醯基白三烯素（或以前稱 為過敏性反應之緩慢反應物質，SRS-Α)。半胱胺醯基白三 烯素會活化其他細胞，或其被製造於其中之細胞，經由高 親和力結合至兩種GPCR之一，意即CysLTiR^ CysLT2R。
CysLTi受體係被發現於人類氣道嗜伊紅細胞、嗜中性白血 球、巨噬細胞、肥大細胞、B_淋巴細胞及平滑肌中，且會 弓i 致枝 0L 管‘小。Zhu 寻人，j Respir〔el! Mo! Bio! Epub Aug 25 116038 -61 · 200804276 (2005)。CysLT2受體係位於人類氣道嗜伊紅細胞、巨嗤細胞、 肥大細胞人類肺血管分佈中，Figueroa等人，Clin Exp Allergy 33 : 1380-1388 (2003)。 白三稀素在疾病或症狀中之涉入 白三烯素在疾病中之涉入係詳細描述於文獻中。參閱， 例如 Busse，C/z>2· Exp. d/fergy 26 : 868-79，1996 ; OfByrne，CTzast 111 (補 充 2) ·· 27S-34S，1977 ; Sheflell，F.D·等人，//從而c/ze，40 ·· 158-163, 2000 ; Klickstein 等人，J· C7z>i Thvwi.，66 : 1166-1170，1950 ; Davidson 等人，jw?· D&·，42 : 677-679, 1983。白三烯素會在人類皮 膚中產生顯著炎性回應。關於白三烯素涉入人類疾病中之 註據，係被發現於牛皮癣中，其中白三烯素已在牛皮癖損 傷中被檢出（Kragballe 等人，drc/z. Dermato/.，119 : 548-552, 1983)。 例如，炎性回應已被指出會反映出局部血管中之三種變 化類型。初期變化為增加血管直徑，其會造成增加局部血 流，且導致增加之溫度、發紅及降低血流速度，尤其是沿 著小血管之表面。第二種變化是作為血管内襯之内皮細胞 之活化作用，以表現黏連分子，其會促進循環白血球之結 合。經減緩企流與所引致黏連分子之組合，允許白血球連 附至内皮，且潛移至組織中，此為一種稱為外滲之過程。 此等變化係被藉由經活化巨嗟細胞所產生之細胞活素與白 三烯素所引發。一旦發炎已開始，被吸引至感染位置之第 一種細胞一般為嗜中性白血球。其接著為單細胞，其會分 化成更多組織巨噬細胞。在發炎後期，其他白血球，譬如 嗜伊紅細胞與淋巴細胞，亦會進入受感染位置中。在局部 116038 -62- 200804276 血管中之第三種主要變化是增加血管滲透性。代替被緊密 地接合在一起，作為血管壁内襯之内皮細胞變成分離，導 致流體與蛋白質自血液離開，及其局部蓄積在組織中（參閱 Janeway等人，免疫生物學：於健康與疾病中之免疫系統，第 5 版，Garland 出版，New York，2001) 〇 LTB4會產生經單離氣管與肺臟主質之相對較弱收縮作 用，且此等收縮作用係部份被環氧合酶之抑制劑阻斷，這 指出收縮作用係為前列腺素之釋出所續發。但是，LTB4已 被証實係為對於嗜伊紅細胞與肥大細胞之原始粒子之有效 向化性劑，且LTB4受體BLT1·/-被剔除老鼠係經保護而免於 嗜伊紅發炎與T-細胞所媒介之過敏性氣道反應過敏性。 Miyahara 等人 J /mmimo/ 174 ·· 4979-4784 ; (Weller 等人 J Μβ 201 : 1961-1971 (2005)。 白三烯素C4與D4為有效平滑肌收縮劑，在多種物種包括 人類中，促進枝氣管縮小（Dahlen等人，論加％ 288 : 484-486, 1980)。此等化合物具有深遠血液動力作用，使冠狀血管挾 縮，及造成降低心臟輸出效率（Marone等人，於台三部责之 立 # 學中，由 R_ Levi 與 R.D. Krell 編著，Ann. New York Acad. Sci. 524 : 321-333, 1988)。但是，白三烯素亦充作血管緊縮劑，對 不同血管床有顯著差異存在。有報告指出白三烯素會助長 心肌絕金後之心臟再灌注損傷（Barst與Mullane， 删114 : 383-387，1985 ; Sasaki 等人，7?從，22 : 142-148，1988)。LTC4與LTD4會直接增加血管滲透性，可能是 藉由促進微血管内皮細胞之回縮，經由CysLT2受體及可能是 116038 -63- 200804276 其他尚未確定之CysLT受體之活化作用[Lotzer等人XrteWosc/er 772ram6 )¾% 所〇/ 23 : e32-36· (2003)]。LTB4 係在兩種動脈粥瘤硬 化性老鼠模式，意即低密度受體脂蛋白受體缺乏(LDLr-/-)與 載脂蛋白E-缺乏（ApoE-A〇老鼠中，加強動脈粥瘤硬化性進展 (Aiello 等人，drfcr/oyc/er TTzramZ? 万幻/ 22 : 443-449 (2002);
Subbarao 等人，yirter/osc/er TTzramZ? 5ζ·ο/ 24: 369-375 (2004); Heller 等人，Cz>ra/油·⑽112 : 578-586 (2005) 〇 LTB4亦已証實會增加人 類單細胞化學吸引劑蛋白質（MCP-1)，其為動脈粥瘤硬化性 進展之一種已知增強劑（Huang等人dferz-〇s^/er 77zramZ? 24 : 1783-1788 (2004)。 FLAP在白三烯素合成途徑中之角色係為顯著的，因為 FLAP與5-脂氧合酶協力進行白三烯素合成途徑中之第一個 步驟。因此，白三烯素合成途徑係提供多種標的，供可用 於治療白三烯素依賴性或白三烯素所媒介疾病或症狀之化 合物用，舉例言之，係包括血管與炎性病症、增生疾病與 非癌性病症。 使用本文中所述方法、化合物、醫藥組合物及藥劑治療 之白三烯素依賴性或白三烯素所媒介之症狀，包括但不限 於骨質疾病與病症、心企管疾病與病症、炎性疾病與病症、 皮膚疾病與病症、眼部疾病與病症、癌症及其他增生疾病 與病症、呼吸道疾病與病症及非癌性病症。 治療選擇 已知白三稀素會助長患有氣喘病患之氣道發炎。CysLTi 受體拮抗劑，譬如蒙帖路卡斯特（montelukast)(SingulairTM)已被 116038 •64- 200804276 証實在氣喘與過敏性鼻炎上有效[Reiss等人drc/z M^ 158 : 1213-1220 (1998) ; Phillip 等人 C/如母？ 32 : 1020-1028 (2002)]。CysLTi R拮抗劑普朗路卡斯特（pranlukast)(OnonTM)與雜 吱路卡斯特（zafirlukast)(AccolateTM)亦已被註實在氣喘上有 效。 多種藥物已被設計，以抑制白三烯素形成，包括5-脂氧 合酶抑制劑吉留通（zileuton)(ZyfloT M )，已註實在氣喘上之功 效，Israel 等人 Med 119 ·· 1059-1066 (1993)。5-脂氧合酶 抑制劑ZD2138在抑制由於阿斯匹靈所引致氣喘所造成之 FEV1 下降上，顯示功效，Nasser 等人，Thorax，49 ; 749-756 (1994) 。下列白三烯素合成抑制劑已在氣喘上証實功效：MK-0591 ，5_脂氧合酶活化蛋白（FLAP)之專一抑制劑，Brideau等人，&· /· 70 : 799-807 (1992)，MK-886，5,月旨氧合酶活 化蛋白（FLAP)之專一抑制劑，Friedman等人dm 7?哪z> Dzi， 147 ·· 839-844 (1993)，及 BAY X1005，5-脂氧合酶活化蛋白（FLAP) 之專一抑制劑，Fructmann等人，藥部作苈38 ·· 188_195 (1993)。 FLAP抑制作用將降低來自單細胞、嗜中性白血球及其他 涉及血管發炎細胞之LTB4，於是降低動脈粥瘤硬化性進展。 FLAP抑制劑MK-886已被証實會在豬頸動脈損傷模式中降 低血管造形術後血管緊縮回應，Pr〇v〇st等人及^ j / 123 ·· 251-258 (1998)。MK-886亦已被註實會在内皮損傷之大白 鼠光化學模式中壓抑股動脈血管内膜增生，K〇nd〇等人 77^m6 //從腳对79 : 635-639 (1998)。S脂氧合酶抑制劑吉留通 (zileuton)已被証實會在老鼠模式中降低腎絕血，Nimesh等人 116038 -65- 200804276
Mo/ 尸/?_ 66 : 220-227 (2004)。 FLAP調制劑已被使用於治療多種疾病或症狀，僅舉例言 之，係包括（i)發炎（參閱，例如Leff AR等人，’’白三烯素之發 現與抗白三烯素劑之發展n，jw? 2001 ; 86 (補充1) 4-8 ; Riccioni G等人，"在使用抗白三烯素藥物之療法 上之進展 n，C7z>7 5W· 2004, 34(4) : 379-870 ; (ii)呼吸道疾 病，包括氣喘、成人呼吸困難徵候簇與過敏性（外因性）氣 喘、非過敏性（内因性）氣喘、急性嚴重氣喘、慢性氣喘、 臨床氣喘、夜間氣喘、過敏原所引致之氣喘、阿斯匹靈敏 感性氣喘、運動所引致之氣喘、等二氧化碳換氣過度、兒 童展開氣喘、成人展開氣喘、咳漱變型氣喘、職業性氣喘、 類固醇抗藥性氣喘、季節性氣喘（參閱，例如Riccioni等人， j肌 C7加.LM. 5W·，v34, 379-387 (2004)) ; (iii)慢性阻塞肺病，包括 慢性枝氣管炎或氣腫、肺高血壓、組織間隙肺纖維變性及/ 或氣道發炎及膽囊纖維變性（參閱，例如Kostikas K等人， ’’在患有COPD與氣喘之病患中呼出之呼吸冷凝液與痰上層 清液中之白三烯素V4’’，C/z初2004 ; 127 : 1553-9) ; (iv)在疾病 或症狀中增加之黏膜分泌物及/或水腫（參閱，例如Shahab R 等人，π前列腺素、白三烯素及常年鼻炎，’，《/ Oto/·， 2004 ; 118 ; 500-7) ; (v)血管緊縮、動脈粥瘤硬化及其後遺症 心肌絕血、心肌梗塞、主動脈瘤、脈管炎及中風（參閱，例 如 Jala 等人，奶7办忉 /wmw/w/.，v25，315-322 (2004)與 Mehrabian 等 人，CWr·(如>7· vl4，447-457 (2003)) ; (vi)在器官絕血及/
或内毒素休克後降低器官再灌注損傷（參閱，例如Matsui N 116038 -66- 200804276 等人，π5-脂氧合酶抑制劑阿地西g昆（ardisiaquinone) A對於大白 鼠中肝絕血-再灌注損傷之保護作用”，P/⑽ία Μ汉/. 2005年8 月；71(8) : 717-20) ; (vii)降低血管之挾縮（參閱，例如 Stanke-Labesque F等人，”以MK-886抑制白三稀素合成會在 L-NAME-治療之大白鼠中預防血壓上升，且降低正腎上腺素 引起之收縮作用 n，⑽9/. 2003 年 9 月；140(1) ·· 186-94); (viii)降低或予員防血壓增力u (參閱，例如Stanke-Labesque F等人， π以MK-886抑制白三烯素合成會在L-NAME-治療之大白鼠中 預防血壓上升，且降低正腎上腺素引起之收縮作用’’，价J P/^rmaco/· 2003 年 9 月；140(1) ·· 186_94，與 Walch L 等人，'’新穎 半胱胺醯基-白三烯素受體亞型在人類肺動脈平滑肌中之 藥理學証據’丨，价 2002 年 12 月；137(8): 1339-45) ; (ix) 預防嗜伊紅細胞及/或嗜鹼細胞及/或樹突細胞及/或嗜中 性白血球及/或單細胞添補（參閱，例如Miyaham N等人，11白 三烯素B4受體-1為CD8+ T細胞與氣道高回應性之過敏原所 媒介添補所必須，丨，/洲/. 2005年4月15日；174(8) : 4979-84); ⑻異常骨質改、耗損或增進，包括骨質缺乏、骨質疏鬆症、 柏哲德氏病、癌症及其他疾病（參閱，例如Anderson GI等人， ”白三烯素功能之抑制可在骨質細胞分化與活性上調制微 粒子所引致之改變，丨，Mater 及烈.2001 ; 58(4) : 406-140 ; (xi) 眼睛發炎與過敏性結合膜炎、春季角膜結膜炎及乳頭狀結 合膜炎（參閱，例如 Lambiase 等人，ν121，615·62〇 (2003)) ; (xii) CNS病症，包括但不限於多發性硬化、巴金生 氏病、阿耳滋海默氏疾病、中風、大腦絕血、視網膜絕血、 116038 -67- 200804276 手術後認知機能障礙、偏頭痛（參閱，例如de Souza Carvalho D 等人，”於童年與青春期中之氣喘加上偏頭痛：使用白三烯 素受體拮抗劑之預防利益’’，2002年11-12月；42(10): 1044-7 ; Sheflell F等人，π在偏頭痛預防上之蒙帖路卡斯特 (Montelukast):白三烯素改變劑之潛在角色’’，7¾沉2000年2 月；40⑺：158-63) ; (xiii)末梢神經病/神經病原性疼痛、脊髓 損傷（參閱，例如Akpek EA等人，”在實驗急性脊髓損傷中腺 甞治療之研究·對於花生四烯酸新陳代謝產物之作用··， φ/似. 1999年1月15日；24(2): 128-32)、大腦水腫及頭部傷害； (xiv) 癌症，包括但不限於胰癌及其他固體或血液學腫瘤（參 閱，例如 Poff 與 Balazy，Cz#r· Dri/g v3，19-33 (2004)，與Steele等人，痛症诸#病學輿澇你，v8, 467-483 (1999); (xv) 内毒素休克與敗血性休克（參閱，例如Leite MS等人，’•在 消耗富含橄欖油膳食之老鼠中，於脂多糖所引致内毒素休 克後增加存活之機制 ’’，57z〇cA:· 2005 年 2 月；23(2) : 173-8) ; (xvi) 風濕性關節炎與骨關節炎（參閱，例如Alten R等人，”在患有 風濕性關節炎之病患中藉由BIIL 284新穎長效LTB4受體拮抗 劑抑制白三烯素B4-所引致之CD11B/CD18 (Mac-Ι)表現·’， 2004 年 2 月；63(2): 170-6); (xvii)預防增加之 GI 疾病， 僅舉例言之，係包括慢性胃炎、嗜伊紅胃腸炎及胃運動神 經機能障礙（參閱，例如Gyomber等人，J //φαίο/·， vll，922-927 (1996) ; Quack I 等人 5MC ⑼tera/ ν18, 24 (2005);
Cuzzocrea S等人，n5-脂氧合酶會經過調節黏連分子表現與嗜 中性白血球潛移而調制結腸炎n，ZaZ? 2005年6月； 116038 -68- 200804276 85(6) : 808-22) ; (xviii)腎臟疾病，僅舉例言之，係包括絲球體 性腎炎、環孢素毒腎性腎絕血再灌注（參閱，例如Guasch等 人7Ώ办即 /咐·，v56, 261-267 ; Butterly 等人，v57, 2586-2593 (2000); Guasch A等人ΠΜΚ-591會急劇地恢復腎小球大小選擇性且降 低人類絲球體性腎炎中之蛋白尿'’，幻·办纱/放1999 ; 56 : 261-7 ; Biitterly DW等人π白三烯素在環孢素毒腎性中之角色’'，少 2000 ; 57 : 2586-93); (xix)預防或治療急性或慢性腎機能不 全（參閱，例如Maccarrone Μ等人，"在血液透析病患中5-脂氧 合酶之活化作用及相關細胞膜脂過氧化作用n，/ dm 1999 ; 10 : 1991-6) ; (xx)第 II 型糖尿病（參閱，例如 Valdivielso 等人，vl6, 85-94 (2003) ; (xxi)減少一或多種固體器官 或組織内急性感染之炎性方面，譬如具有急性腎盂腎炎之 腎臟（參閱，例如Tardif Μ等人，L-651，392," 一種有效白三烯素 抑制劑，控制大腸桿菌腎盂腎炎中之炎性過程M， 滤 C/zem加/zer· 1994 年 7 月；38(7) ·· 1555-60) ; (xxii)預防或治療 涉及嗜伊紅細胞之添補或活化作用之急性或慢性病症（參 閱，例如Quack I等人’’在年輕女孩中之嗜伊紅胃腸炎-於蒙 帖路卡斯特（montelukast)下之長期缓解n，
2005 ; 5 : 24 ; (xxiii)預防或治療因非類固醇消炎藥物（包括選 擇性或非選擇性環氧合酶-1或-2抑制劑）所造成胃腸道之 急性或慢性浸蝕疾病或運動神經機能障礙（參閱，例如 Marusova IB等人，’’CysLTl受體阻斷劑納蒙帖路卡斯特 (montelukast)在大白鼠胃黏膜之阿斯匹靈所引致損傷中之潛 在胃保護作用’’，五尤加 FarmaA»/，2002 ; 65 : 16-8 ’ 與 Gyomber E 116038 -69- 200804276 等人，π脂氧合酶抑制劑與白三烯素拮抗劑在大白鼠潰瘍模 式中對於急性與慢性胃出血性黏膜損傷之作用"， Gosfra⑼tera/· 1996，11，922-7)，及 Martin St 等人，’’胃運動 神經機能障礙：為嗜伊紅壁胃炎之成因嗎？’’，及/r Gosfra⑼fera/. 2005，17 : 983-6 ; (xxiv)治療第 II 型糖尿病 (參閱，例如Valdivielso JM等人，”5-脂氧合酶活化蛋白之抑制 會降低糖尿病大白鼠中之蛋白尿n，J 2003年1-2月； 16(1) ·· 85-94 ; Parlapiano C等人，’’在具有糖尿病之人們中，於 糖原化血紅素與多形核白血球白三烯素B4釋出間之關係π， Diabetes Res Clin Pmct· 1999 年 10 月;46(1) : 43-5 ; (xxv)代謝徵候 簇之治療，僅舉例言之，係包括家族性地中海熱（參閱，例 如Bentancur AG等人，f’在家族性地中海熱中之尿液白三烯素 B4”，CZin jExjp Rheumatol 2004 年 7-8 月;22(4 補充 34) : S56-8 ;及 (xxvi)肝與腎徵候簇之治療（參閱，例如Capella GL·，"在肝與 腎徵候誤預防與治療上之抗-白三婦素藥物"， dc/么 2003 年 4 月；68(4) : 263-5) 〇 FLAP之數種抑制劑已被描述（Gillard等人，Qw. /· P/%zb/· P/zarmaco/·，67，456-464，1989 ; Evans 等人，Afofecw/ar jP/zarmaco/·，40, 22-27，1991 ·，Brideau 等人，Caw. «/· P/zarmaco/·，Musser 等人，J·
Med Chem., 35, 2501-2524, 1992 ； Steinhilber, Curr. Med Chem. 6(1) e. 71-85, 1999 ； Riendeau, Bioorg Med Chem Lett, 15(14) * 3352-5, 2005 ； Flamand 等人，Mo/· P/zar所沉〇/· 62(2) ·· 250-6, 2002 ; Folco 等人，dm· /· Respir. Crit Care Med 161(2 Pt 2) · SI 12-6, 2000 ； Hakonarson, JAMA, 293(18) : 2245-56, 2005)。 116038 -70- 200804276 白二烯素合成途徑抑制劑之確認 新穎FLAP抑制劑，其無論是單獨或併用其 且其係造成最少負面副作用，其發展與测試係= /口療白_素依賴性或白三烯素所媒介之疾病或症狀。本 文中所述自三烯素合成㈣之抑制劑，可以此途徑之任 步驟為標的’以預防或降低白三稀素之形成。此種白三浠 素合成抑制劑’舉例言之，可在脑或5_l〇含量下抑制， 因此使各種產物在自三烯素賴巾之形成降至最低，於是 降低此種化合物可用於細胞中之量。白三烯素合成抑制劑 可以其結合至白三烯素合成途徑中之蛋白f之能力為基礎 而被確認。例如’FLAp抑·可以其結合至驗為基礎而 被確認。 化合物 式⑻、式(Έ-Ι)及式（£;_π)化合物： 式⑹、_及式㈣化合物，其藥學上可接受之趟、 樂學上可接受之Ν·氧化物、醫藥活性新陳代謝產物、藥學 ::接受之前體藥物及藥學上可接受之溶劑合物，會拮抗 或抑制FLAP，且可用以、、二、麻自古a 用以，口療患有白三埽素依賴性或白三烯 γΓ某介餘或疾病之病患，該絲或疾病包括但不限於 氣％、心肌梗塞、癌症及炎性症狀。 式（E-Ι)係如下：
(Ε-Ι) 116038 -71 - 200804276 其中 Z係選自 N(R〇、S(0)m、CRfCRi、_C 三 C-、QRiMCXRAL、 [C(R2 )2 ]n (：(& )2 O、OCd )2 [C(R2 )2 ]n、[C(R2 )2 ]n CX& )2 s(o)m、 、N^ )2 [C(R2)2]n ^ [C(R2)2]n〇[C(Ri)2]n ^ [0(^)2^0^2)2^ ^ -C(0)NR2- ^ -NR2C(0)-、-NR2C(0)0-、-oc(o)nr2-、-S(0)2NR2-、 -CRpN-N-、NR2C(0)NR2-、-0C(0)0-、S(0)2NR2 或 -NR2S(0)2-，其中各&係獨立為H、CF3或視情況經取 代之低碳烷基，且在相同碳上之兩個Ri可接合而形成 羰基（=〇);及各R2係獨立為Η、OH、OMe、CF3或視情 況經取代之低碳烷基，且在相同碳上之兩個R2可接合 而形成羰基（=〇); m為0, 1或2;各η係獨立為0, 1，2或3 ; Υ 為-C(0)NHS(=0)2R3b、-S(=0)2NHC(0)R4、-C(0)NR4C(=NR3)N(R4)2 、-0(0)>11140：(<：113如(114)2、_03]^(114)2、-1^-(經取代或未 經取代之雜脂環族基團）、-Li-CC^NRdNCR^、 -L! -NR4 C(=NR3 )N(R4 )2、-NR4 C(=CR3 )N(R4 )2，其條件是 當雜原子直接結合至Z時，雜脂環族基團為經取代； 其中h為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取 代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔 基、經取代或未經取代之雜脂環族基團、經取代 或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷 基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經 取代之雜烯基、或經取代或未經取代之雜炔基； 其中各取代基為（LsRs)j，其中各Ls係獨立選自一個鍵 116038 -72- 200804276 結、·0_、_C(=0)-、_S-、-S(=〇>、-s(=0)2-、-NHC(0)_、 -C(0)NH-、s(=0)2NH-、-NHS(=〇)2、_〇C(0)NIl·、 -NHC(0)a、-〇C(0)0-、-NHC(〇)NH_、_c(0)O、_0C(0)-、
Ci -C6 元基、C2-C6婦基、-C! -C6氟烧基、雜芳基、芳 基或雜脂環族基團；且各K係獨立選自Η、鹵素、 -K(R4)2、-CN、-N02、N3、-S(=〇)2NH2、低碳烷基、 低碳環烷基、-C6氟烷基、雜芳基或雜烷基；其 中 j 為 0, 1，2, 3 或 4 ; 各 R3 係獨立選自 Η、-S(=0)2R8、-s(=0)2NH2-C(0)R8、-CN、 -no2、雜芳基或雜烷基； 各R3b係獨立選自經取代或未經取代之低碳烷基、經 取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基； 各I係獨立選自η、經取代或未經取代之低碳烷基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基； 或兩個I基團可一起形成5-，7-或8_員雜環；或
Rsb與R4可一起形成5_，6_，7-或8_員雜環； R6為η、Ly(經取代或未經取代之烷基）、(經取代或未 經取代之環烷基）、Lp(經取代或未經取代之烯基）、 經取代或未經取代之環烯基）、、_(經取代或未經 取代之雜脂環族基團）、L2_(經取代或未經取代之雜芳 基）或Ly(經取代或未經取代之芳基），其中h為一個 鍵結、〇、s、-SH))、s(=0)2、c(0)、颂〇H)、乂經 取代或未經取代之Ci七6烷基）或經取代或未經取代 之C2-C6烯基）； 116038 -73. 200804276 R_7 為 L3 -X-L4 -G! ’ 其中’ L3為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取代 或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯 基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經 取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經 取代或未經取代之雜脂環族基團； X 為一個鍵結、Ο、_C(=0)、-CR9(OR9)、S、-s(=o)、 -S(二0)2、-NR9、视9。(〇)、-C(0)NR9、-S(=0)2NR9-、 -NR9S(=0)2、-0C(0)NR9-、-NR9C(0)0_、-CH=NO-、 -ON=CH-、-NR9C(0)NR9-、雜芳基、芳基、 -NR9 C(=NRi o )NR_9 *、-NR9 C(=NRi ο)-、-C(=NRi o )NR_9 -、-OC(=NRi 〇 )-或-C(=NRi 〇 )〇-， L4為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取代 或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯 基、經取代或未經取代之炔基； & 為 Η、四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、-〇R9、 -c(=o)cf3、-c(o)nhs(=o)2r8、-s(=o)2nhc(o)r9、 CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、 -NR9C(=NR10)N(R9)2 、 -NR9C(=CR10)N(R9)2 、 -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2 > -C02R9、-C(0)R9、-CON(R9)2、-SR8、-s(=o)r8、 -s(=o)2r8、-L5-(經取代或未經取代之烷基）、 -L5-(經取代或未經取代之烯基）、-L5-(經取代或 未經取代之雜芳基）或-L5 -(經取代或未經取代之 116038 -74- 200804276 芳基），其中 L5 為-0C(0)0-、-NHC(0)NH-、-NHC(0)0 、-0(0)CNH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O); 或h為W-G5，其中W為經取代或未經取代之芳基、 經取代或未經取代之雜脂環族基團或經取代或 未經取代之雜芳基，且G5為Η、四唑基、 -nhs(=o)2r8、S(=0)2N(R9)2、ΟΗ、-OR8、-c(=o)cf3、 -c(o)nhs(=o)2r8、-s(=o)2nhc(o)r9、CN、N(R9)2、 -N(R9 )C(0)R9 ^ -C(=NR! 〇 )N(R9 )2 > -NR9 C(=NR! 〇 )N(R9 )2 ^ -NR9C(=CR10)N(R9)2 ' -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -C(0)NR9 C(=CR! o )N(R9 )2、-co2r9、-c(o)r9、 -CON(R9)2、-SR8、-S(=0)R84-S(=0)2R8 ; 各R8係獨立選自經取代或未經取代之低碳烷基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基； 各R9係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷 基、經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或 苄基；或兩個R9基團可一起形成5-，6-，7-或8-員 雜環；或118與119可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環， 及 各尺1()係獨立選自 Η、-S(K))2R8、-S(=0)2NH2-C(0)R8、 -CN、-N02、雜芳基或雜烷基； R5為Η、鹵素、-N3、-CN、-0N02、-L6-(經取代或未經取 代之Cl -C6烧基）、-L6 -(經取代或未經取代之C2 -C6稀 基）、-L6-(經取代或未經取代之雜芳基）或-L6-(經取代 或未經取代之芳基），其中L6為一個鍵結、Ο、S、 116038 -75- 200804276 -S(=0)、S(=0)2、NH、C(〇）、-NHC(0)0、-0C(0)NH、 -NHC(O)、-NHC(0)NH-或-C(0)NH ;
Ri i 為 L7-L1 〇-G6 ;其中 L7 為一個鍵結、-O、-S、-S(=0)、 -S(=0)2、-NH、-C(O)、-C(0)NH、-NHC(O)、（經取代或 未經取代之Ci -c6烷基）或（經取代或未經取代之c2-c6 婦基）； 〇為一個鍵結、（經取代或未經取代之烷基）、（經取 代或未經取代之環烷基）、（經取代或未經取代之環 烯基）、（經取代或未經取代之雜芳基）、（經取代或 未經取代之芳基）或（經取代或未經取代之雜脂環 族基團）’且 G6 為 Η、CN、SCN、N3、N02、函素、OR9、-C(=0)CF3、 -c(=o)r9、-sr8、-s(=o)r8、-s(=o)2r8、N(R9)2、四唑 基、-NHS(K))2R8、-S(=0)2N(R9)2、-c(o)nhs(=o)2r8、 -s(=o)2 顺c(o)r9、-c(=nr10)n(r9)2、-nr9c(=nr10) N(R9)2、-NR9C(=CR1())N(R9)2、-l5-(經取代或未經取 代之烷基）、-L5-(經取代或未經取代之烯基）、-L5-(經 取代或未經取代之雜芳基）或-l5-(經取代或未經取 代之芳基），其中 L5 為·NHC(0)0、-NHC(0)NH-、 -0C(O)O-、-OC(0)NH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O); 或G6為W-G7，其中w為（經取代或未經取代之環烷 基）、（經取代或未經取代之環烯基）、（經取代或未 經取代之芳基）、（經取代或未經取代之雜脂環族基 116038 -76- 200804276 團）或（經取代或未經取代之雜芳基），且 G7 為 Η、四唑基、-NHS(二0)2R8、S(=0)2N(R9)2、OH、-OR8、 -C(=0)CF3、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、 N(R9)2 、 -N(R9)C(〇)R9 、 -C(=NR10)N(R9)2 、 -NR9C(=NR10)N(R9)2 、 -NR9 〇)N(R9)2 、 -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 ' -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -C02R9、-C(0)R9、-CON(R9)2、-sr8、-s(=o)r8 或 -S(=0)2R8、-L5 -(經取代或未經取代之烷基）、-L5 -(經 取代或未經取代之烯基）、丄5-(經取代或未經取代 之雜烷基）、-l5-(經取代或未經取代之雜芳基）、 -L5-(經取代或未經取代之雜脂環族基團）或七5-(經 取代或未經取代之芳基），其中L5為-NH、-NHC(0)0、 -NHC(0)NH-、-0C(0)0-、-0C(0)NH-、-NHC(O)、 -C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O);且 Rq 2為Lg -L9 -Ri 3 ’其中Lg為一個鍵結、（經取代或未經取代 之Ci -c6烷基）或（經取代或未經取代之c2-c4烯基）；l9 為一個鍵結、0、S、-S(=0)、s(=0)2、NH、C(O)、 -NHC(0)0、-0C(0)NH、-NHC(0)NH-、-〇C(0)0-、-NHC(O)-、 -C(0)NH-、-C(0)0-或-OC(O)- ; R! 3 為 H、（經取代或未經 取代之Ci-C6烷基）、（經取代或未經取代之c3-c6環烷 基）、（經取代或未經取代之芳基）、（經取代或未經取 代之雜芳基）或（經取代或未經取代之雜脂環族基團）； 或R7與R12可一起形成4至8-員雜環。 關於任何與所有具體實施例（譬如式（E)、式（E-Ι)及式 116038 -77- 200804276 (E-II))，取代基係選自替代物之、、主留士 ,,, 、” 1入踯您，月早中。例如，於一項具體 實施例中’ γ之雜脂環族基團係選自七井、二氧陸園稀、 六氫吡啶、嗎福啉”塞畊、四氫吡啶、六氫吡畊“号畊烷 酮、二氫外匕口各、一氧口米口坐、四新咕口太 _ ^ σσ 四 口辽夭喃、一虱π亏唑、環氧乙 烷、四氫毗咯、四氫吡唑、二氫嘍吩_、w氫咪唑酮、四 氫被卩各酮、二氫嗅喃綱、二氧伍_、p塞錢、六n定 酮、四氫嗉啶、四氫喳啉、四氫嘧吩及硫氮七圜。
在進-步具體實施例中，γ之雜脂環族基團係選自包括 下列結構·
僅舉例言之，Υ之雜脂環族基團係選自
在進一步或替代具體實施例中，”G"基團（例如Gi、A、 G0、Gy)係為任何用以訂製分子之物理與生物學性質之基 團。此種訂製/改質係使用會調制分子之酸度、鹼度、親脂 性、溶解度及其他物理性質之基團達成。藉由此種對，，G，， 之改質所調制之物理與生物學性質，僅舉例言之，係包括 溶解度、活體内吸收及活體内新陳代謝作用。此外，活體 内新陳代謝作用，僅舉例言之，可包括控制活體内ρκ性質， 116038 -78- 200804276 標的外活性，與cypP450交互作用、藥物-藥物交互作用等有 關聯之潛在毒性。再者，對”G”之改質允許訂製該化合物之 活體内功效，舉例言之，經過調制專一與非專一性蛋白質 結合至血漿蛋白質與脂質，及活體内之組織分佈。此外， 此種對nGn之訂製/改質允許設計化合物，對5-脂氧合酶活化 蛋白具選擇性，勝過其他蛋白質。 於進一步或替代具體實施例中，”G”為L20_Q，其中L20為 可以酵素方式分裂之連結基，且Q為藥物或親和力部份基 團。於進一步或替代具體實施例中，僅舉例言之，該藥物 係包含白三烯素受體拮抗劑與消炎劑。於進一步或替代具 體實施例中，白三烯素受體拮抗劑包括但不限於CysLTl/ CysLT2雙拮抗劑，與CysLTl拮抗劑。於進一步或替代具體實 施例中，親和力部份基團允許位置專一性結合，且包括但 不限於抗體、抗體片段、DNA、RNA、siRNA及配位體。 式（E-II)係如下：
其中，Z係選自 Ν(&)、S(0)m、CRfCRi、-CeC-、CXRDdCXRAL、 [C^MnQRAO、ocxraixxral、、 S(0)m Cd )2 [C(R2 )2 ]n、[C(R2)2]n ¢:(1)2 NRi、NRi 0：队)2 [C(R2 )2 ]n、 [C(R2)2]n〇[C(Ri)2]n、似心)2 ]n 0[C(R2 )2 ]n、-C(0)NR2 -、 -NR2C(0)-、-NR2C(0)0-、-0C(0)NR2---S(0)2NR2---CRfN-N-、 nr2c(o)nr2-、-0C(0)〇_、S(0)2NR2 或-NR2S(0)2-，其中各 R! 116038 -79- 200804276 係獨立為Η、CF3或視情況經取代之低碳烷基，且在相同碳 上之兩個R!可接合而形成羰基（=0);及各R2係獨立為Η、 OH、OMe、CF3或視情況經取代之低碳烷基，且在相同碳 上之兩個R2可接合而形成羰基(=0) ; m為0，1或2 ;各η係獨 立為0, 1，2或3 ; Υ 為-c(o)丽s(=o)2 r3 b、-s(=o)2 丽c(o)r4、-C(O)皿4 C(=皿3 )Ν 、-c(o)nr4 C(=CR3 )N(R4 )2、-CON(R4 )2、-Li -(經取代或未經取代 之雜脂環族基團）、-Li -C(=NR4 )N(R4 )2、-Li -NR4 C(=NR3 )N(R4 )2、 -Li -NR4 C(=CR3 )N(R4 )2，其條件是當雜原子直接結合至Z時， 雜脂環族基團為經取代； 其中h為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取代或 未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基、經取代或未 經取代之雜脂環族基團、經取代或未經取代之雜芳基、經 取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜烷基、 經取代或未經取代之雜烯基或經取代或未經取代之雜炔 基；其中各取代基為（LsRs)j，其中各Ls係獨立選自一個鍵 結、-Ο---C(=0)---S---S(=0)-、-S(=0)2-、-NHC(O)---C(0)NH-、 S(=0)2NH-、-NHS(=0)2、-OC(0)NH-、-NHC(0)0-、-0C(0)0-、 -NHC(0)NH-、-C(0)0-、-OC(O)-、（VC6 烷基、C2-C6 烯基、-(VC6 氟烷基、雜芳基、芳基或雜脂環族基團；且各Rs係獨立選 自 Η、鹵素、-N(R4)2、-CN、-NO〗、N3、-S(=0)2NH2、低碳烷 基、低碳環烷基、-q -C6氟烷基、雜芳基或雜烷基；其中j 為 0, 1，2, 3 或 4 ; 各 R3 係獨立選自 Η、-S(=0)2R8、-S(=0)2NH2-C(0)R8、-CN、-N02、 116038 -80- 200804276 雜芳基或雜烷基； 各尺3 b係獨立選自經取代或未經取代之低碳烷基、經取代或 未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基； 各R4係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷基、經取 代或未經取代之低峻ί衣烧基、苯基或爷基；或兩個R4基團 可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環；或r3 b與r4可一起形成5-，6_， 7-或8-員雜環； 心為Η、L2-(經取代或未經取代之烷基）、l2-(經取代或未經 取代之環烧基）、L2 -(經取代或未經取代之烯基）、l2 -(經取 代或未經取代之ί衣細基）、L2 -(經取代或未經取代之雜脂環 族基團）、(經取代或未經取代之雜芳基）或l2-(經取代或 未經取代之芳基），其中L2為一個鍵結、〇、s、-SC=〇)、 -S(=0)2、C(O)、-CH(OH)、-(經取代或未經取代之Ci %烷基） 或-(經取代或未經取代之C2-C6烯基）； 為La -X-L4 -Gi ’其中’ Ls為一個鍵結、經取代或未經取代 之烧基、經取代或未經取代之環烧基、經取代或未經取代 之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之 芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之 雜脂環族基團；X為一個鍵結、〇、-C(=〇)、-CR9 (OR9)、S、 S(=0)、，S(=0)2、-NR9、-NR9C(0)、-C(〇)NR9、-S(=0)2NR9-、 -nr9s(=o)2、-oc(o)nr9-、-NR9C(0)0-、_ch=NO-、-〇N=CH-、 -NR9 C(0)NR9 -、雜芳基、芳基、-NR9 CpNE^ Q)NR9 -、_nr9 cpNRi 〇 、 -CpNRi 〇 )NR9 _、-OCpNlli 〇 )_ 或-CpNRi 〇 )〇_ ; l4 為一個鍵結、 經取代或未經取代之烧基、經取代或未經取代之環烧基、 116038 • 81 - 200804276 經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基；A 為 Η、四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、-OR9、-C(=0)CF3、 -C(0)NHS(=0)2R8 ' -S(=0)2NHC(0)R9 > CN ^ N(R9)2 > -N(R9)C(0)R9 ^ -C(=NR10)N(R9)2 ^ -NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -NR9C(=CR10)N(R9)2 > -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 > -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2 > -co2r9 > -c(o)r9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=0)R8、-S(=0)2R8、-L5-(經取代 或未經取代之烷基）、-L5-(經取代或未經取代之烯基）、 -L5-(經取代或未經取代之雜芳基）或-L5-(經取代或未經取代 之芳基），其中 L5 為-0C(0)0-、-NHC(0)NH_、-NHC(0)0、 -0(0)CNH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O);或 Gi 為 W-G5， 其中w為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之 雜脂環族基團或經取代或未經取代之雜芳基，且G5為Η、 四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、OH、-OR8、-c(=o)cf3、 -C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、N(R9)2、-n(r9)c(o)r9、 -C(=NR10)N(R9)2 ^ -NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -NR9C(=CR10)N(R9)2 ' -c(o)nr9c(=nr1())n(r9)2、-c(o)nr9c(k:r1())n(r9)2、-C02R9、 -C(0)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=0)R84-S(=0)2R8 ;各尺8 係獨立 選自經取代或未經取代之低碳烷基、經取代或未經取代之 低碳環烷基、苯基或苄基；各R9係獨立選自Η、經取代或 未經取代之低碳烷基、經取代或未經取代之低碳環烷基、 苯基或卞基，或兩個R9基團可一起形成5-，6-，7-或8-貝雜 環；或R8與R9可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環，且各R1G係獨 立選自 Η、-S(=0)2R8、-S(=0)2NH2-C(0)R8、-CN、-N02、雜芳 基或雜烷基； -82- 116038 200804276 R5為Η、鹵素、-N3、-CN、-ON〇2、-L6 -(經取代或未經取代 之q -C6烷基）、-L6-(經取代或未經取代之C2-C6烯基）、-L6-(經 取代或未經取代之雜芳基）或-L6-(經取代或未經取代之芳 基），其中 L6 為一個鍵結、Ο、S、-S(=0)、S(=0)2、NH、C(O)、 -NHC(0)0、-0C(0)NH、-NHC(O)、-NHC(0)NH-或-C(0)NH ;
Ri i 為 L7 -Lq 〇 -Gg，其中 L7 為^一 個鍵結、-Ο、-S、-S(=0)、-SpO)]、 -NH、-C(O)、-C(0)NH、-NHC(O)、（經取代或未經取代之 Ci -C6 烷基）或（經取代或未經取代之C2-C6烯基）；L1G為一個鍵結、 (經取代或未經取代之烷基）、（經取代或未經取代之環烷 基）、（經取代或未經取代之環烯基）、（經取代或未經取代之 雜芳基）、（經取代或未經取代之芳基）或（經取代或未經取代 之雜脂環族基團），且G6為Η、CN、SCN、N3、N02、鹵素、 OR9、-c(=o)cf3、-c(=o)r9、-sr8、-s(=o)r8、-s(=o)2r8、N(R9)2、 四唑基、-nhs(=o)2r8、_s(=o)2n(r9)2、-C(0)NHS(=0)2R8、 -S(=0)2NHC(0)R9、-c(=nr10)n(r9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、 -NR^CtCI^ 〇)N(R9)2、-L5-(經取代或未經取代之烷基）、-L5-(經 取代或未經取代之烯基）、-l5-(經取代或未經取代之雜芳 基）或-L5-(經取代或未經取代之芳基），其中L5為-NHC(0)0、 -NHC(0)NH---OC(0)0、-0C(0)NH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-oc(o);或G6為W-G7，其中w為（經取代或未經取代之環 烷基）、（經取代或未經取代之環烯基）、（經取代或未經取代 之芳基）、（經取代或未經取代之雜脂環族基團）或（經取代或 未經取代之雜芳基），且G7為Η、四唑基、-NHS(=0)2R8、 S(=0)2N(R9)2、OH、-or8、-c(=o)cf3、-c(o)nhs(=o)2r8、 116038 -83 - 200804276 -s(=o)2^c(o)r9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、 -NR9C(=NR10)N(R9)2 > -NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=NR10) N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -C02R9 ^ -C(0)R9 ^ -CON(R9)2 > -SRg、-S(=0)R8或-8(=0)2 Rs、-L5 -(經取代或未經取代之院基）、 -L5-(經取代或未經取代之烯基）、-L5-(經取代或未經取代之 雜烷基）、-L5-(經取代或未經取代之雜芳基）、-L5-(經取代或 未經取代之雜脂環族基團）或-L5-(經取代或未經取代之芳 基），其中 L5 為-NH、-NHC(0)0、-NHC(0)NH-、-0C(0)0-、 -0C(0)NH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O);
Ri 2為Lg -L9 -Ri 3 ’其中Lg為一個鍵結、（經取代或未經取代之 q -C6烷基）或（經取代或未經取代之C2-C4烯基）；L9為一個鍵 結、0、S、聲0)、S(=0)2、NH、C(O)、-NHC(0)0、-0C(0)NH、 -NHC(0)NH-、-OC(0)0-、-NHC(O)-、-C(0)NH-、-C(0)0-或-OC(O)-; 心3為H、（經取代或未經取代之q -C6烷基）、（經取代或未經 取代之C3-C6環烷基）、（經取代或未經取代之芳基）、（經取 代或未經取代之雜芳基）或（經取代或未經取代之雜脂環族 基團）；或R7與R12可一起形成4至8-員雜環。 關於任何與所有具體實施例（譬如式（E)、式（E-Ι)及式 (E-II))，取代基可選自所歹]示替代物之子集中。例如，在一 些具體實施例中，Z為。於進一步或替代具 體實施例中，Y為-(經取代或未經取代之雜脂環族基團）。 於進一步或替代具體實施例中，R6為L2-(經取代或未經取 代之烷基）或L2-(經取代或未經取代之環烷基）、L2-(經取代 或未經取代之芳基），其中L2為一個鍵結、Ο、S、-S(0)2、 116038 -84- 200804276 -C(O)、-CH(OH)或經取代或未經取代之烷基。 於進一步或替代具體實施例中，心為;其中L3 為經取代或未經取代之烷基；X為一個鍵結、Ο、-C(二Ο)、 -CR9(OR9)、S、-S(=0)、-S(=0)2、-NR9、-NR9C(0)、-c(o)nr9、 -S(=0)2NR9- > -NR9S(=0)2 ^ -0C(0)NR9- ^ -NR9C(0)0---CH=N0-、 -0N=CH-、-NR9C(0)NR9-、雜芳基、芳基、-NR9C(=NR1())NR9-、 麗9C(=_〇)-、-C(=^10)皿9 〇。(=服1〇)-或-。(=服10处 且L4為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取代或未 經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未 經取代之炔基。於進一步或替代具體實施例中，Gi為四唑 基、-nhs(=o)2r8 、s(=o)2n(r9)2、-or9、-c(=o)cf3 、 -c(o)nhs(=o)2r8、-s(=o)2nhc(o)r9、CN、N(R9)2、-n(r9)c(o)r9、 -C(=NR10)N(R9)2 ^ -NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2 > -co2r9 > -C(0)R9、_CON(R9)2、-SR8、-S(=0)R8、-S(=0)2R8，或 Gi 為 W-G5， 其中w為經取代或未經取代之雜脂環族基團或經取代或未 經取代之雜芳基，且g5為四唑基、-nhs(=o)2r8、s(=o)2n(r9)2 、oh、-or8、-c〇=o)cf3、-c(o)nhs(=o)2r8、-s(=o)2nhc(o)r9、
CN ^ N(R9 )2 ^ -N(R9 )C(0)R9 > -C(=NR! 〇 )N(R9 )2 ^ -NRp C(=NR! 〇 )N(R9 )2 > -NR9C(=CR10)N(R9)2 - -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 - -C(0)NR9C (=cr10)n(r9)2、-co2r9、-c(o)r9、-con(r9)2、-sr8、-s(=o)r8 或-s(=o)2r8。於進一步或替代具體實施例中，x為一個鍵 結、-0-、-CR9 (〇R9)、S、-S(O)、-S(0)2、-NR8、-ON=CH、-CH=N-0、 -NHC(=0)或-C(=0)NH。 116038 -85- 200804276 於進一步或替代具體實施例中，& i為Lz-L! 0-G6，其中L7 為一個鍵結、（經取代或未經取代之Ci-q烷基），且ο為（經 取代或未經取代之芳基）、（經取代或未經取代之雜芳基）或 (經取代或未經取代之雜脂環族基團）。於進一步或替代具 體實施例中，G6 為四唑基、-NHS(=0)2R8、-C(〇)NHS(=0)2R8、 -S(=0)2NHC(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9 )2、 -NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(經取代或未經取代之烷基）、-L5-(經 取代或未經取代之雜芳基）或-l5-(經取代或未經取代之芳 基），L5 為-0C(0)0-、-NHC(0)NH-、-NHC(0)0、-0(〇)CNH-、 -NHC(O)、·0(Ο)ΝΗ、-C(0)0 或-0C(0)。於進一步或替代具體 實施例中，〇為（經取代或未經取代之芳基）。於進一步或 替代具體實施例中，其中〇6為W-G7，其中W為（經取代或未 經取代之雜脂環族基團）或（經取代或未經取代之雜芳基）， 且g7為四唑基、-nhs(=o)2r8、s(=o)2n(r9)、OH、-c(=o)cf3、 -C(0)NHS(=0)2R8 > -S(=0)2NHC(0)R8 > N(R9)2 ^ -C(=NR10)N(R8)2 > -NR9C(=NR10)N(R9)2 ' -NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=NR10) N(R9)2、-C(0)NR9C(=CR1())N(R9)2、-con(r9)2、-l5-(經取代或未 經取代之烷基）、-L5-(經取代或未經取代之雜芳基）、-L5-(經 取代或未經取代之雜脂環族基團）或-l5-(經取代或未經取 代之芳基），L5 為-0C(0)0-、-NHC(0)NH-、-NHC(0)0、 -0(0)CNH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O)。 於進一步或替代具體實施例中，l8為一個鍵結、（經取代 或未經取代之CVC6烷基）；L9為一個鍵結、-Ο-、-S-、-s(=o)、 -S(=0)2、-NH-、-C(O)-、-(CH2)-、-NHC(0)0-、-NHC(O)-或-C(0)NH; -86- 116038 200804276
Ru為Η、（經取代或未經取代之c1<：6烷基）或（經取代或未經 取代之C：3 環烧基）。 於進一步或替代具體實施例中，基團Y之雜脂環族基團 可遠自4 p井、二氧陸圜稀、六氫P比。定、嗎福4、屬P井、四 氫P比咬、六氫P比呼、崎嗜燒酮、二氫P比哈、二氫咪哇、四 風咬喃、二氫今唑、環氧乙烧、四氫吡洛、四氫吡唑、二 氫遽吩酿I、四氫咪唑酮、四氫吡咯酮、二氫呋喃酮、二氧 4圜S同魂嗤°疋、六氮VI比唆顚1、四氮嗜咬、四氮P奎淋、四 虱嘧吩及硫氮七圜。於進一步或替代具體實施例中，基團 Y之雜脂環族基團可選自包括··
於進一步或替代具體實施例中，”G”（例如Gi、g5、g6、 7)為L2()-Q ’其中L2。為可以酵素方式分裂之連結基，且Q 為藥物或親和力部份基團。於進—步或替代具體實施例中， 僅牛例口之，藥物係包括白三稀素受體抬抗劑與消炎劑。 於進-步或替代具體實施例中，白三烯素受體结抗劑包括 互不限於CysLTl/CysLT2雙拮抗劑與cysm拮抗^於進一步 ^替代具體實施财’親和力部份基團允許位置專一性結
:’且包括但不限於抗體、抗體片段、職、RNA、siRNA 及配位體。 在進一步或替代具體實施例中 m ΤΤΛ … 任何式（Ε)、式（β-i)玖式 (Ε-II)之”G”基團（例如 5 W G?)係為用以訂製分子之 116038 -87- 200804276 物理與生物學性質之任何基團。此種訂製/改質係使用會調 制該分子之酸度、驗度、親脂性、溶解度及其他物理性質 之基團達成。藉由此種對” G”之改質所調制之物理與生物學 性質’僅舉例言之，係包括溶解度、活體内吸收及活體内 新陳代謝作用。此外，活體内新陳代謝作用，僅舉例言之， 可包括控制活體内PK性質、標的外活性，伴隨著eypp口45〇交 互作用、藥物·藥物交互作用等之潛在毒性。再者，對，，g，， 之改質允許訂製化合物之活體内功效，舉例言之，係經過 調制專一與非專一性蛋白質結合至血漿蛋白質與脂質及活 體内組織分佈。此外，此種對” G”之訂製/改質允許化合物 之設計，對於5-脂氧合酶活化蛋白具選擇性，勝過其他蛋 白質。於進一步或替代具體實施例中，，，G，，為，其中 L2〇為可以酵素方式分裂之連結基，且Q為藥物或親和力部 份基團。於進一步或替代具體實施例中，僅舉例言之，藥 物係包括白三烯素受體拮抗劑與消炎劑。於進一步或替代 具體實施例中，白三烯素受體拮抗劑包括但不限於cysLT1/ CysLT2雙拮抗劑與CysLT1拮抗劑。於進一步或替代具體實施 例中，親和力部份基團允許位置專一性結合，且包括但不 限於抗體、抗體片段、DNA、RNA、siRNA及配位體。 上文關於各種變數所述基團之任何組合係意欲被涵蓋於 本文中。應明瞭的是，於本文中所提供化合物上之取代基 與取代型式可由一般熟諳此藝者選擇，以提供化學上安定 之化合物，且其可藉由此項技藝甲已知以及本文所提出之 技術合成。 116038 -88 - 200804276 式⑹係如下：
冗為〇(：(111)2[0：(112)2]11、[(：(112)2]11或[^(112)2]11(：(111)2〇，其中各 心係獨立為Η、CF3或視情況經取代之低碳烷基，且在 相同碳上之兩個心可接合而形成羰基（=〇);及各化2係 獨立為Η、OH、OMe、CF3或視情況經取代之低碳烷 基，且在相同碳上之兩個r2可接合而形成羰基（=〇); 各η係獨立為〇, 1，2或3 ; Υ為經取代或未經取代之雜脂環族基團），其條件是 當雜原子直接結合至Z時，雜脂環族基團為經取代； 其中h為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取 代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔 基、經取代或未經取代之雜環、經取代或未經取 代之環烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取 其中 代或未經取代之雜烯基或經取代或未經取代之雜 炔基； 其中各取代基為（LsRs)j，其中各ls係獨立選自一個鍵 結、-〇-、_c(=0)_、-S-、-S(=〇>、-s(=0)2-、-NHC(O)-、 Ά〇)ΝΗ-、S(=0)2NH-、-NHS(=〇)2、-〇c(〇)NH-、 -NHC(〇)〇·、-〇c(〇)〇-、-NHC(O)丽-、-c(〇)〇_、_〇c(〇)_、 ci -C6烷基、CVQ烯基、-Ci -c6氟烷基、雜芳基、芳 116038 -89- 200804276 基或雜脂環族基團；且各立選自H、鹵素、 -N(R4)2、-CN、-N〇2、％、_s(=〇)2NH2、低碳烧基、 低石厌ϊ衣毹基、-q -C6氟烷基、雜芳基或雜烷基；其 中 j 為 〇, 1，2, 3 或 4 ; 各心係獨立選自Η、經取代或未經取代之低礙烧基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基； 或兩個R4基團可一起形成5_，卜，7_或8_員雜環； R6為Η、Ly(經取代或未經取代之烷基）、(經取代或未 經取代之環烷基）、(經取代或未經取代 之烯基）、 L^(經取代或未經取代之環烯基）、LH經取代或未經 取代之雜脂環族基團）、L2 -(經取代或未經取代之雜芳 基）或Ly(經取代或未經取代之芳基），其中L2為一個 鍵結、Ο、S、-S(=0)、-S(=〇)2、c(O)、-CH(OH)、-(經 取代或未經取代之q -Q烷基）或-(經取代或未經取代 之C2 -C6稀基）； R7 為 ，其中， L3為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取代 或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之稀 基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經 取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經 取代或未經取代之雜脂環族基團； X 為一個鍵結、Ο、-C(=0)、-CR9(OR9)、S、_S(=〇)、 -S(=0)2、-NR9、-NR9C(0)、-C(0)NR9、-S(=0)2NR9-、 -NR9S(=0)2、-〇C(0)NR9-、-NR9C(0)0-、-CH=N〇-、 116038 -90- 200804276 _ON=CH-、-NR9C(0)NR9_、雜芳基、芳基、 -NR9 C(—NRj 〇 )NRp - λ -NR9 C(=NR| 〇)- Λ -C^NRj 〇 )NR9 -、-OCC，!^ 〇)-或〇 )0-; L4為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取代 或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之烯 基、經取代或未經取代之炔基；
Gi 為 Η、四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、_OR9、 -C(=0)CF3、_C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R9、 CN、N(R9)2、-N(R9)C(0)R9、-C(=NR10)N(R9)2、 -NR9C(=NR10)N(R9)2 、 -NR9C(=CR10)N(R9)2 、 -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 > -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -C02R9、-C(0)R9、-CON(R9)2、-SR8、-s(=o)r8、 -8(=0)2¾、丄5-(經取代或未經取代之烧基）、 丄5-(經取代或未經取代之烯基）、-L5-(經取代或 未經取代之雜芳基）或-l5-(經取代或未經取代之 芳基），其中 L5 為-0C(0)0-、-NHC(0)NIl·、-NHC(0)0 、-0(0)CNH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O); 或Gi為W-G5，其中W為經取代或未經取代之芳基、 經取代或未經取代之雜脂環族基團或經取代或. 未經取代之雜芳基，且G5為Η、四唑基、 -NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、ΟΗ、-OR8、-c(=o)cf3、 -c(o)nhs(=o)2r8、-s(=o)2nhc(o)r9、CN、N(R9)2、 -N(R9 )C(0)R9 ' -C(=NR! 〇 )N(R9 )2 ^ -NR9 C(=NR! 〇 )N(R9 )2 ^ -NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 ' 116038 -91- 200804276 胃 C(〇)NR9 c(二 CR! 0 )n(r9 )2、-co2r9、-c(o)r9、 -C〇N(R9)2、-SR8、-S(=0)Rd-S(二o)2r8 ; 各r8係獨立選自經取代或未經取代之低碳烷基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基； 各R9係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷 基、經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或 苄基；或兩個R9基團可一起形成5-，6-，7-或8-員 雜環；或尺8與119可一起形成5-，6-，7-或8-員雜環， 及 各Rio係獨立選自 Η、-S(=0)2R8、-s(=o)2nh2-c(o)r8、 -CN、-N02、雜芳基或雜烷基； R5為Η、_素、經取代或未經取代之Ci _C6烷基、經取代 或未經取代之O-Ci-Q烷基；
Rn 為 LrLi〇_G6 ;其中 L7 為一個鍵結、-〇、_s、-S(=〇)、 -S(=0)2、-NH、-c(0)、-C(0)NH、-NHC(O)、（經取代或 未經取代之C1烧基）或（經取代或未經取代之c2 -C6 稀基）； L10為一個鍵結、（經取代或未經取代之烷基）、（經取 代或未經取代之環烧基）、（經取代或未經取代之環 烯基）、（經取代或未經取代之雜芳基）、（經取代或 未經取代之芳基）或（經取代或未經取代之雜脂環 族基團），且 G6 為 Η、CN、SCN、N3、N02、鹵素、〇r9、-C(=0)CF3、 -C(=0)R9、_SR8、-S(K))R8、_S(=〇)2R8、n(r9)2、四唑 116038 -92- 200804276 基、-nhs(=o)2r8、-s(=o)2n(r9)2、-c(o)nhs(=o)2r8、 -S(=0)2 NHC(0)R9 ^ -C(-NR! 〇 )N(R9 )2 > -NR9 C(=NR! 〇 )N(R9 )2 、-NT^Q^CRi 〇)N(R9)2、-L5-(經取代或未經取代之烷 基）、-L5-(經取代或未經取代之烯基）、-L5-(經取代 或未經取代之雜芳基）或-L5-(經取代或未經取代之 芳基），其中 L5 為-NHC(0)0、-NHC(0)NIl·、-0C(0)0-、 -0C(0)NH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O); 或G6為W-G7，其中w為（經取代或未經取代之環烷 基）、（經取代或未經取代之環烯基）、（經取代或未 經取代之芳基）、（經取代或未經取代之雜脂環族基 團）或（經取代或未經取代之雜芳基），且G7為Η、 四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、OH、-OR8、 -c(=o)cf3、-c(o)nhs(=o)2r8、-s(=o)2nhc(o)r9、CN、 n(r9)2、_n(r9)c(o)r9、-c(=nr10)n(r9)2、-nr9c(=nr10) N(R9 )2 ^ -NR9 C(=CRi 〇 )N(R9 )2 ^ -C(0)NR9 C(=NR! 0 )N(R9 )2 > C(0)NR9C(CR1())N(R9)2、-C02R9、-C(0)R9、-CON(R9)2、 -sr8、-s(=o)r8 或-S(=0)2R8、-L5-(經取代或未經取代 之烷基）、-L5-(經取代或未經取代之烯基）、-L5-(經 取代或未經取代之雜烷基）、-l5-(經取代或未經取 代之雜芳基）、-l5-(經取代或未經取代之雜脂環族 基團）或-L5-(經取代或未經取代之芳基），其中、為 -NH、-NHC(0)0、-NHC(0)NH---0C(0)0---0C(0)NH-、 -NHC(O)、-C(〇)NH、-C(0)0 或-OC(O); 心2為H、（經取代或未經取代之q -C6烷基）或（經取代或未 116038 -93- 200804276 經取代u2-c4烯基）；或其活性新陳代謝產物，或溶劑合 物，或藥學上可接受之鹽，或藥學上可接受之前體藥物。 關於任何與所有具體實施例（譬如式(e)、式㈣及式 (Ε-Π))，取代基可選自所列示替代物之子集中。例如，在一 些具體實施例中’Y為·經取代或未經取代之雜脂環族基 團）。於進-步或替代具體實施例中，雜脂環族基團係選自 包括喳畊、二氧陸圜烯、六氫吡啶、嗎福#、嘧畊、四氳 吡啶、六氫吡啡、噚味烷酮、二氫吡咯、二氫咪唑、四氳 吱喃、二氫十垒、環氧乙⑨、四氯峨洛、四氯卩比唾、二氯 嘧吩酮、四氫咪唑酮、四氫吡咯酮、二氫呋喃酮、二氧伍 圜酮、嘧唑啶、力氫吡啶酮、四氫喑啶、日氫喳啉、四氫 嘧吩、二氫峭哚、四氫喳啉及硫氮七圜。於進一步或替代 具體實施例甲，雜脂環族基團係選自包括··
於進一步或替代具體實施例中，心為L2_(經取代或未經取 代之烷基）或L2-(經取代或未經取代之環烷基）或L2_(經取代 或未經取代之芳基），其中L2為一個鍵結、〇、s、_s(〇)2、 -C(O)、-CH(OH)或經取代或未經取代之烷基。 於進一步或替代具體實施例中，心為h _χ丄4_Gi，·其中h 為經取代或未經取代之烷基；X為一個鍵結、〇、_c(=〇)、 116038 -94- 200804276 -CR9(OR9)、s、-S(=0)、-s(=0)2、-NR9、_NR9C(〇)、_c(o)nr9、 -S(=0)2 皿9_、-撒9S(=0)2、_〇C(0)皿9-、-NR9C(0)0-、_CH=NO_、 ON=CH_、-NR9C(0)NR9-、雜芳基、芳基、-NR9C(=NR10)NR9-、 -NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-〇C(=NR10)-或-C(=NR10)O-; 且L4為一個鍵結或經取代或未經取代之烷基。 於進一步或替代具體實施例中，Gi為四唑基、 -NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、-OR9、-c(=o)cf3、-C(0)NHS(=0)2R8、 -S(=0)2NHC(0)R9 - CN ^ N(R9)2 ^ -N(R9)C(0)R9 > .C(=NR10)N(R9)2 > -NR9C(-NR10)N(R9)2 -NR9 C(-CR10)N(R9)2 -C(0)NR9 C(=NR! o )N(R9 )2 、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、 -S(=0)R8、-S(=0)2R8，或Gi為W-G5，其中W為經取代或未經 取代之雜脂環族基團或經取代或未經取代之雜芳基，且g5 為四唑基、-nhs(=o)2r8、s(=o)2n(r9)2、oh、-or8、-c(=o)cf3、 -C(0)NHS(=0)2R8 - -S(=0)2NHC(0)R9 ^ CN ^ N(R9)2 ^ -N(R9)C(0)R9 ' -C(=NR10)N(R9)2 ' .NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2 > -co2r9 ^ -C(0)R9、_CON(R9)2、-sr8、-s(=o)r8*-s(=o)2r8。 於進一步或替代具體實施例中，x為一個鍵結、-〇-、 -CR9 (OR9)、S、-S(O)、-S(0)2、-厥8、-〇-N=CH、-CH=N-0、-NHC(=0) 或-C(二0)NH。 於進一步或替代具體實施例中，Ri 2為H，且Ri i為 Ly-Li 〇-G6，其中：L7為一個鍵結、（經取代或未經取代之ci -c6 烷基）；且0為（經取代或未經取代之芳基）、（經取代或未 經·取代之雜芳基）或（經取代或未經取代之雜脂環族基 116038 -95- 200804276 團）。於進一步或替代具體實施例中，Ll 〇為（經取代或未經 取代之芳基）。 於進一步或替代具體實施例中，G6為W-G7，其中W為（經 取代或未經取代之雜脂環族基團）或（經取代或未經取代之 雜芳基），且 G7 為 Η、四唑基、-nhs(=o)2r8、S(=0)2N(R9)、 OH、-c(=o)cf3、-c(o)nhs(=o)2r8、-s(=o)2nhc(o)r8、N(R9)2、 -C(=NR10)N(R8)2 ^ -NR9C(=NR10)N(R9)2 > -NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2 ' -CON(R9)2 > -L5 -(經取代或未經取代之烷基）、-L5 -(經取代或未經取代之 雜芳基）、-L5-(經取代或未經取代之雜脂環族基團）或-L5-(經 取代或未經取代之芳基），L5為-0C(0)0-、-NHC(0)NH-、 -NHC(〇)0、-0(0)CNH-、-NHC(〇）、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O)。 在一些具體實施例中，Z為[CXRALC^hO。 上文關於各種變數所述基團之任何組合係意欲被涵蓋於 本文中。應明瞭的是，於本文中所提供化合物上之取代基 與取代型式可由一般熟諳此藝者選擇，以提供化學上安定 之化合物，且其可藉由此項技藝中已知以及本文所提出之 技術合成。 式（E)、式（E-Ι)及式（E-Π)之進一步具體實施例，係包括但 不限於圖8-11及表1-3中所示之化合物。 116038 -96- 200804276 表1.非芳族&取代基與112氣基/溴基取代基
化合物# Ri r2 R3 r4 Μ+Η 1-1 (S)-N-第三-丁氧羰基-2-四氫p比嘻甲基 Cl 2-曱基-2-丙基硫基 Η 651 1 -2 (S)-N-乙醯基_2_ 四氫卩比洛曱基 Cl 2-甲基-2-丙基硫基 Η 593 1-3 (R)-N-第三-丁氧羰基-2-四氫叶1：洛曱基 Cl 2-曱基-2-丙基硫基 Η 651 1-4 (S)-2-四氳p比洛酮 -5-曱基 Cl 2-甲基-2-丙基硫基 Η 543 1-5 (R)-2-四氫p比洛酮 -5-甲基 Cl 2-甲基-2-丙基硫基 Η 543 1-6 (R)-N-乙醯基2- 四氫外1：洛曱基 Cl 2-甲基-2-丙基硫基 Η 571 1-7 (R)-N-甲石黃酿基 2-四氫卩比略甲基 Cl 2-曱基-2-丙基硫基 Η 629 (M+Na) 1-8 (S)-N-曱磺醯基 2-四氫p比略曱基 Cl 2-甲基-2-丙基硫基 Η 607, 629 (M+Na) 1-9 (R)-2-四氫外(：洛甲基 Cl 2-甲基-2-丙基硫基 Η 參閱 實驗 1-10 N-三氟乙醯基2_ 四氫外1： 17各甲基 Cl 2-曱基-2-丙基硫基 Η 625 1-11 N-第三-丁氧羰 基-4,5-二氩咪吐 -2-基曱基 Cl 2-甲基-2-丙基硫基 Η 628 116038 -97- 200804276 化合物# Ri r2 R3 r4 Μ+Η 1-12 4,5-二氫咪唑-2-基甲基 Cl 2-曱基-2-丙基硫基 Η 528 1-13 (S)-N-第三·丁氧 罗炭基二氫P?I嗓-2-甲基 Cl 2-曱基-2-丙基硫基 Η 699 (M+Na) 1-14 2-(4-嗎福4木） 乙醯基 Cl 2-甲基-2-丙基硫基 Η 573 1-15 (S)-二氫蚓哚-2-甲基 Cl 2-甲基-2-丙基硫基 Η 577 1-16 (S)-N-乙醯基二 氫Θ卜朵-2_曱基 Cl 2-甲基-2-丙基硫基 Η 619, 641 (M+Na) 1-17 (S)-N-乙酸基二 氳喇嗓-2-甲基 Cl 2-曱基-2-丙基硫 基s，s-二氧化物 Η 651 1-18 (S)-N-環丙基羰基 -2-四氫p比洛甲基 Cl 2-甲基-2-丙基硫基 Η 597 M9 (S)-N-苯甲醯基_2_ 四氫外1：咯曱基 Cl 2-曱基-2-丙基硫基 Η 633 1-20 (S)-N-(2-曱基丙醯 基）-2-四鼠卩比洛 甲基 Cl 2-甲基-2-丙基硫基 Η 599 1-21 (S)-N-丙醯基_2_四 氫吡咯甲基 Cl 2-曱基-2-丙基硫基 Η 585 1-22 N-第三丁氧羰基 二氫Η丨嗓-2-曱基 Cl 2-曱基-2-丙基硫基 Η 699 (M+Na) 1-23 二氯嗓-2-甲基 Cl 2-曱基-2-丙基硫基 Η 577 1-24 N-乙醯基二氫⑸ 哚-2-曱基 Cl 2-曱基-2-丙基硫基 Η 619 1-25 (S)-N-乙醯基二 鼠丨嗓-2-甲基 Cl 2-甲基-2-丙基硫 基S-氧化物 Η 635 1-26 (S)-N-乙醯基二 氫蜊嗓-2-甲基 Cl 苄基 Η 621 116038 -98- 200804276 化合物# Ri r2 R3 r4 Μ+Η 1-27 (S)-N-乙醯基二 氳⑼嗓-2-甲基 Cl H Η 553 (M+Na) 1-28 (S)-N-乙醯基-2-四 氯p比洛甲基 Cl H Η 參閱 實驗 1-29 (S)-N-乙醯基_2_四 氫外(：咯甲基 Cl 3,3-二曱基丁醯基 Η 581 1-30 (S)-N-乙醯基二 氮丨嗓-2-甲基 Cl 3,3-二曱基丁醯基 Η 629 1-31 (S)-N-乙酸基二 氳蚓嗓-2-甲基 Cl 乙基 Η 599 1-32 (S)-N-乙醯基二 氳吲哚-2-甲基 Cl 丙基 Η 573 1-33 (S)-N-乙醯基二 氳啕哚-2-甲基 Cl 2-曱基丙醯基 Η 601 1-34 (S)-N-乙酿基二 鼠嗓-2-曱基 Cl 環丙基羰基 Η 599 1-35 (S)-N-乙醯基二 氫㈤哚-2-曱基 Cl 苯曱醯基 Η 635 1-36 (S)-N-乙隨基二 氩^丨嗓-2-甲基 Cl 環丁基羰基 Η 613 1-37 (S)-N-乙醯基二 氫吲嗓-2-曱基 Cl 乙醯基 Η 573 1-38 (S)-N-乙醯基二 氫W丨嗓-2-曱基 Cl 丙醯基 Η 587 1-39 (S)-N-乙酸基二 氫^丨嗓-2-甲基 Cl 2-甲基丙基 Η 609(Μ+Ν a) 1-40 (S)-N-乙驢基二 氳^丨嗓-2-甲基 Cl 3,3-二甲基丁-1-基 Η 615 1-41 (S)-N-乙酿基二 氫^丨嗓-2-曱基 Cl 環丁基甲基 Η 621(Μ+Ν a) 116038 -99- 200804276 化合物# Ri r2 R3 r4 M+H 1-42 (S)-N-(4-苯基苯曱 醯基）-2-四氫p比 咯甲基 Cl 2-甲基-2-丙基硫基 Η 709 1-43 (S)-N-(苯乙醯 基）-2-四氫卩比口各 曱基 Cl 2-甲基-2-丙基硫基 Η 647 1-44 (S)-N-(3-苯丙醯 基）-2-四氫卩比口各 曱基 Cl 2-甲基-2-丙基硫基 Η 661 1-45 (S)-N-(3-苯氧基苯 曱醯基）-2-四氫 外匕17各曱基 Cl 2-甲基-2-丙基硫基 Η 725 1-46 (S)-N-(4-苯乳基苯 曱醯基）-2-四氳 口比17各曱基 Cl 2-甲基-2-丙基硫基 Η 725 1-47 (S)-N-(菸鹼醯 基）-2-四氫p比口各 曱基 Cl 2-曱基-2-丙基硫基 Η 634 1-48 (S)-N-(吡啶-4-基 爹炭基）-2-四氮p比 咯甲基 Cl 2-甲基-2-丙基硫基 Η 634 1-49 (S)-N-(4-苯基苯曱 酷基）-2-四氫口比 咯甲基 Cl 2-曱基-2-丙基硫基 Et 637 1-50 (S)-N-(苯乙醯 基）-2-四鼠卩比口各 曱基 Cl 2-甲基-2*丙基硫基 Et 675 1-51 (S)-N-(3-苯丙醯 基）-2-四鼠p比略 甲基 Cl 2-甲基-2-丙基硫基 Et 689 1-52 (S)-N-(苯基環丙 基綠基）-2-四氮 p比洛曱基 Cl 2-甲基-2-丙基硫基 Et 701 116038 -100- 200804276 化合物# Ri Ri r3 r4 Μ+Η 1-53 (S)-N-(菸鹼醯 基）-2-四氫p比口各 甲基 Cl 2-曱基-2-丙基硫基 Et 662 1-54 (S)-N-(吡啶-4-基 域基）-2-四鼠口比 咯甲基 Cl 2-甲基-2-丙基硫基 Et 662 1-55 (S)-N~(苯基ί哀丙 基獄基）-2-四氫 外匕p各甲基 Cl 2-甲基-2-丙基硫基 Η 673 1-56 (S)-N-(4-氯苯曱醯 基）-2-四氮ρ比洛 曱基 Cl 2-曱基-2-丙基硫基 Η 667 1-57 (S)-N-(4-苄氧基苯 乙酸基）-2-四鼠 外匕洛曱基 Cl 2-甲基-2-丙基硫基 Η 754 1-58 (S)-N-(4-卞氧基苯 乙醯基）-2-四氫 外匕σ各甲基 Cl 2-甲基-2-丙基硫基 Et 781 1-59 Ν-(第三-丁氧羰 基）六鼠？比唆-2-基甲基 Cl 2-甲基-2-丙基硫基 Η 644 1-60 Ν-(第三-丁氧羰 基）六鼠。定-2-基甲基 Cl 2-甲基-2-丙基硫基 Et 572 (M-BOC) 1-61 (S)-N-(2->臭基乙氧 羰基）二氳啕哚 -2-甲基 Cl 2-甲基-2-丙基硫基 Et 801 1-62 (S)-四氫p比洛-2-基甲基 Cl 2-甲基-2-丙基硫基 Η 529 1-63 2-(2-曱基-1，3-二乳伍圜-2-基） 乙基 Br 2-甲基-2-丙基硫基 Η 604 116038 -101 - 200804276 表2. R2芳基取代基
co2h 化合物# Ri r2 R3 Μ+Η 2-1 (S)-N-第三-丁氧 爹炭基-2-四鼠卩比洛 甲基 2-嘧唑基 2-曱基-2- 丙基硫基 700 (M+Na) 2-2 (S)-2-四氫p比口各 甲基 2-噻唑基 2-甲基-2- 丙基硫基 579 2-3 (S)-N-乙醯基-2- 四氫卩比洛甲基 2-噻唑基 2-曱基-2- 丙基硫基 620 2-4 (S)-N-乙酸基-2_ 四氫峨略甲基 2-p塞唾基 Η 532 2-5 (S)-N-乙酿基-2_ 二氫蚓哚甲基 2-曱氧基-4- σ荅畊基 2-曱基-2- 丙基硫基 694 2-6 (S)-N-乙感_ 基-2_ 四氫p比洛甲基 2-曱氧基斗 塔畊基 2-甲基-2- 丙基硫基 645 2-7 (S)-N-乙醯基-2- 二氫啕嗓甲基 2-曱氧基吡 啶-5-基 2-甲基-2- 丙基硫基 692 2-8 (S)-N-乙醯基-2- 二氫啕哚甲基 2-甲氧基嘧 唾-4-基 2-曱基-2- 丙基硫基 698 2-9 (S)-N-乙醯基-2- 二氫啕嗓甲基 5-曱氧基吡 啶-2-基 2-曱基-2- 丙基硫基 692 2-10 2-(2-曱基-1，3-二氧伍圜-2-基） 乙基 2-甲氧基吡 咬-5-基 2-甲基-2- 丙基硫基 633 2-11 N-(曱氧基乙醯 基）二氫蚓哚-2-基甲基 5-二氟甲基 外匕。定-2-基 2-曱基-2- 丙基硫基 760 116038 -102- 200804276 表3·非雜芳基吲哚三級醇類 化合物# Ri '2 ^3 ^------- r4 Μ+Η 3-1 2-(4-嗎福淋）乙 醯基 4-氣苄基 2-經基-2-甲基 丙-1-基 545 3-2 N-第三-丁氧 羰基-2-四氫吡 咯甲基 ^— 氯苄基 ———^_____ 2-羥基-2-甲基 丙-1-基 543 (M-BOC， +Na+H20) 3-3 N-第三-丁氧 羰基-2-四氫吡 洛曱基 吡啶-2-基 甲基 ----_ 2-羥基-2-甲基 丙-1-基 510 (M-BOC, +Na+H2 0) 3-4 N-乙醯基冬四 氫外b洛甲基 4-氣竿基 2-經基-2-曱基 丙-1-基^ 543 3-5 N-乙醯基-2-四 氫p比洛甲基 吡啶-2-基 甲基 2-羥基-2-甲基 丙-1-基 511 3-6 (S)-N-第三-丁 氧羰基-2-四氫 吡咯曱基 4-氣亨基 1-羥基-2,2·二 甲基丙-3_基 637 (M+Na) 於方面本文中所提供者為一種化合物，選自以下之 中：
'r2 (S)-2-[3-第三-丁基硫基，2♦羧基_2-曱[丙基）]普氯_爷 基MH-啕哚；基氧基曱基四氫吡咯+羧酸第三-丁酯㈠匕合 物1-1) ; 3-[5-((S)-l-乙醯基-四氫吡咯1基甲氧基）各第三-丁基 硫基小(4-氯-爷基）-m，嗓冬基R2_二甲基_丙酸（化合物 1-2);⑻-2_[3-第三-丁基硫基-2-(2-羧基_2_甲基_丙基）小(‘氯_爷 基）-1Η-吲哚-5-基氧基曱基]-四氫吡咯羧酸第三_丁酯（化合 Π6038 -103- 200804276 物Μ) ; 3-[3-第三-丁基硫基木氯4基>5_(⑻_5_酮基_四氳吡 咯冬基甲氧基Hh4哚冬基]_2,2_二甲基_丙酸（化合物m); H3-第二-丁基硫基小(4_氯_爷基y5<R)-5_酮基_四氫吡咯_2_基 甲氧基卜果_2·基]-：2,2-二甲基_丙酸（化合物^); 3_[5_((以)小 乙醯基_四氫吡咯-2-基甲氧基>3_第三-丁基硫基小…氯_爷 基HH-蚓哚I基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物1-6); 3-[3_第三_丁基 硫基氯-爷基）_5-((κ)-1-曱烷磺醯基-四氫吡咯1基甲氧 基）-11^?卜朵-2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物1-7); 3_[3_第三_丁基 石爪基小(4-氣基）-5-((S)-l-甲烧石黃醯基_四氫ρ比略_2_基甲氧 基HH-吲嗓-2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物1-8); 3_[3_第三-丁基 石爪基_1-(4-氯-爷基）-5-((R)_l-四氫吡咯-2-基曱氧基）_1H-吲哚_2_ 基]-2,2_二甲基-丙酸（化合物1-9) ; 3乂3_第三_丁基硫基]普氯一 节基）-5-[1-(2,2>三氟-乙醯基）-四氫吡咯_2_基甲氧基ηη_ρ5丨嗓 _2_基卜2,2-二甲基·丙酸（化合物μΐ0) ; 2_[3_第三叮基硫基_2普 缓基-2-甲基-丙基）-ΐ-(4_氣·爷基yiH-吲嗓-5-基氧基曱基]·4,5· 二氫』米唑小羧酸第三_丁酯（化合物Μ1); 1[3_第三_丁基硫基 _Κ4-氯-卞基）-5_(4,5-二氫-1Η-咪唑-2-基甲氧基）心哚_2_ 基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物1-12);⑻_2_[3_第三-丁基硫基_2·(2_ 缓基-2-甲基-丙基）-1-(4-氯4基）-ΐΗ-吲哚_5_基氧基甲基]-2,3_ 二氫列哚小羧酸第三-丁酯（化合物丨七)；3办第三_丁基硫基 1 (4鼠-卞基）-5-(2-嗎福琳-4-基-2-顚}基-乙氧基）_ιη_ρ5丨嗓_2_ 基>2,2_二甲基-丙酸（化合物W4) ; 3_(3_第三-丁基硫基+⑷氯 下基）-5-[(S)-l-(2,3-二氫-1Η-Θ卜朵-2-基）曱氧基]-1Η_Ρ?丨哚 _2一 基}-2,2-二甲基—丙酸（化合物Μ5) ; 3私(⑻小乙醯基_2,3_二氫 116038 -104- 200804276 -1H4丨哚-2-基甲氧基）_3_第三_丁基硫基小(4_氯-芊基）_lH_^哚 冬基]_2,2_二甲基-丙酸（化合物WO; 3_χ⑻小乙酸基氫 -1Η-⑸嗓-2-基甲氧基）小(4_氯4基）各(2_甲基_丙烷_2_磺醯 基）-1Η-钊哚-2-基]-2,2-二曱基_丙酸（化合物丨-丨乃；3-[3-第三_丁 基硫基-1-(4-氯；基）_5_((SH_環丙烷羰基，氫吡咯1基甲氧 基）-1Η-Η|哚-2-基;|_2,2-二甲基-丙酸（化合物M8) ; 3作(⑻+苯 甲酿基-四氫p比咯-2-基甲氧基）各第三·丁基硫基小(4_氯4 基）_1H-⑼嗦-2-基]_2,2-二曱基-丙酸（化合物M9) ; 3-[3_第三叮 基硫基-1-(4-氯-芊基異丁醯基-四氫吡咯-2_基曱氧 基HH-W嗓-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物μ20) ; 3_p第三叮 基硫基-1-(4-氯-苄基>5_(〇1>β丙醯基·四氫吡咯-2_基曱氧 基）-1ΕΜ哚-2-基]-2,2·二曱基丙酸（化合物υ!) ; 2_[3_第三-丁 基硫基-2-(2-羧基-2-甲基-丙基）小(4-氣-爷基）-ΐΗ-蚓哚-5-基氧 基曱基]-2>二氫-p?丨哚_1_羧酸第三_丁酯（化合物μ22) ; 3_[3_第 三-丁基硫基-1-(4-氯-苄基）-5-(2,3-二氫-1Η-啕哚-2-基甲氧 基）-lHH2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物i_23); 3_[5-(1-乙醯基 '3-二氫-1H-吲哚-2-基甲氧基）-3-第三-丁基硫基小(4-氯_苄 基）-1Η-啕哚-2-基]_2,2-二曱基-丙酸（化合物1-24) ; 3-[5-((S)-l-乙 醯基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-基曱氧基）小(4-氣-爷基）_3-(2-曱基-丙 烷-2-亞磺醯基）-1Η-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物1-25); 3-[5-((S)-l-乙酿基-2,3-二氯-1Η-ρ弓丨嗓-2-基甲氧基）-3-爷基-1-(4-氯_ 苄基）-1Η-吲哚_2_基]-2,2_二甲基-丙酸（化合物1-26) ; 3-[5-((S)-l-乙醯基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-基曱氧基）-1-(4-氯-辛基）-1Η-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物1-27) ; 3-[5_((S)小乙醯基-四氫吡咯 116038 -105- 200804276 甲基-丙酸（化
-2-基甲氧基）小(4-氯-爷基）-lH，哚1基；j、2,2< 合物1-28) ; 3-|>((S)小乙醯基-基）-3-(3,3-二曱基-丁醯基）_iH 合物 1-29) ; 3-[5-((S)-l-乙醯 j 基）-1-(4-氯彳基）-3-(3}二曱基-丁醯基）-1扎吲噪么基]-2,2_二甲 基-丙酸（化合物1-30) ; 3-[5-((S)-l-乙醯基-2,3_二氫嗓冬基 曱氧基）-1-(4_氣-爷基）-3-乙基-1Η-ρ引嗓-2-基]-2,2-二甲基-丙酸 (化合物1-31) ; 3-[5-((S)小乙醯基-2,3-二氫-iH_啕哚冬基曱氧 基）-H4-氯4基）-3-丙基-1H-啕哚-2-基]-2,2-二甲基_丙酸（化合 物 1-32)，3-[5-((S)-l-乙酿基-2,3_二氮-1Η-ρ5丨嗓-2-基曱氧基） 氣基）-3-異丁醯基-1H-M丨嗓-2-基]-2,2-二甲基_丙酸（化合物 1-33)，3-[5-((S)-l-乙龜基-2,3-二氫-1Η-ρ5卜朵-2-基甲氧基）小(冬氯_ 苄基）-3-環丙烷羰基-1H-W哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物 1-34)，3-[5-((S)-l-乙酿基-2,3-二氯-1Η-ρ弓丨口朵-2-基甲氧基）_3_苯曱 醯基-1-(4-氯-苄基）-1Η-吲哚-2_基]-2,2-二甲基·丙酸（化合物 1-35) ; 3-[5-((S)-l-乙醯基-2,3-二氫-1H4丨哚基甲氧基）-；[_(孓氯 _ 苄基>3-環丁烷羰基-1H4丨哚-2-基]-2,2-二曱基_丙酸（化合物 1-36) ; 3-[3_乙醯基-5-((S)-l-乙醯基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-基曱氧 基Η_(4-氯-苄基）-1Η-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物 1-37) ; 3-[5-((S)-l-乙醯基-2,3-二氫-1H·-?丨哚-2-基甲氧基）小(4_氯_ 苄基）-3-丙醯基-1H-啕哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物1-38); 3-[5-((S)-l_ 乙醯基-2,3_二氫-1H-4 哚-2-基曱氧基）-1-(4-氯-苄 基）士異丁基-1H-蚓哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物1-39); 3-[5-((S)-l-乙醯基-2,3-二氫-1H-W 哚-2-基甲氧基）·1-(4-氣-苄 116038 -106- 200804276 基）各(3,3_二甲基-丁基哚-2-基]-2,2-二甲基·丙酸（化合 物1-40) ; 3-[5-((S)-l-乙醯基-2,3-二氫-1H_吲哚-2-基甲氧基）小(4-氯·爷基>3-環丁基甲基_1HW丨哚冬基]_2>二甲基-丙酸（化合 物1-41) ; 3-[5-[1-(聯苯基-4-羰基）-四氫吡咯-2-基曱氧基]各第三 -丁基硫基+(4-氯-爷基哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合 物1-42) ; 3办第三-丁基硫基小(4-氯-爷基>5仆苯乙醯基书氫 叶匕略-2-基甲氧基）丨嗓-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物 143) ; 3-{3-第三-丁基硫基小(4_氯-苄基）_Η1-仏苯基_丙醯基）_ 四氫晚略-2-基曱氧基]_1Η-吲哚冬基}-2,2-二曱基-丙酸（化合 物1-44) ; 3-{3-第三-丁基硫基小(4-氯-爷基）_5屮分苯氧基-苯甲 酿基:l·四氫吡咯：基甲氧基]_1Η_Ρ?丨哚_2_基}_2,2_二甲基-丙酸 (化合物1-45) ; 3-{3-第三-丁基硫基-1-(4-氯·爷基）-5_[1-(4_苯氧基 -苯甲醯基）-四氫吡咯冬基甲氧基]-1Η_^哚冬基}_2,2_二甲基_ 丙酸（化合物1-46) ; 3-{3_第三-丁基硫基小(4_氣4基>5-[1_(吡 啶-3-羰基）-四氳吡咯冬基甲氧基]-1Η_吲哚_2_基卜2,2_二曱基· 丙酸（化合物1·47) ; 3-{3-第三-丁基硫基小(4_氯-爷基七比 啶冰羰基）-四氫吡咯_2_基甲氧基]-1ΚΜ丨哚_2_基}_2,2_二甲基· 丙酸（化合物1-48); 3-[5-[1-(聯苯基_4_羰基）-四 鼠ρ比鸣》-2-基甲氧 基第二-丁基硫基]《4'氯_爷基朵基]_2,2_二甲基一 丙酸乙酯（化合物M9) ; 3_[3_第三_丁基硫基小(4_氯_爷基）_5_⑴ 苯乙醯基-四氫吡咯丨基甲氧基）·1Η•啕哚_2_基]_2,2_二甲基-丙 =乙酉旨（化合物Μ0); 3，_第三-丁基硫基小(4_氯孑基>5_[κ3_ 苯基-丙醯基）-四氫吡咯_2•基甲氧基ΗΗ_喇哚冬基}_2,2_二甲 基丙酸乙酯（化合物Ml) ,· 3_{3_第三-丁基硫基小…氯_爷 116038 -107- 200804276 基）-5-[l-((S)-2-苯基-環丙烷羰基）-四氫吡咯-2-基曱氧基 哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸乙酯（化合物1-52); 3-{3-第三-丁基硫 基-1-(4-氯》爷基>5-[1-(吡啶各羰基）-四氫吡咯-2-基曱氧基]_1Η_ 吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸乙酯（化合物1-53) ; 3-{3-第三-丁基 硫基小(4-氯-苄基）-5-[1-(吡啶-4_羰基）-四氫吡咯-2-基曱氧 基]-1Ηβ丨哚-2-基}-2,2-二曱基-丙酸乙酯（化合物1-54) ; 3-{3-第 二-丁基硫基氯-爷基）-5-[l-((R)-2-苯基-環丙烧幾基）-四氫 吡咯冬基甲氧基]-1H_吲哚-2_基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物 1-55); 3-〇第三-丁基硫基-5-[(SH_(4-氯-苯甲醯基）·四氫吡咯-2-基曱氧基]-1-(4-氯-苄基）-1Η-啕哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合 物1-56); 3-[>{1-|>(4-苄氧基-苯基）-乙醯基]-四氫吡咯-2-基曱氧 基}各第三-丁基硫基小(4-氯-苄基）-lH-钊哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酉文（化合物1-57)，3-[5-{ 1-[2-(4-爷氧基-苯基）-乙酿基]-四氮p比 略-2-基甲氧基}_3_弟二-丁基硫基-1-(4-氯-卞基丨嗓-2_ 基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯（化合物μ%) ; 2-[3-第三-丁基硫基 -2-(2-羧基-2-甲基-丙基）小(4•氯-芊基）-1Ηβ丨哚-5-基氧基甲基]-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（化合物丨_59); 2-[3-第三-丁基硫基 _1-(4_氯-苄基）-2-(2-乙氧羰基-2-甲基-丙基）-1Η-啕哚-5-基氧基 甲基l·六氫吡啶小羧酸第三-丁酯（化合物1_6〇) ; 2-[1-(4-溴-苄 基）-3-第三-丁基硫基_2_(2•乙氧羰基_2_甲基-丙基）-1Η-啕哚-5-基氧基甲基]-2,3_二氫，哚小羧酸2-溴-乙酯（化合物1-61); 3-[3-第三-丁基硫基小⑷氣_爷基乂⑻小四氫吡咯_2-基甲氧 基）-1Η-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物1-62) ; 3-{1_(4-溴-爷 基）各第三-丁基硫基甲基屮，3]二氧伍圜基 > 乙氧 116038 -108- 200804276 基]-111_十卜2-基}_2>二曱基_丙酸（化合物W3); (s)_2♦第三_ 丁基硫基-2-(2-羧基-2-甲基-丙基）小(4-噻唑-2-基；基）_1H一吲 口木-5-基氧基甲基]-四氫p比洛小魏酸第三_丁酯（化合物u); 3-[3-第三-丁基硫基-5-((S>4,氫吡咯-2-基曱氧基）+(4_噻唑1 基基）_1Η-4卜朵-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2_2); 3-[5-((S)_l-乙醯基-四氫吡咯冬基甲氧基）-3-第三_丁基硫基 小(4-嘧唑冬基_苄基）-1Η-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物 2- 3) ; 3-[5-((S)-l-乙醯基-四氫吡咯_2_基曱氧基）小⑷嘧唑冬基_ 苄基）-1Η-吲嗓-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-4) ; 3_{5-((S)-l_ 乙酸基-2,3-二氫-1H-啕哚-2-基甲氧基>3•第三_丁基硫基 -1-[4-(6_曱氧基_塔p井-3-基基]-1H-H卜朵-2-基}_2,2-二曱基-丙 酸（化合物2-5) ; 3-{5-((S)-l-乙酸基-四氫p比π各-2-基曱氧基）各第 二-丁基硫基-l_[4-(6-甲氧基-塔π井_3_基）-苄基]卜朵-2_ 基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物2·6) ; 3_{5_(⑻小乙醯基_2,3_二氫 -1Η-啕哚-2-基曱氧基）各第三-丁基硫基小[4-(6-曱氧基4唆各 基）_午基卜朵-2-基}-2,2-二曱基-丙酸（化合物2-7); 3- {5-((SH-乙醯基_2,3_二氫-1H-吲哚-2-基曱氧基）各第三-丁基 硫基·1-[4-(2-甲氧基-p塞口坐-4-基）-爷基]-1H-H丨嗓-2-基}-2,2-二甲 基-丙酸（化合物2-8) ; 3_{5-((S)-l-乙醯基_2,3_二氫-1H4丨嗓-2-基 曱氧基）-3-第三-丁基硫基小[4-(5-曱氧基比啶_2_基）-芊基]-11^-巧噪-2_基}_2,2-二曱基-丙酸（化合物2-9) ; 3_{3-第三-丁基硫基 -H4-(6-曱氧基_p比啶各基）_苄基]_5_[2_(2_甲基也习二氧伍圜1 基）-乙氧基]-1Η-Ή丨嗓-2-基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-10); 3-{3_ 第三•丁基硫基-5-[(S)-l-(2_甲氧基-乙醯基）-2,3-二氫-1H-啕哚-2- 116038 -109- 200804276 基甲氧基]小[4-(5-三氟曱基-吡啶-2-基）-苄基]-1Η-蚓哚-2-基}-2,2_二甲基-丙酸（化合物2-11) ; 2-[3-第三-丁基硫基小(4-氯-爷基）-2-(2-經基-2-曱基-丙基嗓-5-基氧基]-1-嗎福淋-4-基-乙酮（化合物34); (R)-2_[3-第三-丁基硫基-H4-氯-爷基)-2-(2-控基-2-曱基-丙基p朵-5-基氧基曱基]-四氮ρ比咯-1-竣酸 第三-丁酯（化合物3-2) ; (R)-2-[3-第三-丁基硫基-2-(2-羥基-2-甲 基_丙基）-1-吡啶_2_基曱基-1H-啕哚-5-基氧基甲基]-四氳吡咯 小羧酸第三-丁酯（化合物3_3) ; 1-{(11)冬|>第三-丁基硫基小(4-氯-节基）-2-(2-輕基-2-曱基-丙基丨嗓-5-基氧基甲基]-四氫 吡咯小基卜乙酮（化合物3-4) ; H(R)-2-[3_第三-丁基硫基-2-(2-經基-2-曱基-丙基）-l-p比咬-2-基甲基-1H-1卜朵-5-基氧基曱基]_ 四氫吡咯小基卜乙酮（化合物3_5);及（S)-2-[3-第三··丁基硫基 -1-(4-氣-爷基）-2-(3-經基_2,2_二曱基-丙基）·1Η-Η卜朵-5-基氧基曱 基]-四氫吡咯小羧酸第三-丁酯（化合物3-6)。 化合物之合成 在先前段落中所述之化合物，可使用熟諳此藝者已知之 標準合成技術，或使用此項技藝中已知之方法，併用本文 中所述之方法合成。此外，本文中所提出之溶劑、溫度及 其他反應條件可根據熟諳此藝者而改變。 本文中所述用於化合物合成之起始物質可被合成或可得 自商業來源，譬如但不限於Aldrich化學公司⑽丨丨鳩此沈， 或Sigma化學公司（St· Louis，Mo.)。本文中所述之化合物及具 有不同取代基之其他相關化合物，可使用熟諳此藝者已知 之技術與物質合成，譬如在March，高等有機化學，第4版 116038 -110- 200804276 (Wiley 1992) ; Carey與Sirndbei^g，高等有機化學，第4版，第八與 B卷㈣臟2_，2001)，&Gree_Wuts，有機合成之保護基， 第3版，（職yl999)中所述者（其全部均以其全文併於本文供 參考）。關於製備如本文中所揭示化合物之_般方法，可衍 生自此領域中之已知反應，且反應可利用適當試劑與條件 作修改，此為麟人貞利瞭，q進如本文所提供化與 式中所發現之各種部份基團。可利用下述合成方法，作: 指引。 藉由親電子劑與親核劑之反應以形成共價鏈結 所本文甲所述之化合物可使用各種親電子劑或親核劑改 二Π成新賴官能基或取代基。表4,標題為"共價鏈結 係列出共價鏈結與先質官能基之經選擇 合變型之指引使用。先質官二=電子劑與親_ 與親核性基團。、被示為親電子性基團
親核劑 胺類/苯胺類 叛醯胺類 缓醯胺類 酯類 _醯基疊氮化物 酸基齒化物 醯基齒化物 胺類/苯胺類 胺類/苯胺類 酯類 緩醯胺類 醯基腈類 醯基腈類
醇類/酚類 /酚類 苯胺類 /苯胺類 胼類 116038 -111 - 200804276 肟類 ----- 醛類或酮類 ~^__ 烷基胺類 烧基1¾化物 ~~——-_ /工女类苜 胺類/笨胺_ 酯類 ___________ 烷基i化物 羧酸類 硫醇類 硫 烧基函化物 醚類 ----- 烷基齒化物 酉予類/ i分翻 硫醚類 烧基績酸自旨類 夫貝 硫辱類 酯類 ------- 烧基績酸酯類 致酸類 醚類 烧基績酸酯類 八7\ -------- 醇類/紛翻 酯類 酐類 醇類/酚類 羧醯胺類 酐類 v 八7\ 胺類/苯胺類 硫S分類 芳基鹵化物 硫醇類 芳基胺類 ------—_ 芳基幽化物 胺類 硫鱗類 畊啶類 硫醇類 二羥基硼烷酯類 二羥基硼烷化物 二醇類 羧醯胺類 羧酸類 胺類/苯胺類 酯類 羧酸類 醇類 肼類 醯肼類 羧酸類 N-St基脲類或酐類 碳化二亞胺類 羧酸類 酯類 重氮基烷類 羧酸類 硫醚類 環氧化物 硫醇類 硫鱗類 鹵基乙醯胺類 硫醇類 胺三畊類 鹵基三畊類 胺類/苯胺類 三畊基醚類 鹵基三畊類 醇類/酚類 脒類 醯亞胺基酯類 胺類/苯胺類 脲類 異氰酸酯類 胺類/苯胺類 胺基甲酸酯類 異氰酸酯類 醇類/酚類 硫脲類 異硫氰酸酯類 胺類/苯胺類 硫鱗類 順丁烯二醯亞胺類 硫醇類 亞磷酸酯類 磷醯胺酸酯類 醇類 116038 -112- 200804276 矽烷基醚類 石夕烧基化物 醇類 烷基胺類 磺酸酯類· 胺類/笨胺類 硫醚類 磺酸酯類 ---____^ __ 硫醇類 酯類 磺酸酯類 綾酸類 醚類 磺酸酯類 —---- 醇類 磺醯胺類 磺醯基齒化物 胺類/苯胺類 磺酸醋類 磺醯基函化物 " ------ 八 盼類/醇類 保護基之用途 於所述之反應中，可能必須保護反應性官能基，例如經 基、胺基、亞胺基、硫基或羧基，在此等為最後產物中所 需要之情況下，以避免其不期望之參與反應。保護基係用 以阻斷一些或全部反應性部份基團，且防止此種基團參與 化學反應，直到保護基被移除為止。各保護基較佳係可藉 由不同方式移除。在完全不同反應條件下分裂之保護基， 係具備差別移除之要求條件。保護基可藉由酸、鹼及氫解 作用移除。一些基團，譬如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、 細醛及第二-丁基二甲基矽烷基，係為酸不安定，且可在以
Cbz基團（其可藉由氫解作用移除）與Fm〇c基團（其係為鹼不 安定）保護之胺基存在下，用以保護羧基與羥基反應性部份 基團羧I與羥基反應性部份基團可以鹼不安定基團阻 斷，譬如但不限於甲基、乙基及乙醯基，於胺類存在下， 該胺類係以酸不安定基團譬如胺基甲酸第三_丁酯阻斷，或 以胺基甲酸酯類阻斷，後者係為酸與鹼均安定，但可以水 解方式移除。 羧酸與羥基反應性部份基團亦可以水解方式可移除之保 116038 -113- 200804276 護基阻斷，譬如苄基，而能夠與酸類氳鍵結合之胺基可以 鹼不安定基團譬如Fmoc阻斷。羧酸反應性部份基團可藉由 轉化成單純酯化合物而被保護，如本文所舉例，或其可以 氧化方式可移除之保護基阻斷，譬如2,4-二曱氧基苄基，而 共同存在之胺基可被氟化物不安定矽烷基胺基甲酸酯類阻 斷。 烯丙基阻斷基團可用於酸-與鹼-保護基存在下，因前者 係為安定的，且可接著被金屬或7Γ -酸觸媒移除。例如，經 烯丙基阻斷之羧酸可於酸不安定胺基甲酸第三-丁酯或鹼 不安定醋酸鹽胺保護基存在下，以PdG-催化之反應去除保 護。保護基之又另一種形式為樹脂，化合物或中間物可連 接至其上。只要殘基被連接至樹脂，該官能基即被阻斷且 不能反應。一旦自樹脂釋出，官能基即可用以反應。 典型上，阻斷/保護基可選自： 邮〜》、、C^C、。人邮气丫 H， 嬌丙基 In Cbz all〇c Me h2 H3C〆 H3C、严3 (H3C)3C〆 （H3C)3C，Si' 笫三-丁基
TBDMS
Et (CH3)3c
h3co4 pMBn h2 i (c6h5)3c— 三茉甲某
其他保護基，加上可應用於產生保護基及其移除技術之 詳細說明，係被描述於Greene與Wuts，有機合成之保護基， 第 3 版，John Wiley & Sons，New York，NY，1999，與 Kocienski，保護 基，Thieme Verlag，New York，NY，1994中，其係以其全文併於本 116038 -114- 200804276 文供參考。 含有蚓哚之化合物可使用標準文獻程序製備，譬如在 Katritzky，丨1 雜環化學手冊丨1 Pergamon 出版社，Oxford, 1986 ; Pindur 專尺，J. Heterocyclic Chem.，第 25 卷，1，1987，及 Robinson ’’Fisher 叫卜朵合成 n，John Wiley & Sons，Chichester，New York，1982 中所發現 者，其每一個係以其全文併於本文供參考。 針對本文中所述喇哚化合物之合成途徑之非限制性實 例，係根據圖1中所示反應圖式I所顯示，其中4-取代之苯 胺（M)可使用標準操作法轉化成其相應之肼（1-2)。肼（1-2)與 經適當取代之酮（1-3)在標準Fisher-啕哚化作用條件下之反 應，係產生啕哚（1-4)。啕哚（1-6)係由於(1-4)與苄基鹵化物（1-5) (或曱苯磺酸鹽（OTs)或曱烷磺酸鹽（〇Ms))，在溶劑譬如四氫 呋喃（THF)或二曱基甲醯胺（DMF)中，於鹼譬如NaH存在下之 N-烷基化作用而造成。在啕哚環上之5-取代基為曱氧基（意 即Z為MeO)之情況中，甲基可在標準條件下被移除，例如 使用BBr3，在溶劑中，譬如CH2C12，而得酚(1-7)。此酚可使 用親電子劑（YX)烷基化，以提供烷基化產物（1-8)。或者，在 以下情況中，當啕哚環上之5-取代基為例如鹵化物或三氟 曱烧磺酸鹽（OTf ; 1-7)時，其可與極多種試劑偶合，使用熟 諳有機合成技藝者所習知之標準金屬所媒介之偶合反應， 而得結構（1-6)之替代化合物。此種化學係被描述於綜合有 機金屬化學 Π，第 12 卷，Pergamon，由 Abel，Stone 及 Wilkinson 編 著。吲哚（1-6)之Z取代基可使用標準化學程序進一步改質。 此外’當R7或心為溴基或碘時，標準交叉偶合反應允許引 116038 -115- 200804276 進夕種g忐基，使用热練有機合成技藝者所習知之程序。 再者，當R?為Η時，在某些條件下，可使用強鹼譬如， 以區域選擇性方式鋰化，然後使此陰離子與親電子劑縮 合，以引進取代基於C-2上（參閱Hasan等人，j 〇以，恥 157-164, 1981) 〇 針對本文中所述化合物之合成途徑之另一個非限制性實 例，係根據圖2中之反應圖式Π所示。以肼w開始，以苄基 鹵化物（或曱苯磺酸鹽或曱烷磺酸鹽；仁为之队烷基化作用， 使用上述條件，係提供肼衍生物（11_丨）^與經適當取代之酮 (1-3)反應，使用標準Fisher吲哚化作用條件，係提供吲哚（ι_6)。 針對本文中所述化合物之合成途徑之另一個非限制性實 例，係根據圖2中之反應圖式ΙΠ所示，其中3_H4丨哚（111-1)可 使用上述程序直接製成，或者，其可經由以溶劑譬如匸味％ 中之潮濕AICI3處理，製自3-硫基…p朵。在3-位置上之官能基 化作用，可使用多種反應與程序達成，以允許引進廣範圍 取代基。僅舉例言之，於路易士酸譬如Alcl3存在下，使用 氯化醯（或酐）之醯化作用，允許引進醯基（1-6 ;化=c(〇)R，）， 參閱 Murakami 等人//efcraqyc/ey，v 14，1939_1941，1980，及其中引 述之麥考資料。以（III-1)開始，且僅舉例言之，使用適當溶 劑中之次磺酸氯化物，可製備一般結構(111-2)之化合物，其 中 R6 為 SR·’（Raban，J： Og. c/zem·，V45, 1688, 1980)。可進行使用唢 哚（III-3)之類似化學，或者，可於鹼譬如NaH存在下，在DMp 中，使用二芳基二硫化物，以產生(Atkins〇n等人，合成， 480-481，1988)。缺電子烯烴與3-H峋哚（πμι)或（ΠΙ_3)，於路易 116038 -116- 200804276 士酸（譬如Yb(0Tf)3.3H20)存在下之反應，允許安裝一般結構 (III-2)或（III-4)之3-烷基取代基（其中為經取代之烷基；參閱 Harrington 與 Kerr，办/7/故，1047-1048, 1996)。或者，Η丨嗓（III-3)可與 芊基衍生物（1-5)，於溫熱DMF中反應，以產生（IIM)，其中 R6 為經取代之爷基（Jac〇bs 等人，Med. C/z謂·，v36，394-409, 1993)。 吨嗓與峭嗓型化合物之進一步合成 針對本文中所述化合物之嗓或似丨嗓骨架之合成策略 之其他非限制性實例，係包括對㈤哚之各種合成之修正， 包括但不限於；Batcho-Leimgruber Θ丨哚合成、Reissert Η卜朵合 成、Hegedus 4卜朵合成、Fukuyama Μ卜朵合成、Sugasawa卩5卜朵合 成、Bischler卩?丨卩朵合成、Gassman卩?卜朵合成、Fischer卩5丨卩朵合成、 Japp-Klingemann卩?丨卩朵合成、Buchwald卩?丨卩朵合成、Larock卩?丨卩朵合 成、Bartoli 4卜朵合成、Castro Η卜朵合成、Hemetsberger Η丨嗓合成、 Mori-Ban卩?丨嗓合成、Madelung Μ丨嗓合成、Nenitzescu卩5丨噪合成及 其他無名稱之反應。此種合成方法之非限制性實例係示於 圖3-7中。 化合物之其他形式 本文中所述之化合物可被製成藥學上可接受之酸加成鹽 (其係為藥學上可接受鹽之一種類型），其方式是使該化合 物之自由態鹼形式與藥學上可接受之無機或有機酸反應， 包括但不限於無機酸類，譬如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、 磷酸、偏磷酸等；與有機酸類，譬如醋酸、丙酸、己酸、 環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、 116038 -117- 200804276 蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、對-曱苯績酸、酒石酸、 三氟醋酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥苯曱醯基）苯甲酸、桂 皮酸、苯乙醇酸、芳基磺酸、曱烷磺酸、乙烷磺酸、1，2- 乙烧二石黃酸、2-經基乙烧續酸、苯磺酸、2-莕石黃酸、4-甲基 雙環-[2·2·2]辛-2-烯-1-魏酸、葡庚糖酸、4,4，-亞甲基雙-(3-經基 -2-蝉-1-魏酸）、3-苯基丙酸、三曱基醋酸、第三丁基醋酸、 月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、莕酚甲酸、柳酸、硬脂 酸及黏康酸。 或者，本文中所述之化合物可被製成藥學上可接受之鹼 加成鹽（其係為藥學上可接受鹽之一種類型）’其方式是使 該化合物之自由態酸形式與藥學上可接受之無機或有機鹼 反應，包括但不限於有機鹼，譬如乙醇胺、二乙醇胺、三 ^醇胺'丁三醇胺、Ν_甲基㈣糖胺等，與無機驗，譬如 氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉等。 本文中所述之化合物可被製成藥學上可接受之鹽，盆係
當酸性質子存在於母體化合物中時形成，無論是被金屬離 鹼金屬離子、驗土離子或1呂離子；或與有機 所揭不化合物之鹽形式可使用起始物質或 中間物之鹽製成。 Λ次 應明瞭的是，對单璺μ 5 成形式或結晶形式=之指稱係包括其溶劑加 物含有無論是化學計合物或多晶型物。溶劑合 干冲里或非化學計量之溶劑量， 藥學上可接受之溶劑嬖 且了在以 , ° 水乙醇等之結晶化作用γ皮# 間形成。當溶劑為水時， 耘序期 ^成水δ物，或當溶劑為醇時， 116038 •118- 200804276 形成醇化物。本文中所述化合物之溶劑合物可合 文：迷方法期間製成或形成。僅舉例言之，本文中所提供 化合物之水合物可合宜地自含 日制# 3水/有機洛劑混合物，藉再結 曰^成，使用有機溶劑，包括但不限於二氧_、 喃或甲醇。此外’本文中所提供之化合物可以未溶劑化合 以及溶劑化合形式存在。一妒 物盘古土 對本文中所提供化合 ^ 目的而$，溶劑化合形式係被認為相當於未溶 劑化合形式。 曰曰 本文中所述化合物可呈各種形式，包括但不限於非晶質 形式、經研磨形式及毫微-微粒子形式。此外，本文中所述 化合物包括結晶形式，亦稱為多晶型物。乡晶型物包括化 合物之相同元素組成之不同晶體堆積排列。多晶型物通常 具有不同X-射線繞射圖樣、紅外光譜、熔點、密度、硬度、 體形狀、光學與電性質、安定性及溶解度。各種因素， 如再結晶作用溶劑、結晶化作用之速率及儲存溫度，可 造成單晶形式占優勢。 呈未氧化形式之式（E)、式（E-Ι)及式（E-Π)化合物，可製自 式（E)、式（E-Ι)及/或式（E-Π)化合物之N-氧化物，其方式是以 還原劑處理’譬如但不限於硫、二氧化硫、三苯膦、硼氫 化鋰、硼氳化鈉、三氯化磷、三溴化物等，在適當惰性有 機溶劑中，譬如但不限於乙腈、乙醇、二氧陸圜水溶液等， 在〇°C至80°c下。 本文中所述化合物可被製成前體藥物。前體藥物通常為 藥物先質，其在投予病患且接著吸收後，係被轉化成活性 116038 -119- 200804276 或更活性物種，經由某種過程，譬如藉由代謝途徑之轉化。 一些前體藥物具有化學基團，存在於前體藥物上，其使得 藥物較不活性，及/或賦予藥物溶解度或某種其他性質。一 旦化學基團已自前體藥物分裂及/或改質，即產生活性藥 物。前體藥物經常是有用的，因在一些狀況中，其可比母 體藥物更易於投藥。其可例如藉口服投藥而為生物可利 用，然而母體則否。前體藥物亦可在醫藥組合物中具有經 改良之溶解度，勝過母體藥物。 前體藥物可被設計成可逆藥物衍生物，供使用作為改質 劑，以加強藥物輸送至位置專一組織。迄今，前體藥物之 設計已增加治療化合物之有效水溶解度，以瞄準其中水為 主要溶劑之區域。參閱例如Fedorak等人，dm· J· 269 : G210-218 (1995) ; McLoed 等人，G^iro⑼tero/，106 : 405-413 (1994); Hochhaus 等人，CTzrom.，6 : 283-286 (1992) ; J.Larsen 與 Η· Bundgaard，//7ί· J·尸/zarmacewi/cs，37，87 (1987) ; J. Larsen 等人，/咐· J· 47, 103 (1988); Sinkula 等人，J·尸/^削.5W·，64: 181-210 (1975) ; T· Higuchi 與 V· Stella，A.C.S.論集系列之# 邀痹 # 作 4 新 藉##肩歲，第14卷；及Edward Β· Roche，在#场設診尹之至 教T逆歲彦/，美國醫藥協會與Pergamon出版社，1987，全部均 以其全文併於本文。 此外，本文中所提供化合物之前體藥物衍生物可藉一般 熟諳此藝者已知之方法製成（例如，關於進一步細節，可參 閱 Saulnier 等人，（1994)，所am/ MedzWna/ C/zem&ir;; Inters， 第4卷，第1985頁）。僅舉例言之，適當前體藥物可經由使 116038 -120- 200804276 未經衍化之任何式(E)、式㈣或式㈣化合物與適當胺甲 醯基化劑反應而製成，譬如但不限於碳氯酸丨上醯氧基烷 酷、碳酸對-硝基苯酷等。本文中所述化合物之前體藥物形 式’其中前體藥物係在活體内、經生物代謝，以產生如本文 所提出之衍生物，係被包含在請求項之範圍内。事實上， —些本文所述之化合物可為另—㈣生物或活性化合物之 前體藥物。 /本文中所述化合物之芳族環部份上之位置，可容易接 受各種代謝反應，因此併人適t取代基於芳族環結構上， 僅舉例言之，譬如虐素，可減少、降至最低或排除此代謝 途徑。 本文中所述之化合物可α同位素方式（例如使用放射性 冋性素）或藉由另-種其他方式標識，包括但不限於利用發 色團或榮光部份基團、生物發光標識或化學發光標識。本 文中所述化合物可具有一或多個立體中心，且各中心可以 =或8組態存在。本文所提出之化合物包括所有非對映異 對旱異構及差向立體異構形式，以及其適當混合物。 文中所述化合物可被製成其個別立體異構物，其方式是 2合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應，以形成 +非對映異構化合物’分離此非對映異構物及回收光學 述^掌異構物。雖然對掌異構物之解析可使用本文中所 為^物之共價非對映異触生物進行，但可解離複合物 2 結晶性非對映異構鹽）。非對映異構物具有不 间物理性質（例如炫點、沸點、溶解度、反應性等），且可 116038 -121 - 200804276 容易地經由利用此等相異性而被分離。非對映異構物可藉 由對掌性層析’或較㈣藉由以溶解度上之差異為基敎 分離/解析技術分離。然後，回收光學上純對掌異構物，伴 隨著解析劑，藉任何不會造成消旋作用之實用方法。可應 用於化合物之立體異構自其外消旋混合物解析物之技術’: 其=詳細描述可參閱 Jean Jacques，Andre c〇llet，s_ei h 糧叫" 對掌異構物、外消旋物及解析n，hhnWiley&SGns公司，簡， 以其全文併於本文供參考。 卜本文中所提供之化合物與方法可以幾何異構物存 在本文中所提供之化合物與方法包括所有順式、反式、 ^ 對側反式（entgegen)⑹及順式（zusammen) (z)異構物， 以及其適當混合物。在一些狀況中，化合物可以互變異構 乂 #在被包έ在本文所述化學式中之所有互變異構物， 係：由本文之化合物與方法提供。於本文中所提供之化合 物舁方法之其他具體實施例中，由於單一製備步驟、組合 ^ 轉化所形成之對掌異構物及/或非對映異構物之混 己物，亦可用於本文中所述之應用。 投藥途徑 、田才又家途技包括但不限於靜脈内、口腔、直腸、氣溶 \非經腸、目艮部、肺、經黏膜、經皮、陰道、耳、鼻及 =部，藥。此外，僅舉例言之，非經腸傳輸包括肌内、皮 硭脈内、髓内注射，以及鞘内、直接室内、腹膜腔内、 淋巴内及鼻内注射。 或者，吾人& 局。卩而非糸統方式投予此化合物，例如 Π6038 -122- 200804276 經由化合物直接注射至器官中，經常以積貯製劑或持續釋 出配方。此種長期作用配方可藉由植入（例如皮下方式或肌 内方式）或藉由肌内注射投藥。再者，吾人可以標的藥物傳 輸系統投予此藥物，例如以器官專一之抗體塗覆之微脂 粒。微脂粒將以器官作為標的，且選擇性地被其吸收。此 外，藥物可被提供，呈快速釋出配方形式，呈長期釋出配 方形式，或呈中間釋出配方形式。 醫藥組合物/配方 醫藥組合物可以習用方式調配，使用一或多種生理學上 可接受之載劑，包含賦形劑與輔助劑，其有助於活性化合 物加工處理成為可以藥學方式使用之製劑。適當配方係依 所選擇之投藥途徑而定。任何習知技術、載劑及賦形劑可 按適當且如此項技藝中所明暸之方式使用。本文中所述醫 藥組合物之摘述，可參閱例如叹她··肩#齊學與實務， 第十九版（Easton, Pa· : Mack 出版公司，1995) ; Hoover，John E·， 成 # 秦存學，Mack 出版公司，Easton，Pennsylvania， 1975 ; Liberman，Η·Α·與 Lachman，L·，編著，醫藥屬/麥，Marcel Decker，NewYork，N.Y_，1980;及## 齋麥輿痹#/享#肩·統，第 七版（Lippincott Williams & Wilkins 1999)，以其全文併於本文供 參考。 本文中所提供者為醫藥組合物，其包含本文中所述之化 合物，及藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑。此外， 本文中所述化合物可以醫藥組合物投予，其中係將本文中 所述化合物與其他活性成份混合，如同在組合療法中之情 116038 -123 - 200804276 況。 於本文中使用之醫藥組合物係指本文中所述化合物與其 他化學成份之混合物’譬如載劑、安定劑、稀釋劑、分散 劑、，懸浮劑、增稠劑及/或賦_。w藥組合物有助於化合 物對生物體之投藥。在實施本文中所提供治療或使用之方 法時’係將治療上有效量之本文中所提供之化合物，以醫 藥組合物投予具有欲被治療疾病或症狀之哺乳動物。哺乳 動物較佳為人類。治療上有效量可廣泛地改變，依疾病之 嚴重性、病患之年齡與相對健康情況、所使用化合物之功 效及其他因素而定。化合物可單獨使用，或併用一或多種 治療劑作為混合物之成份。 、、關於靜脈内注射’可將本文中所述之化合物調配於水溶 中車又4土係在生理學上可相容之緩衝劑中，譬如版k氏 :液、林格氏溶液或生理食鹽水緩衝劑。對經黏膜投藥而 言’對於欲被渗透障壁適當之浸透劑，係被使用於此配方 中。此種浸透劑係為此項技#中—般已知。關於其他非經 腸注射’適當配方可包括水性或非水性溶液，較佳係使用 生理學上可相容之緩衝劑或賦形劑。此種賦形劑係為此項 技藝中一般已知。 、關於口服投藥，本文中所提供之化合物可容易地經由使 活性化合物與此項技藝t所f知之藥學上可接受之載劑或 賦形劑合併’冑配而成。此種載劑使得本文中所述化合物 月匕夠被為S己成片齊]、粉末、丸劑、糖衣錠、膠囊、液體、 是膠糖水Sfe齊]、漿〉夜、懸浮液等，供欲被治療之病患 116038 -124- 200804276 口腔攝食。 么_、“服使用之醫藥製劑可以下述方式獲得，將一或多種 口體職形劑與—或多種本文中所述之化合物混合，若需 要於外加適當辅助劑後，視情況將所形成之混合物研磨， 及處理顆船夕、、θ人 ^ / 了之此合物，以獲得片劑或糖衣錠核芯。適當賦 形劑：為特別是填料’譬如糖類，包括乳糖、蔗糖、甘露 予或屯楸醇’、纖維素製劑，譬如：玉米澱粉、小麥澱粉、 :米澱粉、馬鈐薯澱粉、明膠、西黃蓍樹膠、甲基纖維素、 U曰曰f ’戴、准素、③丙甲基纖維素、窥甲基纖維素納；或其 § K乙烯基四虱p比B各酮（PVP或波威酮（povidone))或 鱗酸H需要’可添加崩解劑，#如交聯叛甲基纖維素 納、聚乙烯基四氬吡咯_、瓊脂，或海藻酸或其鹽，嬖如 海藻酸鈉。 糖衣錠核芯具有適當塗層。為達此項目的，可使用濃糖 溶液’其可視情況含有阿拉伯膠、滑石1乙烯基四氫吡 咯酮、聚羧乙烯凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液及 適當有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或色素添加至片劑 或糖衣錠塗層巾，以供識別或特徵表現出活性化合物劑量 之不同組合。 …W喂衣风惑推送配 合膠囊，以及由明膠與增塑杳，丨「疑4 曰2d (言如甘油或花楸醇）製成之 軟性密封膠囊。推送配合膠囊可令古 表j 3有活性成份，與填料， 譬如乳糖，黏合劑，譬如澱粉， 、 夂,^ /閏滑劑，譬如滑石啖 硬脂酸鎂，及視情況選用之安定劑、、e人 士 * 疋d，吧合。在軟性膠囊中， 116038 -125- 200804276 可使活性化合物溶解或懸浮於適當液體中，譬如脂肪油 類、液態石蝶或液態聚乙二醇。此外，可添加安定劑。所 有供口服投藥之配方應在適用於此種投藥之劑量中。 關於面頰或舌下投藥，此等組合物可採取以習用方式★周 配之片劑、糖鍵或凝膠形式。非經腸注射可涉及大丸劑注 射或連續灌注。注射用配方可以單位劑型呈現，例如在安 親瓶^在多劑量容m，具有添加之防㈣。任何式⑹、 式㈣或式㈣)之醫藥組合物可呈適用於非經腸注射之形 式，作成在油性或水性媒劑中之無菌懸浮液、溶液或乳化 r:，並可含有調配劑，譬如懸浮、安定化 供 t、r腸投藥之醫藥配方包括呈水溶性形式之活性化合物t 性::化合物之懸浮液可按適當方式製成油 如芝：rt親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油類，譬 t t或 肪酸s旨類，譬如油酸乙㈣三酸甘油 酉曰，或微脂粒。含水注射懸浮 ^ 之物質，譬如緩甲基纖維素納、絲西有:增加懸浮液黏度 液亦可視情況含有適當安定劑或合==聽。此懸浮 用劑，以允許製傷高度滚縮溶咖 末形式，在❹之前，以適當 =成份可呈粉 熱原之水。 賊化’例如無菌、不含 本文中所述化合物可以局部方式 種可以局部方式投藥之組合物:、、’且可破調配成多 凝膠、糊劑、加藥棒狀物、香、、由3 ::液、懸浮液、洗劑、 化合物可含有增溶劑、安定膏。此種醫藥 /透丨生乓強劑、緩衝劑及 116038 -126- 200804276 防腐劑。 適曰、纟工皮杈予之本文令所述化合物之配方，可採用經皮 傳輸裝置與經皮傳輸貼藥，且可為親脂性乳化液，或經緩 衝水/合液，經溶解及/或分散於聚合體或黏著劑中。此種貼 藥可經建構，以供連續、搏動或依要求傳輸藥劑。又再者， 本文中所述化合物之經皮傳輸可利用離子電滲貼藥等達 成此外、纟二皮貼樂可提供本文中所述化合物之經控制傳 輸。、吸收速率可利用速率控制細胞膜，或藉由在聚合體基 貝或/旋膠内捕獲化合物而被減緩。反之，可使用吸收增強 劑以增加吸收。吸收增強劑或載劑可包括可吸收之藥學上 可接又/合d，以幫助通過皮膚。例如，經皮裝置係呈繃帶 形式’其包含背襯，含有化合物之儲器，視情況伴隨著载 劑，視情況具有率控制障I，以纟受控且預定速率下傳 輸化a物至佰主之皮膚，歷經長期時間，〗固定此裝置至 皮膚之設置。 關於藉吸入投藥，本文中所述之化合物可呈譬如氣溶 勝、霧氣或粉末形式。任何式⑻、式㈣或式阐之醫藥 組合物可合宜地以來自減包裳或霧化罐之氣溶膠喷霧呈 ^式傳輸’並利用適當推進劑’例如二氯二氣甲烧、三 氣氟甲烷一氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適當氣體。在 加壓氣溶膠之情況中，劑量單位可經由提供閥門測定，以 傳輸經計量之量。僅舉例言之，譬如供使用於吸入器或吹 入益之明膠之勝囊與藥筒，可經調配而含有化合物與適當 粉末基料譬如乳糖或澱粉之粉末混合物。 116038 -127- 200804276 本文中所述之化合物亦可被調配在直腸組合物中，譬如 灌腸劑、直腸凝膠、直腸泡珠物、直腸氣溶膠、栓劑、膠 狀栓劑或保留灌腸劑，含有f用栓劑基料，譬如可可豆脂 或其他甘油，以及合成聚合體，譬如聚乙烯基四氳吡咯酮、 PEG等。在此等組合物之栓劑形式中，低熔點蠟，譬如但 不限於脂肪酸甘油酯之混合物，視情況併用可可豆脂，係 首先被熔解。 ' 醫藥組合物可以習用方式調配，使用一或多種生理學上 可接受之載劑’包括賦形劑與輔助劑，其有助於活性化合 物之加工處理成為可以藥學方式使用之製劑。適當配方係 依所選擇之投藥途徑而定。任何習知技術、載劑及賦形劑 可按適當且如此項技藝中所明瞭之方式使用。包含本文中 所述化合物之醫藥組合物可以習用方式製造，僅舉例言 之s如利用^用混合、溶解、粒化、糖衣錠製造、研末、 乳化、包覆、捕獲或壓縮方法。 醫藥組合物係包含至少一種藥學上可接受之載劑、稀釋 劑或賦形劑，及本文中所述之化合物作為活性成份，呈自 由態酸或自由態鹼形式，或呈藥學上可接受之鹽形式。此 外本文中所述之方法與醫藥組合物包括使用怵氧化物、 結晶形式（亦稱為多晶型物），以及此等化合物具有相同類 型活性之活性新陳代謝產物。在一些狀況中，化合物可以 互變異構物存在。所有互變異構物均被包含在本文所提出 化合物之範®内。此外，本文巾所述之化合物可以未溶劑 化合以及溶劑化合形式存在，伴隨著藥學上可接受之溶 116038 200804276 劑，譬如水、乙醇等。本文所提出化合物之溶劑化合形式 亦被認為是揭示於本文中。此外，醫藥組合物可包含其他 藥用或醫藥劑、載劑、佐劑，譬如防腐、安定化、潤濕或 礼化劑’溶解促進劑，調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此外， 醫藥組合物亦可包含其他治療上有價值之物質。 製備包含本文中所述化合物之組合物之方法，包括將此 等化合物與一或多種惰性、藥學上可接受之賦形劑或載劑 一起調配，以形成固體、半固體或液體。固體組合物包括 但不限於粉末、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。 液體組合物包括其中溶解化合物之溶液，包含化合物之乳 化液，或含有微脂粒、微胞或毫微粒子之溶液，包含如本 文中所揭示之化合物。半固體組合物包括但不限於凝膠、 懸汙液及乳膏。此等組合物可呈液體溶液或懸浮液，適合 在使用之前溶解或懸浮於液體中之固體形式，或作成乳化 液。此等組合物亦可含有少量之無毒性、辅助物質，譬如 潤濕或乳化劑、pH緩衝劑等等。 包含本文中所述化合物之組合物，可說明性地採取液體 形式，其中藥劑係以溶液、以懸浮液或以兩者存在。典型 上，當組合物以溶?夜或懸浮液投藥時，藥齊丨之第一部份係 存在於溶液中，而藥劑之第二部份係以微粒子形式存在， 懸序於液體基質中。於-些具體實施例中，液體組合物可 包a旋膠配方。於其他具體實施例中，液體組合物係為水 性 有用之含水懸浮液亦可含有 一或多種聚合體作為懸浮 116038 -129- 200804276 有—用之艰合體包括水溶性聚合體，譬如纖維素聚合體， 例“工丙甲基纖維素，與水不溶性聚合體，譬如交聯含魏 基聚合體。可用夕&人 <、、且ΰ物亦可包含黏液黏著性聚合體，選 自例如游甲其 ^ 丞、截維素、碳聚體（Carb〇mer)(丙烯酸聚合體）、 水(甲基丙烯酸甲酯）、聚丙烯醯胺、多嗜碳酸劑、丙烯酸/ 丙稀酸丁酯共聚物、海藻酸#9及葡聚醣。 有用之、、且合物亦可包含促溶劑，以幫助本文中所述化合 物之/合解度。促溶劑π 一詞通常包括會造成藥劑之微胞溶 液或真實溶液形成之作用劑。某些可接受之非離子性界面 活丨生劑，例如聚花楸酸酯80，可作為促溶劑使用，眼睛上 可接受之二醇類、聚二醇類，例如聚乙二醇4⑻，及二醇醚 亦然。 有用之組合物亦可包含一或多種ρΗ值調整劑或緩衝 劑’其包括酸類，譬如醋酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸 及鹽酸；鹼類，譬如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸 納、醋酸鈉、乳酸鈉及參邊曱基胺基曱烷；及缓衝劑，譬 如擰檬酸鹽/右旋糖、碳酸氩鈉及氯化銨。此種酸類、鹼類 及緩衝劑係以為保持組合物之pH值在可接受範圍内所需 要之量加入。 有用之組合物亦可以需要將組合物之重量滲莫濃度帶到 可接受範圍内之量，包含一或多種鹽。此種鹽包括具有鈉、 鉀或銨陽離子，與氯根、檸檬酸根、抗壞血酸根、硼酸根、 磷酸根、重碳酸根、硫酸根、硫代硫酸根或酸性亞硫酸根 陰離子者；適當鹽包括氯化納、氯化钟、硫代硫酸鈉、亞 116038 -130- 200804276 硫酸氫納及硫酸銨。 其他有用之組合物亦可包含一或多種防腐劑，以抑制微 生物活性。適當防腐劑包括含汞物質，譬如采吩_邮與 石瓜柳水，被安定化之二氧化氯；及四級銨化合物，譬如氯 化爷烧氧銨、漠化料基三甲基铵及氯化_基捕。 又其他有用之組合物可包含__或多種界面活性劑，以增 強物理安定性，或用於其他目的。適當非離子性界面活性 劑包括聚氧化乙烯脂肪酸甘油醋與植物油 烯（60)氫化I麻油；及聚氧化乙稀尸其“+, \乳化乙 虱化乙烯烷基醚類與烷基苯基醚 ^員’例如辛苯醇醚10、辛苯醇醚40。 又其他有用之組合物可包含一式 〜A夕種抗氧化劑，在需要 之U况下，以增強化學安 y 子文疋「王週田抗虱化劑，僅舉例古 之，係包括抗壞血酸與偏亞硫酸氫鈉。 ϋ 含水懸浮液組合物可被包裝在單一 中。或奂_ 平d里不可再封閉容器 次者，可使用多重劑量可再封閉容 並刑μ A丄 σ %此ΐ月況中， /、 ’、在組合物中加入防腐劑。 或者，可採用疏水性醫藥化合物之 粒與乳化、、存筏或— 、他傳輪糸統。微脂 係為^水性藥物之傳輸媒劑或載劑之羽^ a 例。亦可尨田甘lL丄 〜料N S知實
了知用某些有機溶劑，譬如N 經常以較大毒性為代n…人爾綱，惟 統傳輪，-如4:: 物可使用持續釋出系 質。各種:/ 之固體疏水性聚合體之半透性基 種持續釋出物質已被確立，且係 土 持，釋出膠囊，依其化學性質 斤白 歷經數週，i古、Γ擇出化合物， 至间達超過娜天。依治㈣Μ 116038 -131 - 200804276 物安定性而定，可採用其他供蛋白質安定化之策略。 所有本文中所述之配方可得利於抗氧化劑、金屬螯合 劑、含有硫醇之化合物及其他一般安定劑。此種安定劑I 實例包括但不限於··（a)約〇.5%至約2% w/v甘油，⑼約〇1〇/〇 至約1 % w/ν甲硫胺酸，（c)約〇.丨％至約2% w/v單硫基甘油，⑷ 約1毫米至約10 mM EDTA，（e)約0.01%至約2〇/。w/v抗壞血酸， (ί) 0.003%至約0.02% w/v聚花楸酸酯8〇，（g) 〇 〇〇1%至約〇 〇抓 Wv聚花揪酸㈣，（h)精胺酸，①肝素，_聚醣硫酸鹽， ㈨環糊精，①五醣多硫酸鹽及其他類肝素，（〇1)二價陽離 子，譬如鎂與鋅；或（Π)其組合。 服藥方法與治療服用法 本文中所述之化合物可用於製備藥劑’以治療白三烯素 依賴性或白三烯素所媒介之疾病或症狀。此外，一種在需 要治療之病患中治療任何本文中所述疾病或症狀之方法， 係涉及投予醫藥組合物，其含t至少一種本文中所述之化 合物’或其藥學上可接受之鹽、藥學上可接受之輯化物、 醫藥活性新味代謝產物、藥學上可接受之前體藥物或藥學 上可接受之溶劑合物，以治療上有效量投予該病患。 含有本文中所述化合物之組合物可被投予，用於預防及/ 或治療處理。在治療應用中，係將此等組合物投予已經患 有疾病或症狀之病患，以足以治癒或至少部份遏制該疾病 或症狀之徵候之量。對此用途有效之量係依疾病或症狀之 嚴重性與期間、先前療法、病患之健康情況、體重及對藥 物之回應，以及治療醫師之判斷而定。關於藉由例行實驗 116038 ~ 132 ·. 200804276 術（包括但不限於劑量逐步修正臨床試驗）以測定此種治療 上有效$，係被認為是良好地在此項技藝之技術範圍内。
在預防應用中，係將含有本文中所述化合物之組合物投 予容易感染或者處於特定疾病、病症或症狀之危險下之病 患。此種量係被定義為"預防上有效量或劑量"。在此項用 述中，正確量亦依病患之健康狀態、體重等而定。關於藉 ^列行實驗術（包括但不限於劑量逐步修正臨床試驗）以測 匕種預防上有效畺，係被認為是良好地在此項技藝之技 術耗圍内。當被使用於病患中時，對此項用途之有效量係 依疾病、病症或症狀之嚴重性與期間、先前療法、病患之 健康情況及對藥物之回應’以及治療醫師之判斷而定。 在病患之症狀並未改善之情況中，於醫生之判斷下，化 合物之投藥可以慢性方式投予，意即歷經長期時間，包括 病患之整個生命延續時間，以改善或以其他方式控制或限 制病患之疾病或症狀之徵候。 在病患之狀況確實改善之情況中，於醫生之判斷下，化 合物之投藥可連續地給予；或者，所投予藥物之劑量可暫 時❹或暫時中止，達特定長度之時間（意即，，藥物停止期”) 。藥物停止期之長度可在2天與1年之間變化，僅舉例言 之’係包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12 天、15 天、2〇 天、28 天、35 天、5〇 天、70 天、100 天、12〇 天、150 天、180 天、200 夭、1 天 250 天、280 天、300 天、32〇 天、 350天及365天。在藥物停止期間之劑量減少可為购_， 僅舉例言之，係包括1〇%、15%、游。、25%、30%、35%、 116038 -133- 200804276 40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、 90%、95% 及 100%。 一旦病患症狀之改善已發生，若必要即投予維持劑量。 接著，投藥之劑量或頻率或兩者可減少，作為徵候之函數， 至經改善疾病、病症或症狀被保持下之程度。但是，於徵 候之任何復發時，病患可能需要以長期基礎之間歇性治療。 相應於此種量之特定藥劑量，係依一些因素而改變，譬 如特定化合物、疾病狀態及其嚴重性、需要治療病患或宿 主之身分（例如體重），但雖然如此，可以此項技藝中已知 之方式例行性地測定，根據圍繞此病例之特定環境，包括 例如被投予之特定藥劑、投藥途徑、被治療之症狀及被治 療之病患或宿主。但是，一般而t，對成年人類治療所採 用之劑1，典型上係在每天〇 〇2_5〇〇〇毫克之範圍内，較佳為 每天M500毫克。所要之劑量可合宜地以單一劑量呈現，或 以分離劑量同時投予（或歷經短期時間），或在適當間隔 下，例如每天二、三、四或更多亞劑量。 本文令所述之醫藥組合物可呈適合正確劑量之單一投藥 之單位劑型。在單位劑型中，配方係被區分成含有適當量 之一或多種化合物之單位劑量。單位劑量可呈包裝形式， 含有分立量之配方。非限制性實例為包裝片劑或膠囊，及 在小玻瓶或安織巾之粉末。含水料液組合物可被包穿 在單-劑量不可再封閉之容器中。或者，可使用多重劑量 可再封閉容器’於此情況中，典型上係在組合物中加入防 腐J僅舉例s之，供非經腸注射之配方可以單位劑型呈 116038 -134- 200804276 現，其包括但不限於安瓶瓶，或在具有外加防腐劑之多劑 量容器中。 β 適於本^中所述化合物之每日劑量係為根據體重，約 0.01至2.5毫克/公斤。在較大哺乳動物包括但不限於人類中 所需要之日服劑量，係在約〇.5毫克至約刚毫克之範圍内， 可合宜地以分離劑量投予，包括但不限於一天至高四次， 或呈長期釋出形式。供口服投藥之適當單位劑型包含約1 宅克至50毫克活性成份。前述範圍係僅只是指示，因關於 個別治療服用法之變數數目是很大的，且來自此等建議值 之相田可觀你移亚非不尋常。Λ種劑量可依許多變數而改 變^限於所使用化合物之活性、欲被治療之疾病或症狀、 投樂模式、個別病患之需要量、被治療疾病或症狀之嚴重 性及執業醫師之判斷。 種，口療服用法之母性與治療功效，可在細胞培養物或 實驗動物中，#由標準醫藥程序測定，包括但不限於 、5〇(達50/。個體群致死之劑量）與队（在鄕個體群中，於 治療上有效之劑量）之、I ' j里）之H毋性與治療作用間之劑量比 古、^口以曰數’且其可以％與叫間之比例表示。顯示 之化合物為較佳。得自細胞培養物檢測與動物 可用於5周配一範圍之劑量，供使用於人類。 量較佳係位於猶環濃度之範圍内，其包括 用之二广生之肪5°。此劑量可在此範圍内改變，依所採 d 5L及所使用之投藥途徑而定。 116038 -135 - 200804276 利用FLAP調制劑以預防及/或治療白三烯素依賴性或白三 稀素所媒介之疾病或症狀 白三烯素依賴性或白三烯素所媒介疾病或症狀之療法， 係經設計以調制FLAP之活性。此種調制，僅作為實例，可 包括抑制或拮抗FLAP活性。例如，可投予FLAp抑制劑，以 P牛低個體内之白二烯素之合成，或可能地向下調節或降低 乩处咖以FLAPmRNA之專一接合變種之表現或利用性 向下調節或降低原本FLAP mRNA或特定接合變種之表現或 利用性，可使有缺損核酸或特定接合變種之表現或活性降 至最低，且藉以使有缺損核酸或特定接合變種之衝擊 最低。 根據-方面，本文t所述之組合物與方法，包括用於产 療、預防、逆轉、停止或減緩白三烯素依賴性或白三稀素 所媒介疾病或症狀（―旦其變成臨床上顯著時）之進展，或 治療伴隨著或相關於白三烯素依賴性或白三烯素所媒介疾 病或症狀之徵候之組合物與方法，其方式是對該病患投予 本文中所述之化合物，或包含本文中所述化合物之醫藥也 :物或藥劑。_投藥時可能已經具有白三烯素依賴性 或白三烯素所料之疾病或症狀，或處於發展白三烯素依 賴性或白三烯素所媒介疾病或症狀之危險下。在病患中之 白，烯素依賴性或白三烯素所媒介疾病或症狀之徵候 由热諸此藐去泪，丨令 κ者則疋’且係描述於標準教科書中。 接動：中’ 5·脂氧合酶活化蛋白之活性可直接或間 周制，其方式是對哺乳動物投予(至少-次)有效量之 116038 -136- 200804276 至少-種任何式（E)、式（E-I)或式㈣化合物，_包含任何 式⑹、式㈣或式闕化合物之醫藥組合物或藥劑。此種 調制包括但不限於降低及/或抑制5_脂氧合酶活化蛋白之舌 性。此外，在哺乳動物中之白三烯素活性可直接或間接被 調制，包括降低及/或㈣，其方式是對哺乳動物投予（至 少-次）有效量之至少-種任何式⑹、式㈣或式㈣化合 物，…或包含任何式⑹、式㈣或式㈣化合物之醫藥組合 物或藥劑。A種調制包括但不限於降低及/或抑制q旨氧合 酶活化蛋白之活性。 預防及/或治療白三烯素依賴性或白三埽素所媒介之疾 病或症狀’可包括對哺乳動物投予至少一次有效量之至少 -種任何式(E)、式㈣或式㈣化合物，或包含任何式⑹、 式(E-Ι)或式(Ε-Π)化合物之醫藥組合物或藥劑。舉例言之， 么火疾病或症狀之預防及’或治療，可包括對哺乳動物投予 =少一次有效量之至少一種任何式⑹、式㈣或式㈣化 合物，或&含任何式（E)、式㈣或式（E-II)化合物之醫藥组 合:或藥劑。可藉由一種包括對哺乳動物投予至少一次有 效里之至少—種任何式⑹、式㈣或式(Ε_Π)化合物或包含 可弋（Ε)式（Ε_Ι)或式（Ε-ΙΙ)化合物之醫藥組合物或藥劑之 方法所治療之白三烯素依賴性或白三烯素所媒介之疾病或 症狀火’係包括但不限於骨質疾病與病症、心企管疾病與病 '人性疾病與病症、皮膚疾病與病症、眼部疾病與病症、 4疒人八他增生疾病與病症、呼吸道疾病與病症及非癌性 病症。 116038 -137- 200804276 僅舉例言之，被包含在本文所述之預防/治療方法中 治療和及道疾病之方法，其包括對哺乳動物投予至少…欠 有效量之至少—種任何式⑹、式㈣或式_化合物，^ b 3 4何式（E)、式㈣或式（E_n)化合物之醫藥组合物或藥 d舉例5之’啤吸道疾病可為氣喘；參閱^等人^ ㈤域似，V34, 3⑽7 (2〇〇4)。此外，呼吸道疾病可包括作 不限於成人呼吸困難徵候鎮與過敏性（外因性）氣喘 ,敏性⑺因性）氣喘、急性嚴重氣喘、慢性氣喘、臨床氣喘、 仪間乱喘、過敏原所引致之氣喘、阿斯匹靈敏感性氣喘、 運動所引致之氣喘、等二氧化碳換氣過度、兒童展開氣喘、 成人展開氣喘、咳漱變型氣喘、職業性氣喘、類固醇抗藥 性氣喘、季節性氣喘、過敏性鼻炎、灰管回應、内毒素休 克、纖維生成、肺纖維變性、過敏性疾病、慢性發炎及成 人呼吸困難徵候簇。 僅舉例言之，被包含在此種治療方法十者為預防慢性阻 塞肺病之方法，其包括對哺乳動物投予至少一次有效量之 至少一種任何式（E)、式（E-D或式（Ε-Π)化合物，或包含任何 式（E)、式（E-Ι)或式（E-Π)化合物之醫藥組合物或藥劑。此外， 慢性阻塞肺病包括但不限於慢性枝氣管炎或氣腫、肺高血 壓、組織間隙肺纖維變性及/或氣道發炎及膽囊纖維變性。 僅舉例言之，被包含在此種治療方法中者為預防疾病或 症狀中之增加黏膜分泌物及/或水腫之方法，其包括對哺乳 動物投予至少一次有效量之至少一種任何式（E)、式（E4)或 式（E_II)化合物或包含任何式（E)、式（E4)或式（E4I)化合物之 116038 -138- 200804276 醫藥組合物或藥劑。 僅舉例m皮包含在本文所述之預防/治療方法中者為 預防或治療血管緊縮、動脈粥瘤硬化及其後遺症心肌絕 血、心肌梗塞、主動脈瘤、脈管炎及中風之方法，其包括 對哺乳動物投予至少一次有效量之至少一種任何式⑻υ式 (E-Ι)或式（E-Π)化合物，或包含任何式（E)、式出^或式（mi) 化合物之醫藥組合物或藥劑；參閱Jala等人，&___/， ν25, 315-322 (2004) » # Mehrabian f Λ, Curr. 〇pin. Lipidol, v14, 447-457 (2003)。 ’ ’ 僅舉例s之，被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 降低心肌絕血及/或内毒素休克後之心臟再灌注損傷之方 法，其包括對哺乳動物投予至少一次有效量之至少一種任 何式（E)、式（E4)或式（E-Π)化合物，或包含任何式⑹、式（Eq) 或式（E-Π)化合物之醫藥組合物或藥劑。 僅舉例s之，被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 在哺乳動物中降低血管挟縮之方法，其包括對哺乳動物投 予至少—次有效量之至少一種任何式(E)、式㈣或式㈣ 化合物，或包含任何式（E)、式（E-Ι)或式（E-II)化合物之醫藥 組合物或藥劑。 μ 僅舉例σ之，被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 降低或預防哺乳動物血壓增加之方法，其包括對哺乳動物 投予至少一次有效量之至少一種任何式（Ε)、式氓七或式 (Ε-ΙΙ)化合物’或包含任何式⑹、式㈣或式出-切化合物之 西樂組合物或藥劑。 116038 -139- 200804276 僅舉例言之，被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 預防嗜伊紅細胞及/或嗜鹼細胞及/或樹突細胞及/或嗜中 性白血球及/或單細胞添補之方法，其包括對哺乳動㈣予 至少-次有效量之至少―種任何式⑹、式㈣或式㈣化 合物’或包含任何式(E)、式㈣或式㈣化合物之醫藥組 合物或藥劑。 僅舉例言之，被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 預防或治療異常骨質改造、耗損或增進之方法，舉例言之， 包括之疾病或症狀如骨質缺之、骨質疏鬆症、柏哲德氏病、 癌症及其他疾病，其包括對哺乳動物投予至少一次有效量 之至少-種任何式⑹、式㈣或式㈣化合物，或包= 何式(E)、式㈣或式㈣化合物之醫藥組合物或藥劑。 僅舉例言之，被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 預防眼睛發炎與過敏性結合膜炎、春季角膜結膜炎及乳頭 狀結合膜炎之方法’其包括對哺乳動物投予至少一次有效 量之至少一種任何式⑹、式㈣或式(E-II)化合物，或包含 任何式（E)、式（Ed)或式（Ε_Π)化合物之醫藥組合物或藥劑； 參閱 Lambiase 等人，☆以.ν121，615 62〇 (2〇〇乃。 僅舉例言之，被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 預防CNS病症之方法’其包括對哺乳動物投予至少一次有 效量之至少一種任何式（Ε)、式（E-D或式（Ε-ΙΙ)化合物，或包 含任何式（Ε)、式（E-D或式（Ε_Π)化合物之醫藥組合物或藥 劑。CNS病症包括但不限於多發性硬化、巴金生氏病、阿 耳滋海默氏疾病、中風、大腦絕血、視網膜絕血、手術後 116038 -140- 200804276 認知機能障礙、偏頭痛、末梢神經病/神 髓損傷、大腦水腫及頭部傷害。 [尽扁、脊 僅舉例言之，被包含在本文所述之預防/治療方 治療癌症之方法，#包括對哺乳動物投予至少 ： 之至少-種任何式⑹、式㈣或式㈣化合物，或包= 何式⑻、式㈣或式㈣化合物之醫藥組合物或藥劑。声 症之類型可包括但不限於胰癌，及其他固態或血液學腫^ 芬閱歸與趾夺，⑸心g及娜•義你v3，⑼33 (2004) ’舆Stee"人，癤症湔疔病學奠詩，抑， (1999) 〇 僅舉例吕之，被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 預防内毒素休克與敗血性休克之方法，其包括對哺乳動物 投予至少-次有效量之至少一種任何式⑹、式㈣或式 (E-Π)化合物，5戈包含任何式⑼、式㈣或式_化合物之 醫藥組合物或藥劑。 僅舉例言之，被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 預防風濕性關節炎與骨關節炎之方法，其包括 投予至少一次有效量之至少一種任何式⑹、式二 (E-Π)化合物，或包含任何式⑹、式（E_I}或式咚贝化合物之 醫樂組合物或藥劑。 僅舉例言之，被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 預防增加之GI疾病之方法，其包括對哺乳動物投予至少一 次有效量之至少一種任何式（E)、式（E屮或式（Ε-Π)化合物， 或包含任何式（Ε)、式（E-Ι)或式（Ε-ΙΙ)化合物之醫藥組合物或 116038 -141- 200804276 藥劑。此種GI疾病’僅舉例言之，係包括炎性腸疾病_)、 結腸炎及克隆氏病。 僅舉例言之，被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 減少發炎’同時亦防止移植排斥，或預防或治療腫瘤，或 加速傷口癒合之方法，其包括對哺乳動物投予至少一次有 效量之至少-種任何式(E)、式㈣或式㈣化合物，或包 含任何式⑹、式㈣或式㈣化合物之^藥組合物或藥劑。 僅舉例言之，被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 預防或治療經移植器官或組織中之排斥或機能障礙之方 法，其包括對哺乳動物投予至少一次有效量之至少一種任 何式(E)、式㈣或式_化合物，或包含任何式⑻、式㈣ 或式（E-Π)化合物之醫藥組合物或藥劑。 僅舉例言之，被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 治療第II型糖尿病之方法，#包括對哺乳動物投予至少一 次有效量之至少一種任何式⑹、式㈣或式㈣)化合物， 或包含任何式(E)、式㈣或式㈣化合物之醫藥組合物或 藥劑。 僅舉例言之，被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 治療皮膚之炎性回應之方法，其包括對哺乳動物投予至少 一次有效量之至少一種任何式⑹、式（E4)或式①化合 物，或包含任何式⑻、式（仏1)或式（E-Π)化合物之醫藥組合 物或藥劑。此種皮膚之炎性回應，舉例言之，係包括牛皮 癬、皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、蓴麻疹”酉渣鼻、傷 口癒合及傷症。於另_方面係為降低皮膚、關節或其他組 116038 -142 - 200804276 織或器官中之牛皮癬損傷之方法，其包括對哺乳動物投予 至v '"人有效里之至少一種任何式（E)、式（E-ι)或式（E-Π)化 合物，或包含任何式（E)、式（Ε-Ι)或式（Ε_Π)Κ合物之醫藥組 合物或藥劑。 僅舉例言之，被包含在本文所述之預防/治療方法中者為 治療代謝徵候簇譬如家族性地中海熱之方法，纟包括對哺 礼動物投予至少一次有效量之至少一種任何式⑹、式㈣ 或式(Ε-ΙΙ)化合物，或包含任何式⑹、式㈣或式㈣化合 物之醫藥組合物或藥劑。 組合治療 、在某些情況中，可適當地投予至少一種任何式⑹、式㈣ 或式（Ε-ΙΙ)化合物，併用另—種治療劑。僅舉例言之，若病 患在接受此處化合物之—時所歷經副作用之—為發炎，則 :適當地投予消炎劑，且併用最初治療劑。或者，僅舉例 s之，本文中所述化合物之_之治療有效性，可藉由佐劑 之投藥而被增強(意即佐劑本身可具有最小治療利益，但併 用另-種治療劑，對病患之整體治療利 者’僅舉例言之，病患所歷經之利益可藉由投予本^中^ 、“ #另—種亦具有治療利益之治療劑（其亦包 括治療服用法）而被增加。僅舉例言之，在涉及投予本文所 述化合物之一以治療氧啱φ 、、 3加之療利益可藉由亦對 病患提供其他氣喘治療劑或療法而造成。總之，不管被治 療之疾病、病症或症狀為何’病患所歷經之整體利益可單 純地為兩㈣療劑之相力”或病患可歷經增效利益。 116038 -143- 200804276 熟諳此藝者已知的是，杏 療上有效劑量可以改抖乂二使用於治療組合時’治 療服用…7 霄驗方式測定供使用於組合治 療服用法之樂物及其他藥劑 描述於文獻上。例如，利用節拍广有術之方法’係 拍式服樂，意即提供較頻繁、 1 了罝，以使毒性副作用降至最低，已被廣泛地描述於 ^上。-種組合治療服用法可涵蓋以下治療服用法，其 文中所述FLAP或5-LO抑制劑之投藥，係在以上述第二 種藥劑治療之前、期間或之後起始，且持續直到以第二種 藥劑治療期間之任何日洋門，十_、，> ^或以弟二種藥劑治療終止後為 止八亦包括以下治療法，其中本文中所述之孔处或从〇 抑制劑與合併使用之第二種藥劑，係同時或在不同時間 下及/或在治療期間於減少或漸增間隔下投藥。組合治療 進-步包括週期性治療法，其係在不同時間下開始與停 止’以幫助病患之臨床管理。例如’在組合治療中之本文 所述FLAP或5-LO抑制劑’可於開始治療時每週投藥，減少 至兩週一次，且按適當方式進一步減少。 關於組合療法之組合物與方法係提供於本文中。根據一 方面，於本文中所揭示之醫藥組合物係用以治療白三烯素 依賴性或白三烯素所媒介之症狀。根據另一方面，於本文 中所揭示之醫藥組合物係用以治療呼吸道疾病，其中需要 以FLAP抑制劑治療，特別是氣喘，及在病患中引致枝氣管 擴大。於一項具體實施例中，本文所揭示之醫藥組合物係 用以治療患有血管發炎所驅動病症之病患。於一項具體實 知例中’本文所揭示之醫藥組合物係用以治療容易感染心 116038 -144- 200804276 肌梗塞（MI)之病患。 本文甲所述之組合療法可作為特定治療服用法之一部份 使用’其係意欲提供得自本文巾所祕处抑制與共同治 療之，、作用之有利作用。應明瞭的是，治療、預防或改善 尋求缓解症狀之劑量服用法，.可根據多種因素作修正。此 等口素匕括病患所患有之呼吸道病症類型與枝氣管擴大類 型，：及病患之年齡、體重、性別、飲食及醫療症狀。因 λ IV上採用之劑里服法可廣泛地改變，因此可偏離本 文中所提出之劑量服用法。 對本文中所述之組合療法而言，共同投予化合物之劑量 當然係依所採用共藥物之類型、所採用之特定藥物、被治 療之疾病或症狀等等而改變。此外，當與一或多種生物活 性劑共同投藥時，本文中所提供之化合物可無論是與生物 活^同日守’或相繼地投予。若相繼地投藥，則負責醫師 將决疋奴予蛋白質且併用生物活性劑之適當順序。 總之，多重治療劑（其中之一為本文所述化合物之一）可 =何=或甚至同時投予。若同時，則多重治療劑可以 ^七式’或以多重形式提供（僅舉例言之，無論是 二早:丸劑或以兩顆個別丸劑）。治療劑之一可以 :機=者均可以多劑量給予。若未同時，則多劑量間： =大於零週改變至小於四週。此外，組合方法、； =及配方並不限於僅使用兩種藥劑；使用多重二 亦被設想到。 席、、且合 此外，本文巾料之化合物亦可與可對病患提供附加或 116038 -145. 200804276 增效利益之程序合併使用。僅舉例言之，預期病患會在本 文所述之方法中發現治療及/或預防利益，其中任何式 ⑻、式（E4)或式（Ε-Π)之醫藥組合物及/或與其他治療劑之L 合，係與基因測試合併，以測定該個體是否為突變基因之 帶原者，已知其係與某些疾病或症狀有關聯。 ^文中所述之化合物與組合療法，可在疾病或症狀發生 之前、期間或之後投予，且投予含有化合物之組合物之時 機可=改變。因此，例如化合物可作為預防劑使用，且可 被連續投予具有發展症狀或疾病傾向之病患，以防止該疾 病或症狀之發生。化合物與組合物可在徵候展開期間或在 展開後儘可能立即投予病患。化合物之投藥可在徵候展開 之二初48小時内起始’較佳係在徵候展開之最初“、時内， 而取仏係在被候展開之3小時内。最初投藥可經由任何實用 ㈣:例如靜脈内注射、大丸劑注射、歷經5分鐘至約5小 瞿注丸d、膠囊、經皮貼藥、面頰傳輸等，或其組 :°化合物較佳係於疾病或症狀之展開被偵測出或懷疑後， 一旦為可行即投予，且歷經—段治療疾病所必須之時間， =如約1㈣至約3個月。治療之時間長度可因各病患而改 =’且此長度可使用已知標準決^。例如，此化合物或含 此化合物之配方可投予至少2週，較佳為約!個月至約$ 且更佳為約1個月至約3年。 :::之’將任何式⑹、式(E-Ι)或式(E-II)化合物與白三 〜、成之抑制劑或白三稀素受體拮抗劑合併之療法，無 疋用在白二烯素合成途徑中之相同或其他點上，可言正 116038 -146 - 200804276 實特別可用於治療白三烯素依賴性或白三烯素所媒介之疾 病或症狀。此外，舉例言之，將任何式（E)、式（E-Ι)或式（E-II) 化合物與發炎抑制劑合併之療法，可証實特別可用於治療 白三烯素依賴性或白三烯素所媒介之疾病或症狀。 消炎劑 於本文中所述之另一項具體實施例中，治療白三烯素依 賴性或白三烯素所媒介症狀或疾病之方法，係包括對病患 投予本文中所述之化合物、醫藥組合物或藥劑，且併用消 炎劑，包括但不限於阿斯若提克（arthrotec)、阿沙可（asacol)、 歐拉葛蘭（auralglan)、柳氮磺胺吡啶、代雅普羅（Daypro)、依 托多拉克（etodolac)、曱滅酸、沙洛發克（salofalk)及瑰鈉曱強 龍（solumedrol);非類固醇消炎劑，舉例言之，阿斯匹靈 (BayerTM，BufferinTM)、Μ卜朵美薩辛（indomethacin)(IndocinTM)、羅 費庫西比（rofecoxib)(VioxxTM)、塞拉庫西比（celecoxib) (CELEBREXTM)、維德庫西比(valdecoxib)(BextraTM)、二可吩拿 克（diclofenac)、依托多拉克（etodolac)、嗣基丙吩（ketoprofen)、 羅咬（Iodine)、莫比克（mobic)、那布美東(nabumetone)、那丙新 (naproxen)、ρ比氧胺（piroxicam);及皮質類固醇，舉例言之，西 列史東（celestone)、潑尼松及得爾塔松（deltasone)。皮質類固醇 不會直接抑制白三稀素產生’因此，與類固醇之共服藥可 提供附加消炎利益。 舉例言之，氣喘為慢性炎性疾病，其特徵為肺嗜伊紅血 球過多與氣道高回應性。Zhao等人，蛋白質組研究，2005年7 月4日。在患有氣喘之病人中，白三烯素可自肥大細胞、嗜 116038 -147- 200804276 伊紅細胞及嗜鹼細胞釋出。白三烯素係涉及氣道平滑肌之 收縮，血管滲透性與黏液分泌物之增加，且已經報告會吸 引且活化氣喘之氣道中之炎性細胞（Siegel等人編著，基本 神經化學，分子、細胞及醫學方面，第六版，Lippincott Williams & Wilkins，1999)。因此，於本文所述之另一項具體實施例中， 治療呼吸道疾病之方法包括對病患投予本文中所述之化合 物、醫藥組合物或藥劑，且併用消炎劑。 白三烯素受體拮抗劑 於本文所述之另一項具體實施例中，治療白三烯素依賴 性或白三烯素所媒介症狀或疾病之方法，係包括對病患投 予本文中所述之化合物、醫藥組合物或藥劑，且併用白三 烯素受體拮抗劑，包括但不限於CysLTVCysLT^雙受體拮抗 劑，與CysLA受體拮抗劑。於本文所述之另一項具體實施例 中，治療白三烯素依賴性或白三烯素所媒介症狀或疾病之 方法，係包括對病患投予本文中所述之化合物、醫藥組合 物或藥劑，且併用CysLl /CysLT2雙受體拮抗劑。CysLl /CysLT2 雙受體拮抗劑包括但不限於BAY u9773，Cuthbert等人EP 00791576 (1997 年 8 月 27 日出版），DUO-LT (Galczenski 等人，D38, Poster F4於美國胸廓學會提出，2002年5月），及Tsuji等人，Org. C/zem·，1，3139-3141，2003 〇對特定病患而言，使用此種 組合治療之最適當配方或方法可依白三烯素依賴性或白三 烯素所媒介病症之類型，其中FLAP抑制劑用以治療病症之 時期，及其中CysLIVCysLh雙受體拮抗劑用以抑制CysLT受 體活性之時期而定。僅舉例言之，此種組合治療可用於治 116038 -148- 200804276 療患有呼吸道病症之病患。 於本文所述之另一項具體實施例中，治療白三烯素依賴 性或白三烯素所媒介症狀或疾病之方法，係包括對病患投 予本文中所述之化合物、醫藥組合物或藥劑，且併用CysLA 受體拮抗劑。CysLT!受體拮抗劑包括但不限於雜呋路卡斯特 (Zafirlukast)(nAccolateTΜ π)、蒙帖路卡斯特(Montelukast)(nSingulairTΜ π)、 普朗路卡斯特（Pranlukast)('OnonTM π)及其衍生物或類似物。此 種組合可用以治療白三烯素依賴性或白三烯素所媒介之病 症，包括呼吸道病症。 本文中所述FLAP或5-LO抑制劑與CysLTi受體拮抗劑或雙 CysLT^/CysLT^受體拮抗劑之共同投藥可具有治療利益，勝過 且高於衍生自無論是FLAP或5-LO抑制劑或CysLTiR拮抗劑 單獨投藥之利益。在白三烯素生產之實質抑制具有不期望 作用之情況中，此途徑經過預發炎LTB4與半胱胺醯基白三 烯素作用之改善，且結合CysLTi受體之阻斷及/或雙 CysLTi/CysLT^受體阻斷之部份抑制，可提供實質治療利益， 特別是對呼吸道疾病。 其他組合療法 於本文所述之另一項具體實施例中，治療白三烯素依賴 性或白三烯素所媒介症狀或疾病（譬如增生病症，包括癌 症）之方法，係包括對病患投予本文中所述之化合物、醫藥 組合物或藥劑，且併用至少一種其他藥劑，選自包括阿連 圖馬伯（alemtuzumab)、三氧化二珅、天冬驢胺酶（經PEG化或 未經PEG化）、貝發西馬伯（bevacizumab)、些圖西馬伯 116038 -149- 200804276 (cetuximab)，以鉑為基礎之化合物，譬如順氯胺鉑，克拉利 賓（cladribine)、道諾紅菌素/多克索紅菌素/依達紅菌素、伊 利諾提肯（irinotecan)、弗達拉賓（fludarabine)、5-氟尿哺咬、堅 圖住馬伯（gemtuzumab)、胺甲嗓呤、PaclitaxelTM、紅豆杉醇、 天莫洛驢胺（temozolomide)、硫基鳥嘌呤，或以下藥物種類， 包括激素（抗雌激素物質、抗雄激素物質或促性腺激素釋放 激素類似物），干擾素，譬如α-干擾素，氮芥末類，譬如白 血福恩（busulfan)或苯丙胺酸氮芥或氮芬，類視色素，譬如崔 替諾因（tretinoin)，拓樸異構酶抑制劑，譬如伊利諾提肯 (irinotecan)或拓波提肯（topotecan)，酪胺酸激酶抑制劑，譬如 吉非尼伯（gefinitinib)或愛馬汀尼伯（Imatinib)，或治療被此種療 法所引致之徵候或病徵之藥劑，包括異嘌呤醇、非葛拉亭 (filgrastim)、葛來尼西從（granisetron)/ 翁丹西從（ondansetron)/ 巴洛 諾西從（palonosetron)、卓那賓諾（dronabinol) 〇 於本文所述之另一項具體實施例中，治療白三烯素依賴 性或白三烯素所媒介症狀或疾病之方法，譬如經移植器官 或組織或細胞之療法，係包括對病患投予本文中所述之化 合物、醫藥組合物或藥劑，且併用至少一種其他藥劑，選 自包括硝基脒唑硫嘌呤、皮質類固醇、環磷醯胺、環孢素、 達路吉馬伯（dacluzimab)、分枝酚酸莫非替（mycophenolate mofetil) 、OKT3、雷帕徽素、塔可利馬斯（tacrolimus)、胸腺球蛋白。 於本文所述之另一項具體實施例中，治療白三烯素依賴 性或白三烯素所媒介症狀或疾病之方法，譬如動脈粥瘤硬 化，係包括對病患投予本文中所述之化合物、醫藥組合物 116038 -150- 200804276 或藥劑，且併用至少一種其他藥劑，選自包括HMG—CoA還 原酶抑制劑（例如制菌素，呈其内酯化或二羥基開環酸形 式，及其藥學上可接受之鹽類與酯類，包括但不限於洛伐 制菌素（lovastatin);辛伐制菌素（simvastatin);二羥基開環酸辛 伐制菌素（simvastatin) ’特別是其銨或鈣鹽；普拉伐制菌素 (pravastatin)，特別疋其鋼鹽；弗伐制菌素（£juvastatin)，特別是 其鈉鹽，阿托瓦制囷素（at〇rvastatin)，特別是其與鹽；尼斯伐 制菌素(nisvastatin)，亦被稱為服_1〇4;洛蘇伐制菌素(r〇suvastatin)) •，具有脂質變更作用及其他醫藥活性兩者之藥劑；HMG-CoA 合成酶抑制劑；膽固醇吸收抑制劑，譬如也吉提麥伯 (ezetimibe);膽固醇酯轉移蛋白質（CETp)抑制劑，例如JTT_7〇5 與CP529,414 ,角鯊烯環氧合酶抑制劑；角鯊烯合成酶抑制劑 (亦稱為角鯊烯合成酶抑制劑）；醯基_辅酶A:膽固醇醯基轉 移酶（ACAT)抑制劑，包括ACAT4或ACAT-2之選擇性抑制劑， 以及ACAT-1與-2之雙重抑制劑；微粒體三酸甘油酯轉移蛋 白質（MTP)抑制劑’晋洛布可扣心此⑷；菸鹼酸；膽汁酸多 價螯合劑，LDL (低密度脂蛋白)受體誘發物；血小板聚集 抑制劑’例如糖蛋白IIb/IIia血纖維蛋白原受體拮抗劑與阿斯 匹靈，人類過氧化物酶體增生物活化受體7 (ρρΑΚθ催動 劑，包括常被稱為葛塔宗類（glitaz〇nes)2化合物，例如卓葛 塔宗（troglitazone)、皮歐葛塔宗（pi〇glitaz〇ne)及若西葛塔宗 (rosigiitazone) ’且包括被包含在此結構種類中被稱為嘧唑啶 一酮類之化合物，以及在嘍唑啶二酮結構種類外之ppARr 催動劑’ PPARa催動劑，譬如氣苯丁酯（d〇fibrate)、非諾纖 116038 -151 - 200804276 酸酯（fenoflbrate)，包括微粉化非諾纖酸酯（fenofibrate)與傑非布 洛吉（gemfibrozil) ; PPAR 雙 α/r 催動劑，譬如 5-[(2,4-二酮基-5-嘧唑啶基）曱基]-2-曱氧基-N-[[4-(三氟曱基）苯基]曱基]-苯曱 醯胺，稱為KRP-297 ;維生素B6 (亦稱為吡哆醇）及其藥學上 可接受之鹽，譬如HC1鹽；維生素B12 (亦稱為氰鈷胺酸）； 葉酸或其藥學上可接受之鹽或酯，譬如鈉鹽與甲基葡萄糖 胺鹽；抗氧化劑維生素，譬如維生素C與E，及/3胡蘿蔔素； /3-阻斷劑；jk管收縮素II拮抗劑，譬如若沙坦（losartan);血 管收縮素轉化酶抑制劑，譬如安那拉普利（enalapril)與卡普脫 普利（captopril);詞通道阻斷劑，譬如石肖苯ρ比唆（nifedipine)與迪 提阿簡（diltiazam);内皮拮抗劑；增強ABC1基因表現之藥劑； FXR與LXR配位體，包括抑制劑與催動劑兩者；雙膦酸鹽化 合物，譬如阿連宗酸鹽（alendronate)鈉；及環氧合酶-2抑制 劑，譬如羅費庫西比（rofecoxib)與塞拉庫西比（celecoxib)。 於本文所述之另一項具體實施例中，治療白三烯素依賴 性或白三烯素所媒介症狀或疾病之方法，譬如中風之療 法，係包括對病患投予本文中所述之化合物、醫藥組合物 或藥劑，且併用至少一種其他藥劑，選自COX-2抑制劑；氧 化氮合成酶抑制劑，譬如N-(3-(胺基甲基）爷基）乙脒；Rho激 酶抑制劑，譬如發蘇迪（fasudil);血管緊張II類型-1受體拮抗 劑，包括坎地沙坦（candesartan)、若沙坦（losartan)、愛貝沙坦 (irbesartan)、伊普洛沙坦（eprosartan)、貼米沙坦（telmisartan)及法 沙坦（valsartan);糖原合成酶激酶3抑制劑；鈉或辦通道阻斷 劑，包括可洛貝尼、汀（crobenetine) ; p38 MAP激酶抑制劑，包 116038 -152- 200804276 括SKB 239063 ;前列凝素ΑΧ-合成酶抑制劑，包括衣玻葛瑞 爾（isbogrel)、歐札葛瑞爾（ozagrel)、利多葛瑞爾（ridogrel)及達 坐西邦（dazoxiben);制菌素（HMG CoA還原酶抑制劑），包括洛 伐制菌素（lovastatin)、辛伐制菌素（simvastatin)、二羥基開環酸 辛伐制菌素（simvastatin)、普拉伐制菌素（pravastatin)、弗伐制 菌素（fluvastatin)、阿托瓦制菌素（atorvastatin)、尼斯伐制菌素 (nisvastatin)及洛蘇伐制菌素（rosuvastatin);神經保護劑，包括自 由基清除劑、鈣邊道阻斷劑、刺激胺基酸拮抗劑、生長因 子、抗氧化劑，譬如也達拉逢（edaravone)、維生素C、 TROLOXtm、胞二磷膽鹼及微小環素，以及反應性星形細胞 抑制劑，譬如（2R)-2-丙基辛酸；冷腎上腺素能阻斷劑，譬如 丙喏羅（propranolol)、萘經心安（nadolol)、替莫羅（timolol)、心 得靜（pindolol)、拉貝塔羅（labetalol)、美多心安（metoprolol)、胺 醢心安（atenolol)、伊斯莫羅（esmolol)及醋丁醯心安（acebutolol); NMDA受體结抗劑，包括美漫汀（memantine) ; NR2B拮抗劑， 譬如卓索洛迪爾（traxoprodil) ; 5-HT1A催動劑；受體jk小板血 纖維蛋白原受體拮抗劑，包括提洛飛邦（tirofiban)與拉米飛邦 (lamifiban);凝血酶抑制劑；抗血栓劑，譬如阿革搓汗 (argatroban);抗高血壓劑，譬如安那拉普利（enalapril);血管擴 張劑，譬如環扁桃酯；感受傷害素拮抗劑；DPIV拮抗劑； GABA5逆催動劑；及選擇性雄激素受體調制劑。 於本文所述之另一項具體實施例中，治療白三烯素依賴 性或白三稀素所媒介症狀或疾病之方法，譬如肺纖維變性 之療法，係包括對病患投予本文中所述之化合物、醫藥組 116038 -153- 200804276 合物或藥劑，且併用至一 如皮質類固醇m &藥劑，選自消炎劑，警 於本文所述之另：：呤或環磷醯胺。 w、體κ施例中，治療白三烯素依賴 二媒介症狀或疾病之方法，譬如間質性膀胱 Γ:物二:包括對病患投予本文中所述之化合物、醫藥 、且口 S樂*卜且併用至少—種其他藥劑，選自二甲亞颯、 歐馬利祖馬（omalizumab)及五釀多硫酸鹽。 於本文所述之另—項具體實施例中，治療白三烯素依賴 性或白二烯素所媒介症狀或疾病之方法，譬如骨質病症之 療法：係包括對病患投予本文中所述之化合物、醫藥組合 物或樂劑’且併用至少一種其他藥劑，選自包括礦物質、 維生素、雙膦酸鹽、促蛋白合成類固醇、甲狀旁腺激素或 類似物及組織蛋白酶K抑制劑。 以白三婦素為基礎之症狀或疾病使用CySLTl/CysLT2受體拮 抗劑之治療 根據另一方面，本文令所述之組合物與方法係經設計以 傳輸CySLTl/CysLT2雙受體拮抗劑，以阻斷CysLT受體活性。 "CysLT拮抗劑’’或”CysLT受體拮抗劑，，或，，白三烯素受體拮抗 劑π術語，係指減少CysLT之發出訊息經過CysLT受體之療 法。CysLT典型上係指無論是LTQ、LTD^tLTE4。半胱胺醯 基白三烯素為有效平滑肌挾縮劑，特別是在呼吸與循環系 統中。此等係經由至少兩種細胞受體CysLTi與CysLT2所媒 介。CysLTi受體與CysLT2受體為G-蛋白質偶合受體，具有七 個推定之跨膜區域，與一個會與G-蛋白質交互作用之胞内 116038 -154- 200804276 功能部位，Evans等人，#婷摩#及其他靥#分邀，68-69，第 587-597頁，（2002)。CysLTVCysLT^雙受體拮抗劑之實例為BAY u9773，Cuthbert 等人 EP 00791576 (1997 年 8 月 27 曰出版），DUO-LT (Galczenski等人，D38，Poster F4在美國胸廓學會提出，2002年5 月），及 Tsuji 等人，Og.所仍w/. C72em.，1，3139-3141，2003。 於某些具體實施例中，治療白三烯素依賴性或白三烯素 所媒介疾病或症狀之方法，係包括對病患投予化合物、醫 藥組合物或藥劑，其包含CysLTi/CysLI^受體拮抗劑。舉例言 之，此種化合物、醫藥組合物或藥劑可作為治療及/或預防 呼吸道疾病使用，包括但不限於慢性安定氣喘。 確認病患之診斷方法 可經選擇以本文中所述之任何式（E)、式（E-Ι)或式（E-Π)化 合物或包含任何式（E)、式（E-Ι)或式（E-Π)化合物或其他FLAP 調制劑之醫藥組合物或藥劑治療之’’白三烯素回應性病患π 之篩選，可使用本文中所述之技術與方法達成。此種技術 與方法，舉例言之，係包括基因單純類型之評估（基因型分 析）、生物標記物之監測/度量（表現型分析）、功能性標記 物之監測/度量（表現型分析），其係顯示病患對白三烯素途 徑之已知調制劑或其任何組合之回應。 基因型分析：FLAP多形質現象 人類FLAP已被純化與無性繁殖，且為18千道爾頓細胞膜 結合之蛋白質，其係最高度地被表現於人類嗜中性白血球 中。FLAP基因係位於13ql2上，且此基因已被連結至關於在 數種個體群中之心肌梗塞與中風兩者之增加風險上。在使 116038 -155- 200804276
FLAP編碼之基因中，多種多形質現象與單純類型已於個體 中被確認（美國專利申請案2005113408 ; Sayers，C/加.五xpj心rgy， 33(8) : 1103-10, 2003 ; Kedda 等人，C/加.35(3) : 332-8, 2005)。特定FLAP單純類型已被連結至數種個體群中之心肌 梗塞與中風（Helgadottir A 等人，36 : 233-239 (2004); Helgadottir A 等人，dm ⑼76: 505-509 (2004); Lohmussaar E 等人，及ra姑 36: 731-736 (2005); Kajimoto K 等人，Cz>c J 69: 1029-1034 (2005)。先前，在某些基因中之多形質現象已被註實與對特 定療法之回應性有關聯，例如癌症對特定化學治療劑之回 應性（Erichsen 等人，5r· J· Qwar，90(4) : 747-51，2004 ; Sullivan 等 人，衮癌羞冱，23(19) : 3328-37, 2004)。因此，對於考慮以本 文中所述之新穎FLAP抑制劑或包含此種新穎FLAP抑制劑 之藥物組合治療之病患，可經篩選，對於以其FLAP多形質 現象或單純類型為基礎之治療具潛在回應性。 此外，在專用於白三烯素途徑之任何合成或發出訊息基 因中之多形質現象，可造成病患對白三烯素調制劑療法（無 論是FLAP或5-LO抑制劑或白三烯素受體拮抗劑）較具回應 性或較不具回應性。專用於白三烯素途徑之基因為5-脂氧 合酶、5-脂氧合酶-活化蛋白、LTA4水解酶、LTC4合成酶、LTB4 受體l(BLTi)、LTB4受體2(BLT2)、半胱胺醯基白三烯素受體 1 (CysLTi R)、半胱胺醯基白三烯素受體2 (CysLT2R)。例如， 5-LO基因已被連結至阿斯匹靈不耐性氣喘與氣道高回應性 (Choi JH 等人仇仍 114 ·· 337-344 (2004) ; Kim SH 等人過敏 及肩60 : 760-765 (20〇5)。已証實5-LO之啟動子區域中之基因 116038 -156- 200804276 麦種可預測氣喘中對5LO抑制劑之臨床回應（Drazen等人，
Atowre 22，第 168-170 頁，（1999))。LTC4 合成酶基因已被 連結至特異反應性與氣喘（Moissidis I等人Μβ 7: 406-410 (2005))。CysLT2受體已被連結至氣喘與特異反應性（Thompson MD等人遺燁痹理學13 :糾乂矽（2〇〇3); pillai SG等人遺潆痹湮 I 14 627 633 (2004)，Park JS 荨人祕⑽如^: 483·492 (2〇〇5)，Fukai η 等人遺淨痹理學 Μ: 683_69〇 (2〇〇4))。 在任何白三烯素途徑基因中之任何多形質現象或多形質現 象或單純類型之組合，可造成病患對以降低白三烯素病理 學作用為目的之療法之變更敏感性。可能對本文中所述白 一烯素δ周制劑療法有最良好回應之病患之選擇，可包括在 白三烯素途徑基因中之多形質現象之知識，以及白三烯素 驅=介體之表現之知識。病患選擇可以白三烯素途徑基因 ^•單獨、表現型單獨(生物標記物或功能性標記物)或基因 型與表現型之任何組合為基礎施行。 如本文中所述之·•單純類型"係指基因標記物（”對偶基因 ")之組合。單純類型可包含—或多個對偶基因（例如含有單 - SNP之單純類型）、二或多個對偶基因、三或更多個對偶 基因、四或更多個對偶基因或五或更多個對偶基因。基因 標記物為在與FLAP締合之"多形質位置"上之特定"對偶美 因"。在-個體群中，-種财酸位置，於其上超過-種: 序是可能的，在本文中係稱為，，多形質位置”。在多形質位 置為單-核嘗酸長度之情況下，該位置係被稱為單亥 酸多形質現象(,鮮例如，若在特定染色體位置上，； 116038 •157- 200804276 體群之-個成員具有腺嗓呤，而個體群之另一個成員於相 同位置上具有胸腺嗜咬，則此位置係為多形質位置，且更 、確〇之夕形貝位置為SNP。多形質位置可允許在以取 代、插入或刪除為基礎之順序上有差異。關於多形質位置 之各順序.a：型，於本文中係稱為多形質位置之"對偶基因" 因此’在先If實例中’ SNP允許腺嗓吟對偶基因與胸腺 嘧啶對偶基因兩者。 典型上，參考順序係指稱特定順序。與參考物不同之對 偶基因係被稱為”變種"對偶基因。於本文中使用之"變種 FLAP ’係指與參考FLAp順序不同之順序，但在其他情 況下係實質上類似。構成本文中所述單純類型之基因標記 物為FLAP變種。於某些具體實施財，FLAp變種係至少約 90%類似參考順序。於其他具體實施例中，驗變種係至 少約91%類似參考順序。於其他具體實施例中，江处變種 係至少約娜類似參考順序。於其他具體實施例中，⑽ 變種係至少約類似參考順序。於其他具體實施例中， ⑽變種係至少約94%類似參考順序。於其他具體實 中，FLAP變種係至少約95%類似參考順序。於其他且體· 施例中，FLAP變種係至少約96%類似參考順序。於其二 體實施例中’ FL則種係至少約97%類似參考順序:、於2 他具體實施例中，FLAP變種係至少約類似參考川員二、 於其他具體實施例中’ FLAP變種係至少約99%類似參考)： 序0 、 不 此外，於某些具體實施例中，FLAp變種係與參考順序 116038 -158- 200804276 而於 至 少四個鹼基 同，達至少-個驗基，而於其他具體實施例中，flap變種 係與參考順序不同’達至少兩個驗基。於其他具體實施例 中，發變種係與參考順序不同，達至少三個驗基，而 又其他具體實施例中，FLAP變種係與參考順序不同，達 其他變種可包括會料多肽之改變，例如⑽多肤。被 茶考核芬酸順序編碼之多肽為"參考，，多肽，具有特定參考 胺基酸順序’而被變種對偶基因編碼之多肽係被稱為"變種" 多肽，具有變種胺基酸順序。t與參考核誓酸順序比較時， 驗核酸順序差異可包括單―核嘗酸或超過—個核誓酸 之插入或刪除，而造成骨架移位；至少—個核#酸之改變， 會造成經編碼胺基酸巾之改變；至少m酸之改變， 會造成早熟終止密碼子之產生；數個核#酸之刪除，會造 成一或多個被核苷酸編碼之胺基酸之刪除；一或數個核甞 酸之插入，譬如藉由不相等重組或基因轉化，會造成編碼 順序之中冑；全部或—部份順序之複製；轉位；或核嘗酸 順序之重排’如上文所詳述。此種順序變化會變更被flap 核酸編碼之多肽。例如，若在核酸順序中之改變會造成骨 架移位，則骨架移位可造成經編碼胺基酸中之改變，及^ 或可造成早熟終止密碼子之產生，造成截頭多肽之產生。 舉例言之，與對心肌梗塞（MI)、急性冠狀徵候簇（acs)、 中風或末梢動脈堵塞疾病（PAOD)之易感染性有關聯之多形 質現象，可為在一或多個核苷酸中之同義變化（意即不會造 成胺基酸順料變化之&變）。此種多开）質現象可例如變更 116038 -159- 200804276 接合位置、減少或增加表現程度、影響mRNA之安定性或輸 送，或以其他方式影響多肽之轉錄或轉譯。下文所述之單 純類型，在具有MI、ACS、中風或PAOD之個體中，比在未 具有MI、ACS、中風或PAOD之個體中，係更頻繁地被發現。 因此，此等單純類型可具有在個體中偵測對MI、ACS、中 風或PAOD之易感染性之預測價值。 FLAP基因之數種變種已經報告，與病患中之心肌梗塞發 生率有關聯（Hakonarson，293(18) : 2245-56, 2005)，加上據 報告與發展氣喘之風險有關聯之FLAP基因標記物，已被描 述於美國專利6,531，279中。確認FLAP順序變種之方法係被描 述於例如美國公報案號2005/0113408與美國專利6,531，279 中，以其全文併於本文供參考。 僅舉例言之，與對心肌梗塞或中風之易感染性有關聯之 單純類型，係包括在13ql2-13位點上之標記物SG13S99、 SG13S25、SG13S377、SG13S106、SG13S32 及 SG13S35。或者， 對偶基因T、G、G、G、A及G之存在於個別SG13S99、 SG13S25、SG13S377、SG13S106、SG13S32 及 SG13S35 (B6 單純 類型）上，係為對心肌梗塞或中風之易感染性之診斷。或 者，與對心肌梗塞或中風之易感染性有關聯之單純類型， 係包括在13ql2_13位點上之標記物SG13S99、SG13S25、 SG13S106、SG13S30 及SG13S42。或者，對偶基因T、G、G、 G及 A之存在於個別 SG13S99、SG13S25、SG13S106、SG13S30 及SG13S42 (B5單純類型）上，係為對心肌梗塞或中風之易 感染性之診斷。或者，與對心肌梗塞或中風之易感染性有 116038 -160- 200804276 關聯之單純類型，係包括在13ql2-13位點上之標記物 SG13S25、SG13S106、SG13S30 及 SG13S42。或者，對偶基因 G、 G、G 及 A 之存在於個別 SG13S25、SG13S106、SG13S30 及 SG13S42 (B4單純類型）上，係為對心肌梗塞或中風之易感 染性之診斷。或者，與對心肌梗塞或中風之易感染性有關 聯之單純類型，係包括在13ql2-13位點上之標記物SG13S25、 SG13S106、SG13S30 及 SG13S42。或者，對偶基因 G、G、G 及 A 之存在於個別 SG13S25、SG13S106、SG13S30 及 SG13S42 (Bs4 單純類型）上，係為對心肌梗塞或中風之易感染性之診斷。 於剛才所述之此種具體實施例中，於考慮中以任何式（E)、 式（E-Ι)或式（E-Π)化合物或本文所述包含任何式（E)、式（E-I) 或式（E-Π)化合物之藥物組合治療之病患，可經篩選，對於 以任何式（E)、式（E-Ι)或式（E-Π)化合物之治療具潛在回應 性，以此種單純類型為基礎。 僅舉例言之，與對心肌梗塞或中風之易感染性有關聯之 單純類型，係包括在13ql2-13位點上之標記物SG13S99、 SG13S25、SG13S114、SG13S89 及 SG13S32。或者，對偶基因 T、 G、T、G及 A之存在於個別 SG13S99、SG13S25、SG13S114、 SG13S89及SG13S32 (A5單純類型）上，係為對心肌梗塞或中 風之易感染性之診斷。或者，與對心肌梗塞或中風之易感 染性有關聯之單純類型，係包括在13ql2-13位點上之標記物 SG13S25、SG13S114、SG13S89 及 SG13S32。或者，對偶基因 G、 T、G 及 A 之存在於個別 SG13S99、SG13S25、SG13S114、SG13S89 及SG13S32 (A4單純類型）上，係為對心肌梗塞或中風之易 116038 -161 - 200804276 感染性之診斷。於剛才所述之此種具體實施例中，於考慮 中以任何式（E)、式（E4)或式择^^化合物或本文中所述包^ 任何式（Ε)、式（Ε4)或式（Ε-Π)化合物之藥物組合治療之病 患，可經篩選，對於以任何式（Ε)、式㈣或式（Ε4Ι)化合物 之治療具潛在回應性，以此種單純類型為基礎。 偵測單純類型可藉此項技藝中已知用於偵測多形質位置 上之順序之方法達成，因此病患可使用FLAp、5_L〇或其他 白三烯素途徑基因多形質現象之基因型選擇而被選擇。白 二烯素途徑基因多形質現象或單純類型之存在或不存在， 可藉由各種方法測定，包括例如使用酵素放大、限制片段 長度多形質現象分析、核酸排序、來自個體核酸之電泳分 析或其任何組合。於某些具體實施例中，SNp或單純類型 之測定可確認病患，其將對於以任何式⑹、式或式（Ε_π) 化合物之治療有回應，或自其獲得利益。舉例言之，在個 體中診斷對於心肌梗塞或申風之易感染性之方法，係包括 測定某些單一核甞酸多形質現象（SNP)或某些單純類型之 存在或不存在，其中SNP或單純類型之存在，係為對心肌 梗塞或中風之易感染性之診斷。 表現型分析··生物標記物 於考慮中以本文所述之化合物或本文中所述包含本文所 述化合物之藥物組合治療之病患，可經篩選，對於以白三 浠素驅動之炎性生物標記物表現型為基礎之治療具潛在回 應性。 以白三烯素驅動之炎性生物標記物表現型為基礎之病患 116038 -162- 200804276
篩選，可作為藉由白三烯I —阳 延後基因單純類型偵測之病* 師選之替代方式使用，或其 u貞狀病患 生物標記物，·-詞係指一種特：，':充。於本文中使用之” 正常生物學過程、病理與、^ 被度量與評估，作為 予匕壬或對治療介入之藥理學回應 之才曰_示。因此，生物炉W 甘+ 才…己物可為任何物質、結構或過程， 其可在身體或其產物中声吾 座物τ度里，且其可影響或預測結果或疾 ^發m物標記物可被分類成曝露、仙及易感染 性之標記物。生物標記物可為生理學終點，舉例言之為血 壓，或其可為分析終點，I也丨丄> * … 牛例5之為血糖或膽固醇濃度。 用以監測及/或度量生物標記物之技術，包括但不限於 腿、LC姻、LC-_、G⑽s、GC__ ^ HPLC-MS/MS ^ FT-MS ^ FT^MS/MS ^ ICP-MS ^ ICP-MS/MS ^ 蛋白質排序、核酸排序、電泳技術、免疫檢測、免疫沾吸、 原位雜化作用、螢光原位雜化作用、pCR、放射免疫檢測 及酵素免疫檢測。單一核铱酸多形質現象（SNp)亦已用於確 認生物標記物，關於對某些疾病之傾向，以及對藥物之易 感受性或回應性，譬如化學治療劑與抗病毒劑。此等技術 或其任何組合可用以篩選病患之白三烯素依賴性或白三烯 素所媒介之疾病或症狀，其中此種病患可有利地以本文中 所述之化合物或本文中所述包含本文所述化合物之藥物組 合治療。 僅舉例言之，病患可經選擇以本文中所述之化合物，或 本文中所述包含本文所述化合物之藥物組合治療，其方式 是篩選經增強之炎性血液生物標記物，譬如但不限於經刺 116038 -163- 200804276 激之LTB4、LTC4、LTE4、髓;過氧合酶（MPO)、嗜伊紅體過氧 合酶（EP0)、C-反應性蛋白質（CRP)、可溶性胞内黏連分子 (sICAM)、單細胞化學吸引劑蛋白質、單細胞炎性蛋 白質（ΜΠΜ α)、間白血球活素_6 (IL-6)、ΤΗ2 Τ細胞活化劑間 白血球活素4 (IL-4)與13 (IL-13)及其他炎性細胞活素。於某些 具體貫施例中，患有炎性呼吸道疾病之病患，包括但不限 於氣％與COPD，或患有心血管疾病之病患係被選擇，因其 最可能對白三烯素合成抑制具回應性，使用任何式⑹、式 (E-Ι)或式（E-Π)化合物，利用白三烯素驅動之炎性生物標記 物之試驗名單。 表現型分析··功能性標記物 於考慮中以本文所述之化合物或本文中所述包含本文所 述化合物之藥物組合治療之病患，可經筛選，關於對白三 烯素途徑之已知調·之回應。藉由評估功能性標記物作 為病患對白三烯素途徑之已知調制劑回應之指標之病患筛 選’可作為藉由白三烯素途徑基因單純類型偵測（基因型分 析)之病患筛選’及/或白三烯素驅動之炎性生物標記物表 現型之監測/度量之替代方式使用，或可為其補充。功能性 Γ;=Γ但不限於任何與白三烯素依賴性症狀或疾病 有=物理特徵，或現行或過去藥物治療服用法之知識。 僅牛例吕之，肺臟體積及/或功能之評估可作為白 依賴性或白三烯素所媒介疾病或症狀之功使 用’譬如料道疾病。肺功能測試可心 有此2 賴性或白三烯素所媒介疾病或症狀之病患，使用 116038 200804276 本文中所述之化合物或包含本文戶 ^ # 所述化合物之醫藥組合物 或樂劑治療。此種測試包括但不限 丨民於肺臟體積與容量之評 估，譬如潮流體積、吸氣儲備體積、 吁氣健備體積、殘留 體積、吸氣谷置、功能性殘留裝吾 欠㈣谷里、肺活量、總肺容量、 呼吸分鐘體積、肺胞換氣、定時肺活量及換氣容量。度量 肺臟體積與容量之方法包括但不限於最大呼氣流量體積曲 線、i秒内之強制呼氣體積(FEV1)、尖峰呼氣流率。此外， 其他作為本文中所述病患評估之功能性標記物使用之肺功 能測試，包括但不限於呼吸肌肉能力、最高吸氣壓力、最 高呼氣壓力、經隔膜壓力、換氣分佈、單次呼吸氮測試、 肺氮沖失及氣體轉移。 此外，病患過去或現行治療服用法之知識可作為功能性 標記物使用，以幫助篩選病患、，使用本文中所述之化合物 或包含本文所述化合物之醫藥組合物或藥劑，治療白三烯 素依賴性症狀或疾病。僅舉例言之，此種治療服用法可包 括過去或現行治療，使用吉留通(zileut〇n)(Zyfl〇TM)、蒙帖路卡 斯特(montelukastXSingulakT’、普朗路卡斯特(praniukast)(〇_TM)、 雜呋路卡斯特（zafirlukast)(AccolateTM)。 而且，於考慮中以本文所述之化合物或本文中所述包含 本文所述化合物之藥物組合治療之病患，可經篩選功能性 標圮物’其包括但不限於減少之嗜伊紅細胞及/或嗜鹼細胞 及/或嗜中性白血球及/或單細胞及/或樹突細胞及/或淋巴 細胞添補’減少之黏膜分泌物，降低之黏膜水腫及/或增加 之枝氣管擴大。 116038 -165- 200804276 確認需要治療白三料依賴性或白三料所媒介症狀或 疾病之病患之方法，及舉例、非限制性治療方法，係示於 f12、圖13及圖14甲’其中係分析病患試樣，且使用所獲 得之訊息以確認可能之、Λ 』此之⑺療方法。預期熟諳此藝者將使用 此訊息，並搭配其他病患訊息，其包括但不限於年齡、體 重、性別、飲食及醫療症狀，以選擇治療方法。亦預期每 一件訊f將在衫過程中給予衫份量。於某些具體實施 例中，得自上述診斷方法之訊息與任何其他病患訊息，包 括但不限於年齡、體重、性別、飲食及醫療症狀，係被併 人用㈣明治療方法之演算法中’其中每一件訊息將在決 定過程中給予特定份量。 :某些具體實施例中，病患試樣係被分析其白三烯素基 口單、、屯類型’僅舉例言之’為孔处單純類型，且所獲得之 訊息係確認需要使用各種治療方法治療之病患。此種治療 、匕括仁不限於投予治療有效量之本文中所述之化合物 =含本文所述化合物之醫藥組合物或藥劑，投予治療有 入曰本文中所述之化合物，或醫藥組合物或藥劑，其包 3本文中所述之化合物’且併用治療有效量之白三烯素受 體拮抗劑(舉例言之為CysLTi/CysLT2拮抗劑或 劑）’或投予治療有效量之本文中所述之化合物，或醫^且 合，或藥劑’其包含本文中所述之化合物，且併用治療有 效量之另_插、、由火十, u ’、 被分析其白其他具體實施例中’病患試樣係 、一烯素基因早純類型，僅舉例言之為對白三烯 素改文^之FLAP單純類型及/或表現型生物標記物及/或 116038 -166 - 200804276 表現型功能性標記物回應。然後，病患可使用各種治療方 法治療。此種治療方法包括但不限於投予治療有效量之本 文中所述之化合物，或包含本文中所述化合物之醫藥組合 物或藥劑’投予治療有效量之本文中所述之化合物，或醫 藥、、且口物或藥劑，#包含本文中所述之化合物，且併用治 療有效量之白三#素受體拮抗劑（舉例言之為c吨❻叫 才口抗劑或CysLTi拮抗劑），或投予治療有效量之本文中所述 之化口物，或醫藥組合物或藥劑，其包含本文中所述之化 合物’且併用治療有效量之另-種消炎劑。於又其他具體 属她例中，病患試樣係被分析其白三烯素基因單純類型， 僅舉例言之為對白三烯素改變劑之FLAp單純類型與表現 型生物標記物及表現型功能性標記物回應。然後，病患可 使用各種治療方法治療。此種治療方法包括但不限於投予 治療有效量之FLAP抑制劑，或包含FLAp抑制劑之醫藥組合 物:戈藥劑，投予治療有效量之FLAp抑制劑，或醫藥組合物 或樂劑，其包含^^八？抑制劑且併用治療有效量之白三烯素 =拮抗劑（舉例t之為CysLTl/CysLT2拮抗劑或〜叫枯抗 =，或投予治療有S量之FLAP抑制齊】，藥組合物或 藥劑，其包含FLAP抑制劑且併用治療有效量之另一種消炎 套件/製造物件 #供使用於本文中所述治療應用之套件與製造物件，亦被 描述於本文巾。此種套件可包括載體、包裝或容器，其係 破區分以容納一或多個容器，譬如小玻瓶、管件等，各容 Π6038 -167- 200804276 器包含欲被使用於本文中所述方法中之個別元件之一。適 當容器包括例如瓶子、小破瓶、注射器及試管。容器可製 自多種材料，譬如玻璃或塑膠。 、例如’容器可包含一或多種本文中所述之化合物，視情 況以、.且口物’或併用另_種如本文中所揭示之藥劑。容器 視情況具有無菌入口（例如容器可為靜脈内溶液袋或小破 瓶，其具有可被皮下注射針頭貫穿之塞子）。此種套件視情 況包含化合物，伴隨著關协甘 考關於其在本文所述方法中之用途之 確認描述或標籤或說明書。 :件典型上可包含—或多個其他容器，各具有一或多種 =料(譬如試劑，視情況呈濃縮形式，及/或裝置)，從 :”、使用者㈣，係為對本文令所述化合物之用途所要 的。此種物料之非限制把餘 “列包括但不限於緩衝劑、稀釋 /愿。口、針頭、注射哭·恭 或列示内容物之管件桿容器、小玻瓶及/ ^ nn ‘戴及/或使用說明書，以及具有使 用::：書之包裝插圖。典型上亦包含-套說明書。 才示織可於容器上或倬左 六_ 目或其他女—乂 ^ ^谷斋。當形成標籤之字母、數 可扒：+ ?貼附、模製或钱刻至容器本身中時，_籤 如作為包 内容物係欲被使用於特定治療::二二：織可用以指示 使用之指引，〜士 應用。標戴亦可顯示内容物 s 士在本文中所述之方法中。 【實施方幻 實例 Π6038 200804276 提供此等實例僅供說明目的用，而非限制本文中所提供 之請求範圍。 用於合成式（E)、式（E-Ι)及式（Ε-Π)化合物之中間物之製備 用於曰成式（E)、式（E-Ι)及式（E-Π)化合物之起始物質與中 間物係為市購可得，或可藉由此項技藝中已知或本文中所 述之合成方法合成。一些中間物，例如表5中所示者，其係 於本文中使用而不能市購取得，其製備係描述於下文中。 其他未於本文中特別提及而被使用於式（E)、式（E_I)及式 (E-Π)化合物合成之中間物，可使用本文中所述或此項技藝 申已知之方法製備。 表5·用於合成式（E)、式（E-Ι)及式（E-Π)化合物之中間物 化合物 # 結構 化合物名稱 製備方法 Int-5 X nOn o C-(二-咪唑小基）-亞曱基胺 途徑8步驟1 Int-10 rTBr bo/ 3_溴基甲基一氮四 圜小羧酸第三-丁酯 途徑1步驟l_3a SM : 3 —氮四圜魏 酸（Sigma Aldrich) Int-19 H 2-氯-N-環丙基- 乙醯胺 途徑2步驟1 SM :環丙基胺 (Sigma Aldrich) Int-20 H 2-氯基曱基-1，4,5,6- 四氫_嘧啶鹽酸鹽 途徑3步驟1-2 SM :氯-乙腈 (Sigma Aldrich) Int-21 Q^OTs 1 boc ⑻-2-(甲苯斗磺醯 氧基甲基）-四氫p比 咯小羧酸第三-丁酯 途徑1步驟3c SM : (S)七Η-(第三-丁氧Μ基）-2-四氫 吡咯甲醇 (Sigma Aldrich) 116038 -169- 200804276
Int-22 9、/〇Ts boc (R)-2-(曱苯-4-磺醯 氧基曱基）-四氫吡 咯小羧酸第三-丁酯 途徑1步驟3c SM : (R)-(+)小(第三-丁乳戴基）-2-四氫 吡咯曱醇 (Sigma Aldrich) Int-23 ζΧ/OMs 1 boc (S)-2-曱烷磺醯氧基 甲基-六戴^ ?比咬-1-羧酸第三-丁酯 途徑1步驟3d SM ： l-Boc-(S)-2- 六氫吡啶甲醇 (Chem Impex) Int-24 曱苯-4-石黃酸（S)-5_ 酮基-四氫p比洛-2-基曱酯 途徑1步驟3c SM : (S)-(+)-5-(羥甲 基）-2-四鼠卩比酉同 (Sigma Aldrich) Int-25 〇^^VQTs 曱苯冰磺酸(R)-5- 酉同基-四鼠p比略-2-基甲酯； 6-27-途徑1步驟3c SM : (R)-㈠-5-(羥曱 基）-2-四鼠卩比洛酉同 (Acros Organics) Int-27 3-氯基曱基-5-曱基- 異4嗤鹽酸鹽 途徑4步驟4 SM: (5-曱基異嘮唑 -3-基）甲醇 (Acros Organics) Int-28 k —N 、N^/Cj 3-鼠基曱基-1，5_ 二甲基-1H-吡唑鹽 酸鹽 途徑4步驟4 SM: (1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基）曱醇 (Acros Organics) Int-29 NvC〇. 5-氯基曱基-1，3_ 二甲基-1H-吡唑鹽 酸鹽 途徑4步驟4 SM: (1，3-二曱基-1H-吡唑-5-基）甲醇 (Acros Organics) Int-30 CC^OTS boc 2-(曱苯-4-石黃酿乳基 甲基）-2,3-二氫W丨哚 -1-羧酸第三丁酯 途徑1步驟l-3c SM ·二氮 嗓-2-竣 酸（Sigma Aldrich) Int-31 a^0TS boc (S)-2-(甲苯-4-磺醯 氧基曱基)-2,3-二氮- 蚓哚小羧酸第三-丁酯 途徑1步驟1、3c SM: (S)-(+)-2-二氳蚓 p朵甲醇（Sigma Aldrich) 116038 -170- 200804276
Int-32 2-氯基甲基-味唑并 [l，2-a]p比唆 途徑4步驟4 SM :咪唑并[l，2-a] 外匕啶-2-基甲醇 (Acros Organics) Int-33 boc、N<A^OTs H 甲苯-4-磺酸（S)-2-第 三-丁氧羰基胺基 -2-苯基-乙酉旨 途徑1步驟1、3c SM: (S)-(+)-2-苯基甘 胺醇（Sigma Aldrich) Int-34 boc、N、'、V^OTs H 曱苯斗磺酸(R>2-第 三-丁氧羰基胺基 -2-苯基-乙酉旨 途徑1步驟3c SM : (R)-(-)-N-(第三-丁氧羰基)-2·苯基 甘胺醇 (Sigma Aldrich) Int-38 F^Vci 2-氯-N-(4-氟苯基)-乙醯胺 途徑2步驟1 SM: 4-氟苯胺 (Sigma Aldrich) Int-39 〇rVcl 2-氯-N-吡啶-3-基- 乙醯胺 途徑2步驟1 SM : 3-胺基吡啶 (Sigma Aldrich) Int-44 (X〇. 2-氣基曱基-口比。定* 1-醇 途徑4步驟1 SM · 2-氣基甲基_ 吡啶鹽酸鹽 (Sigma Aldrich) Int-45 2-氣基曱基-6-甲基_ 吡啶鹽酸鹽 途徑4步驟4 SM : 6-曱基-2-p比啶 甲醇（Sigma Aldrich) Int-46 2-氯基甲基-5-甲基_ 外匕唆鹽酸鹽 途徑4步驟1_4 SM: 2,5-二曱基吡啶 (Sigma Aldrich) Int-47 2-鼠基曱基-4-甲基_ 吡啶鹽酸鹽 途徑4步驟1-4 SM: 2,4·二曱基吡啶 (Sigma Aldrich) Int-48 OCc. 2-氣基甲基-3-甲基_ 外匕σ定鹽酸鹽 途挫^ 4步驟1-4 SM: 2,3-二曱基吡啶 (Sigma Aldrich) 116038 -171 - 200804276
Int-49 "CCc. 2-氣基甲基-3,5-二 曱基-咐咬鹽酸鹽 途徑4步驟1-4 SM : 2,3,5-三曱基吡 σ定（Sigma Aldrich) Int-50 XXc, F N 2-氯基甲基-6-氟- 吡啶鹽酸鹽 途徑5步驟3c SM · 2-鼠基-6-甲基 叶匕咬（Oakwood Product) Int-51 Br-O—C， 2-氯基甲基-6->臭· 峨唆鹽酸鹽 途徑4步驟4 SNI · (6_漠；比 °定-2-基）-甲醇（Sigma Alrich) Int-52 2-氣基曱基-5-乙基_ 吡啶 途徑4步驟1-4 SM : 5-乙基-2-曱基 外匕口定（Sigma Aldrich) Int-53 CIXXC1 2-氣基甲基-5-氯- p比啶 途徑1步驟2 ; 途徑4步驟4 SM: 5-氣吡啶-2-羧 酸（Matrix Scientific) Int-54 〇Y〇ms 曱烷磺酸（S)-l-口比0定-2-基-乙酉旨 途徑1步驟3 SM : (R)-a-曱基-2-外匕咬曱醇 (Sigma Aldrich) Int-55 〇vOMs 甲烷磺酸（R)-l-外匕ϋ定-2-基_乙酉旨 途徑1步驟3 SM : (S)-a-甲基-2-外匕σ定曱醇 (Sigma Aldrich) Int-57 2-溴基甲基-7-氟- ρ奎p林 途徑5步驟3a SM : 7-氟基-2-曱基 口奎琳（Sigma Aldrich) Int-58 FOCX〇r 2->臭基曱基-6-氟- Ρ奎淋 途徑5步驟3a SM : 6-氟基-2-甲基 口奎 # (Sigma Aldrich) Int-59 OCX〇. 2_氣基甲基-6-甲基- 口奎口林 途徑4步驟1-4 SM: 2,6-二曱基喳啉 (Sigma Aldrich) 116038 -172- 200804276
Int-60 2-氯基-6->臭基甲基_ 口奎琳 途徑5步驟l-3a SM :氯化桂皮醯 (Sigma Aldrich)與對- 甲苯胺 (Sigma Aldrich) Int-71 F 5-氣基-2-(4-破基甲 基-苯基）-嘧唾 途徑6步驟l-2a ; 途徑1步驟3b Int-72 〇Ms 甲烷磺酸4-(5-曱基-嘧唑-2-基）-苄酯 途徑6步驟l-2b ; 途徑1步驟3d Int-73 OMs MeO N 甲烷磺酸4-(6-曱氧 基-外b唆-3-基）-卞酉旨 途徑6步驟1 ; 途徑1步驟3d Int-74 Br 4-(3-溴基曱基-苯 基)-4-甲氧基-四氫- 喊喃 途徑9步驟1 ; 途徑5步驟3a Int-75 Cl 5->臭基-2-氯基甲基-叶匕啶 途徑4步驟4 (5-漠比唆-2-基）-曱醇 (Biofine International) Int-76 B,iy 2->臭基-5-蛾基曱基_ 外匕唆 途徑1步驟3b (6-溴-?比唆-3-基）- 曱醇 (Biofine International) Int-118 Br y nh2 5-溴-吡畊-2-基胺 途徑5步驟3b SM :胺基吡啡 (Lancaster) Int-135 a°x/c, 氯化3-苯氧基_ 苯曱醯 途徑7步驟1 SM: 3-苯氧基-苯曱酸 (Sigma Aldrich) 116038 -173- 200804276
Int-136 a0iyci 氣化4-苯氧基- 苯曱醯 途徑7步驟1 SM : 4-苯氧基-苯甲 酸（Sigma Aldrich) Int-140 1_第三-丁基硫基 -4,4-二甲基-戊烧一 2-酮 途徑10步驟1-2 途徑1 : 步驟 1 : BOC 保護(Int-10) 使3 —氮四圜叛酸（Sigma Aldrich，0·25克，2·5毫莫耳）溶於 tBuOH(5毫升）與1NNaOH(2.7毫升，2_7毫莫耳）中。添加二 碳酸二-第三_丁酯（〇·59克，2 7毫莫耳），並將反應物在室溫 下攪拌過夜。將反應物以水稀釋，以IN HC1慢慢酸化至pH 4，並以EtOAc萃取混合物，直到所有產物藉由寧海準染色， 自水層移除為止。使合併之有機層脫水乾燥，過濾，並濃 縮’而得所要之產物。 步称2·獨烧還原作用 使得自步驟1之酸(0.7克，3.5毫莫耳）溶於THp中，並於 下冷卻至(TC。將硼烷-THF複合物添加至溶液中，並將反應 物在室溫下攪拌過夜。使反應物冷卻至，並以水使反應 淬滅。將混合物以EtOAc萃取3次，使合併之有機層以MgS〇4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將粗製物質經過矽膠充填柱過 濾’並以EtOAc溶離，而得所要之化合物。 步驟3a : Br2溴化物形成（lnt-10) 使一本膦（1.7克，6.5耄莫耳）溶於dmf中，並冷卻至〇。〇。 慢慢添加溴（0.31毫升，5·9毫莫耳），並將溶液攪拌3〇分鐘。 將得自步驟2之醇（0.32克，2·〇毫莫耳）添加於〇Μρ中，並將 116038 -174- 200804276 反應物在室溫下攪拌過夜。以水稀釋混合物，以Et〇Ac萃取 3次，並使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。 將粗製物質經過石夕膠充填柱過滤，並以EtOAc溶離，而得所 要之化合物。 步驟3b : 12峨化物形成（Int-73) 使（6-溴-p比啶-3-基）-甲醇（0·5克，2·7毫莫耳）溶於甲苯(2〇毫 升）中。逐滴添加三苯膦（0·9克，3.5毫莫耳）與咪唑（〇·4克， 6.0宅莫耳），接著為破（0.88克，3.5毫莫耳）在甲苯中之溶 液。將反應物在室溫下攪拌15分鐘，然後倒入飽和Na2c〇3 水溶液中。將有機層以硫代硫酸鈉水溶液、水洗滌，然後 以MgS〇4脫水乾燥’過渡，及濃縮。使粗製物質於石夕膠上純 化（EtOAc :己烷梯度液），而得所要之產物。 步驟3c :曱苯磺醢化作用（Int_21) 使（S)-(-)小(第三-丁氧羰基)_2_四氫吡咯甲醇（1〇克，5 〇毫莫 耳）溶於吨啶（3毫升）中，並添加氯化甲苯磺醯（1〇克，5·5 毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌過夜，並以水稀釋，且以 EtOAc萃取。將合併之有機層以水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥， 過濾’並濃縮。使殘留物於矽膠上純化（在己烷中之〇至1〇0/〇 EtOAc)，而得所要之產物。 步驟3d:曱磺醯化作用（Int_55) 使（R)-a-甲基-2-吡啶曱醇（1.0克，8.1毫莫耳）溶於CH2C12(20 *升）中’並冷卻至〇°C。逐滴添加三乙胺（17毫升，12·2毫 莫耳）’接著為氯化甲烧磺酸（〇·66毫升，8.4毫莫耳）。將反 應物攪拌30分鐘，然後以CH2%稀釋，以水洗滌，以MgS〇4 116038 -175- 200804276 脫水乾燥’過濾，並濃縮，以獲得所要之產物。 途徑2 : 步驟1 :醯胺形成（Int-19) 使環丙基胺（0.35毫升，5.0毫莫耳）與三乙胺（〇·7毫升，51 宅莫耳）溶於CH2C12(10毫升）中。使反應物冷卻至_1(rc，並 逐滴添加氯化氯乙醯（0·4毫升，5·0毫莫耳）。將反應物在_1〇 C下攪拌1小時，然後在室溫下2小時，接著以水使反應淬 滅。以（:¾¾萃取水層，並使有機層脫水乾燥，過濾，並 濃縮，而得所要之產物。 途徑3 : 步驟1 :亞胺形成（Int-20) 使氯乙腈（0·5克，6.6毫莫耳）溶於Et2〇 (1〇毫升）中，並冷 卻至〇°C。添加EtOH(0.43毫升，7·3毫莫耳），接著為二氧 陸圜中之4N HC1 (15毫升，59.6毫莫耳）。將反應物在〇。〇下 稅拌4天’然後濃縮，而得所要之產物，為白色固體。 步驟2 :環化作用（Int-20) 使得自步驟1之亞胺（0·3克，2.0毫莫耳）溶於Et〇H (4毫升） 中’並冷卻至0°C。添加1，3-二胺基丙烷（〇·ΐ7毫升，2〇毫莫 耳），接著為iPi^NEt (0.35毫升，2.0毫莫耳）。將反應物在〇 C下攪:拌2小時’然後添加1，4-二氧陸圜中之4N HC1 (0 5毫 升’ 2耄莫耳）。過濾混合物，並使濾液濃縮，而得所要之 產物。 途徑4 : 步驟1 : mCPBA氧化作用（Int-46) 116038 -176- 200804276 使2,5-二曱基吡啶（5·〇克，46.7毫莫耳）溶於CHC13(125毫升） 中，並冷卻至〇°C。添加間-氯基過氧苯甲酸（7〇〇/0 ; 13.9克， 55.2毫莫耳），並將反應物在室溫下攪拌過夜。將混合物以 飽和NaaCO3水溶液洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，並濃 縮，而得所要之產物。 步驟2 :乙醯化作用（int-46) 使得自步驟1之N-氧化物（46.7毫莫耳）溶於醋酸酐（25毫 升）中，並在100°C下加熱至回流，歷經一小時。使混合物 冷卻至室溫，並慢慢添加乙醇（46.7毫莫耳），以使反應淬滅。 使/谷液蒸發至乾酒，並於石夕膠上純化，而得所要之產物。 步驟3 :水解作用（Int_46) 使得自步驟2之醋酸鹽（46·7毫莫耳）溶於濃HC1 (20毫升） 中，並回流1小時。使反應物冷卻，並蒸發至乾涸，而得橘 色固體，將其直接使用於下一反應中。 步驟4 : SOCl2氣化物形成（int-46) 使得自步驟3之醇（ι·〇克，8·1毫莫耳）溶於二氯化亞硫醯 (3毫升）中，並在室溫及Μ?下攪拌30分鐘。使混合物蒸發至 乾涸，而得所要之產物，為鹽酸鹽，將其直接使用於後續 反應中。 途徑5 : 步驟1 :縮合（Int-60) 於室溫下，使對-甲苯胺（10克，60·0毫莫耳）與三乙胺⑺·4 毫升，60.3毫莫耳）溶於CH2C12(200毫升）中。添加氯化桂皮 醯（6.5克，60.7毫莫耳），並將反應物攪拌丨小時。將反應物 116038 -177- 200804276 以水洗滌，脫水乾燥，過濾，及濃縮。於殘留物中添加氯 化铭（5克，37·5毫莫耳），將其在不含溶劑下加熱。於45分 鐘後，添加冰，以形成沉澱物。將混合物於室溫下攪拌過 夜。然後過濾沉澱物，並溶於CH2C12中，以IN HQ、鹽水洗 滌，以MgSCU脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物自乙醇再 結晶，而得所要之P查P林酮產物。 步驟2 · POCl3氣化物形成（int-6〇) 將得自步驟1之喳啉酮（3·12克，19.6毫莫耳），在Ρ〇α3(10 宅升）中，加熱至90°C。一旦無起始物質殘留，立即使反應 物冷卻，並濃縮。將殘留物以Et〇Ac與飽和NaHC〇3水溶液稀 釋’並以EtOAc萃取水層。使合併之有機物質脫水乾燥，過 滤’並濃縮’而得氯峻P林產物。 步驟3a : NBS溴化物形成（烷基）（Int_60) 將得自步驟2之喹啉（19·6毫莫耳），在具有NBS (3·6克，20.2 毫莫耳）與催化用過氧化二苯甲醯之苯(2〇〇毫升）中，加熱至 80°C，歷經1小時。使反應混合物濃縮，並於矽膠上純化， 而得所要之產物。 步驟3b : NBS溴化物形成（芳基）（int_n8) 使2-胺基吡畊（4克，42毫莫耳）溶於水(2毫升）與DMS0 (70 毫升）中，並在0°C下，添加NBS (7.5克，42毫莫耳），歷經i 小時。使反應物溫熱至室溫，並攪拌過夜。將混合物傾倒 在冰上’並以EtOAc萃取4次。將合併之有機層以5% Na2C03、 水及鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留 物於石夕膠上純化，而得所要之產物。 116038 -178- 200804276 步驟3c : NCS氯化物形成（lnt_50) 使2-氟基-6-甲基峨。定（L11克，10毫莫耳）、NCS(2〇克，15 笔莫耳）及催化用過氧化二苯甲醯溶於苯中，並加熱至回流 過仪。使反應物?辰纟侣，並以水與Et〇Ac稀釋。將有機層以飽 和NaHC〇3水溶液洗滌，脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留 物於矽膠上純化，而得所要之產物。 途徑6 : 步驟 1 ·· Suzuki 偶合（Int-71) 於DME/H2〇 (16毫升，2 : 1)中之（φ·羥甲基苯基）二羥基硼 烷（Combi-Blocks; 1.0克，6.6毫莫耳）内，添加厶溴基噻唑（12 克，7·2毫莫耳）與K2C〇3(2.7克，19.7毫莫耳）。使反應物以 N2脫氣20分鐘。添加Pd(PPh3 & (0.76克，0.7毫莫耳），並使反 應物進一步脫氣10分鐘。然後將反應物於N2下加熱至9〇°c 過夜。LCMS確認產物之形成。使反應物於水與Et〇Ac之間 作分液處理，並以EtOAc萃取水層兩次。使合併之有機層以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，濃縮，並於;5夕膠上純化（Et〇Ac :己 烷梯度液），而得所要之產物。 步驟2a : F-烷基化作用（lnt_71) 使得自步驟1之噻唑（0.35克，1.8毫莫耳）溶於THF (15毫 升）中，並於N2下冷卻至-78°C。逐滴添加正-丁基鐘（1.6M; 4.6毫升，7.3毫莫耳），接著為NFSi (1.2克，3.7毫莫耳）。於 -78°C下，以飽和NH4C1水溶液使反應淬滅，並以EtOAc與水 稀釋。將水層以EtO Ac萃取兩次，並使合併之有機物質以 MgS〇4脫水乾燥’過濾，及濃縮。使殘留物於石夕膠上純化， 116038 -179- 200804276 而得所要之化合物。 步驟2b : Me-烷基化作用（Int-72) 使得自步驟1之禮嗤（0.33克，L7毫莫耳）溶於丁耶（15毫 升）中，並於Ν2下冷卻至-78°C。逐滴添加正-丁基鋰（16Μ; 4.3毫升，6·7毫莫耳），接著為碘曱烷（0·16，2·6毫莫耳）。於 -78°c下，以飽和水溶液使反應淬滅，並以Et〇Ac與水 稀釋。將水層以EtOAc萃取兩次，並使合併之有機物質以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，且濃縮。使殘留物於矽膠上純化， 而传所要之化合物。 途徑7 : 步驟1:氣化醯形成（Int 135) 使弘苯氧基-苯曱酸（0·50克，〇·23毫莫耳）溶於CH2cl2中。 添加氣化草醯（0.32克，0.25毫莫耳），接著為^滴]^^。將 反應物在室溫下攪拌，然後濃縮，而得所要之氯化醯。 途徑8 : 步驟1:烷基化作用（Int_5) 於CH2%中之咪唑（0·41克，6 〇毫莫耳）内，添加溴基乙腈 (0.21克，2.0耄莫耳），並使反應物回流3〇分鐘。使混合物冷 飞至至/J2L 並過處，且濃縮濾液而得所要之產物。 途徑9 : 步驟1 :曱基化作用（Int-74) 於THF (5〇晕升）中之4_間_曱苯基_四氫碌喃冰醇（2·5克， 13_〇晕莫耳）内，在室溫下，添加氫化鈉（60% ; 0.8克，20.0 毫莫耳）。添加碘曱烷（1.25毫升，20毫莫耳），並將反應物 116038 200804276 攪拌1小時。以水使混合物淬滅，並以Et〇Ac萃取水層。將 合併之有機層以水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。 使殘留物於矽膠上純化，而得所要之化合物。 途徑10 : 步驟1 :溴化 於MeOH (2.8毫升）中之4,4-二曱基_戊烷_2_酮（3.7毫升，26·3 I莫耳）内，在0 C及單一氣流下，添加漠（1.34毫升，26.3毫 莫耳）。使反應物慢慢溫熱至1(rc，歷經3〇分鐘，以引發反 應，然後於室溫下再攪拌15分鐘。將反應物以水與乙醚稀 釋，並以乙醚卒取水層三次。使合併之有機層以MgS〇4脫水 乾燥，過濾，及濃縮，而得所要之產物，為無色液體。 步驟2 :硫醇添加 使知自步驟1之溴化物（26.3毫莫耳）溶於THF (50毫升） 中’並使混合物冷卻至〇。〇。添加2-曱基1丙烷硫醇（2.45毫 升’ 21.6毫莫耳），接著為三乙胺（7.9毫升，56.8毫莫耳）。將 反應物在室溫下攪拌18小時，然後以水稀釋。以乙醚萃取 X層’並使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮， 而得所要之產物。 116038 200804276 圖式A : /
A-2
KOH, EtOH 110°C
C〇2H Pd(PPh3)4 R = CeH4-x. A'5a DMEK2S2〇〇3LR = Wet，A-5b X = Br 或 B(OH)2 實例1 ·· 3_[3_第三-丁基硫基小[4_(6-甲氧基比咬各基）_苄 基】-5-(吡咬-2-基甲氧基)-1ΐΚ哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸 步驟1 : N_[4十比啶-2-基甲氧基)-苯基l·乙醯胺 將4-乙醯胺基酚（Sigma-Aldrich ; 73.6克）、2-氯基甲基吡啶鹽 酸鹽（80克）及碳酸铯（320克）在DMF (1升）中之混合物，於70 °C下攪拌2天。使混合物冷卻，倒入水（2升）中，並以EtOAc 萃取（x6)。將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及過 濾，而得黃褐色固體（A-l，1M克），將其以本身使用於下一 步驟中。 116038 -182- 200804276 步驟2 : 4-(p比唆-2-基甲氧基)-苯胺鹽酸鹽 使Α-ί (1H克）溶於中，並於其中添加水（2〇〇毫 升）中之ΚΟΗ(50克）。將溶液加熱至ι1〇χ：，歷經2天，添加 KOH (20克，在100毫升水），並持續再加熱2天。使溶液冷 卻，於真空中移除EtOH，並使殘留物於Et〇Ac與水之間作分 液處理。於水以EtOAc (x3)萃取後，將有機層以鹽水洗滌， 脫水乾燥（MgS〇4) ’及過濾。於此溶液中，添加Et〇Ac中之 飽和HC1，並立即形成沉澱物。藉過濾收集固體，接著在真 空下乾燥，提供標題化合物（A-2，95克），為粉紅色固體。 步驟3 : [4十比咬基甲氧基)-苯基]-肼二鹽酸鹽 於〇°C下，使A-2 (95克）溶於水（1升）中，並於其中添加水 (100毫升）中之NaN〇2(26克）。使重氮鹽形成，歷經45分鐘， 然後在0°C下，將其慢慢傾倒至Nas S2 〇4 (350克）在水（1升）與 醚（1升）中之經迅速攪拌之混合物内，歷經15分鐘。持續攪 拌40分鐘，接著使用濃K0H使混合物呈鹼性。使用Et〇Ac(x2) 卒取後’將有機層以水洗滌，然後以鹽水，脫水乾燥（MgS〇4) ’並過渡。於此溶液中，添加EtOAc中之飽和HC1，並立即 形成沉殿物。藉過濾收集固體，接著在真空下乾燥，提供 標題化合物，為黃褐色固體（A-3，75克）。 步驟4 : 3_[3_第三-丁基硫基·5七比啶-2-基曱氧基）_1Η-，5丨哚-2-基]_2,2-二甲基_丙酸乙醋 將甲苯（800毫升）與H〇Ac (4〇〇毫升）中之A-3 (75克）、5-(第 三-丁基硫基）_2,2-二甲基-4-酮基-戊酸乙酯（根據1994年2月 22曰頒予之美國專利5,288,743中所述之程序製成；64克）、 116038 -183- 200804276
NaOAc (40克）於室溫下攪拌3天。將混合物倒入水中，並以 固體Na2 C03使其呈鹼性。將混合物以EtOAc (χ3)萃取，然後 以水（χ2)、鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮， 而得深紅黑色油。母液之管柱層析（裝填在己烷中之矽膠； 以己烧溶離，然後己烧-EtOAc 9 : 1上升至4 : 1)，獲得68克 標題化合物（A-4)，為黃色固體。 步驟5 : 3-[3-第三-丁基硫基-l-[4-(6-甲氧基-p比咬_3_基）-爷 基]-5_(吡啶-2_基甲氧基）-1Η-啕哚-2-基]-2,2_二甲基-丙酸乙酯 使3-[3-第三-丁基硫基_5_(p比。定_2_基曱氧基）丨嗓_2_ 基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯（A-4 ; 20.0克，45.4毫莫耳）溶於DMF (150毫升）中，並於N2下冷卻至-l〇°c。分次添加氫化鈉（在 礦油中之60%分散液；2.0克，50.0毫莫耳），並將反應物於 -10 C下擾拌45分鐘，直到泡沫物已消失為止。於此深褐帶 紅色溶液中，逐滴添加DMF中之甲烧磺酸4-(6-曱氧基比淀 -3-基）-卞酯（Int-72 ; 16.0克，54.5毫莫耳）。然後將反應物在-1〇 c下攪拌1小時，並使其慢慢溫熱至室溫。於16小時後， LCMS確認產物之形成。以飽和使反應淬滅，並以曱 基第二_ 丁基醚（MTBE)與水稀釋。將水相以MTBE萃取兩 -人。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，且 使粗產物藉管柱層析純化，而得所要之產物（a_5)。 步驟6 · 3_[3_第三_丁基硫基小[4_(6_甲氧基_吡啶_3•基）_苄 基】_5十比啶-2-基甲氧基HH-啕哚_2_基]_2,2-二甲基_丙酸
使A 5 (21·5克，33.7宅莫耳）溶於THF (100毫升）與MeOH (100耄升）中，並授拌，直到其變成透明溶液為止。添加讯 116038 -184- 200804276
LiOH水溶液（56毫升，168.5毫莫耳），並使反應物於80°C下回 流2小日ττ。LCMS確说產物之形成，故使反應物冷卻至室溫， 並於EtOAc與水之間作分液處理。將水溶液之ρΗ值以1〇〇/〇 HC1調整至pH 1，並以Et〇Ac萃取水相三次。將合併之有機 層以水洗滌，以MgSCU脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得所要 之自由態酸（A-6)。
圖式B :
ci\ N
NEt3 Bu4NBr THF CO,Et B-l
qj_j Cs2C03，Bu4NI DMF
/-PrOH NH,
AICI3i i-BuSH 〇°C至室溫
THF
R-X
B-2 MeMgCI
PdCPPh^ Γ R = CeH4-X. B-6a dmeK2hS ^R = Wet· B-6b X = Br 或 B(OH)2
R1-X
DMF 實例2 :化合物3-1、化合物3_2及化合物3_3之製備 化合物3-卜化合物3-2及化合物3-3係如圖式B中所概述製 成。圖式B中所示反應條件之詳細說明例，係描述關於1-[3-第三-丁基硫基小(4-氣基）-5七比咬-2-基甲氧基卜朵-2- 116038 -185- 200804276 基]-2-甲基-丙·2_醇之合成。 步驟1 · 4_第二_丁基硫基各酮基_丁酸乙酯 使‘氯基乙醯醋酸乙酯（7.5毫升，51.9毫莫耳）、2_甲基一2- 丙烷硫醇（5·6毫升，49·7毫莫耳）、三乙胺（10.8毫升，77.4毫 莫耳）及催化用四丁基溴化銨溶於THF (25〇毫升）中，並在室 溫下攪拌過夜。添加矽膠，並使混合物濃縮，且以矽膠充 填柱過濾，以獲得所要之產物（B-1)，使用之而無需進一步 純化。 步驟2 · (3_第三-丁基硫基-5-曱氧基-1H-吲哚-2-基）-醋酸乙酯 使曱氧本基肼鹽酸鹽（7.7克，44.1毫莫耳）與B-1 (7.4克， 33.9毫莫耳）溶於2-丙醇（15〇毫升）中，並加熱至回流，歷經 24小時。使反應混合物濃縮，並於Et〇Ac與飽和NaHC〇3水溶 液之間作分液處理。以EtOAc萃取水層，並將合併之有機層 以鹽水洗條，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物 於矽膠上純化（在己烷中之〇至30% EtOAc)，而得所要之產物 (B-2)。 步称3 · (3_第二·丁基硫基-5-經基-ΙΗ-Ή丨嗓_2_基）-醋酸乙g旨 於〇°C下，使氯化鋁（7_5克，56.0毫莫耳）懸浮於第三_丁基 硫醇（21毫升，186.7毫莫耳）中。將B-2 (6.0克，18.7毫莫耳） 添加於0¾ CL (21毫升）中，並使反應物溫熱至室溫。於2小 時後，藉TLC分析得知反應已完成，故將溶液倒入冰中， 並以10% HC1水溶液酸化。將水層以EtOAc萃取三次，使合 併之有機物質以MgS〇4脫水乾燥，過濾，並濃縮，而得所要 之產物（B-3)。 116038 -186- 200804276 步驟4 · 3-第二-丁基硫基_2_(2_羥基：甲基_丙基)_ih_吲哚各醇 使B·3 (2·2克，7·0毫莫耳）溶於THF (70毫升）中，並冷卻至 〇C。逐滴添加氯化甲基鎂（3M; 14毫升，42.0毫莫耳），並 將反應物在室溫下攪拌1小時。以NH4C1水溶液使反應淬 滅並以EtOAc卒取合併之有機層以MgS04脫水乾燥， 過濾’濃縮，並於石夕^上純彳b，而得所要之產物㈣。 步驟5 : 1-[3_第三-丁基硫基各(峨啶：基甲氧基）_m_吲哚-2_ 基]-2-甲基-丙-2-醇 於DMF (6毫升）中之B_4 (〇18克，〇·61毫莫耳）内，添加碳 酸鉋（1.0克，3.1毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌3〇分鐘， 然後添加2-氯基曱基吡啶鹽酸鹽（〇11克，〇·67毫莫耳）與碘化 四丁基銨（0.05克，〇·13毫莫耳），並將反應物在室溫下再攪 拌16小時。使反應物於水與乙醚之間作分液處理，並將水 層以乙醚萃取。將合併之有機層以水洗滌，以MgS04脫水乾 燥’過渡’及濃縮。使殘留物於石夕膠上純化，而得所要之 產物（B-5)。 步驟6 · 1_[3_第二_丁基硫基小(4-氣爷基）_5七比咬基甲氧 基)-111_吲哚-2-基】_2_甲基-丙_2_醇 於DMF (3毫升）中之B-5 (0.05克，0.13毫莫耳）内，添加碳 酸鉋（0·21克，〇·65毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌3〇分鐘， 然後添加1-氯基斗氣基曱苯（〇.〇3克，0.20毫莫耳）與碘化四丁 基銨（0.05克，〇·13毫莫耳），並將反應物於室溫下攪拌過夜。 使反應物於水與EtOAc之間作分液處理，並以EtOAc萃取水 層。將合併之有機物質以水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 116038 -187- 200804276 並於矽膠上純化（EtOAc :己烷梯度液），而得所要之化合物 (B-6)。 化合物3-1、化合物3-2及化合物3-3之質量光譜數據係示 於表1-3中。
圖式C :
C-2
Cs2C〇3, Bu4NI DMF
R1-X
MeOH THF h2o C-4 丫 >sAXc〇2Et 洲2 iPr2NEt, CH2CI2
LiOH
co2h C-5 實例3 :化合物1-1、化合物1-3、化合物1-4、化合物1-5、化 合物1-11、化合物1-12、化合物1-13、化合物1-14、化合物 I22、化合物1-59、化合物1-60、化合物1-63及化合物3_6之 製備 化合物1-1、化合物1-3、化合物1-4、化合物1-5、化合物 ^11、化合物M2、化合物1_13、化合物1-14、化合物1-22、 化合物1-59、化合物1-60、化合物1-63及化合物3-6係如圖式 116038 -188- 200804276 中所概述製成。圖式c中所示反應條件之詳細說明例，係 描述關於（S)-2-[3-第三叮基硫基冬(2_羧基冬甲基-丙基）小(4_ 氯下基丨嗓-5-基氧基曱基]_四氫吡咯小羧酸第三-丁酯 (化合物Μ)之合成。 步驟1 · Ν-(4-氣-爷基)_Ν_⑷甲氧基_苯基)_肼鹽酸鹽 將4-甲氧苯基胼鹽酸鹽（1〇 〇克，57·3毫莫耳）、‘氯化氯基 下（9·2克，57.2毫莫耳）、四丁基溴化銨（3·7克，η·5毫莫耳） 及一異丙基乙胺（20毫升，115毫莫耳）在CH2cl2(25〇毫升）中 之溶液於室溫下攪拌數天。將反應混合物以水稀釋，並使 有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物溶於甲 笨(200毫升）與乙醚（1〇〇毫升）中，並在〇。〇下，添加1當量之 二氧陸圜中之4N HQ。將混合物於室溫下攪拌2小時，然後 蒸發至乾涸，而得所要之產物; x=cl)，為紫色固體。 步驟2 ·· 3-[1-(4-氣-爷基)-3_第三-丁基硫基：甲氧基_1H_吲哚-2- 基】-2,2-二甲基·丙酸乙酯 將甲苯（120毫升）與HOAc (66毫升）中之C-1 (〜16克，57.3毫 莫耳）、5-(第三-丁基硫基）-2,2-二曱基-4-酮基-戊酸乙酯（根據 1994年2月22日頒予之美國專利5,288,743中所述之程序製 成；14.8克，57·3毫莫耳）、NaOAc (5.2克），於室溫下，在黑 暗中攪拌5天。使混合物於EtOAc與水之間作分液處理，並 將有機層與固體NaHC〇3 —起攪拌，過濾，及蒸發。使殘留 物於矽膠上純化（在己烷中之0至55% CH2C12)，並使已單離 之產物自己烷再結晶，而得所要之產物（C-2 ; χ=α)。 116038 -189- 200804276 步驟3 : 3-[1-(4_氣-爷基>3-第三_丁基硫基_5_羥基-1H-吲哚-2· 基]_2,2-二甲基·丙酸乙輯 使氯化紹（0.820克，6.15毫莫耳）懸浮於第三•丁基硫醇（1.8 晕升’ 16毫莫耳）中，並冷卻至〇〇c。將C-2(1.0克，2.0毫莫 耳）添加於CH2C12 (2.4毫升）中，並使反應物溫熱至室溫。於 3小時後，藉tlc分析得知反應已完成，故將溶液以CH2a2 稀釋，並以10%經冰冷HC1水溶液洗滌。將水層以CH2C12萃 取三次，使合併之有機物質以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃 縮，而得所要之產物（C-3 ; X=C1)，為無色泡沫物。 步驟4 : (S)_2_[3_第三-丁基硫基小(4_氣-节基)_2_(2_乙氧羰基_2_ 曱基_丙基)_1H-吲嗓基氧基甲基】-四氫峨略小叛酸第三_ 丁酯 於DMF (2_5毫升）中之3-[1_(4-氯-爷基）-3_第三-丁基硫基-5-經基-1H_吲哚_2-基]_2,2-二甲基-丙酸乙酯（c_3 ; 〇·5克，1_〇5毫 莫耳）内’添加N-BOC-(S)-2-(曱苯-4-石黃酿氧基曱基）四氮p比洛 (〇·39克，1.1〇毫莫耳）與Cs2CO3(0.69克，2.1毫莫耳）。將反應 物在45°C下攪拌2小時，然後添加催化用埃化鉀，並將反應 物加熱至60°C過夜。將反應混合物以EtOAc稀釋，以水洗 滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠 上純化（在己烧中之〇至15% EtOAc)，而得所要之產物（c-4 ; X=C1) ° 步驟5 : (S)_2-[3-第三丁基硫基-2-(2-羧基-2_甲基-丙基)小(4-氣-苄基)-1Η_^哚_5_基氧基甲基】四氳吡咯_1_羧酸第三_丁酯 使得自步驟4之酯（0·16克，0·26毫莫耳）溶於Me〇H (1毫 116038 -190- 200804276 升）THF (1毫升）及水（1毫升）中。添加氫氧化裡（0.6克，1·43 毫莫耳）並將反應物加熱12小時，直到沒有起始物質被 TLC分析觀察到為止。將反應物以水稀釋，以檸檬酸酸化 至ρΗ 5，並以EtOAc萃取。將合併之有機層以水洗滌，以 MgS〇4脫水乾燥’過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠上純化（在 己烷中之0至40% EtOAc)，而得所要之產物（C-5 ; X=C1)。 化合物1-1、化合物U、化合物1-4、化合物1-5、化合物 1-11、化合物1-12、化合物1-13、化合物1-14、化合物1-22、 化合物1-59、化合物1-60、化合物1-63及化合物3-6之質量光 谱數據係不於表1-3中。 註： 關於化合物1-11，係在步驟4後，使先質中之二氫咪唑基 與二碳酸二-第三-丁酯反應，獲得最後產物中之BOC-二氫咪 σ坐基。 關於化合物3-6，i)在步驟4後，使先質中之酮以氫化二異 丁基鋁還原，獲得最後產物中之醇，ii)不進行步驟5。 116038 -191- 200804276 圖式D :
D-3 D-4 實例4 : 3_{3-第三-丁基硫基_5-(6-氟-喳啉_2-基甲氧基) 甲氧基-吡啶-3_基)-芊基】_1H-吲哚-2-基}-2,2_二甲基-丙酸 步驟1 : 3-{3_第三-丁基硫基_5_羥基小[4-(4,4,5,5_四曱基_[1，3,2] 二氧硼伍圜-2-基）-芊基】丨哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸乙酯 使得自實例3步驟3之酚（C-3，X=Br; 35.0克，67.5毫莫耳）、 雙（品吶可基）二硼（Combi-Blocks ; 25.0克，98.4毫莫耳）及KOAc (19.9克’ 209.1毫莫耳）溶於丨，冬二氧陸圜（350毫升）中，並以 N2脫氣，歷經30分鐘。添加Pdcl2dppf (2.5克，3.1毫莫耳）， 並使反應混合物以N2再脫氣30分鐘。將反應物在85°C下加 116038 -192- 200804276 熱過仪。使反應混合物於水與Et〇Ac之間作分液處理，將水 層以EtOAc萃取三次，將合併之有機層以水、鹽水洗滌，以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質於碎膠上純化 (在己;中之15% EtOAc)，而得所要之產物，33·5克）。 步驟2 ·· 3_{3_第三_丁基硫基_5_羥基小[4命甲氧基^比啶各基)_ 苄基】_1H-吲哚：基}_2,2_二甲基丙酸乙酯 使D-1 (25.34克’ 44.8毫莫耳）、5-溴基-2-甲氧基p比。定 (Combi-Blocks; 1〇·9 克，70_3 毫莫耳）&K2C03(15.5 克，112.1 毫 莫耳）溶於DME (300毫升）與水（15〇毫升）中，並以n2脫氣3〇 分鐘。添加Pd(PPh3)4(1.6克，1.4毫莫耳），並使反應混合物 以&再脫氣15分鐘。將溶液加熱至8〇°C過夜，然後冷卻至 室溫，並以EtOAc與水稀釋。以EtOAc萃取水層3次，將合併 之有機層以水、鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃 縮。使粗製物質於矽膠上純化（在己烷中之〇至8% EtOAc)， 而得所要之產物（D-2，23.7克）。 步驟3 : 3-{3-第三-丁基硫基-5-(6-氟-p奎啉_2_基甲氧基)小[4-(6-甲氧基_吡啶-3-基）_苄基]_1H-啕哚-2-基}·2,2-二甲基-丙酸乙酯 於MeCN (75毫升）中之3_{3_第三丁基硫基-5-羥基小[4-(6-曱 氧基-吡啶-3-基）-苄基]-1H-吲哚-2-基}·2,2-二甲基-丙酸乙酯 (D-2 ; 6.5克，11.9毫莫耳）内，添加2_溴基曱基-6-氟啉（3.Η 克，13.1毫莫耳）與Cs2C03(9.7克，29·8毫莫耳）。於LCMS顯 示反應已完成後，將反應物在室溫下攪拌過夜。使反應混 合物於EtOAc與水之間作分液處理，以EtOAc萃取水層，並 將合併之有機層以1^§804脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留 116038 -193- 200804276 物於矽膠上純化（在己烷中之0至25% EtOAc)，而得所要之產 物（D_3，7.6 克）。 步驟4 : 3-{3-第三丁基硫基-5-(6_氟-喹啉-2-基甲氧基)_；[_[4_(6_ 甲氧基-外1：啶-3-基)-苄基]_1H-吲哚-2-基}-2,2·二甲基-丙酸 使 D-3 (6.58 克，9.3 毫莫耳）溶於MeOH (36 毫升）、THF (75 毫升）及水（36毫升）中。添加氫氧化鋰（2·42克，57·7毫莫耳）， 並將反應物在60°C下加熱6小時，直到沒有起始物質被Tlc 分析觀察到為止。將反應物以水稀釋，以檸檬酸酸化至pH 5，並以EtOAc萃取。將合併之有機層以水洗滌，以MgS04 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將殘留物以己烧·· EtOAc (9 : 1) 研製過夜，並過濾，而得所要之產物（D-4，5.9克）。 圖式E :
Pd(PPh3)4, K2CO< DME, H20
116038 -194- 200804276
實例5 :化合物2-10之製備 化合物2-10係如圖式E中所示製成。圖式E中所示反應條 件之詳細說明例，係描述關於3-[3-第三-丁基硫基小[4-(6-曱 氧基-p比σ定-3*基）-爷基]-5-(5-甲基-^比°定-2-基甲氧基p朵 基]-2,2-二曱基-丙酸之合成。 步驟1 · 3-[1_(4-演-爷基)-3_第三-丁基硫基-5-(6-氟奎ρ林-2-基甲 氧基）_1HK哚_2_基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯 於DMF (2毫升）中之3-[1-(4-溴-爷基）-3-第三_丁基硫基-5-羥 基-1H-吲哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸乙酯（C_3 ; 〇·25克，0.48毫莫 耳）内，添加2-氯基甲基-5-曱基4啶鹽酸鹽（0.13克，〇_72毫 莫耳）、Cs2C03 (0.39克，1.21毫莫耳）及催化用碘化四丁基銨。 於LCMS顯示反應已完成後，將反應物在室溫下擾拌過夜。 使反應混合物於EtOAc與水之間作分液處理，以Et〇Ac萃取 水層，並使合併之有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮。 使粗製物質於石夕膠上純化（在己烧中之0至15% EtOAc)，而得 另外所要之產物（E-1，0.30克）。
步驟2 : 3-{3-第三-丁基硫基_5-(6-氟_峻啉_2_基甲氧基)小[4·(6-甲氧基_ρ比唆基)-爷基】-ΙΗ-崎嗓-2-基}-2,2_二甲基-丙酸乙醋 使Ε-1(0·06克，0·10毫莫耳）、2-甲氧基比啶_5_二羥基硼烷 (〇_〇2克，0.Μ毫莫耳）及心0)3(0.03克，〇·24毫莫耳）溶於DME 116038 -195- 200804276 (1毫升）與水（0.5毫升）中，並以n2脫氣10分鐘。添加 Pd(PPh3)4(0.01克，0·01毫莫耳），並使反應混合物以N2再脫氣 10分鐘。將溶液加熱至80°C，歷經4小時，然後冷卻至室溫， 並以EtOAc與水稀釋。以EtOAc萃取水層3次，將合併之有機 層以水、鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使 粗製物質於矽膠上純化（在己烷中之〇至50% EtOAc)，而得所 要之產物（E-2)。 步驟3 ·· 3-{3_第三-丁基硫基々(6-氟#奎啉_2_基甲氧基)小[4<6_ 甲氧基-峨啶-2-基)-苄基】-1H-吲哚：基卜2,2-二曱基-丙酸 使 E-2 (0.22 克，0.31 毫莫耳）溶於 MeOH (0.1 毫升）、THF (0.1 毫升）及水（0.1毫升）中。添加氫氧化鋰1N水溶液（〇1毫升）， 並將反應物在60°C下加熱4小時，直到沒有起始物質被 LCMS觀察到為止。將反應物以水與Et〇Ac稀釋，以擰檬酸 酸化至PH5，並以EtOAc萃取。將合併之有機層以水洗滌， 以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得所要之產物（f_4)。 化合物2-10之質量光譜數據係示於表中。 116038 196- 200804276 圖式F :
實例6 :化合物2-1之製備 化合物2-1係如圖式F中所示製成。圖式F中所示反應條件 之詳細說明例，係描述關於3-{3-第三-丁基硫基-5-(6-氟-喹啉 1基曱氧基）小[4-(6-曱氧基-吡啶-2-基）-芊基]-1Η-W哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸之合成。 步驟1 · 3_[1-(4_漠_爷基)-3_第三_丁基硫基-5-(6-氣·峻ρ林基甲 氧基）_1Η_ρ5丨嗓_2_基]_2,2_二甲基_丙酸乙g旨 於MeCN (25毫升）中之3-[1-(4_溴-爷基第三-丁基硫基_5_ 羥基-1H-啕哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸乙酯（〇3 ; 2.0克，3.9毫莫 116038 -197- 200804276 耳）内，添加2-溴基甲基各氟_喹啉（1〇克，4 2毫莫耳）與 Cs2C〇3(2.5克，7·7毫莫耳）。於LCMS顯示反應已完成後，將 反應物在室溫下攪拌過夜。使反應混合物於Et〇Ac與水之間 作分液處理，以Et0Ac萃取水層，並使合併之有機層以以妨〇4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物在Et〇Ac :己烷中再結 晶，而得所要之產物（jVL，D克）。濃縮濾液，並於矽膠上 純化（在己烧中之〇至l5%Et0Ac)，而得另外之丨克^^。 步驟2 · 3-{3-第三-丁基硫基各(6-氟^奎淋_2_基甲氧基) (4,4,5,5-四曱基也3,2】：氧硼伍圜冬基）_爷基】_1EM丨哚_2_基卜 2,2-二甲基-丙酸乙酯 使F-1 (1·〇克，1.5毫莫耳）、雙（品吶可基）二硼（c〇mbi_Bbcks ; 1·1克，4.3毫莫耳）及KOAc(0.44克，4·5亳莫耳）溶於丨斗二氧 陸圜（15毫升）中，並在密封容器中以N2脫氣1〇分鐘。添加 PdC^dppf (〇_13克，〇·16毫莫耳），並使反應混合物以n2再脫 氣10分鐘。密封容器，並將反應物在9yc下加熱過夜。使 反應混合物於水與EtOAc之間作分液處理，以Et〇Ac萃取水 層三次，將合併之有機層以水、鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾 燥，過濾，及濃縮。使粗製物質於矽膠上純化（在己烷中之 0至20% EtOAc)，而得所要之產物（F_2)。 步驟3 : 3_{3_第三_丁基硫基_5_(6_氟W奎啉：基甲氧基)小[4-(6-甲氧基-峨啶-2-基)_苄基]-ΐΗ-啕哚_2_基卜2,2-二甲基-丙酸乙酯 使F-2 (0.25克，0.35毫莫耳）、2_溴基各甲氧基吡啶（0.09克， 0.48毫莫耳）及K2C〇3(0.15克，1.05毫莫耳）溶於ΟΜε(3·5毫升） 與水（1.8毫升）中，並以ν2脫氣10分鐘。添加pd(pph3)4((x〇6 116038 -198- 200804276 克，0.05¾莫耳），並使反應混合物以N2再脫氣ι〇分鐘。將 溶液加熱至85°C，歷經4小時，然後冷卻至室溫，並以Et〇Ac 與水稀釋。以EtOAc萃取水層3次，將合併之有機層以水、 鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質 於石夕膠上純化（在己烧中之〇至25%Et〇Ac)，而得所要之產物 (F-3) 〇 步称4 · 3_{3_第二-丁基硫基_5_(6-氟-峻淋_2_基曱氧基)小[4-(6_ 甲氧基-吨唆_2·基)_爷基HH_^哚_2_基}_2,2二甲基-丙酸 使 F_3 (0_22 克 ’ 〇·31 毫莫耳）溶於 jyfeOH (1·5 毫升）、THF (3 毫升）及水（1.5毫升）中。添加氫氧化鐘（〇 〇8克，19毫莫耳）， 並將反應物在60°C下加熱3.5小時，直到沒有起始物質被 TLC分析觀察到為止。將反應物以水稀釋，以檸檬酸酸化 至pH 5 ’並以EtOAc萃取。將合併之有機層以水洗滌，以 MgS〇4脫水乾燥，過渡，及濃縮，而得所要之產物（F_4)。 化合物2-1之質量光譜數據係示於表丨_3中。 圖式G : R1、fjTR2 TFA^ R1、/R2 X^R3 boc CH2C,2 ^ iPr2NEt, CH2CI2
LiOH MeOH THF H20 RVR2 入3 G-3 實例6 ·化合物1-2、化合物1-6、化合物u、化合物1_8、化 合物1-9、化合物l-io、化合物M5、化合物1-16、化合物1-17、 化合物1-18、化合物1-19、化合物1-2〇、化合物1-21、化合 116038 -199- 200804276 物1-23、化合物1-24、化合物1_25、化合物1-42、化合物1-43、 化合物1-44、化合物1-45、化合物1-46、化合物1-47、化合 物1-48、化合物1_49、化合物1-50、化合物1-51、化合物1-52、 化合物1-53、化合物1-54、化合物1-55、化合物1-56、化合 物1-57、化合物1_58、化合物1-61、化合物1-62、化合物2-2、 化合物2-3、化合物2-4、化合物2-5、化合物2-6、化合物2-7、 化合物2-8、化合物2_9、化合物2-11、化合物3-4及化合物3-5 之製備 化合物1-2、化合物1-6、化合物1-7、化合物1-8、化合物 1-9、化合物M〇、化合物1-15、化合物M6、化合物M7、 化合物M8、化合物1-19、化合物1-20、化合物1-21、化合 物1-23、化合物1-24、化合物1-25、化合物1-42、化合物1-43、 化合物1*44、化合物1-45、化合物1-46、化合物1-47、化合 物1-48、化合物1-49、化合物1-50、化合物1-51、化合物1-52、 化合物1-53、化合物1-54、化合物1-55、化合物1-56、化合 物1-57、化合物丨_58、化合物1-61、化合物卜62、化合物2_2、 化合物2-3、化合物2-4、化合物2-5、化合物2-6、化合物2-7、 化合物2-8、化合物2-9、化合物2-11、化合物3-4及化合物3-5 係如圖式G中所示製成。圖式g中所示反應條件之詳細說明 例’係描述關於3_{5_(⑻小乙醯基_2,3_二氫4H_喇哚丨基曱氧 基）各第三-丁基硫基_H4_(6-曱氧基4畊各基 >苄基]_m_吲哚 基卜2,2-二甲基-丙酸（化合物2-5)之合成。 步驟1 : 第三-丁基硫基_5-[(S)小(2,3-二氫_1H_吲哚-2_基）曱 氧基】_1_[Φ·(6-甲氧基_塔畊_3_基苄基】-1Η-巧丨哚心基卜2,2_二甲 116038 -200- 200804276 基-丙酸乙醋 使（S)-2-{3-第三-丁基硫基冬(2-乙氧羰基_2、曱基一丙 基）小[4-(6-甲氧基-嗒畊各基）_芊基]_1H_喇哚士基氧基甲 基卜2,3-二氫4丨哚小羧酸第三_丁 g旨（ο·”克，〇·3〇毫莫耳）溶於 CH2C12(L5毫升）中。添mTFA(15毫升），並將反應物在室溫 下攪拌10分鐘，直到沒有起始物質被TLC分析觀察到為 止。使溶液在真空中濃縮，並使用粗產物（G4)，無需進一 步純化。 步驟2: 3_{5-((S)小乙醯基_2,3_二氳-1H-峭哚_2_基甲氧基)_3_第三 -丁基硫基-ι_[4_(6-甲氧基_嗒畊_3_基)_苄基】-讯-吲哚_2_基}_2,2_ 二甲基-丙酸乙酯 使G-1 (0·30毫莫耳）溶於CH2Cl2(1毫升）中。添加二異丙基 乙胺（0.5毫升），接著為醋酸酐（33微升，〇·35毫莫耳），並將 反應物在室溫下攪拌，直到沒有起始物質被LCMS觀察到為 止。將反應物以CH2 (¾與MeOH稀釋，濃縮，再溶解於CH2 Cl2 中’並以水洗;:條’以施2 S04脫水乾燥，過濾、，且濃縮。使 殘留物於矽膠上純化，而得所要之產物（G-2)。 步驟3: 3-{5-((S)-l-乙醯基_2,3_二氫_m一丨哚士基曱氧基)_3•第三 -丁基硫基_1-[4_(6-曱氧基_嗒畊各基 >苄基]_1ΙΜ丨哚：基卜2,2-二甲基-丙酸
使 G-2 (0.05 克 ’ 〇.〇7 毫莫耳）溶於 Me〇H (〇 5 毫升）、Thf (〇·5 毫升）及水（0.5晕升）中。添加氫氧化鋰（〇 〇3克，〇·7毫莫耳）， 並將反應物在60°C下加熱6小時，直到沒有起始物質被TLC 分析觀察到為止。將反應物以水稀釋，以檸檬酸酸化至pH 116038 -201 - 200804276 5 ’亚以ROAc萃取。將合併之有機層以水洗滌，以MgS〇4 脫水乾燥’過濾’及濃縮。使殘留物於矽膠上純化，而得 所要之產物（G-3)。 化合物1-2、化合物1-6、化合物丨_7、化合物1-8、化合物 1-10、化合物1-15、化合物1-16、化合物1-17、化合物1-18、 化合物1-19、化合物uo、化合物1-21、化合物μ23、化合 物1-24、化合物1-25、化合物M2、化合物M3、化合物1-44、 化合物M5、化合物M6、化合物M7、化合物μ48、化合 物1-49、化合物1-50、化合物1-51、化合物μ52、化合物丨_53、 化合物1-54、化合物丨_55、化合物丨_56、化合物丨_57、化合 物1-58、化合物1-61、化合物1-62、化合物2-2、化合物2_3、 化合物2-4、化合物2-5、化合物2-6、化合物2-7、化合物2-8、 化合物2-9、化合物2-11、化合物3-4及化合物3_5之質量光譜 數據係示於表1-3中。化合物丨_9之數據係示於下文。 註： 關於化合物1-9，i)僅進行步驟J與3，u) lH (CD3〇D，4⑻ MHz)，d 7.13 (d，1H)，7.G9 (m，3H)，6.81 (m5 3H)，5.49 (s，2H)，4.35 (m， 1H)5 4.05 (dd5 1H)? 4.01 (dd? 1H)5 3.36 (m3 1H)3 2.76 (app q5 1H)3 2.23 (m5 1H)，2.19-1.85 (m’s，3H)，U2 (s，9H)，1.07 (s，6H)· 關於化合物1-15係僅進行步驟i與3。 關於化合物1-17，係在步驟2後，使先質中之3_第三-丁基 硫基以間-氣基過氧苯甲酸氧化，獲得最後產物中之2_曱基 丙烧-2-石黃蕴基。 關於化合物1-23係僅進行步驟1與3。 116038 -202. 200804276 關於化合物1-25，係在步驟3後，使先質中之3_第三-丁基 硫基以間-氯基過氧苯甲酸氧化，獲得最後產物中之甲基 丙烧-2-亞石黃醯基。 關於化合物1-62係僅進行步驟1與3。 關於化合物2-2係僅進行步驟1與3。 關於化合物2-11，步驟2與3係以相反順序進行。 關於化合物3-4係僅進行步驟1與2。 關於化合物3-5係僅進行步驟1與2。 圖式Η : Η-2
Η-4 A1CI3 fY Λ 1 C|/^R4 、Ν\ R3 h2o, CH2CI2. 〇°C R3 - R2 AICI3, c2h4ci2 80°C H-l y ，R4 R4 -R2 NaBH4 R1\ (TV -R2 LiOH R3 TFA, CH2C【 R3 MeOH THF H20 Η·3 實例8 :化合物1_26、化合物1-27、化合物1-28、化合物1-29、 化合物1-30、化合物1-31、化合物1-32、化合物1-33、化合 物1-34、化合物1-35、化合物1_36、化合物1-37、化合物1-38、 化合物1-39、化合物1-40及化合物1-41之製備 化合物化合物1-26、化合物1-27、化合物1-28、化合物 116038 -203 - 200804276 1-29、化合物MO、化合物1-31、化合物1-32、化合物1-33、 化合物1-34、化合物1-35、化合物1-36、化合物1-37、化合 物1-38、化合物1—39、化合物1-40及化合物1-41係如圖式Η中 所示製成。圖式Η中所示反應條件之詳細說明例，係描述 關於3-{5-(苯并嘧唑-2-基甲氧基）-3-環丁基甲基-l-[4-(6-曱氧基 4啶；基 >苄基;哚-2-基卜二甲基_丙酸之合成。 步驟1 : 3_{5-(苯并嘧唑-2-基甲氧基)小[4_(6_甲氧基·咐啶各基)_ 苄基]-1Η>5丨哚-2-基卜2,2-二甲基-丙酸乙酯 使氯化鋁（0.18克，1·37毫莫耳）懸浮於CH2C12(1毫升）中， 並在室溫下，慢慢添加水（19微升，L0毫莫耳）。將混合物 攪拌5分鐘，然後冷卻至〇°C。將3-{5-(苯并嘧唑-2-基曱氧 基）-3-弟二-丁基硫基-l-[4-(6-曱氧基-\?比咬-3-基）-爷基]-1H-M丨噪 -2-基}-2,2-二甲基-丙酸乙酯（0.12克，0.17毫莫耳）添加於 CH2C12(1毫升）中，並將反應物在室溫下攪拌2小時。一旦 沒有起始物質被tic觀察到，即添加水，並以ch2 Cl2萃取混 合物。將合併之有機層以水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過滅， 及濃縮。使殘留物純化，而得所要之產物。 步驟2 : 3-{5-(苯并嘧唑-2-基曱氧基)-3-環丁烷羰基q•[心(6-甲氧 基-峨咬-3_基）-爷基]_1Η-〃5丨嗓-2_基}-2,2_二甲基-丙酸乙醋 於二氣乙烷（5毫升）中之Η·1 (0.10克，0.17毫莫耳）内，添 加環丁烷氯化碳醯（57微升，0.50毫莫耳）與氯化鋁（〇 〇9克， 〇·66毫莫耳）。將反應物於Ns下加熱1_5小時，然後冷卻至室 溫，並以飽和酒石酸鉀鈉水溶液使反應淬滅。將混合物以 EtOAc萃取，並使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 116038 -204- 200804276 濃縮，且於矽膠上純化，而得所要之產物（H_2)。 步驟3 : 3-{5-(苯并嘧唑：基甲氧基)各環丁基甲基小[4-(6_甲氧 基^比咬各基 >爷基HHW丨哚-2-基}_2,2_二甲基-丙酸乙酯 使11-2 (0·05克’ 0·08毫莫耳）懸浮於CH2C12中，並將硼氳化 鈉（0.03克，〇_8毫莫耳）逐滴添加在TFA (1毫升）與CH2C12(1毫 升）中。將混合物於室溫下攪拌4小時，然後以水使反應淬 滅’並以固體NaOH顆粒鹼化。將混合物以CH2ci2萃取，並 使合併之有機物質以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘 留物於矽膠上純化，而得所要之產物（H_3)。 步驟4 : 3-{5-(苯并嘧唑：基甲氧基)各環丁基甲基小[4_斤甲氧 基^比啶-3-基)-苄基卜ιη_峭哚_2-基}-2,2-二甲基_丙酸 使Η-3 (0.03克，〇·〇4毫莫耳）溶於MeOH (0.5毫升）與THF (0.5 毫升）中。添加氫氧化鋰水溶液（iN，0.5毫升），並將反應物 在60 C下加熱4小時，直到沒有起始物質被LCMS觀察到為 止。將反應物以水稀釋，以擰檬酸酸化至pH 5，並以EtOAc 萃取。將合併之有機層以水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾， 及濃縮，而得所要之產物（H_4)。 化合物1-26、化合物1-27、化合物1-29、化合物1_3〇、化 合物1-31、化合物1-32、化合物1-33、化合物1-34、化合物 1-35、化合物1-36、化合物1-37、化合物1-38、化合物1_39、 化合物1-40及化合物1-41之質量光譜數據係示於表ι_3中。化 合物1-28之NMR數據係示於下文。 註： 關於化合物1-27係僅進行步驟1與4。 116038 -205 - 200804276 關於化合物1_28，i)僅進行步驟1與4，ϋ) 1 η NMR (CDC13，300 MHz，旋轉異構物）d 7.18 (m，2H)，7.07 (s，1H)，7.07-6.94 (m，2H)， 6.79-6.69 (m，3H)，6.34 (m，1H)，5.29 (m，2H)，4.46-3.41 (m，s，7H)，2·93 (m，2H)，2.29-1 ·92 (7H)，1.26 (m，6H). 關於化合物1-29係僅進行步驟1、2及4。 關於化合物1-30係僅進行步驟1、2及4。 關於化合物1-33係僅進行步驟1、2及4。 關於化合物1-34係僅進行步驟1、2及4。 關於化合物1-35係僅進行步驟1、2及4。 關於化合物1-36係僅進行步驟1、2及4。 關於化合物1-37係僅進行步驟1、2及4。 關於化合物1-38係僅進行步驟1、2及4。 圖式I :
R~<〇 OH (COCl)2 ch2ci2i dmf
HXRi
1-4
OR
(EtO)3CH 或 對 XR^NH-NHf
NH-NH2 1-2
BrCN, NaHC03 或 nh2 1-3 或 Λ 實例9 : 3-[3-第三-丁基硫基小沙氣-爷基)^異丙基-m崎嗓2 基】_N_(2-羥基_乙基）_2,2_二曱基-丙醯胺 步称1 · 3·[3_第三-丁基硫基小(4m 異丙基损㈣哚冬 基】-2,2-二甲基-氣化丙酿 在已懸浮於αι2α2(5毫升）中之3_[3_第三、丁基硫基择氯_ 116038 -206- 200804276 爷基）-5-異丙基]Η-吲口来-2-基]-2 2- -田甘 土 J Z，2 —甲基-丙酸（根據1992年1 月14曰頒予之美國專利卿8中所述之程序製成；0.25 克’0.53毫莫耳)内，添加氯化草醯(48微升，〇56毫莫耳) 與催化用DMF。將反岸物為舍、、w π⑽t 日 應物在至溫下攪拌3小時，然後濃縮， 而得1_1，使用之而無需進一步純化。 步驟2 : 3-[3-第三-丁基硫基小(4|节基)心異丙基則卜朵士 基]_Ν·(2-羥基-乙基)-2,2_二曱基_丙醯胺 於HaCl2中之1-1 (0·18毫莫耳）内，添加三乙胺（〇1毫升，〇 7〇 耄莫耳）與2-胺基乙醇（10微升，〇19毫莫耳）。將反應物在室 溫下攪拌2天，然後濃縮，並於矽膠上純化（Et〇Ac:己烷梯 度液），而得所要之產物（1-2)。 步驟3 : 5_{4-[3_第三_丁基硫基_2_(2,2_二曱基丙基)_5_⑽啶士 基甲氧基X 11 朵-1-基甲基]_苯基}_[i，3,4]g二嗤_2_基胺 於DMF (1毫升）中之4_[3_第三丁基硫基-2-(2,2-二甲基·丙 基）-5七比唆-2-基甲氧基丨哚-1_基曱基]-苯甲酸醯胖（〇.Q5 克，0.10毫莫耳）内，添加C-(二』米唑小基）_亞曱基胺（〇.〇8克， 0.50毫莫耳），並將反應物在85°C下加熱3小時。使混合物冷 卻至室溫，並於水與EtOAc之間作分液處理。以EtOAc萃取 水層，並使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。 將殘留物於矽膠（EtOAc :己烷梯度液）上純化，而得所要之 產物。 實例10 : FLAP結合檢測 此種FLAP結合檢測之非限制性實例係如下述： 使裝填人類多形核細胞之丸粒（1.8 x 1〇9個細胞）（生物學 116038 -207- 200804276 特用品公司）再懸浮、溶解，並按所述製備100,000克細胞膜 (Charleson 等人 Mo/·洲歷⑽/，41，873-879, 1992)。使 100,000 克粒 化細胞膜再懸浮於Tris-Tween檢測缓衝液（100 mM Tris HC1 pH 7.4, 140 mM NaCl，2 mM EDTA，0.5 mM DTT，5% 甘油，0.05% Tween 20)中，產生50-100微克/毫升之蛋白質濃度。將10微升細胞 膜懸浮液添加至96井微孔板、78微升Tris-Tween緩衝劑、10 微升3H MK886或3H 3-[5-(吡啶-2-基曱氧基）_3_第三-丁基硫基 小苄基哚_2_基]-2,2-二甲基丙酸（或125I MK591衍生物， Egg\Qi：專 k 丄 Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals，\994, vXXXIV，1147)中，至〜30,000 cpm，2微升抑制劑，並在室温下 培養30分鐘。將100微升冰冷洗滌緩衝劑添加至培養混合物 中。然後，將板過濾、，並以200微升冰冷Tris-Tween缓衝劑洗 滌3x，將閃爍底部密封。添加100微升閃爍體，振盪15分鐘， 然後在TopCount中計算。測定專一性結合，其係被定義為於 10 //Μ MK886存在下，總放射性結合減去非專一性結合。 IC5 〇係使用藥物滴定曲線之GraphPad Prism分析測定。 實例11 :人類血液LTB4抑制檢測
此種人類血液ltb4抑制檢測之非限制性實例係如下述： 將血液自同意人類志願者抽出至經肝燐脂化試管中，並 將125微升液份添加至含有2·5微升50% DMSO (媒劑）或2.5微 升50% DMSO中之藥物之井中。將試樣在37°C下培養15分 鐘。添加2微升鈣離子載體A23817 (就在檢測之前，將50 mM DMSO儲備液在Hanks平衡鹽溶液（Invitrogen)中稀釋至1.25 mM)，將溶液混合，並在37°C下培養30分鐘。使試樣於4°C 116038 -208- 200804276 下，在l，000 rpm (〜2〇〇x克）下離心10分鐘，移除血漿，並使 用ELISA (檢測没計）檢測1 : 1〇〇稀釋液之濃度。達成媒 劑LTB4之50%抑制之藥物濃度（IC5〇)，係藉由％抑制對㈣藥 物濃度之非線性回歸（GraphPad Prism)測定。 實例12 ··大白鼠腹膜發炎與水腫檢測 此種大白鼠腹膜發炎與水腫檢測之非限制性實例係如下 述： 白二烯素生物合成抑制劑之活體内功效，係使用腹膜發 炎之大白鼠模式評估。使雄性史泊格多利（Sprague_Dawl叻大 白鼠（體重200-300克）接受3毫升含有酵母聚糖（5毫克/毫 升）之鹽水之單次腹膜腔内（ip)注射，接著立即為伊文斯藍 f料（2毫升L5%溶液）之靜脈内㈣注射。在酵母聚糖注: 前之2至4小時，化合物係以經口方式投予（3毫升/公斤，在 〇·5%甲基纖維素媒劑中）。於酵母聚糖注射後一至二小時， 使大白鼠安樂死，並將腹膜腔以1〇毫升磷酸鹽緩衝之鹽水 溶液(PBS)沖洗。使所形成之流體在UGGrpm下離分鐘。 血管水腫係藉由定量伊文斯藍染料在上層清液中之量，使 用分光光度計（吸光率61〇毫微来）評估。在上層清液中之 卿與半胱胺醯基自三烯素濃度係藉由EL·敎。達成血 2漏(伊文斯藍染料）之5〇%抑制與腹膜啊及半耽胺醯 Ϊ之之抑制之藥物濃度，可藉由%抑制對^藥物濃 度之非線性回歸（GraphPad Prism)計算而得。 實例13 ·人類白血球抑制檢測 ;負白血球抑制檢測之之非限制性實例係如下述·· 116038 -209- 200804276 將灰液自同意人類志願者抽出至肝燐脂化管件中，並添 加等體積之3%葡聚醣、〇·9%鹽水。於紅血球沉降後，進行 其餘紅血球之低滲性溶胞作用，並使白血球在1000 rpm下沉 降。使丸粒於1.25 X 1〇5個細胞/毫升下再懸浮，並分成數液 份至含有2.5微升20% DMSO (媒劑）或2.5微升20% DMSO中之 藥物之井中。將試樣在3rC下培養5分鐘，並添加2微升鈣 _子載體A23817 (就在檢測之前，將5〇瓜…DMS〇儲備液於 Hanks平衡鹽溶液（Invitr〇gen)中稀釋至丨％ mM)，將溶液混合， 亚在37°C下培養30分鐘。使試樣於4r下，在"㈨印❿（〜2〇〇χ 克）下離心ίο分鐘，移除血漿，並使用ELISA (檢測設計）檢 測1: 4稀釋液之LTB4濃度。達成媒劑LTB4之5〇%抑制之藥物 /辰度（IC50)，係藉由％抑制對1〇g藥物濃度之非線性回歸 (GmphPad Prism)測定。在表1-5中所呈現之化合物係以此項檢 測具有1 nM至5 /^Μ之檢測值。 實例14 :大白鼠枝氣管與肺胞灌洗程序 大白鼠枝氣管與肺胞灌洗檢測之非限制性實例係如下 述： 利用大白鼠離子載體肺臟灌洗模式測定白三烯素生物合 成抑制劑在標的組織中對呼吸道療法之功效。在肺臟灌洗 W 2至24小時，對雄性史泊格多利（Sprague_Dawley)大白鼠（體 重200-300克）以經口方式投予化合物（3毫升/公斤，在〇·5〇/〇甲 基纖維素媒劑中）。於化合物投藥後，在適當時間下，將大 白鼠置於密封膠質玻璃室内，並曝露至c〇2，歷經μ2分鐘 期間，或直到呼吸停止。然後將其移除，並經由心臟穿刺 116038 -210- 200804276 採取血液。進行頸脫位’以確保大白鼠不會從Co〕恢復。接 著將被實驗者放置在仰臥位置，使氣管藉由鈍器解剖外露， 並將含有20微克/毫升A23187之冰冷磷酸鹽緩衝之鹽水溶 液（具有7% DMSO之PBS)之7毫升大丸劑，使用裝有2〇號鈍 針尖頭之10毫升注射器滴注。於3分鐘期間後，抽取流體， 與相等樣份之冰冷甲醇混合，並於4t：下，在1〇,〇〇〇 X克下， 離心10分鐘。在上層清液中之^^4與半胱胺醯基白三烯素 濃度係藉由EIA測定。達成肺臟LTB4與半胱胺醯基白三烯素 之50%抑制之藥物濃度，可藉由％抑制對化藥物濃度之非 線性回歸（GraphPad prism)計算而得。 實例15·•醫藥組合物 實例15a :非經腸組合物 為製備適合藉注射投藥之非經腸醫藥組合物，使ι〇〇毫克 任何式（E)、式㈣或式（E_职匕合物之水溶性鹽，溶於d廳〇 :、，然後與U)毫升〇·9%無菌鹽水混合。將混合物併入適合 藉注射投藥之劑量單位形式中。 實例15b : 口服組合物 為製備供口服傳輸之醫藥組合物，將1〇〇毫克任何式⑹、 式㈣或式_化合物與750毫克澱粉混合。將混合物併入 口服劑量單位中’譬如硬明膠膠囊，其係適用於口服投藥。 實例15c:舌下（硬質錠劑）組合物 為製備供面頰傳輸之醫藥組合物，譬如硬質鍵劑，將⑽ ”係舁1.6笔升淡玉米糖漿、2 4毫升蒸餾水及〇 毫 116038 211. 200804276 升薄荷萃液混合。將混合物溫和地摻合，並倒入模具中， 以形成適用於面頰投藥之錠劑。 實例15d :吸入組合物 、為衣備ί、吸入傳輪之醫藥組合物，將2〇毫克任何式（E)、 式（Ε I)或式（Ε-ΙΙ)化合物與5()毫克無水檸檬酸及⑽毫升〇.9。乂 氯化鈉/合液混合。將混合物併入吸入傳輸單元中，譬如霧 化罐，其係適用於吸入投藥。 實例1义：直腸凝膠組合物 為製備供直腸傳輸之醫藥組合物，將1〇〇毫克任何式（E)、 式（E-Ι)或式（E-II)化合物與2 5克甲基纖維素（15〇〇悉）、励 *克對羥基苯甲酸甲酯、5克甘油及1〇〇毫升純水混合。然 後，將所形成之凝膠混合物併入直腸傳輸單元中，譬如注 射器，其係適用於直腸投藥。 實例15f :局部凝膠組合物 為製備醫藥局部凝膠組合物，將1〇〇毫克任何式⑹、式 (E-Ι)或式（E-Π)化合物與1J5克羥丙基纖維素、1〇毫升丙二 醇10¾升肉豆宼酸異丙酷及100毫升經純化之醇USP混合。 然後’將所形成之凝膠混合物併入容器中，譬如管件，其 係適用於局部投藥。 實例15g :眼用溶液組合物 為製備醫藥眼用溶液組合物，將100毫克任何式（E)、式 (E-Ι)或式（E-Π)化合物與100毫升純水中之〇 9克Naa混合，並 使用0.2微米濾器過濾。然後，將所形成之等張溶液併入眼 用傳輸單元中，譬如眼藥水容器，其係適用於眼部投藥。 116038 -212- 200804276 本文中所述之實例與具體實施例係僅供說明目的用，而 對沾叫此藝者由然心生之各種修正或改變，係欲被包含在 本申請案及隨文所附請求項範圍之精神與條款内，所有於 本文中引用之刊物、專利及專利申請案，均據此針對所有 目的併於本文供參考。 【圖式簡單說明】 圖1呈現關於合成本文中所述化合物之說明性圖式。 圖2呈現關於合成本文中所述化合物之說明性圖式。 圖3呈現關於合成本文中所述化合物之說明性圖式。 圖4呈現關於合成本文中所述化合物之說明性圖式。 圖5呈現關於合成本文中所述化合物之說明性圖式。 圖6呈現關於合成本文中所述化合物之說明性圖式。 圖7呈現關於合成本文中所述化合物之說明性圖式。 圖8呈現本文中所述化合物之說明例。 圖9呈現本文中所述化合物之說明例。 圖10呈現本文中所述化合物之說明例。 圖11呈現本文中所述化合物之說明例。 圖12呈現使用本文中所述化合物與方法以治療病患之說 明性綱要。 圖13呈現使用本文中所述化合物與方法以治療病患之說 明性綱要。 圖14呈現使用本文中所述化合物與方法以治療病患之說 明性綱要。 116038 -213-

Claims (1)

  1. 200804276 十、申請專利範圍： 1· 一種具有式（E)結構之化合物：
    Z 為 〇哪)2 [c(r2 )2 ]n、[C(R2 )2 ]n 或[C(R2 )2 c(Riw 各Ri係獨立為Η、CF3、或視情況經取代之低碳烷基， 且在相同碳上之兩個&可接合而形成羰基;及各 %係獨立為Η、OH、OMe、CF3或視情況經取代之低 碳烷基，且在相同碳上之兩個心可接合而形成羰基 (=0);各η係獨立為H2或3; Υ為-1^-(經取代或未經取代之雜脂環族基團），其條件是 當雜原子直接結合至Z時，雜脂環族基團為經取代； 其中h為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經 取代或未經取代之烯基，或經取代或未經取代之 炔基、經取代或未經取代之雜環、經取代或未經 取代之環烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經 取代或未經取代之雜烯基或經取代或未經取代之 雜炔基； 其中各取代基為（LsRs)j，其中各ls係獨立選自一個鍵 結、…C(=〇)-、各、_s(==〇)·、s(=〇)r、视c(〇)、 -C(0)NH-、妒0)2祕、_刪(=〇)2、_〇c⑼顺、 -NHC(0)0-、-〇c(〇)〇-、-NHc(0)NH-、<(〇)〇_、 -oc(o)-、Cl-C6烷基、c2-c6烯基、_Ci_c6就烧基、 116038 200804276 雜芳基、芳基或雜脂環族基團；且各Rs係獨立選 自 Η、鹵素、-N(R4)2、-CN、-N〇2、N3、-S(=〇)2]sjh2、 經取代或未經取代之低碳烷基、經取代或未經取 代之低碳環烷基、-C! -C6氟烷基、經取代或未經取 代之芳基、經取代或未經取代之爷基、經取代或 未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜脂環 或經取代或未經取代之雜烷基；或Rs為（RtLsRs)， 其中各Rt係獨立選自一個鍵結、-N(R4)、經取代或 未經取代之低碳烷基、經取代或未經取代之低碳 環烧基、-q -Q氟烧基、經取代或未經取代之芳 基、經取代或未經取代之苄基、經取代或未經取 代之雜芳基、經取代或未經取代之雜脂環或經取 代或未經取代之雜烷基；其中j為〇, L 2, 3或4 ; 各R4係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或苄基； 或兩個&基團可一起形成5_，6_，7_或8-員雜環； 心為Η、(經取代或未經取代之烷基）、(經取代或 未經取代之環烷基）、Lz-(經取代或未經取代之烯 基）、經取代或未經取代之環烯基）、L2_(經取代 或未經取代之雜脂環族基團）、(經取代或未經取 代之雜芳基）或Lp(經取代或未經取代之芳基），其中 L2 為一個鍵結、〇、s、_s(=〇)、_s(=〇)2、c(_、 -(經取代或未經取代之Ci-Q烷基）或_(經取代或未經 取代之C2-C6烯基）； 116038 -2 - 200804276 R7 為 L3 -X-L4 -Gi ’ 其中’ L3為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取 代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之 烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未 經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、 經取代或未經取代之雜脂環族基團； X 為一個鍵結、Ο、-C(二0)、-CR9(OR9)、S、-s(=o)、 -S(=0)2、-NR9、_NR9C(〇)、-c(o)nr9、-S(=0)2NR9-、 -NR9S(=0)2、-0C(0)NR9-、-NR9C(0)0-、-CH=NO-、 -ON=CH-、-NR9C(0)NR9-、雜芳基、芳基、 -NR9 C(=NR^ q )NR，9 - λ -NR9 C(=NR| 〇)-Λ -C^NRi 〇 )NR9 -、-OC(=NRi 〇)-或-C(=NRi 〇 )0-， L4為一個鍵結、經取代或未經取代之烷基、經取 代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之 烯基、經取代或未經取代之炔基； G!為 Η、四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、-OR9、 -c(=o)cf3、-c(o)nhs(=o)2r8、-s(=o)2nhc(o)r9、 CN、n(r9)2、-n(r9)c(o)r9、-C(=NR10)N(R9)2、 -NR9C(=NR10)N(R9)2 、 -NR9 CpCRi 〇 )N(R9 )2 、 -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 > -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2 、-co2r9、-c(o)r9、-con(r9)2、-sr8、-s(=o)r8、 -S(=0)2R8、-L5-(經取代或未經取代之烷基）、 -L5-(經取代或未經取代之烯基）、-L5-(經取代或 未經取代之雜芳基）或-l5-(經取代或未經取代 116038 200804276 之芳基），其中 L5 為 _0C(0)0-、-NHC(0)NH-、 -NHC(0)0、-0(0)CNH-、-NHC(O)、·0(0)ΝΗ、_C(0)0 或-〇C(0); 或Gi為W-G5，其中W為經取代或未經取代之芳 基、經取代或未經取代之雜脂環族基團或經取 代或未經取代之雜芳基，且G5為Η、四唑基、 -NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)2、ΟΗ、-OR8、-c(=o)cf3、 -C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(〇)R9、CN、N(R9)2、 -N(R9 )C(0)R9 ^ -C(=NR! 〇 )N(R9 )2 ^ -NR9 C^NRi 〇 )N(R9 )2 ^ -NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2 ^ -C(0)NR9 C(=CR! o )N(R9 )2、-co2r9、-c(o)r9、 -CON(R9)2、-SR8、-8(=0)118或-8(=0)2118 ; 各R8係獨立選自經取代或未經取代之低碳烷基、 經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或芊 基； 各R9係獨立選自Η、經取代或未經取代之低碳烷 基、經取代或未經取代之低碳環烷基、苯基或 苄基；或兩個R9基團可一起形成5-，6_，7-或8-員 雜環；或R8與R9可一起形成5-，6-，7-或8·員雜 環，及 各 R! 〇 係獨立選自 Η、4(=0)2¾、-S(=0)2NH2-C(0)R8、 -CN、-N02、雜芳基或雜烷基； R5為Η、函素、經取代或未經取代之q -C6烷基、經取代 或未經取代之O-Ci -C6烧基， 116038 -4- 200804276 Rn 為 L7-L10-G6 ;其中 L7為一個鍵結、-Ο、-S、-S(=0)、 -S(=0)2、-NH、-C(O)、-C(0)NH、-NHC(O)、（經取代或 未經取代之Ci -c6烷基）或（經取代或未經取代之c2-c6 烯基）； Li 〇為一個鍵結、（經取代或未經取代之完基）、（經取 代或未經取代之環烷基）、（經取代或未經取代之 環烯基）、（經取代或未經取代之雜芳基）、（經取代 或未經取代之芳基）或（經取代或未經取代之雜脂 環族基團），且 G6 為 Η、CN、SCN、N3、N02、鹵素、OR9、-C(=0)CF3、 -c(=o)r9、-sr8、-s(=o)r8、-S(=0)2R8、N(R9)2、四唑 基、-nhs(=o)2r8、-s(=o)2n(r9)2、-c(o)nhs(=o)2r8、 -S(=0)2NHC(0)R9 ^ -C(=NR10)N(R9)2 -NR9 C(=NR10)N(R9)2 > -NR9 C^CRi q )N(R9 )2、-L5 -(經取代或未經取代之烧 基）、-L5-(經取代或未經取代之烯基）、-L5-(經取代 或未經取代之雜芳基）或-L5-(經取代或未經取代 之芳基），其中 L5 為-NHC(0)0、-NHC(0)NH-、 -0C(0)0-、-OC(0)NH-、-NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O); 或G6為W-G7，其中w為（經取代或未經取代之環烷 基）、（經取代或未經取代之環烯基）、（經取代或未 經取代.之芳基）、（經取代或未經取代之雜脂環族 基團）或（經取代或未經取代之雜芳基），且G7為 n、四唑基、-nhs(=o)2r8、s(=o)2n(r9)2、oh、-or8、 116038 200804276 -c(=〇)cf3、-c(o)nhs(=o)2r8、-S(=0)2NHC(0)R9、CN、 N(R9)2 、 -N(R9)C(0)R9 、 -C(=NR10)N(R9)2 、 -NR9C(=NR10)N(R9)2 、 -NR9C(=CR10)N(R9)2 、 -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、 -C02R9、-C(0)R9、-CON(R9)2、-SR8、-s(=o)r8 或 -s(二o)2r8、-L5-(經取代或未經取代之烷基）、-L5-(經 取代或未經取代之烯基）、-l5-(經取代或未經取代 之雜烷基）、-L5-(經取代或未經取代之雜芳基）、 -L5-(經取代或未經取代之雜脂環族基團）或-L5-(經 取代或未經取代之芳基），其中L5為-NH、 -NHC(〇P、-NHC(C〇NH-、-0C(0)0-、-0C(0)NH-、 NHC(O)、-C(0)NH、-C(0)0 或-OC(O); R12為H、（經取代或未經取代之心-仏烷基）或（經取代或未 經取代之C3-C6環烷基）；或其活性新陳代謝產物，或溶劑 合物，或藥學上可接受之鹽，或藥學上可接受之前體藥物。 2. 如請求項1之化合物，其中h為一個鍵結或經取代或未經 取代之烧基。 3. 如請求項2之化合物，其中雜脂環族基團係選自包括喳 p井、二氧陸圜烯、六氫峨咬、嗎福淋、違_、四氫ρ比唆、 六氫说畊、吟畊烧酮、二氫p比洛、二氫咪°坐、四氫吱喃、 二氫吟嗤、環氧乙烧、四氫吡咯、四氫吡唑、二氫卩塞吩酮、 四氫味唆酮、四氫p比洛酮、二氫吱喃酮、二氧伍圜酮、碟 嗤σ定、六氫卩比σ定颜1、四氫鳴°定、四氫峻琳、四氫卩塞吩、二 氫4卜朵、四氳峻ρ林及硫氮七圜。 116038 -6- 200804276 4_如請求項3之化合物，其中雜脂環族基團係選自包括：
    5.如請求項1之化合物，其中為L2-(經取代或未經取代之烷 基）或L2-(經取代或未經取代之環烷基）、L2-(經取代或未經 取代之芳基），其中L2為一個鍵結、Ο、S、_S(0)2、-C(O)、 -CH(OH)或經取代或未經取代之烷基。 6·如請求項1之化合物，其中117為L3-X-L4-Gi ;其中， L3為經取代或未經取代之烷基； X 為一個鍵結、Ο、-C(=0)、-CR9(OR9)、S、-s(=o)、 -s(=o)2、-NR9、-NR9C(0)、-c(o)nr9、-S(=0)2NR9-、 -NR9S(=〇)2、-0C(0)NR9-、-NR9C(0)0-、-CH=N〇-、 -ON=CH-、-NR9C(0)NR9-、雜芳基、芳基、 -NR9 C(=NRi o )NR9 -、-NR9 C(=NRi ο)-、-C(=NRi o )NR9 -、 -OC(=NRi 〇)-或-C(=NRi 〇 )0-，及 L4為一個鍵結或經取代或未經取代之烷基。 7.如請求項6之化合物，其中G!為四唑基、-NHS(=0)2R8、 S(=0)2N(R9)2 、 -OR9 、 -C(=0)CF3 、 -C(0)NHS(=0)2R8 、 -S(=0)2NHC(0)R9 ' CN > N(R9)2 ^ -N(R9)C(0)R9 ' -C(=NR10)N(R9)2 > -NR9C(=NR10)N(R9)2 > -NR9C(=CR10)N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=NR10) N(R9)2 ^ -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2 ' -C02R9 ^ -C(0)R9 - -CON(R9)2 > 116038 200804276 -sr8、-s(=o)r8、-S(=0)2R8，或 G〗為 W-G5，其中 W 為經取代 或未經取代之雜脂環族基團或經取代或未經取代之雜芳 基，且 G5 為四唑基、-NHS(=0)2R8、S(=〇)2N(R9)2、OH、-OR8、 •c(=o)cf3、-c(o)nhs(=o)2r8、-s(=o)2nhc(o)r9、CN、N(R9)2、 -N(R9)C(0)R9 、 -C(=NR10)N(R9)2 、 -NR9C(=NR10)N(R9)2 、 -NR9C(=CR10)N(R9)2 、 -C(0)NR9 C(=NR! 0 )N(R9 )2 -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、 -8(=0)118或4(=0)2^。 8·如請求項7之化合物，其中X為一個鍵結、-Ο-、-CR9(OR9)、 S、_S(0)、-S(0)2、-NR8、-0-N=CH、_CH=N-0、-NHC(=0)或 -C(=0)NH。 9. 如請求項1之化合物，其中R12為H，且1^為L7-L1(rG6，其中 L7為一個鍵結、（經取代或未經取代之q-Q烷基），且 h 〇為（經取代或未經取代之芳基）、（經取代或未經取代 之雜芳基）或（經取代或未經取代之雜脂環族基團）。 10. 如請求項9之化合物，其中〇為（經取代或未經取代之芳 基）。 11·如請求項9之化合物，其中G6為W-G7，其中W為（經取代或 未經取代之雜脂環族基團）或（經取代或未經取代之雜芳 基），且G7為 Η、四唑基、_NHS(=0)2R8、S(=0)2N(R9)、OH、 -c(=o)cf3、-C(0)NHS(=0)2R8、-S(=0)2NHC(0)R8、N(R9)2、 -C(=NR10)N(R8)2 ^ -NR9C(=NR10)N(R9)2 > ·ΝΚ9Ο(=ΟΚ10)Ν(Κ9)2 > -C(0)NR9 C(=NR! 0 )N(R9 )2 ^ -C(0)NR9 C(=CR! o )N(R9 )2 > -CON(R9 )2 ^ -L5-(經取代或未經取代之烷基）、-L5-(經取代或未經取代之 116038 200804276 )、_LH經取代或未經取代之雜脂環族基團）或 -L「(經取代或未經取代之芳基），L5為卿、 -NHC(〇)NH. . .HHCCOO . .〇(〇)cnh_ ^ _^(〇) ^ _c(〇)NH ^ _c(〇)〇 或-OC(〇) 〇 12.如請求項1之化合物，其中式⑹化合物為 蛋白及/或LTC4之抑制劑。 13·如明求項12之化合物，其中抑制劑係對孔八^具選擇性。 14.如請求項13之化合物，其令抑制劑在FLAP |吉合中具有低於 50 mM 之 ic5 g 〇 15. —種化合物，其係選自以下之中： ⑻-2-[3-第三-丁基硫基冬(2_羧基&曱基_丙基）小(4_氣_爷 基HH-吲哚-5-基氧基甲基四氫吡咯小羧酸第三_丁酯㈠匕 合物1-1) ; 3-[5-((S)_l-乙醯基四氫吡咯基曱氧基）各第三·丁 基硫基-1-(4-氯-爷基）-iH-蚓哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物 1 2) ’（R)-2-[3-弟二_丁基硫基_2_(2_魏基_2_甲基_丙基）小(4_氯_ 爷基）-1Η-峭哚-5-基氧基曱基]-四氫吡咯小羧酸第三-丁酯 (化合物1-3) ; 3-[3-第三-丁基硫基小(4-氯-爷基）-5-((S)-5-酮基-四氫吡咯-2-基甲氧基）-1Η_吲哚么基]-2,2-二甲基_丙酸（化合 物1-4)’ 3-[3_弟二丁基硫基-1-(4-氯-爷基）-5-((R)-5-S同基-四氮p比 略-2-基甲氧基）-1Η-4卜朵-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物1-5); 3-[5-((R)-l-乙自|&基-四氮p比洛-2-基曱氧基）-3-第三-丁基硫基 小(4-氣-卞基卜朵-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物1_6); 3-[3-第三_丁基硫基小(4-氯-苄基）-5-((R)小甲烷磺醯基-四氫 吡咯-2-基甲氧基）-1Η-啕哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物 116038 -9- 200804276 1- 7) ; 3-[3-第三-丁基硫基小(4_氯4基）-5-((S)_l_甲烷磺醯基_ 四氫外b咯-2-基甲氧基）-1Η-叫哚冬基]-2,2-二曱基-丙酸㈠匕合 物1_8) ; 3_〇第三·丁基硫基小(4'氯-爷基）-5_((R)小四氫吡洛-2-基曱氧基）-1Η·Ή丨嗓-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物ι_9) ; 3-{3_ 第二-丁基硫基小(4-氯-爷基）-5-[1-(2,2,2-三氟-乙醯基）_四氫竹匕 洛基甲氧基;]-lH_⑼哚冬基}-2,2_二曱基_丙酸（化合物wo); 2- [3-弟二-丁基硫基-2-(2-幾基-2-甲基-丙基）小(4-氯·字基）_ιη_ β嗓-5-基氧基甲基]_4,5_二氫-味唑小羧酸第三_丁酯（化合物 1-11)，3-[3-苐二-丁 基硫基 _ΐ-(4-氯-爷基）_5-(4,5_二氫-1Η-口米吐 _2_ 基甲氧基）-1Η-β丨嗓-2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物υ2); ⑻-2-[3-弟二《丁基硫基-2-(2-魏基-2-甲基-丙基）_1_(4_氯_爷 基）-1Η-峋哚-5-基氧基甲基]-2,3-二氫蚓哚-1_羧酸第三-丁醋 (化合物1-13) ; 3-〇第三-丁基硫基小(4_氯-爷基）_5_(2_嗎福啉 -4-基-2,基_乙氧基）-1Η-吲哚-2-基]-2,2-二甲基·丙酸（化合物 1-14) ’ 3-{3-弟二-丁基硫基小(4-氣-辛基）-5-[(s)-i_(2,3-二氫 _1H_ 卜木-2-基）甲氧基]-1H-4卜朵-2-基}-2,2-二甲基_丙酸（化合物 1-15); 3-[5-((S)-l-乙醯基-2,3-二氳-1H-吲哚1基甲氧基）_3-第三_ 丁基硫基_1-(4-氣-爷基卜朵-2-基]-2,2-二甲基_丙酸（化合 物 M6) ; 3-[5-((S)-：l· 乙醯基-2,3-二氫-1H-W 嗓-2-基甲氧基）小(4_ 氯_爷基）_3-(2-甲基·丙烧-2-磺醢基嗓-2-基]-2,2-二甲基_ 丙酸（化合物1_17) ; 3-[3-第三_丁基硫基-1-(4-氯-爷基）_5-((§)小 環丙烧幾基-四氫p比洛_2_基曱氧基）-1Η-Μ卜朵_2_基]-2,2-二甲 基·丙酸（化合物M8) ; 3-[5-((S)-l-苯曱醯基，氫吡嘻_2_基甲 氧基）-3-弟二-丁基硫基-1-(4-氯-爷基）-1Η-Ή丨嗓_2_基]-2 2_二甲 116038 -10- 200804276 基-丙酸（化合物1-19) ; 3-[3-第三-丁基硫基_丨_(4_氯-苄 基）-5-((S)小異丁驢基-四氫p比略基甲氧基yiH-W嗓-2-基]-2,2_二甲基丙酸（化合物1_2〇) ; 3-[3-第三-丁基硫基小(4-氯-卞基）-5-((S)-l-丙醯基-四氫吡洛-2-基甲氧基）]h-H丨哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物U1) ; 2-〇第三-丁基硫基_2-(2_ 魏基-2-甲基-丙基）_i_(4_氯-爷基）-ih-吲嗓-5-基氧基甲基]-2,3-一氫-4卜朵-1-羧酸第三-丁酯（化合物1_22) ; 3-[3-第三-丁基硫 基小(4-氯-爷基）-5-(2,3_二氫-1H-喇哚-2-基甲氧基）_1Η，哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物ι_23); 3_[5-(1-乙醯基-2,3-二氫-1H-十朵-2-基甲氧基）各第三-丁基硫基小(4_氯基哚-2-基]-2,2-二曱基-丙酸（化合物1-24) ; 3-[5_(⑻乙醯基-2,3-二氫 -1H-W嗓-2-基甲氧基）小(4-氯-爷基）各(2-甲基_丙烷-2-亞磺醯 基）-1Η-啕哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物1-25) ; 3-[5-((S)-l-乙 酸基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-基甲氧基）_3_爷基-1-(4-氯-爷基）_1H-喇哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物μ26) ; 3-[5-((S)-l-乙醯基 I -2,3-二氫_1H-W哚-2-基甲氧基）小(冬氯-苄基）-1Η-蚓哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合物丨_27) ; 3-[5-((S)-l-乙醯基-四氫吡 咯-2-基甲氧基）-1-(4-氯-爷基）-ΐΗβ丨哚-2-基]二甲基-丙酸 (化合物1-28) ; 3-[5-((S)小乙醯基-四氫吡咯-2-基甲氧基）小(4-氯-爷基）-3-(3,3-二甲基-丁醯基）-iH-蜊哚-2-基]-2,2-二曱基-丙 酸（化合物1-29); 3-[5-((SH-乙醯基-2,3-二氫_1H-W哚-2-基曱氧 基）-1-(4-氯-爷基）各(3,3_二甲基-丁醯基）-1Η-啕哚-2-基]-2,2_二 甲基-丙酸（化合物1-30) ; 3-[5-((S>4-乙醯基-2,3-二氫-1Η-Θ丨哚 -2-基甲氧基）小(4-氯-爷基）-3-乙基-1H-W哚-2-基]-2,2-二甲基- 116038 -11 - 200804276 丙酸（化合物1-31) ; 3-[5-(⑻小乙醯基-2,3-二氳-1H-吲哚-2-基甲 氧基)-1-(4-氯-爷基）-3-丙基-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化 合物1-32) ; 3-|>((SH-乙醯基二氳-1H-啕哚-2-基甲氧 基）小(冬氯-爷基）各異丁醯基_1H-蜊哚_2_基]-2,2二甲基-丙酸 (化合物1-33) ; 3-[5-((S)-l-乙醯基-2,3-二氫-1H-啕哚-2-基曱氧 基）小(4-氯-爷基）—3-環丙烷羰基丨哚-2-基]_2,2_二甲基-丙 酸（化合物1-34); 3-[5-((S)小乙醯基_2,3_二氫-1H4丨哚冬基甲氧 基）各苯甲醯基-H4-氯·爷基）-1Η-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸 (化合物1-35) ; 3-[5-((S)_l_乙醯基_2,3-二氫-1H-吲哚-2-基曱氧 基）-H4-氯-爷基）冬環丁烷羰基_1H-啕哚冬基]-2,2-二甲基-丙 酸（化合物1_36) ; 3-[3_乙醯基-5-((S)小乙醯基-2,3-二氳-1H-W哚 -2-基甲氧基）-1作氯-爷基）-1H，哚1基>2,2-二甲基_丙酸（化 合物1_37) ; 3-[5-((S)-l-乙醯基-2,3_二氫-1H-啕哚-2-基曱氧 基）-K4·氯-苄基）各丙醯基丨哚-2_基]-2,2-二曱基·丙酸（化 合物1-38) ; 3-[5-((S)-l_乙醯基-2,3-二氫-1H-啕哚-2_基曱氧 基）小(4-氯_爷基）_3_異丁基-1H，哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化 合物1-39) ; 3-[5-((S)-l-乙醯基-2,3_二氫_1H_喇哚-2_基曱氧 基）-1-(4-氯 _爷基）-3-(3,3-二甲基-丁基）-1Η-蚓哚 _2_基]_2,2_二甲 基-丙酸（化合物1-40) ; 3-[5-((S)-l-乙醯基-2,3-二氫-1H-蚓哚-2-基甲氧基）-1_(4-氣-爷基）各環丁基曱基-1H-喇哚-2-基]-2,2-二 甲基-丙酸（化合物1-41) ; 3-[5-[1-(聯苯基斗羰基）-四氫吡咯_2_ 基曱氧基]-3_第三-丁基硫基小(4-氯-爷基）_1H_啕哚_2_基ρ2,2_ 二甲基-丙酸（化合物1-42) ; 3-[3-第三-丁基硫基小(4-氯-爷 基）-5_(1·苯乙醯基-四氫吡咯_2_基甲氧基）-1Η_啕哚_2_基]-2,2- 116038 -12- 200804276 二甲基-丙酸（化合物1-43) ; 3-{3-第三-丁基硫基小(4_氯_爷 基）-5-[1-(3-苯基-丙酸基）-四氫吡略1基曱氧基]丨嗓-2一 基}_2,2-一甲基-丙酸（化合物1-44) ; 3-{3-第三-丁基硫基小(4· 氯-苄基）-5-[1-(3-苯氧基-苯甲醯基）_四氫p比略基甲氧 基]-1H-吲嗓-2_基}-2,2-二曱基-丙酸（化合物1-45) ; 3_{3_第三_ 丁基硫基-1-(4-氯基）-5_[1-(4_苯氧基_苯甲醯基）_四氫吡咯 冬基甲氧基；μΐΗ_啕哚_2_基卜2,2_二甲基-丙酸（化合物1-46); 3_{3_弟二-丁基琉基小(4-氯-爷基）-5_[ι七比咬_3邊基）_四氫口比 洛-2-基甲氧基]-1Η-Η丨嗓-2-基卜2,2-二甲基-丙酸（化合物 1-47)，3-{3-弟二-丁基硫基-1-(4-氯-爷基）_5-[1七比咬_4_幾基）_四 氫吡咯-2-基甲氧基]-1H-吲哚-2-基}-2,2_二甲基-丙酸（化合物 1-48) ; 3-[5-[1-(聯苯基_4_魏基）-四氫p比略-2-基甲氧基]各第三-丁基硫基小(4-氯-爷基）-lKM丨哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯 (化合物1-49) ; 3-[3_第三-丁基硫基小(4_氯_爷基）_5_(1_苯乙醯 基-四氫吡咯-2-基曱氧基）-lH-啕哚_2_基]_2,2_二甲基-丙酸乙 酯（化合物1-50) ; 3-{3-第三-丁基硫基小(4-氯-爷基）-5-[1-(3-苯 基-丙醯基）-四氫吡咯-2-基曱氧基]-1H-蚓哚-2-基}-2,2-二曱基-丙酸乙酯（化合物141) ; 3-{3-第三-丁基硫基小(4·氯-苄 基）-5-〇((S)-2-苯基-環丙烷羰基）_四氫吡咯_2_基曱氧基]]凡 吲哚-2-基}-2,2-二曱基-丙酸乙酯（化合物1-52) ; 3-{3_第三-丁 基硫基-1-(4-氯-苄基）_5-[1-(吡啶_3_羰基）-四氫吡咯-2-基甲氧 基]-1Η-啕哚-2-基}_2,2_二甲基-丙酸乙酯（化合物1-53) ; 3-{3-第 三-丁基硫基-1-(4•氣-苄基）-5-[1-(吡啶-4-羰基）-四氫吡咯-2-基 曱氧基]-1Η-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸乙酯（化合物1-54); 116038 -13- 200804276 3-{3-第三-丁基硫基氯4基>5-[1<細_2_苯基_環丙烷羰 基）-四氳吡咯-2-基甲氧基]-lH-啕哚-2-基}-2,2-二曱基-丙酸 (化合物1-55) ; 3-[3-第三_丁基硫基-5-[(S)-l-(4-氯-苯曱醯基）-四氫吡咯_2-基甲氧基]小(4-氯-爷基）_1H-峭哚-2-基]-2,2-二甲 基-丙酸（化合物1-56) ; 3-[5-{1-[2-(4-苄氧基-苯基）-乙醯基]-四 氫吡咯-2-基甲氧基}-3-第三-丁基硫基_1_(冬氯_爷基）-1H-峭哚 -2-基]-2,2-二甲基_丙酸（化合物i_57) ; 3-[5-{1-[2_(4-芊氧基-苯 基）-乙醯基]-四氫吡咯-2-基甲氧基}-3-第三-丁基硫基-1-(4-氯 -爷基）-1Η-啕哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯（化合物1-58) ; 2-[3-第三-丁基硫基-2-(2-羧基-2_曱基-丙基）-1-(4-氯-爷基）-1Η-啕哚 -5-基氧基曱基]-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（化合物1-59); 2·[3-第三-丁基硫基小(4-氯-爷基）-2-(2-乙氧羰基-2-甲基-丙 基）-1Η-吲哚-5-基氧基甲基]-六氫吡啶小叛酸第三_丁酯（化 合物1-60) ; 2-[1-(4-溴-爷基）-3-第三-丁基硫基-2-(2-乙氧羰基| 甲基-丙基HH-蚓哚-5-基氧基甲基]_2,3_二氫，哚小羧酸2-溴 乙酯（化合物1-61) ; 3_[3-第三-丁基硫基小(4_氯-爷基）_5-((S)_l-四氫吡咯-2-基甲氧基）-1Ηβ丨哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸（化合 物 1-62) ; 3_{1-(4-溴-爷基 >3_第三-丁 基硫基-5-[2-(2-甲基 _[1，3]二 氧伍圜-2-基）-乙氧基]-1H-吲噪-2-基}-2,2-二甲基-丙酸（化合 物1-63) ; (S)-2-[3-第三-丁基硫基_2-(2-羧基-2-甲基-丙基）-1-(4-違峻-2-基基）-1Η-吲嗓-5-基氧基曱基]-四氫外1：略小魏酸第 二-丁醋（化合物2-1)，3_[3-第三-丁基硫基-5-((S)-l-四氫p比略-2_ 基甲氧基塞唑-2ϋ基）_1H_啕哚_2_基>2,2_二曱基-丙 酸（化合物2-2) ; 3-[5-((S)-l-乙驢基-四氫p比洛-2-基甲氧基）各 116038 -14· 200804276 第三-丁基硫基小(4-嘧唑冬基·苄基）-lH·^?丨哚_2_基]-2,2-二甲 基-丙酸（化合物2-3) ; 3-[5-((S)-l-乙醯基-四氫吡咯-2-基曱氧 基）-l-(4-p塞嗤-2-基-卞基）-1Η-ρ5丨嗓_2_基]—甲基-丙酸（化合 物2_4) ; 3-{5-((S)-l-乙醯基_2,3_二氫-1H4丨哚-2-基曱氧基）各第 三-丁基硫基小[4-(6-曱氧基-嗒畊各基>苄基HH-引哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸（化合物2-5); 3-{5-((S)-l-乙醯基-四氫吡咯 -2-基曱氧基）-3-第二-丁基硫基小[4-(6-甲乳基-塔啡-3-基）_爷 基]-1Η-ρ5卜朵-2-基}·2,2-二曱基-丙酸（化合物2-6) ; 3-{5-((S)-l-乙 醯基_2,3_二氫-1H-啕哚-2-基曱氧基）-3-第三-丁基硫基小[4-(6-曱氧基4啶-3-基）-苄基]-ΙΗβ丨哚-2-基}-2,2·二曱基-丙酸（化 合物2_7) ; 3-{5-((S)-l-乙醯基-2,3-二氫-1Η-Θ丨哚-2-基甲氧基）-3-第三-丁基硫基-1-[4-〇甲氧基-噻唑基）-苄基]-1H-W哚-2-基}-2,2-二曱基-丙酸（化合物2-8) ; 3-{5-((S)-l-乙醯基-2,3-二氫 -1H-啕嗓-2-基甲氧基）-3_第三-丁基硫基-1-[4_(5-曱氧基比咬 2_基）-爷基]-1H_吲哚_2_基卜2，^二甲基_丙酸（化合物2_9) ; 3]3-第三-丁基硫基++(6-甲氧基-吡啶-3-基）-苄基]-5-[2-(2•甲基 -[1，3]二氧伍圜-2-基）-乙氧基]_1H•啕哚_2-基卜2,2_二甲基_丙酸 (化合物2-10) ; 3-{3-第三_丁基硫基-5_[⑻小曱氧基-乙醯 基）-2,3-二氮-1H-W噪1基甲氧基]-丨-⑷斤三氟甲基_吡啶_2-基）-卞基]-lHH24 }一2,2_二甲基_丙酸（化合物2_⑴；2_[3_ 第二-丁基硫基+(4—氯；基）_2_(2_羥基_2•甲基_丙基）_ΐΗ4丨哚 基氧基]-1-嗎福啉_4_基_乙酮（化合物3_丨）；（R)_2_[3_第三_丁 基石爪基小(4-氯-卞基羥基_2_甲基_丙基）_ih-啕哚_5-基氧 基甲基]-四氫吡咯小綾酸第三-丁酯（化合物3_幻；⑻么[3_第 116038 -15- 200804276 三-丁基硫基-2-(2-羥基-2-曱基-丙基）-l-p比啶-2-基曱基-1H-吲 哚-5-基氧基曱基]-四氫吡咯小羧酸第三-丁酯（化合物3_3); l_KR)-2-[3-第三-丁基硫基小(4-氯-爷基）-2-(2-經基-2-曱基-丙 基）-1Η-蚓哚-5-基氧基甲基]-四氫吡咯+基卜乙酮（化合物 3·4) ; 1-{(R)冬[3-第三-丁基硫基·2-(2-羥基冬曱基-丙基）小批啶 -2-基甲基-1Η-Μ卜朵-5-基氧基曱基]-四氫ρ比洛小基卜乙_ (化 合物3-5);及⑻_2_[3_第三_丁基硫基小…氯-芊基>2_(3_羥基 曱基丙基）-1Η-ρ?丨11木-5-基乳基曱基]_四氫ρ比洛小羧酸 第三-丁酿（化合物3-6)。 16· —種醫藥組合物 藥學上可接受之 17. —種在哺乳動物 乳動物投予治療 18· —種在哺乳動物 要之哺乳動物投 说如請求項18之方 20· —種在哺乳動物 要之哺乳動物投 ，其包含有效量之如 ❺求項1之化合物與 賦形劑。 中治療發炎之方法，其包括對有需要之哺 上有效量之如請求項丨之化合物。 中治療呼吸道疾病之方法，w㈣；tt 予治療上有效量之如請求項】之化合物。 法，其中Z為[C(R2)2]nC(Ri)2〇。 中治療心血管疾病之方牛 心万去，其包括對有需 予治療上有效量之如缚七 次明衣項1之化合物0 116038 -16-
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